leki oun – neuroleptyki, tlpd, anksjolityki iii rok...
TRANSCRIPT
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
III rok Farmacji analiza lekówOśrodkowego Układu Nerwowego
cz. IIMateriały do ćwiczeń z Chemii Leków
dla studentów 3go roku farmacji
dr n. farm Ireneusz Bilichowskiwersja 2010, poprawiona i uzupełniona
1
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
LEKI PSYCHOTROPOWEBardzo ogólna definicja LEKI PSYCHOTROPOWE – są to substancje które wpływają na procesy psychiczne człowieka:– uspokajają– wpływają na nastrój, myślenie, zachowanieSą stosowane w schorzeniach psychiatrycznych, a także w celu modyfikowania emocji i zachowań w życiu codziennym.
Podział farmakologiczny
Neuroleptyki (leki antypsychotyczne)
Stosowane w terapii schizofrenii oraz w fazie maniakalnej psychoz z objawami pobudzenia i agresji.Działają antagonistyczne do receptora D2dopaminowego
Przeciwlękowouspokajające
PrzeciwdepresyjnePodnoszące nastrój i napęd psychoruchowy
Psychoanaleptyki
Przez wpływ na metabolizm komórek nerwowych mogą pośrednio aktywizować czynności psychiczne.
2
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
LEKI PSYCHOTROPOWE
Pochodne fenotiazyny (trójcykliczne neuroleptyki)Działanie antypsychotyczne neuroleptyków uwarunkowane jest blokadą receptorów D2dopaminowych oun. Posiadają także własności przeciwwymiotne i przeciwhistaminowe.
Większość neuroleptyków blokuje nie tylko receptory D2dopaminowe, ale także receptory innych neuroprzekażników. Wynika stąd szereg działań niepożądanych.
Warunkiem działania neuroleptycznego pochodnych fenotiazyny jest zachowanie odległości pomiędzy atomami azotu (w układzie fenotiazyny i łańcuchu bocznym) wynosząca 3 atomy węgla. Siła działania zależy od wielkości podstawnika. Im większy podstawnik, tym mniejsza dawka leku potrzebna jest do uzyskania efektu terapeutycznego.
3
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7. NEUROLEPTYKI POCHODNE FENOTIAZYNY I TIOKSANTENU7.1 Podstawowe struktury
Tabela 7.1 UKŁAD FENOTIAZYNY UKŁAD TIOKSANTENU
RODZAJ PODSTAWNIKA
• Alkiloamino podstawione • Piperydyloalkilo podstawione
PROMAZYNY MEPRAZYNY
PEKAZYNY RYDAZYNY
• Piperazynyalkilo podstawione
PERAZYNY
4
NC H 3
C H 3
NC H 3
C H 3C H 3N
C H 3
N
C H 3
N
NC H 3
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.2 Pochodne fenotiazyny przykładowe związki farmakopealne
Tabela 7.2 Związki lecznicze pochodne fenotiazynyPochodne fenotiazyny EP 6.0
Promazyna, Promazini Hydrochloridum10[3(dimetyloamino)propylo]fenotiazynaFP V, FP VI, EP 6.0PROMAZIN
Chlorpromazyna Chlorpromazini HydrochloridumFP V, FP VI, EP 6.0FENACTIL
Prochlorperazyny maleinianProchlorperazini Maleas, FP V, EP 6.0CHLORPERAZINUM
Trifluoperazyna, Trifluoperazini HydrochloridumFP V, EP 6.0STELAZINE (GlaxoSmithKline)
5
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne fenotiazyny przykładowe związki farmakopealne c.d.
Perfenazyna, PerphenazinumEP 6.0
Tiorydazyna,Thioridazinum
FP V, FP VI, EP 6.0THIORIDAZINE
10[2(1Metylo2piperydynylo)etylo]2(metylotio)10Hfenotiazyna
Flufenazyna, Fluphenazini dihydrochloridum, Fluphenazini decanoas EP 6.0
Levomeproazyny maleinianLevomepromazini Maleas, FP V, EP 6.0
6
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.2 Pochodne fenotiazyny – o działaniu przeciwwymiotnymAntagoniści receptorów D2Pochodne fenotiazyny wykazują słabe działanie przeciwwymiotne. Działanie to można zwiększyć wprowadzając w pozycję 2 pierścienia fenotiazynowego podstawnik etylenotiolowy lub metylosulfonowy.Pochodne fenotiazyny o działaniu przeciwwymiotnym
Nie farmakopealnyTioperazyna, Thioproperazine (MAJEPTYL, SanofiAventis )
TietylperazynaThiethylperazine maleate (TORECAN, Krka, Novartis)
USP 24
Nie farmakopealnyMetopimazyna, Metopimazine, (VOGALEN, Schwarz Pharma; SanofiAventis )
7
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.3 NEUROLEPTYKI Pochodne tioksantenu
Chlorprotyksen, Chlorprotixeni Hydrochloridum,FP V, EP 6.0TARACTAN
Flupentyksol, Flupentixoli dihydrochloridum, FP V, EP 6.0FLUANKSOL
Obecność wiązania podwójnego w układzie tioksantenu warunkuje izomerię geometryczną. Izomer cis działa silniej niż trans.Estry z kwasem dekanowym posiadają zwiększoną lipofilowość i umożliwiają uwalnianie substancji czynnej z tkanki tłuszczowej w miejscu iniekcji (ang. depot).
Klopentyksol, jako ester z kwasem dekanowymZuklopentyksolu dekanonian, Zuclopenthixoli decanoas EP 6.0, CLOPIXOL
8
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.4 NEUROLEPTYKI pochodne butyrofenonuPochodne butyrofenonu z EP 6.0
Haloperidolum, FP V, FP VI, EP 6.0Haloperydol4[4(4chlorofenylo)4hydroksypiperydyn1ylo]1(4fluorofenylo)butan1on
BromperidolumBromperydolEP 6.0
Bromperidoli decanoas, EP 6.0Bromperydolu dekanonian
BenperidolumBenperydolEP 6.0m.cz. 381,4
Ester dekanowy haloperydoluHaloperidoli decanoas, EP 6.0Haloperydolu dekanonian
DroperidolumDroperydolEP 6.0 m.cz. 379,4
9
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.5 Leki przeciwdepresyjne, TLPD pochodne dibenzoazepiny
TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Imipramina, Imipramini hydrochloridumFP V, FP VI, EP 6.0TOFRANIL (Novartis)
5[3(Dimetyloamino)propylo]10,11dihydro5Hdibenzo[b,f]azepina
Pierwszy trójcykliczny antydepresant wprowadzony w latach 1950 r przez CibaGeigy.
Opipramol, PRAMOLAN (Polpharma)FP V, FP VI,
5[3(N´β-Hydroksyetylopiperazyno)propylo]5Hdibenzo[b,f]azepna
AmitryptylinaAmitryptylini hydrochloridumFP V, FP VI, EP 6.0
Nie selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego monoaminy.
Doksepina, Doxepini hydrochloridum, FP V, FP VI, EP 6.0SINEQUAN (Pfizer)
10
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.6 Leki przeciwdepresyjne, inne
MianserynaMianserini hydrochloridumEP 6.0LERIVON, MIANSEC (Jelfa S.A.)
SOLE LITU STOSOWANE W PROFILAKTYCE PSYCHOZ AFEKTYWNYCH
Farmakopealne sole litu:
1) Litu węglan, Li2CO3 , Lithii carbonas,
2) Litu cytrynian, Li3+ [HOC(COO)(CH2COO)2]3 ,
Lithii citras
FluoksetynaFluoxetini hydrochloridumEP 6.0PROZAC (Eli Lilly)
Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny.
11
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne Fenotiazyny7.6 Własności, analiza jakościowa
O charakterze zasadowym pochodnych fenotiazyny decyduje trzeciorzędowa grupa aminowa lub atom azotu w alifatycznym
pierścieniu heterocyklicznym.
Atom azotu w układzie fenotiazyny nie ma adnego znaczenia dla charakteru zasadowego.ż
Stosowane są one w najczęściej w postaci soli co poprawia ich rozpuszczalność, najczęściej jako chlorowodorki lub maleiniany.
12
S
N
NC H 3
C H 3
S
N
N
C l
N
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
REAKCJE DLA ZASAD HETEROCYKLICZNYCH -
Leki psychotropowe stanowią grupę związków zaliczanych do zasad organicznych lub zasad heterocyklicznych (atom azotu występuje w pierścieniu).
Większość zasad organicznych trudno rozpuszcza się w wodzie. Ale badanie rozpuszczalności w wodzie nie zawsze umożliwia rozróżnienie wolnych zasad od ich soli. Użycie roztworu silnej zasady nieorganicznej ( 0,5 M NaOH) pozwala na wydzielenie wolnej zasady.Roztwory wodne wolnych zasad mają często pH powyżej 7. Odczyn roztworów soli waha się od pH 7 do 3 w zależności od mocy zasady i kwasu.
W badaniach wstępnych stosuje się reakcje ogólne z:
odczynnikiem Dragendorffa – osady barwy czerwonopomarańczowej
roztwór jodu w jodku potasu – tworzy nierozpuszczalne w wodzie nadjodki
nasycony roztwór kwasu pikrynowego – pikryniany barwy żółtej
kwas krzemowolframowy H8[Si(W2O7)6] x H2O – białe osady
kwas fosforomolibdenowy H3[P(Mo3O10)4] – białe osady
sól Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O – trudno rozpuszczalne związki o
barwie czerwonofioletowej
13
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne Fenotiazyny stężony 96% H2SO4
stężony 96% H2SO4 który dzięki własnościom utleniającym daje barwne produkty z licznymi związkami. Jest on także składnikiem wielu odczynników:
odcz. Erdmana 20 ml 96% H2SO4 + 0,5 ml 0,15% HNO3
odcz. Fredego 96% H2SO4 z 0,5% molibdenianu amonu
odcz. Mandelina 96% H2SO4 z 0,5% wanadynianu amonu
odcz. Marquisa – 3 ml 96% H2SO4 z 3 kroplami aldehydu mrówkowego
14
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
NEUROLEPTYKI barwne testy*Chlorpromazyna Chlorprotyksen Amitryptylina Imipramina
Formaldehyd /H2SO4czerwony –
w fiolet
czerwony
pomarańczowa fluorescencja w UV
Mandelin zielony –
w fiolet
czerwony brąz w zielony niebieski
Marquis fioletowo –
różowy
czerwony
w pomarańcz
brązowo pomarańcz niebieski
Stęż. H2SO4czerwony pomarańczowa fluorescencja w
UVpomarańcz niebieski
Stęż. HNO3czerwony niebieski
Dragendorff + + + +
Odczynnik Dragendorffa KBiJ4 Jest to azotan bizmutu z jodkiem potasu, Bi(NO3)3 + KJ w 10mol /dm3 HClWykonanie badania:Rozpuścić badaną substancję w 3 kroplach 2 M HCl, dodać 23 ml odczynnika, ewentualnie rozcieńczć wodą do 5 – 10 ml.Reakcja dodatnia – osad pomarańczowy, czerwonopomarańczowy do brązowego dają aminy I, II, III i IV rzędowe.
[zasadaH+][BiJ4]
*) Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, Pharmaceutical Press 2004Consulting Editors: Anthony C Moffat, M David Osselton, Brian WiddopManaging Editor: Laurent Y Galichetksiążka dostępna w wersji elektronicznej na stronach Biblioteki Głównej UMhttp://www.bg.am.lodz.pl/ baza danych: MedicinesComplete
15
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Reakcje pierścienia fenotiazynowego pod wpływem środków utleniających: 96% H2SO4, 65% HNO3, 1% FeCl3, HJO4, Ce(SO4)2
16
S
N
R
R
S
N
R
R
S
N
R
R
S+
N
R
R
OH
S
N
R
R
O
W zależności od podstawników R1 i R2 wolne rodniki mogą przyjmować różne zabarwienie:
promazyna pomarańczowechlorpromazyna – czerwonetiorydazyna – niebieskie
skrypt strona 82
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne fenotiazyny – zestawienie reakcji i własności
(1) Większość związków z tej grupy jest chlorowodorkami są więc rozpuszczalne w wodzie i dają pozytywną reakcję na chlorowiec
związany jonowo
(2) Niektóre związki dają reakcję na chlorowiec związany kowalencyjnie
(3) Pod wpływem środków utleniających, np. 96% H2SO4, 65%HNO3, 1% FeCl3, utleniają się tworząc charakterystycznie zabarwione
pochodne.
Barwną reakcję dają pochodne fenotiazyny, tioksantenu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (Imipramina, Amitryptylina,
Doksepina, Opipramol). Kolor i intensywność zależą od związku.
(4) Fenotiazyny po przeprowadzeniu w wolną zasadę dają sole z kwasem pikrynowym o charakterystycznych temperaturach topienia
(5) tworzą w środowisku kwaśnym sole heteropolikwasami np. z kwasem krzemowolframowym 10% r. H8[Si(W2O7)6] x H2O .
W FP IV ta reakcja służyła jako wagowa metoda oznaczania pochodnych Fenotiazyny
(6) Do rozróżnienia tych związków wykorzystuje się temperatury topnienia wolnych zasad i pikrynianów
(7) Wiarygodnym sposobem rozróżnienia tych związków jest wykonanie widma IR i H1NMR
np. odróżnienie promazyny i prometazyny (Diphergan)
(8) Jedną z metod badania pochodnych fenotiazyny w Europejskiej Farmakopei jest chromatografia cienkowarstwowa (rozdz. 2.2.27)
i chromatografia cieczowa (rozdz. 2.2.29). Wymagane są wzorce.
17
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
promazyna prometazyna
Temperatury topnienia zasad i pochodnych pikrynianów niektórych związków
Zasada pikrynian
Chlorpromazyny HCL 194 – 197 °C 172 – 174 °C
Imipramina HCL 169 – 173 °C 140 – 142 °C
Promazyna HCL 177 – 181 °C 144 – 147 °C
Prometazyna HCL 218 – 225 °C 158 161 °C
Haloperidol 147 – 152 °C 226 – 227 °C
Chlordiazepoksydu HCL 212 – 218 °C
18
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Widma UV – chlorpromazyna, promazyna rozróżnienie
Cz – chlorpromazyny chlorowodorek w Hcl 3,6 g/l max 254 i 304 nm
Z, N – promazyny chlorowodorek w Hcl 3,6 g/l max 252 i 302 nm
Chlorpromazyna ma przesunięte maksimum absorpcji o 2 nm
z powodu atomu chloru w pierścieniu.
19
220,0 240,0 260,0 280,0 300,0 320,0 340,0 360,0 380,00,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
1,40
1,60
1,80
Chlorpromazyna, Promazyna
w HCl 0,36 g/L
Chlorpromazyna
Promazyna 1:10
Promazyna
[nm]
A
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Widma IR – chlorpromazyna
Chlorpromazyna Hcl, tabletka w KBr
20
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Widma IR – prometazyna
21
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
7.7 Analiza ilościowa pochodnych fenotiazynyW analizie ilościowej soli zasad organicznych ogólne zastosowanie znalazła metoda acydymetryczna w środowisku niewodnym oraz spektrofotometria w UV. Sole zawierające jony halogenkowe można oznaczać argentometrycznie metodą Volharda. Niektóre związki z tej grupy można oznaczyć wykorzystując ich zdolność do tworzenia trudno rozpuszczalnych połączeń z kwasem krzemowolframowym lub solą Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O (metody wagowe wg FP IV, obecnie nie polecane).
1. acydymetrycznie w środowisku niewodnym jak chlorowodorki, w kwasie octowym dodając octanu rtęci, i miareczkując kwasem nadchlorowym wobec zieleni malachitowej.
RNH3+Cl + (CH3COO)2Hg RNH3
+ CH3COO + HgCl2 (1)
RNH3 + CH3COO + CH3COOH2+ClO4
RNH3+ ClO4 + 2CH3COOH (2)
FPV poleca oznaczanie Chlorowodorku Chlorpromazyny miareczkując kwasem nadchlorowym po rozpuszczeniu w mieszaninie bezwodnika octowego i kwasu octowego, wobec zieleni malachitowej.
Gramorównoważnik = 1 gramocząsteczka
2. acydymetrycznie w środowisku niewodnym – sole kwasów np. maleiniany:
miareczkujemy bezpośrednio kwasem nadchlorowym w kwasie octowym
[RNH3+] [HOOCCH=CHCOO ] + CH3COOH2
+ClO4 RNH3
+ ClO4 + HOOCCH=CHCOOH
+ CH3COOH
22
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
A. LEVOMEPROMAZINI MALEAS, maleinian levomepromazyny
C23H28ClN2O5S Przepis: Odważkę rozpuścić w 40 ml bezwodnika octowego i miareczkować kwasem nadchlorowym PK potencjometrycznie.
Gramorównoważnik = 1 gramocząsteczka,
B. PROCHLORPERAZINI MALEAS , maleinian prochlorperazyny
C28H32ClN3O2S Przepis: Odważkę rozpuścić w 40 ml kwasu octowego, dodać 0,2 ml 1naftolobenzeiny (wskaźnik) i miareczkować kwasem nadchlorowym do zmiany zabarwienia pomarańczowego do zielonego. Gramorównoważnik = ½ gramocząsteczki,
1 ml kw. nadchlorowego odpowiada 30,30 mg malenianianu prochloroperazyny
23
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
3. argentometrycznie metodą Volharda – metoda wg FP IV
obecnie nie polecana !
Do wodnego roztworu dodajemy roztworu 0,1 mol/l AgNO3 i 25% HNO3. Nadmiar AgNO3 odmiareczkowuje się rodankiem amonowym NH4(SCN) wobec siarczanu żelazowoamonowego.
Cl + Ag+ AgCl
Ag+ + SCN AgSCN
punkt końcowy miareczkowania
(NH4)2Fe(SO4)2 + NH4SCN Fe(SCN)3 czerwone zab. + (NH4)2SO4
4. spektrofotometrycznie w UV w 0,1 N HCl
24
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8. NEUROLEPTYKI pochodne butyroferonu
Pochodne butyroferonu z EP 6.0
HaloperidolumHaloperydolEP 6.0
BenperidolumBenperydol, EP 6.0
Bromperidolum, EP 6.0Bromperidoli Bromperidoli decanoas, EP 6.0
DroperidolumDroperydol, EP 6.0
Haloperidoli decanoas, EP 6.0Haloperydolu dekanonian
Haloperidol Silny neuroleptyk 50 razy silniejsze działanie od chloropromazyny, Benperydol 75 razy !Wykazuje silne działanie uspokajające i przeciwpsychotyczne. Jest to jeden z najsilniejszych z tej grupy, silniej od niego działają związki podstawione bromem zamiast chlorem. W schizofrenii działa silnie na objawy wytwórcze. U osób pobudzonych zmniejsza napęd psychoruchowy, niepokój.Wykazuje także działanie przeciwwymiotne oraz hamuje skutecznie nudności i czkawkę.
25
N HN
O
O
F
N
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Haloperidol FPV, FPVI, EP 6.04[4(4(chlorofenylo)4hydroksypiperydyno]4'fluorobutyroferonReakcje tożsamościowe:1) Pikrynian t.t 226 – 227 °C2) Reakcja z 1,3 dinitrobenzenem (Reakcja Zimmermana) – reakcja tożsamościowa w EP 6.0 dla pochodnych butyroferonu powstaje zabarwienie czerwone lub fioletowe po dodaniu metanolowego roztworu KOH
26
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Haloperidol
Zawartość: Acydymetrycznie w środowisku niewodnym jak wolną zasadę, miareczkując 0,1 mol/l kwasem nadchlorowym wobec fioletu
krystalicznego lub potencjometrycznie.
27
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
9. TLPD pochodne dibenzoazepiny
Imipramina HCl, TOFRANILImipramini HydrochloridumFP V, FP VI, EP 6.0
Tożsamość:
1) 65% HNO3 – niebieskie zabarwienie
2) 96% H2SO4 – niebieskie zabarwienie
3) Odcz. Mandelina – niebieskie
4) pikrynian t.t. 140142 °C
Zawartość: acydymetrycznie w środowisku niewodnym
Amitryptylina HCl Amitryptylini HydrochloridumFP V, FP VI, EP 6.0
Tożsamość:
1) 96% H2SO4 – czerwono pomarańczowe zabarwienie
2) Odcz. Marquisa – brązowopomarańcz.
3) Odcz. Mandelina – brąz – w zielony
Zawartość: acydymetrycznie w środowisku niewodnym
28
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8. Pochodne 1,4benzodiazepiny
Pochodne benzodiazepiny 1,4 są słabymi zasadami jednoprotonowymi. Ich właściwości zasadowe wynikają głównie z obecności I
i IIrzędowego azotu w pozycji 1. Drugi atom azotu w pozycji 4 wykazuje słabsze własności zasadowe ( hybrydyzacja sp2).
29
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8.1 Pochodne 1,4benzodiazepiny – związki farmakopealnePochodne 1,4 benzodiazepiny
R1 – CH3, H
R2 – OH, H
R3 – o, m., p. F, Cl
R4 – NO2, Br, Cl, F, H
FP V, EP 6.0Diazepamum, Diazepam, RELANIUM
7Cloro1,3dihydro5fenylo1metylo2H1,4benzodiazepin2on
FP V, EP 6.0Oksazepamum, OXAZEPAM
7Cloro3hydroksy5fenylo1,3dihydro2H1,4benzodiazepin2on i enancjomer
FP V, EP 6.0NITRAZEPAMUM, Nitrazepam
5fenylo7nitro1,3dihydro1H1,4benzodiazepin2on
FP V, EP 6.0CLONAZEPAMUM,Klonazepam
5(2chlorofenylo)7nitro1,3dihydro2H1,4benzodiazepin2on
30
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne 1,4 benzodiazepiny
FP V, FP VI, EP 6.0CHLORDIAZEPOXIDI HYDROCHLORIDUM,Elenium
4Tlenek7chloro2metyloamino5fenylo3H1,4benzodiazepiny, chlorowodorek
AlprazolamumAlprazolam,XANAX
EP 6.0
EP 6.0FLUNITRAZEPAMUM, Flunitrazepam
Triazolam
USP 24
31
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne 1,4benzodiazepiny – własności zasadowe
Zasadowość
Nitrazepam i klonazepam mają własności kwaśne ze wględu na obecność grupy nitrowej i elektronossący charakter grupy C=O przy C2.
32
NH
NO2N
O
NH
NO2N
O
Cl
Nitrazepam
N
N
O
Cl
CH3
NH
N
O
OH
N
N
NHCH3
ClO
Diazepam Oksazepam Elenium
Klonazepam
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8.2 Pochodne 1,4benzodiazepiny – widma IR
W widmach absorpcji w podczerwieni pochodnych 1,4benzodiazepiny obserwujemy
liczne pasma absorpcji charakterystyczne dla zasad herterocyklicznych – grupy NH, oraz dla charakterystycznych podstawników.
Klonazepam: [cm1] NH /32003100/, CH /3076, 3056/, C=O /1696/, NO2 /asym. 1540, sym. 1339/
33
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
IR
Widmo IR Clonazepam, w KBr
34
3103
.2
2969
.3
3211
.3
1692
.516
14.6
1337
.512
56.2
1487
.614
01.0
869.
2
750.
2
869.
2
1100
.010
15.3
844.
8
558.
5
5001000150020002500300035004000
20
0
20
40
60
80
Operator: A.Sut Wed Apr 22 12:53:47:88 2009 IJBCLON
Wavenumbers
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
IR
Widmo IR – Diazepam w KBr
35
3428
.2
2914
.8
3071
.729
70.4
1684
.516
02.6
1482
.3
1313
.9 1127
.2
706.
6813.
7
1399
.5 1200
.6
1073
.9 886.
2
582.
155
1.9
1559
.1
5001000150020002500300035004000
50
60
70
80
Operator: A.Sut Wed Apr 22 12:45:31:81 2009 IJBDIAZ
Wavenumbers
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8.3 Pochodne 1,4benzodiazepiny Reakcje ogólne
Pochodne 1,4benzodiazepiny dają pozytywną reakcję
(1) z kwasem pikrynowym w środowisku bezwodnym tworzą intensywnie żółto zabarwione sole
( λmaks = 445 nm daje jon pikrynowy).
(2) z solą Reineckego NH4[Cr(SCN)4(NH3)2] x H2O (czterorodanodwuamonochromianamonowy) tworzą w środowisku kwaśnym trudno
rozpuszczalne kompleksy różowe sole, które są rozpuszczalne w acetonie co jest wykorzystane w metodzie kolorymetrycznej oznaczania
[BH]+ + [Cr(SCN)4(NH3)2] BH[Cr(SCN)4(NH3)2]
(3) tworzą także osady z kwasem krzemowolframowym
H8[Si(W2O7)6] x H2O
36
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8.4 Pochodne 1,4benzodiazepiny – REAKCJE SZCZEGÓŁOWE
(4) próba Zimmermana charakterystyczna dla aktywnej grupy CH2 przy C=O .
Wykonanie: do metanolowego roztworu badanej substancji dodać kryształ 1,3dinitrobenzenu i
następnie 12 krople 15% KOH. Powstaje pomarańczowe zabarwienie.
REAKCJI NIE DAJE OKSAZEPAM I CHLORDIAZEPOKSYD (ELENIUM). !
37
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne 1,4benzodiazepiny – REAKCJE SZCZEGÓŁOWE
próba Zimmermana
1,3dinitrobenzen + metanolowy roztwór KOH
38
N
N
OCH 3
C lO 2 N
N O 2
O 2 N
N
N
N
OCH 3
C l O
OH
O 2 N
N
N
N
OCH 3
C l O
O
+ O H
p o m a r a ñ c z o w e z a b a r w i e n i e
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne 1,4benzodiazepiny – REAKCJE SZCZEGÓŁOWE
(5) Nitrazepam i klonazepam ze względu na obecność grupy nitrowej mają zwiększony charakter kwaśny. W środowisku
zasadowym tworzą stabilizowane rezonansem aniony o zabarwieniu żółtym
Wykonanie: 10 mg substancji rozpuścić w 2 mL Metanolu (lekko ogrzać) i dodać 2 krople 10 % NaOH.
39
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Pochodne 1,4benzodiazepiny – REAKCJE SZCZEGÓŁOWE
(6) 1,4benzodiazepiny hydrolizują w środowisku kwaśnym dając odpowiednie pochodne benzofenonu.
Obecność aminy Irzędowej można wykryć za pomocą reakcji diazowania i sprzęgania z naftyloetylenodiaminą, obecność
aminokwasu można wykryć w reakcji z ninhydryną.
Hydroliza diazepamu
Przebieg hydrolizy uzależniony jest od rodzaju związku i warunków prowadzenia reakcji.
40
N
NCl
OCH3
N
NH2
Cl
O
CH3
O
NH
OCl
CH3
H2O / H+
COOH
NH2
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
8.5 Analiza ilościowa pochodnych 1,4benzodiazepiny
Diazepam, nitrazepam, oksazepam oznaczamy acydymetrycznie w środowisku niewodnym, jak wolne zasady. Po rozpuszczeniu substancji w kwasie octowym, miareczkujemy kwasem nadchlorowym wobec zieleni malachitowej.
41
N
N
OCH 3
C l
N
N+
OCH 3
C lH
+ C H 3 C O O H C H 3 C O O
N
N+
OCH 3
C lH
N
N+
OCH 3
C lH
C H 3 C O O C H 3 C O O H 2 + C l O 4
2 C H 3 C O O H
C l O 4
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Benzodiazepiny metody oznaczania
Natomiast chlordiazepoksyd (Elenium) jak chlorowodorki oznaczamy w środowisku niewodnym
dodając octanu rtęciowego.
42
Leki OUN – neuroleptyki, TLPD, anksjolityki
Debian GNU/Linux
Openoffice.org
Widma IR zostały wykonane w Zakładzie Chemii Organicznej Uniwersytetu Medycznego w ŁodziSpektrometr FTIR Infinity Series firmy ATI Mattson.
43