la grippe : epidémiologie et systèmes de surveillance m. bouscambert centre national de...
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La Grippe :Epidémiologie et systèmes de surveillance
La Grippe :Epidémiologie et systèmes de surveillance
M. Bouscambert
Centre National de Référence pour la Grippe (France Sud), Lyon
M. Bouscambert
Centre National de Référence pour la Grippe (France Sud), Lyon
Glycoprotéines de surface:
Neuraminidase NA
Hémagglutinine HA
Génome:segmentéARN simple brin –
Glycoprotéines de surface:
Neuraminidase NA
Hémagglutinine HA
Génome:segmentéARN simple brin –
Structure des virus grippauxStructure des virus grippaux
80 à 120 nm
FLU A
ME
IF
PB2
PB1
PA
HA
NA
NP
M
NS
Multiplicité des virus grippaux humains :les types et les sous-types
Multiplicité des virus grippaux humains :les types et les sous-types
Type B
H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 – H9N2 – H7N7
Type A
Type C
les types et les les types et les sous-typessous-types
Virus pandémique HxNy
La grippe: une infection contagieuseLa grippe: une infection contagieuse
Contamination:
Nez
Bouche
Œil
Propagation:
gouttelettes de salive
Particules en suspension dans l’air (toux; éternuements)
Transmission virale
Air flow
Mucociliary clearance
Lymph nodes “glands”
• Transmission par aérosols respiratoires inhalés
• Transmission indirecte plus rare (manu-portage)
• Facilité par les contacts étroits et le confinement
• Dose infectieuse très basse: 100 à 300 virus.
• Le patient est infectieux 1-2 jours avant et 5-7 jours après l’apparition des symptômes.
Turbinate “Baffles”
Oesophagus
Bronchi
Bronchioles
Trachea
La réponse immunitaire à l’infection viraleLa réponse immunitaire à l’infection virale
Réponse Humorale (la mieux connue)Anticorps neutralisantsAutres anticorps
Réponse Cellulaire CTL (perforine, Fas ligant, IFN gamma)
Réponse au niveau des muqueuses (IgA)
Mais…
Réponse Humorale (la mieux connue)Anticorps neutralisantsAutres anticorps
Réponse Cellulaire CTL (perforine, Fas ligant, IFN gamma)
Réponse au niveau des muqueuses (IgA)
Mais…
Variations antigéniques: Immunité déjouéeVariations antigéniques: Immunité déjouée
Deux possibilités :
Glissement antigénique: accumulations de mutations ponctuelles
Cassure antigénique: changement de sous-type d’HA ou de NA
Deux possibilités :
Glissement antigénique: accumulations de mutations ponctuelles
Cassure antigénique: changement de sous-type d’HA ou de NA
Nous redoutons une modification (saut) antigénique majeure
responsable d’une pandémieaux terribles conséquences
Nous redoutons une modification (saut) antigénique majeure
responsable d’une pandémieaux terribles conséquences
Les pandémies du XX ème siècle Les pandémies du XX ème siècle
1889 - 1890 forme neurologique A/H2N2
1900 - 1901 A/H3N8
1918 - 1919 «grippe espagnole» A/H1N1
1957 - 1958 «grippe asiatique» A/H2N2
1968 - 1970 «grippe de Hong Kong», A/H3N2
1977 - 1978 «grippe russe», A/H1N1
TransmissionsInter-espècesdes virus grippauxde type A
Emergence de la souche pandémique A H1N1 / 1918
par transmission directe
Emergence de la souche pandémique A H1N1 / 1918
par transmission directe
Modification de l’HA:Bascule du RBS 2-3 vers 2-6
A H1N1
PB1HANA
PB1HA
A(H2N2) Virus
Grippe asiatique(1957)
A(H3N2) Virus
Grippe de Hong Kong(1968)
Emergence des sous-types de virus A(H2N2) & A(H3N2) par
réassortiment
A(H1N1) Virus
(Kawaoka et al. 1989)
En dehors de ces épisodes exceptionnels, presque chaque hiver, le
virus échappe par un mécanisme de dérive (glissement) antigénique
En dehors de ces épisodes exceptionnels, presque chaque hiver, le
virus échappe par un mécanisme de dérive (glissement) antigénique
Dérives antigéniques: apparition de mutations ponctuelles
Dérives antigéniques: apparition de mutations ponctuelles
Les erreurs de la ARN polymérase virale non corrigées« fitness » des nouveaux variantsVirulence
La sélection des variants échappant au système immunitaire (aux anticorps neutralisants!)
Concerne principalement les virus de type A > B > C
Les erreurs de la ARN polymérase virale non corrigées« fitness » des nouveaux variantsVirulence
La sélection des variants échappant au système immunitaire (aux anticorps neutralisants!)
Concerne principalement les virus de type A > B > C
D’après Yamashita et al.Virology, 1988 ; 163 : 112-122
ARBRES PHYLOGENETIQUES THEORIQUESARBRES PHYLOGENETIQUES THEORIQUES
Les modèles d’évolution diffèrent selon qu ’on analyse les virus A B C
Les modèles d’évolution diffèrent selon qu ’on analyse les virus A B C
L ’HEMAGGLUTININE : support essentiel de la dérive antigénique
L ’HEMAGGLUTININE : support essentiel de la dérive antigénique
16 sous-types chez influenza A (3 pour l ’homme) Cible préférentielle des anticorps neutralisants Support de la variabilité antigénique Elément clef de l ’infection virale Permet l’infection des cellules
peptide de fusion liaison aux acides sialiques
16 sous-types chez influenza A (3 pour l ’homme) Cible préférentielle des anticorps neutralisants Support de la variabilité antigénique Elément clef de l ’infection virale Permet l’infection des cellules
peptide de fusion liaison aux acides sialiques
D’après whiley et al. Nature, 1981 ; 289 : 373-378
SITES ANTIGENIQUES MAJEURS
SITES ANTIGENIQUES MAJEURS
D’après Smith et al. J Exp Med, 1991 ; 173 : 953-959
ACIDES AMINES/ VARIATION ANTIGENIQUE
HA
ACIDES AMINES/ VARIATION ANTIGENIQUE
HA
LA NEURAMINIDASELA NEURAMINIDASE
9 sous-types décrits chez Influenza A (2 pour l ’homme)
Deuxième cible des anticorps neutralisants Second support de la variabilité antigénique L’autre élément majeur de la réponse immunitaire Permet la libération des particules virales
néo-synthétisées
9 sous-types décrits chez Influenza A (2 pour l ’homme)
Deuxième cible des anticorps neutralisants Second support de la variabilité antigénique L’autre élément majeur de la réponse immunitaire Permet la libération des particules virales
néo-synthétisées
D’après Bossart-Whitaker et al. J Mol Biol, 1993 ; 232 : 1069-1083
STRUCTURE DE LA NEURAMINIDASE
STRUCTURE DE LA NEURAMINIDASE
ACIDES AMINES/VARIATION
ANTIGENIQUE NA
ACIDES AMINES/VARIATION
ANTIGENIQUE NA
D’après Fields Virology edition 1996
SURVEILLANCE : LES ACTEURS ET LES OBJECTIFS
SURVEILLANCE : LES ACTEURS ET LES OBJECTIFS
Epidémies annuelles de grippeEpidémies annuelles de grippe
Chaque année, il y a une épidémie Les épidémies ont des profils différents Les épidémies sont dues à des virus différents
(glissement antigénique) L’épidémie est essentiellement un phénomène
communautaire Certains patients sont hospitalisés
Chaque année, il y a une épidémie Les épidémies ont des profils différents Les épidémies sont dues à des virus différents
(glissement antigénique) L’épidémie est essentiellement un phénomène
communautaire Certains patients sont hospitalisés
Pourquoi surveiller la grippe ?Pourquoi surveiller la grippe ? La grippe: une préoccupation de santé publique Maladie fréquente à fort potentiel épidémique Morbidité importante (mortalité non négligeable)
La grippe: une préoccupation de santé publique Maladie fréquente à fort potentiel épidémique Morbidité importante (mortalité non négligeable)
Intérêt de la surveillanceIntérêt de la surveillance Limiter le retentissement d’une épidémie sur le système de soin
Connaissance des souches grippales en circulation:Composition vaccinaleDétection de l’émergence d’un virus à potentiel pandémique
Information épidémiologique régionalisée permet aux soignants:Aide au diagnosticBonne usage des antiviraux et des antibiotiques
Limiter le retentissement d’une épidémie sur le système de soin
Connaissance des souches grippales en circulation:Composition vaccinaleDétection de l’émergence d’un virus à potentiel pandémique
Information épidémiologique régionalisée permet aux soignants:Aide au diagnosticBonne usage des antiviraux et des antibiotiques
Objectifs de la surveillance de la grippe :du niveau national au niveau internationalObjectifs de la surveillance de la grippe :
du niveau national au niveau international Recueil des virus (au niveau communautaire et
hospitalier) Identification et caractérisation des souches par les
CNR Rétro-information au niveau national et international Information des Centres Mondiaux de Référence avec
envoi des variants « intéressants » Synthèse de la surveillance et choix des souches
vaccinales par l’OMS Surveillance des autres infections respiratoires virales
(VRS) et alerte (SRAS)
Recueil des virus (au niveau communautaire et hospitalier)
Identification et caractérisation des souches par les CNR
Rétro-information au niveau national et international Information des Centres Mondiaux de Référence avec
envoi des variants « intéressants » Synthèse de la surveillance et choix des souches
vaccinales par l’OMS Surveillance des autres infections respiratoires virales
(VRS) et alerte (SRAS)
Niveau NationalNiveau National
Groupe Régionaux d’Observation de la Grippe
Centralisation des données communautaires
Donnéescliniques
571 Généralistes75 Pédiatres
948 médecins urgences24 médecins d’entreprise
41 pharmaciens
Coordinationsrégionales
Coordinationnationale
(Open Rome)
Donnéesvirologiques
7 Laboratoiresde virologie
Tests Rapides de Surveillance
Coordinationnationale CNR
Diffusion de l’information
www.grog.org •Un bulletin hebdomadaire•Un texte de synthèse
Données cliniques:• IRA: nb d’inf R Aigües• Niveau d’activité: nb de patients IRA • Médico-économiques: nb de cas confirmés, ITT
Données virologiques: • Prélèvements pour labo• Test rapide de surveillance
Données IRA et Détection des virus grippe A et BDonnées IRA et Détection des virus grippe A et B
Utilisation des marqueurs type TRSUtilisation des marqueurs type TRS
Données comparatives avec les années précédentes
Données comparatives avec les années précédentes
Objectifs de l’alerteObjectifs de l’alerte
Identifier et caractériser rapidement les premiers cas de grippe confirmée
Identifier le début de l’épidémie Identifier les variants de début de saison A chaque étape, informer
La DGS et l’InVSL’OMSEISS et le réseau des CNR
Identifier et caractériser rapidement les premiers cas de grippe confirmée
Identifier le début de l’épidémie Identifier les variants de début de saison A chaque étape, informer
La DGS et l’InVSL’OMSEISS et le réseau des CNR
Objectif de la caractérisation des souches au cours de la surveillance
Objectif de la caractérisation des souches au cours de la surveillance
Caractériser (HA et NA) les virus isolés par rapport aux variants connus (prototypes vaccinaux)
Alerter rapidement de la circulation d’un variant qui ne sera pas neutralisé par les anticorps induits par les vaccins
Envoyer les variants intéressants aux Centres Mondiaux Informer
La DGS et l’InVS Le réseau européen EISS Les autres CNR non-européens (CDC) L’OMS et les centres mondiaux de référence
Caractériser (HA et NA) les virus isolés par rapport aux variants connus (prototypes vaccinaux)
Alerter rapidement de la circulation d’un variant qui ne sera pas neutralisé par les anticorps induits par les vaccins
Envoyer les variants intéressants aux Centres Mondiaux Informer
La DGS et l’InVS Le réseau européen EISS Les autres CNR non-européens (CDC) L’OMS et les centres mondiaux de référence
Au niveau EuropéenAu niveau Européen
Le Réseau EISS (European Influenza Surveillance Scheme)
www.eiss.org
Le Réseau EISS (European Influenza Surveillance Scheme)
www.eiss.org
Réseau Européen de surveillance de la grippe Objectifs
Harmonisation des méthodes de surveillanceHarmonisation des techniquesRétro-information groupée Information des données épidémiologiques pour l’OMS
Réseau Européen de surveillance de la grippe Objectifs
Harmonisation des méthodes de surveillanceHarmonisation des techniquesRétro-information groupée Information des données épidémiologiques pour l’OMS
La surveillance au niveau européen
EISS Eurogrog
Au niveau International (les WIC et l’OMS)Au niveau International (les WIC et l’OMS)
Les liens avec les World Influenza CentersLes liens avec les World Influenza Centers
Plus de 150 CNR répartis sur le Globe 4 WIC centralisent les informations collectées à
un niveau régional :Londres (Europe)Atlanta (Amériques)Melbourne (Hémisphère sud/pacifique)Tokyo (Asie)
Choix des souches vaccinales deux fois par an
Plus de 150 CNR répartis sur le Globe 4 WIC centralisent les informations collectées à
un niveau régional :Londres (Europe)Atlanta (Amériques)Melbourne (Hémisphère sud/pacifique)Tokyo (Asie)
Choix des souches vaccinales deux fois par an
Et en cas d’émergence d’un virus pouvant provoquer une pandémie
Et en cas d’émergence d’un virus pouvant provoquer une pandémie
Rôle dans l’alerte Rôle dans la surveillance
Rôle dans l’alerte Rôle dans la surveillance
Rôle des CNR dans l’alerte pandémiqueRôle des CNR dans l’alerte pandémique
Participation à la mise en place du plan pandémique : Au niveau National Au niveau International
Mise au point des techniques diagnostiques Caractérisation rapide des virus et alerte Informations vers le Ministère de la Santé et vers l’OMS
Quand la pandémie est installée : surveillance « simple »
Participation à la mise en place du plan pandémique : Au niveau National Au niveau International
Mise au point des techniques diagnostiques Caractérisation rapide des virus et alerte Informations vers le Ministère de la Santé et vers l’OMS
Quand la pandémie est installée : surveillance « simple »
Doit-on craindre une nouvelle pandémie ?Doit-on craindre une nouvelle pandémie ?
Hypothèses sur la genèse du prochain virus pandémique : le cas H5N1
Hypothèses sur la genèse du prochain virus pandémique : le cas H5N1
A H1N1, A H3N2
A H1N1, A H3N2
A H5N1
1 - Réassortiment génétique 2 - Transmission directe
A H5N1
A H5N1
GrippeGrippe aviaire: des alertes successives… aviaire: des alertes successives…
• 1976 Grippe Porcine, USA A H1N1
•1997 Grippe Aviaire, Hong Kong A H5N1
• 1999 Grippe Aviaire, Hong Kong A H9N2
• 2003 Grippe Aviaire, Hong Kong, Corée du Sud A H5N1
• 2003 Grippe Aviaire Pays-Bas A H7N7 (transmission interhumaine)
• 2003-2004 Grippe Aviaire, Vietnam-Thaïlande A H5N1 (transmission oiseaux-porcs)
• 2004 Grippe Aviaire, Canada A H7N3
• 2004 Grippe Aviaire, USA A H7N2, A H5N2
• 2004 Grippe Aviaire, Égypte A H10N7
• 2005 Grippe Aviaire, Vietnam A H5N1
Epizootie A H5N1Epizootie A H5N1
•Propagation des oiseaux sauvages aux oiseaux domestiques•Touche les 3 continents•Nombres de foyers:
2003 3672004 22852005 537
FAO – déc 2005
Source – INVS
Épizootie : Situation actuelle Épizootie : Situation actuelle
Grippe aviaire A H5N1 touche les 3 continents
Circulation inter-espèce chez l’oiseau sauvage puis chez l’oiseau domestique
Le virus est détecté chez des mammifères Porcs Tigres, Léopards (Thaïlande/ Déc. 2003) Chats, Furet, Souris …
Différents lignages aviaires co-circulent mais aucun n’est adapté à l’homme
Virus hautement pathogène (site de clivage polybasique) maladie systémique
Grippe aviaire A H5N1 touche les 3 continents
Circulation inter-espèce chez l’oiseau sauvage puis chez l’oiseau domestique
Le virus est détecté chez des mammifères Porcs Tigres, Léopards (Thaïlande/ Déc. 2003) Chats, Furet, Souris …
Différents lignages aviaires co-circulent mais aucun n’est adapté à l’homme
Virus hautement pathogène (site de clivage polybasique) maladie systémique
Grippe Aviaire chez l’HommeGrippe Aviaire chez l’Homme
Source – INVS Source – WHO
Épidémie HumaineÉpidémie Humaine
Infection chez l’Homme:Infection chez l’Homme:•Fév. 2003 : 2 cas Hong Kong – 1 décèsFév. 2003 : 2 cas Hong Kong – 1 décès•6 septembre 2006: 241 cas- 141 décès6 septembre 2006: 241 cas- 141 décès
(population ++ et 2000 à 6000 DC H3N2/an en France)(population ++ et 2000 à 6000 DC H3N2/an en France)
2006: Virus antigéniquement différents de la souche de 19972006: Virus antigéniquement différents de la souche de 1997
Évolution des souches asiatiques : constitution du génotype Z
Évolution des souches asiatiques : constitution du génotype Z
Listes de oiseaux impliqués : - Canard - Oie - Héron - Sarcelle - Poulet - Dinde etc…
Origine :-A/Goose/Guangdong/1/96-A/Goose/Guangdong/1/96
2002:Génotype Z2002:Génotype Z2005: Génotype G2005: Génotype G
Li. Nature,209-213, 2004
Phylogénie de l’Hémagglutinine des souches A H5N1 isolées chez l’oiseau et l’homme
Phylogénie de l’Hémagglutinine des souches A H5N1 isolées chez l’oiseau et l’homme
WHO. Emerg Infect Dis. 2005(10)1515-21
Clade 1: oiseaux et hommesClade 2: oiseaux, souches isolées en Indonésie en 2006
Le candidat vaccin A H5N1/VN/1194(1203)/2004 est dépassé (Clade 1)Nouveau vaccin proposé A H5N1/Indonésie/2006 (Clade 2)
Grippe aviaire chez l’homme:Situation actuelle
Grippe aviaire chez l’homme:Situation actuelle
10 pays touchés, 241 cas/141 DC Infection sévère: létalité 68% en 2-14 jours Pas de transmission interhumaine : clusters
familiaux mais pas de transmission communautaire secondaire
Enfants et Adultes jeunes (1,5 – 30 ans)
10 pays touchés, 241 cas/141 DC Infection sévère: létalité 68% en 2-14 jours Pas de transmission interhumaine : clusters
familiaux mais pas de transmission communautaire secondaire
Enfants et Adultes jeunes (1,5 – 30 ans)
Deux questions restent toutefois posées :Deux questions restent toutefois posées :
QUAND ?
QUEL IMPACT ?
QUAND ?
QUEL IMPACT ?