les antirétroviraux chez le co- infecté (vih-vhc) en 2012 : aspects cliniques, observance,...
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Les Antirétroviraux chez le Co-infecté (VIH-VHC) en 2012 :
aspects cliniques, observance, tolérance et aspects pharmacologiques
Point de vue du clinicien
Lionel PIROTH CHU DIJON, Université de Bourgogne
SFLS Lyon Avril 2012
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Problématique:antirétroviraux et foie
• Le traitement antirétroviral permet de ralentir la progression de la fibrose C et améliore le devenir clinique des patients co-infectés VIH-VHC
* Test de Log-rank
Mortalité globale et hépatique selon le traitement antirétroviral 1
(Courbe de survie de Kaplan Meier)
1- Qurishi N et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection. Lancet. 2003;362(9397):1708-13.
Valable pour tous les stades de
l’infection/maladie !
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MVC
Revue de la littérature des principales études (n=140) ayant examiné la toxicité hépatique liées aux ARV chez les patients VIH.
Adapté de “Antiretroviral drugs and liver injury”. Soriano, V et al. AIDS 2008. 22(1):1-13
IntegraseInhibitors
RGV
Problématique:antirétroviraux et foie
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• Toxicité hépatique et VIH
Problématique:antirétroviraux et foie
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Problématique:antirétroviraux et foie
Insuffisancehépatique
indinavir saquinavir+ ritonavir
lopinavir+ ritonavir
fosamprénavir+ ritonavir
Légère(Child 5-6) Réduction de dose
à 600 mg toutes les 8 heures
Pas d’adaptation posologique
A utiliser avec précaution
700 mg 2 fois/j+ 100 mg 1 fois/j
Modérée(Child 7-9)
450 mg 2 fois/j+ 100 mg 1 fois/j
Sévère (Child 10-15)
Aucune donnée disponible
Contre-indiqué Contre-indiqué
Aucune donnée disponible
Contre-indiqué
300 mg 2 fois/j+ 100 mg 1 fois/j
Insuffisancehépatique
atazanavir+ ritonavir
tipranavir+ ritonavir
darunavir+ ritonavir
Légère(Child 5-6)
Pas d’étudedisponible
À utiliser avec précaution
A utiliser avec précaution
Pas d’adaptation posologique(patients non naïfs)
Modérée(Child 7-9)
Contre-indiqué Contre-indiqué
Sévère (Child 10-15)
Aucune donnée disponible
Contre-indiqué
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Problématique:antirétroviraux et foie
Insuffisancehépatique
efavirenz efavirenz en association fixe
névirapine étravirine
Légère(Child 5-6) Pas d’adaptation
posologique Pas d’adaptation
posologique Pas d’adaptation
posologiquePas d’adaptation
posologique
Modérée(Child 7-9)
Sévère (Child 10-15)
Contre-indiqué Contre-indiqué Contre-indiquéAucune donnée
disponibleNon recommandé
Insuffisancehépatique
Antagoniste des récepteurs CCR5
maraviroc
Inhibiteur d’intégraseraltégravir
Inhibiteur de fusionenfuvirtide
Légère(Child 5-6)
Données limitées
A utiliser avec précaution
150 mg, 300 mg ou 600 mg 2 fois/j en fonction des interactions avec les traitements antirétroviraux et
les autres médicaments co-administrés
Pas d’adaptation posologiqueAbsence de donnée
ou donnée limitée
A utiliser avec précautionModérée(Child 7-9)
Sévère (Child 10-15)
Aucune donnée disponible A utiliser avec précaution
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• Suivi prospectif de 383 co-infectés VIH-VHC inclus dans l’essai RIBAVIC
• Suivi médian de 60 mois• Analyse de la survenue d’une atteinte
hépatique terminale (décompensation cirrhotique, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, décès lié au foie)
Répondeurs
p = 0,02
1
0,90
0,85
0,95
Non répondeurs
Bani-Sadr F et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:768–774Berenguer JR et al. hepatitis C virus.Hepatology. 2009
Problématique:il faut aussi traiter le VHC !
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Labarga et al, JID 2007
Etude rétrospective, 132 pts, RVS 35%
Traitements impliqués dans les événements hépatiques : Stavudine, didanosine (40%), Nevirapine 30%, Efavirenz 11%.IP 8%.
14,4
7,6
0
20
non SVR SVR
% E
ven
em
en
ts H
ép
ati
qu
es
p<0,001
Incidence/an, selon SVR
Incidence Annuelle « Hépatotoxicité »
p=0,003
Problématique:il faut aussi traiter le VHC !
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Kasserra C, CROI 2011, Abs. 118
Effets du BOC sur composés associés
Effets des composés associés sur BOC
500
400
300
200
100
MDZ PEG-IFN TFV EFV KCZ RTV qd RTV bid PEG-IFN TFV EFV
277 %
530 %
99 %
132 %
105 %
120 %111 %
141 %
231 %
73 %81 % 82 %66 %
100 %88 %
108 %105 %92 %81 %
%Comparaison des rapports estimés de Cmax et ASC à l’état
d’équilibre/référence + BOC ou + composé susceptible d’interagir
216
BOCEPREVIR: interactions PK réciproques avec certains ARV
Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC
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Van Heeswijk R, CROI 2011, Abs. 119
Comparaison des rapports estimés de Cmin Cmax et ASC à l’état d’équilibre/référence + TVR ou + composé susceptible d’interagir
(Etude C134)
Effets du TVR sur composés associés
Effets des composés associés sur TVR
200
150
100
50
Etude EFV + EFV + TFV + TFV + EFV + TDF TVR x 3/j TVR x 2/j TVR x 3/j TVR x 2/j
82 %90 %
76%
85 %89 %
80%
110 %117 %
122 %
110 %106 %
124 %
53 %
100 %80 %
%
219
TELAPREVIR: interactions PK réciproques avec certains ARV
Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC
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Hulskotte E, CROI 2012, Abs. 771LB ; Van Heeswijk R, CROI 2011, Abs. 119
Synthèse des interactions PK réciproques entre IP/r anti-VIH et IP anti-VHC
A titre indicatif, TVR majore de 85 % les Cmin d’ATV alors que DRV/r baisse de 35 % les Cmin de BOC et de 32 % les Cmin de TVR
Effets du BOC ou TVR sur les Cmin des IP/r associés
Effets des IP/r associéssur les Cmin de BOC ou TVR
200
150
100
50
185 %
58 %44 %
114 %
68 %70 %
48 %
ATV/r DRV/r APV/r LPV/r APV/r ATV/r DRV/r LPV/r
51 % 41 %57 %
82 %65 %
43 %
Sens de
l’interaction
+
-
85 %
165
Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC
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Antiretroviral drugs Telaprevir based triple therapy
Boceprevir based triple therapy
Nucleos(t)idic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NTI)
Zidovudine a a
Stavudine b b
Didanosine b b
Lamivudine
Emtricitabine
Abacavir c c
Tenofovir
Non nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NNTI)
Nevirapine ? ?
Efavirenz d ? e
Etravirine ? ?
Boosted HIV Protease Inhibitors (PI/r)
Lopinavir
Fosamprenavir
Atazanavir
Darunavir
Integrase Inhibitors (II)
Raltegravir
Entry Inhibitors
Maraviroc ? ?
Possible association
Possible association under reserves
Discouraged or contra-indicated association
a increased risk of anemia
b risk of lactic acidosis enhanced by ribavirin association
c suspected interaction with ribavirin, even though still debated – does not preclude its use if needed
d need to increase telaprevir dosage to 1125 mg tid
e slight reduction of boceprevir AUC and Cmax, but 44% decrease of its Cmin, with unclear clinical implications - avoid
Limitations des possibilités thérapeutiques et/ou
Impact potentiel en termes de sélection de résistances du
VIH ou du VHC?
+ le problème des traitements de substitution
Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC
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Antiretroviral drugs XX based triple
therapy
XX based triple
therapy
Nucleos(t)idic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NTI)
Zidovudine
Stavudine
Didanosine
Lamivudine
Emtricitabine
Abacavir c c
Tenofovir
Non nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NNTI)
Nevirapine ? ?
Efavirenz d ? e
Etravirine ? ?
Boosted HIV Protease Inhibitors (PI/r)
Lopinavir
Fosamprenavir
Atazanavir
Darunavir
Integrase Inhibitors (II)
Raltegravir
Entry Inhibitors
Maraviroc ? ?
Possible association
Possible association under reserves
Discouraged or contra-indicated association
a increased risk of anemia
b risk of lactic acidosis enhanced by ribavirin association
c suspected interaction with ribavirin, even though still debated – does not preclude its use if needed
d need to increase telaprevir dosage to 1125 mg tid
e slight reduction of boceprevir AUC and Cmax, but 44% decrease of its Cmin, with unclear clinical implications - avoid
Perspecti
ves d
e traite
ment sans l
a bithérapie
interféron pégylé
– ribavir
ine?
Problématique:antirétroviraux et traitements anti-VHC
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+
HAART
Pas de HAART/ HAART « cool »
Le paradigme
• Impact favorable du contrôle de le réplication VIH sur la maladie VHC• Traitement anti-VHC long – risque viroclinique• Efficacité incertaine (<40% génotypes 1-4)• Interactions médicamenteuses limitées
• Patients anciennement infectés avec plusieurs lignes thérapeutiques antirétrovirales
Traitement anti-VHC et ….
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La réalité épidémiologique
Ruppik M et al. 18th CROI; 2011: Abst 789.
• Cohorte Suisse: causes de mortalité 2005-2009
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+
Pas de HAART/ HAART « cool »
HAART
Faire évoluer le paradigme?
• risque VHC > VIH (?) chez patients régulièrement suivis• traitement anti-VHC « court » • plus grande efficacité des nvx traitements• Interactions médicamenteuses nombreuses
• nouveaux patients à venir « naïfs » avec plus de solutions thérapeutiques
Traitement anti-VHC et ….
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+
Pas de HAART/ HAART « cool »
HAART
Faire évoluer le paradigme?
• risque VHC > VIH (?) chez patients régulièrement suivis• traitement anti-VHC « court » • plus grande efficacité des nvx traitements• Interactions médicamenteuses nombreuses
• nouveaux patients à venir « naïfs » avec plus de solutions thérapeutiques
Traitement anti-VHC et ….
Risque de moindre efficacité
du traitement anti-VHC?
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No HAARTNo HAART
Efavirenz-tenofovir-emtricitabine
Efavirenz-tenofovir-emtricitabine
Boosted atazanavir-tenofovir-emtricitabine or lamidudine
Boosted atazanavir-tenofovir-emtricitabine or lamidudine
5/75/7 11/1611/16 11/1411/14
71716969
8080
PEGIFN-RibavirinPEGIFN-Ribavirin
7474
27/3727/37
TotalTotal
4/84/84/84/82/62/6
3333
5050 50504545
10/2210/22
TotalTotal
RVS 12 semaines après la fin du traitement
RVS 12 semaines après la fin du traitement
0
20
40
60
80
100
%
Telaprevir + PEGIFN-Ribavirin
Telaprevir + PEGIFN-Ribavirin
Dieterich D et al, CROI 2012
TELAPREVIREtude 110
(patients naïfs)
TELAPREVIREtude 110
(patients naïfs)
Faire évoluer le paradigme?
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Recommandations rapport experts 2010
Faire évoluer le paradigme?
Recommandations rapport experts 201….• Possibilité selon les cas de traitements antirétroviraux suboptimaux « de couverture » permettant un traitement optimal anti-VHC• Permettant lui-même ensuite un traitement optimal de l’infection VIH• A évaluer - réévaluer