les bÊtalactamines en medecine veterinaire · 2016-01-12 · i. les penicillines les pénicillines...
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ECOLE NATIONALE DE MEDECINE VETERINAIRE
SIDI THABET
Année 2015-2016
LES BÊTALACTAMINES
EN MEDECINE VETERINAIRE
PHARMACIE & TOXICOLOGIE Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF
Dr Jamel BELGUITH Dr Rim HADIJI
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LES BÊTALACTAMINES
EN MEDECINE VETERINAIRE
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Table des matières
INTRODUCTION 4 DEFINITIONS -IMPORTANCE - HISTORIQUE
1. Définitions 4 2. Importance 4 3. Historique 5
PREMIERE PARTIE
PHARMACIE CHIMIQUE ET PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES BETALACTAMINES
I. LES PENICILLINES 7 1. Pharmacie chimique 7 1.1. Structure chimique 7 1.2. Classification 8 1.3. Origine et préparation 10 1.4. Propriétés physiques et chimiques 14 2. Propriétés pharmacologiques 18 2.1. Pharmacocinétique 18 2.2. Activité antibactérienne 23 2.3. Effets indésirables et toxiques 26
II. LES CEPHALOSPORINES 28 1. Pharmacie chimique 29 1.1. Structure chimique - Classification 29 1.2. Origine et préparation 30 1.3. Propriétés physiques et chimiques 30 2. Propriétés biologiques 32 2.1. Pharmacocinétique 32 2.2. Activité antibactérienne 32 2.3. Effets indésirables et toxiques 34
III. LES INHIBITEURS DES BETALACTAMASES 35 1. Pharmacie chimique 35 1.1. Structure chimique - Classification 35 1.2. Propriétés physiques et chimiques 36 2. Propriétés pharmacologiques 36 2.1. Pharmacocinétique 36 2.2. Activité antibactérienne 36 2.3. Effets indésirables et toxiques 36
DEUXIEME PARTIE
ETUDE THERAPEUTIQUE, BONNES PRATIQUES DE L'ANTIBIOTHERAPIE
I. USAGES THERAPEUTIQUES 38 1. Les pénicillines 38 2. Les céphalosporines 40 3. Les inhibiteurs des bêta-lactamases 41
II. BONNES PRATIQUES DE L'ANTIBIOTHERAPIE 42 1. Utilisation des antibiotiques 42 2. Bonnes pratiques de l’antibiothérapie 44
CONCLUSION
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Introduction
L’avènement des bêta-lactamines en médecine humaine et vétérinaire a ouvert
l’ère de l’antibiothérapie, complètement révolutionné le pronostic de certaines maladies et entraîné une réduction importante de la mortalité associée aux infections. Il a par ailleurs contribué au développement de l’élevage,
notamment l’élevage intensif. Les bêta-lactamines sont des antibiotiques antibactériens qui occupent une place importante en médecine vétérinaire.
Leur usage, peut toutefois entraîner la sélection de souches de microorganismes résistants, d’où l’importance de l’usage rationnel des antibiotiques.
Ces bêta-lactamines sont par ailleurs susceptibles de laisser des résidus dans les Denrées Alimentaires d'Origine Animale.
Résidus, craints par le consommateur et par les industriels de la transformation du lait en raison de leurs effets toxiques potentiels et des dangers qu’ils peuvent présenter pour le consommateur et pour les industries laitières de
transformation (yaourt, fromage...etc.).
DEFINITION - IMPORTANCE - HISTORIQUE 1. Définition
Les bêta-lactamines constituent un ensemble d'antibiotiques antibactériens d'origine naturelle ou de semi-synthèse. Sur le plan chimique, les bêta-lactamines se caractérisent par la présence dans
leur structure d'un noyau bêta-lactame d'où leur appellation. Sur le plan biologique, les bêta-lactamines sont doués d'une activité antibiotique bactéricide sur les bactéries en phase de multiplication et d'une
très faible toxicité.
En médecine vétérinaire, plusieurs bêta-lactamines sont utilisées. En fonction de leur origine et de leur structure chimique, on distingue :
- Les pénicillines - Les céphalosporines - Les Inhibiteurs de bêta-lactamases
2. Importance
Les bêta-lactamines constituent l’une des familles d'antibiotiques les plus importantes, aussi bien par le nombre et la diversité des molécules utilisées que
par leurs indications en thérapeutique et en prophylaxie des infections bactériennes. La grande variété de leurs modes d'administration, leur large spectre d'activité
antibactérien associé à une action bactéricide, une bonne diffusion tissulaire, une bonne tolérance et un faible nombre d'interactions médicamenteuses
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expliquent l'importance de leur utilisation, seules ou en associations, depuis
plus de 60 ans [10].
3. HISTORIQUE
La découverte des antibiotiques au début du XXème siècle a constitué une
véritable révolution pour le traitement des maladies infectieuses d’origine bactérienne. C'est ainsi, qu'en 1929 qu'Alexandre FLEMING (Photo 1), un médecin
bactériologiste, démontre que le filtrat de culture d'espèces du genre Penicillium auquel il donne le nom de "pénicilline" exerce une activité antibiotique en inhibant la croissance de staphylocoques mis en culture dans des boites de
pétri. Malgré ses publications, FLEMING ne parvient pas à intéresser les scientifiques qui pensent que toute substance nocive pour les microbes l'est aussi pour l'homme.
Photo 1 : Sir Alexandre FLEMING (à gauche) [52] Photo 2 : Boris Ernst CHAIN (au milieu) et Howard Walter FLOREY (à droite) [52].
Il faut attendre 1940 pour que la pénicilline soit utilisée avec succès, par FLOREY et CHAIN (Photo 2) pour le traitement d'un malade atteint d'une
septicémie causée par des staphylocoques [19]. Depuis leur première utilisation, les bêta-lactamines représentent la famille d’antibiotiques la plus largement développée et la plus diversifiée dans le monde. Ainsi, d'autres
molécules ont été synthétisées. C'est en 1945 que les premières céphalosporines ont été découvertes.
Enfin, en 1959, commence la production industrielle des premières pénicillines de semi-synthèse [Figure 1].
Figure 1 : Année de développement des premières pénicillines
de semi-synthèse [17].
Les bêta-lactamines dérivent d’un noyau de base commun à tous les constituants de la famille : le noyau bêta-lactame.
1964….
Ampicilline
1971….
Oxacilline
1980
Amoxicilline Pivmécillinam
1981 1982
Cloxacilline
Année
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Elles regroupent en médecine vétérinaire : [Figures 2, 3, 4, 5].
- Les pénicillines (= bêta-lactamines à noyau péname) - Les céphalosporines (= bêta-lactamines à noyau céphème)
A côté de ces deux groupes majeurs, il existe plusieurs autres classes de bêta-lactamines dont certaines ont commencé à être utilisés en médecine vétérinaire
comme :
- Les inhibiteurs des bêta-lactamases : Acide clavulinique, sulbactam…etc.
(= bêta-lactamines à noyau oxapéname).
Les principaux groupes de bêta-lactamines en médecine vétérinaire sont indiqués dans le tableau I.
Tableau I
Classification des bêta-lactamines [50].
Pénames Céphèmes Inhibiteurs
de bêta-lactamases
Pénicillines
du groupe G Pénicillines
du groupe M Pénicillines
du groupe A
Céphalosporines
C1G, C2G, C3G, C4G.
Acide
clavulanique Sulbactam
C1G : Céphalosporines de 1ère génération C2G : Céphalosporines de 2ème génération C3G : Céphalosporines de 3ème génération C4G : Céphalosporines de 4ème génération
Figure 2 : Le noyau bêta-lactame [52].
Figure 3 : Le noyau péname [52].
Figure 4 : Le noyau céphème [52].
Figure 5 : Le noyau oxapéname [52].
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PREMIERE PARTIE
PHARMACIE CHIMIQUE
& PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
I. LES PENICILLINES
Les pénicillines sont des antibiotiques antibactériens, d'origine naturelle ou de semi-synthèse, caractérisées sur le plan chimique par leur structure dérivant du
noyau péname. Sur le plan biologique, les pénicillines sont douées d'une activité antibactérienne
de type bactéricide, à spectre étroit pour la pénicilline G et à spectre élargi pour les autres pénicillines. Par ailleurs, elles présentent des propriétés allergisantes.
1. Pharmacie chimique
1.1. Structure chimique
Les pénicillines comportent un noyau de base : un noyau péname résultant de
la condensation d’un noyau bêta-lactame avec un hétérocycle thiazolidine [Figure 6].
Figure 6 : Noyau péname [6].
La pénicilline G, encore dénommée benzylpénicilline, chef de file des pénicillines du groupe G [Figure 7] comporte deux parties :
- Une partie commune à toutes les pénicillines, l'acide amino 6
pénicillanique,
- Un groupement benzyle relié au reste de la molécule par une fonction amide.
La pénicilline G possède :
- Une fonction bêta-lactame : Celle-ci est constituée d'une amide interne à quatre chainons correspondant à un cycle instable, fragile et réactionnel. En effet, ce noyau en s'hydrolysant, s'ouvre pour se condenser avec divers
constituants endogènes (transpeptidases bactériennes, bêta-lactamases,
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protéines structurales). Cette fonction est donc importante car c'est elle
qui est responsable de l'activité antibactérienne. - Un cycle thiazolidine (hétérocycle insaturé à deux hétéro-atomes, azote et
soufre) dont la condensation avec la fonction bêta-lactame constitue le
noyau péname. - Une fonction carboxylique acide portée par le carbone n°2.
Figure 7 : Structure chimique développée de la pénicilline G [31].
Notez au niveau de la structure des pénicilline, la présence de trois carbones asymétriques (*), les atomes de carbone n°2, 5 et 6.
1.2. Classification
La présence dans la structure chimique des bêta-lactamines d'un cycle bêta-lactame associé à des cycles et des chaînes latérales variables (R) [Figure 8],
portés par la fonction carboxamide, explique la classification des pénicillines.
Figure 8 : Structure générale développée des pénicillines [31].
Selon la nature du substituant variable R, on distingue plusieurs groupes de pénicillines :
- Pénicillines du groupe G : la pénicilline G (= Benzylpénicilline) se
caractérise au niveau de sa structure chimique, par la nature du radical R
qui correspond à un groupement benzyle [Figure 9]. La lettre « G » suivant le terme « Pénicilline » signifie « Gold Standard ».
Noyau benzyle
Groupement
carboxamide
Noyau Bêta-lactame
Hétérocycle
thiazolidine
Noyau péname
Acide Amino 6 Pénicillanique Commun à toutes les pénicillines
Benzyl-pénicilline = Pénicilline G
R
* * *
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Figure 9 : Structure chimique de la pénicilline G [38].
- La pénicilline V (=Phénoxyméthylpénicilline) : (forme
administrable par la voie orale). Elle diffère de la pénicilline G par le
remplacement du groupement benzyle par un groupement phénoxyméthyle [Figure 10].
Figure 10 : Structure chimique de la pénicilline V [39].
- Pénicillines du groupe M :
Les pénicillines du groupe M (résistantes aux pénicillinases des germes à Gram +) sont la méthicilline (chef de file), l'oxacilline et la cloxacilline, ces deux derniers composés constituent les isoxazolyl-pénicillines.
Figure 11 : Nature du radical R des pénicillines du groupe M [6].
Radical R des Isoxazolypénicillines
oxacilline, cloxacilline, Dicloxacilline
Acide Amino 6 Pénicillanique Commun à toutes les pénicillines
Benzyl-pénicilline = Pénicilline G
Acide Amino 6 Pénicillanique Commun à toutes les pénicillines
Benzyl-pénicilline = Pénicilline G
Radical R
de la méthicilline
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- Pénicillines du groupe A :
Les pénicillines du groupe A sont les aminopénicillines. Dans ce groupe, on assiste à l'addition d'un groupement aminé à la structure de la
benzylpénicilline, ce qui améliore la stabilité du noyau bêta-lactame [Figure 12].
Figure 12 : Nature du radical R des pénicillines du groupe A [6].
L'ampicilline et surtout l'amoxicilline sont les deux principaux représentants.
Figure 13 : Structure de l'amoxicilline [6].
D'autres groupes de pénicillines existent, mais sont réservés à la médecine humaine, notamment :
- Les ureïdopénicillines - Les carboxypénicillines
- Les amidinopénicillines
1.3. Origine et préparation
Les pénicillines sont soit d'origine naturelle, ou obtenus par semi-synthèse.
Radical R
de l’ampicilline
Radical R de l’amoxicilline
Pivampicilline
La complexité de la structure chimique des pénicillines explique leur origine et leur préparation.
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1.3.1. Pénicillines naturelles
La préparation des pénicillines naturelles comprend 2 étapes : la fermentation et l’extraction-purification
- Fermentation
Les pénicillines naturelles sont des molécules synthétisées par fermentation de certains champignons de la famille des Aspergillacées (Pénicillium).
L'espèce Penicillium produit 6 pénicillines naturelles : G, F, K, N, X et V. Seules les pénicillines G et V sont utilisées en thérapeutique. Les pénicillines G et V s'obtient par voie fermentative. La souche productrice est
Penicillium chrysogenum [Figure 14].
Figure 14 : Penicillium chrysogenum [53].
Penicillium chrysogenum utilise 2 acides aminés pour la biogenèse du noyau péname. Ainsi, la pénicilline G résulte de la condensation de deux acides aminés de série D : la valine et la cystéine. Par conséquent, elle s'agit d'un dipeptide
[Figure 15].
Figure 15 : Biogenèse du noyau péname [7].
Cystéine Valine
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La production des pénicillines peut être augmentée par l'ajout de précurseurs
de la chaine latérale, à savoir :
l'acide phényl-acétique pour la préparation de la pénicilline G.
l'acide phénoxy-acétique pour la préparation de pénicilline V.
L'ajout de ces précurseurs permet d'obtenir des pénicillines biosynthétiques. Pour la fermentation du champignon, nous avons désormais recours à des
cultures en milieu liquide. Ce milieu de culture liquide, de composition et de pH bien déterminés, est introduit dans des cuves hermétiquement closes de 50 à 100 m3 de capacité. La souche, contenue dans un récipient clos extérieurement
stérile, bombe calorimétrique [Figure 16], est introduite au sein du liquide nutritif ; on débouche ensuite la bombe, l'ensemencement est donc réalisé sans risque de pollution.
Figure 16 : Fermenteur (Bombe calorimétrique)
- L'extraction - purification
Le jus obtenu à la sortie de la cuve d'incubation est convenablement filtré. Il s'agit d'un liquide complexe contenant, outre l'antibiotique désiré, tous les autres produits du métabolisme du micro-organisme. Sa purification résulte
d'une suite de traitements par divers réactifs qui consistent en des purifications par salification, au moyen d'une base comme la baryte si l'antibiotique est acide ou au moyen d'un acide s'il est alcalin.
L'antibiotique ainsi obtenu est convenablement desséché à basse température, est doit être soumis aux essais imposés par le codex : diverses réactions et divers titrages, opérés grâce à des techniques chimiques ou biologiques, visant
à retirer les impuretés notamment les substances pyrogènes et les histamines. Le médicament ainsi préparé est alors conditionné sous la forme galénique qui convient à son utilisation thérapeutique : flacons stériles contenant une dose de
poudre pour injections répartis en ampoules ou en flacons multi-doses, comprimés, collyres, instillations, pommades...etc. Le filtrat est utilisé également pour la production des pénicillines de semi-
synthèse.
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1.3.1. Pénicillines de semi-synthèse
Après centrifugation, le filtrat subit une centrifugation pour la production des pénicillines de semi-synthèse. Celle-ci s'effectue en 2 étapes :
- 1ère étape : hydrolyse - 2ème étape : modification de la chaine latérale (hémi-synthèse).
L'hémi-synthèse a pour objectif de développer différentes pénicillines afin de remplacer certains antibiotiques antérieurs devenus inefficaces à la suite de développement de
résistances ou d'élargir le spectre d'activité de certaines pénicillines.
La modification chimique d'un précurseur biologique de la pénicilline a permis la
synthèse d'un grand nombre de pénicillines semi-synthétiques.
La semi-synthèse des pénicillines comporte 2 étapes :
- Obtention de l'acide 6 amino-pénicillanique - Acylation de l'acide 6 amino-pénicillanique
Exemple de la préparation de l'oxacilline : celle ci est obtenue à partir de
la pénicilline G
Obtention de l'acide 6 amino-pénicillanique : l'acide 6 amino-pénicillanique est obtenu par une méthode enzymatique : sous
l'action d'une enzyme : Pénicilline amidase, produite par E.coli, la pénicilline G s'hydrolyse pour donner l'acide 6 amino-pénicillanique. Celui ci subira ensuite une acylation [Fig. 17].
L'acylation se réalise avec des anhydrides mixtes, des chlorures d'acides...etc. L'oxacilline, par exemple, est obtenu par acylation de l'acide 6 amino-pénicillanique par l'ajout de chlorure d'acide [Fig.
18].
Acylation de l'acide 6 amino-pénicilanique Figure 17 : Etapes de l'obtention de l'acide 6-amino-pénicilanique [7].
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Figure 18 : Préparation de l'oxacilline [7].
1.4. Propriétés physiques et chimiques
1.4.1. Propriétés physiques
Les pénicillines se présentent sous forme de poudre cristalline ou amorphe. La
pénicilline G se présente sous forme de poudre cristalline, blanche, de saveur amère.
Au moins 4 propriétés physiques sont importantes à connaitre :
- Solubilité - Absorption dans la lumière ultraviolette
- Stabilité - Activité optique
1.4.1.1. La solubilité
La solubilité est variable en fonction des composés. Les pénicillines G et V sont insolubles dans l'eau. En revanche, elles sont solubles dans les solvants organiques donc liposolubles.
Les pénicillines du groupe A sont solubles dans l'eau.
1.4.1.2. Absorption dans la lumière ultraviolette
L'existence de systèmes de doubles liaisons conjuguées au niveau de la structure chimique de la pénicilline G (cycle benzyle) explique son absorption
dans la lumière ultraviolette à une longueur d'onde maximale comprise entre 250 et 280 nm. Cette propriété est exploitée pour l'identification et le dosage de
la pénicilline G par la Chromatographie Liquide à Haute Performance équipée d'un détecteur d'absorption dans la lumière ultraviolette.
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1.4.1.3. Stabilité
Les pénicillines sont stables à l'état sec [7]. La pénicilline G, sous forme de poudre anhydre, est thermostable jusqu'à 5 ans à température ambiante.
1.4.1.4. Activité optique
L'existence de 3 carbones asymétriques au niveau de la structure générale des pénicillines leur confère une activité optique dextrogyre.
La structure chimique, notamment la présence de certains groupements chimiques explique les propriétés chimiques des pénicillines.
1.4.2. Propriétés chimiques
Au moins 2 propriétés chimiques des pénicillines sont importantes à connaitre :
- Le caractère acide
- L’instabilité du noyau β lactame
1.4.2.1. Caractère acide
La présence d'une fonction acide carboxylique portée par le carbone C3 confère aux pénicillines un caractère acide. Le pKa de la plupart des pénicillines est
voisin de 2,7. Le caractère acide est à l'origine de conséquences pharmaceutiques et
pharmacocinétiques.
Conséquences pharmaceutiques
La fonction acide carboxylique est exploitée pour la préparation de sels et
d'esters.
Préparation de sels : La fonction acide carboxylique permet la
préparation de sels dont deux types sont utilisés en thérapeutique.
- Sels alcalins :
Des sels de sodium (par l'action de la NaOH) : Ces sels sont facilement ionisables et dissociables, donc hydrosolubles. Ces sels
permettent la préparation de solutions aqueuses injectables dont le pH est proche de la neutralité. Notez que le sel de potassium a été abandonné en thérapeutique en
raison d'une part de son caractère hygroscopique donc instable, d'autre part en raison de sa toxicité cardiaque à forte dose.
- Des sels organiques : Obtenus par l'action de bases organiques azotées.
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Parmi ces sels, on distingue le sel de procaïne et le sel de benzathine
(N,N'-dibenzyléthylènediamine) [Figure 19]. Ces sels sont faiblement dissociables. Par conséquent, ils sont insolubles dans l'eau car les charges ioniques sont neutralisées. Ces sels sont exploités
pour la préparation de suspensions aqueuses.
Certaines spécialités pharmaceutiques contiennent les deux types de sels à savoir, le sel sodique et le sel de procaïne (BIPENICILLINE®) [Figure 20]. Ces spécialités associent les comportements pharmacocinétiques propres à chacun
des deux sels. Il s'agit alors de solu-suspension [31].
Figure 19 : La benzathine [40]. Figure 20 : La procaïne [41].
Préparation des esters
Le caractère acide est exploité pour la préparation des esters utilisés en thérapeutique en médecine vétérinaire. En effet, la fonction carboxylique au niveau de la structure chimique de la
pénicilline G peut être estérifiée par des alcools (diéthyl-aminoéthanol) [Figure 21]. On obtient ainsi la pénéthacilline (= pénéthamate), ester liposoluble.
Celle-ci présente un comportement pharmacocinétique différent de celui des autres pénicillines étant donné son caractère base faible (conféré par
l'azote tertiaire de la fonction diéthyl-amine libre) et liposoluble.
Le chlorhydrate de pivampicilline est un ester mixte. Celui-ci est obtenu
par l'action de l'acide pivalique [Figure 22] sur l'ampicilline, on obtient alors la pivampicilline à caractère liposoluble. Sur celle-ci, on fait réagir
Cl-
Figure 21 : Structure chimique de la pénéthacilline (chlorure) [42].
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une solution d'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate de
pivampicilline [Figures 23 & 24], utilisé en thérapeutique. C’est une prodrogue.
Figure 22 : L'acide pivalique [43]. Figure 23 : La pivampicilline [44].
Acide pivalique + Ampicilline
Pivampicilline (Liposolubilité )
HCl
Chlorhydrate pivampicilline « Ester mixte »
Figure 24 : Préparation de chlorhydrate de pivampicilline "ester mixte" [6].
1.4.2.2. Instabilité du noyau bêta-lactame
Il y’a lieu de distinguer le cas de la pénicilline G d’une part et des autres pénicillines d’autre part.
Pour la pénicilline G le noyau bêta-lactame est instable en milieu aqueux en raison de la tension de ses angles de torsion. Ainsi, la pénicilline G est dégradée par hydrolyse. Elle peut subir deux types
d'attaque : une attaque nucléophile (hydrolyse basique et enzymatique) et une attaque électrophile (hydrolyse acide).
L'hydrolyse acide de la pénicilline G résulte d'une attaque électrophile de l’atome l'azote en position 1 au niveau du noyau du bêta-lactame.
Celle-ci conduit à l'ouverture du cycle bêta-lactame et la formation d'un dérivé : l'acide pénicillanique qui ne possède pas d’activité antibactérienne [Figure 25].
Ce type d’attaque a lieu dans l’estomac suite à l’administration de la pénicilline G per os. C'est pour cette raison qu'elle n'est pas utilisée par la voie orale étant
donné qu'elle subit une hydrolyse acide.
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Figure 25 : Hydrolyse acide de la pénicilline G [7].
En revanche l'hydrolyse alcaline résulte d'une attaque hydrophyle de C7 du noyau bêta-lactame. Celle-ci survient lorsque la pénicilline G sous
forme de sels alcalins est mise en solution aqueuse conduisant à la formation de l'acide pénicilloïque qui ne possède pas d'activité
antibactérienne [Figure 26]. C'est pourquoi, les solutions aqueuses de pénicilline G doivent impérativement être préparées extemporanément et utilisées dans les 6 heures qui suivent leur mise en solution.
Figure 26 : Hydrolyse alcaline de la pénicilline G [7].
L'hydrolyse enzymatique résulte de l'action d'enzymes (les ß lactamases) sécrétées par certaines bactéries (staphylocoques...etc.) qui inactivent les ß lactamines. Ceci explique l'antibio-résistance de
certaines bactéries aux bêta-lactamines. Par ailleurs, la fonction amide qui relie l'acide 6 amino-pénicillanique au reste de
la molécule subit également une hydrolyse enzymatique sous l'action d’amidases [31]. Cette action est exploitée pour l'obtention de l'acide 6 amino-
pénicillanique, la molécule de base à toutes les pénicillines, utilisée dans la préparation des pénicillines de semi-synthèse.
Pour les autres pénicillines (pénicillines de semi-synthèse), elles se caractérisent par une stabilité accrue du noyau bêta-lactame par rapport à celle de la pénicilline G.
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Cette propriété est en relation avec :
- La présence d'une chaine latérale volumineuse (dans le cas des pénicillines du groupe M) qui protège la fonction ß lactame des attaques
enzymatiques par certaines ß lactamases.
- La présence de groupements électro-attracteurs (groupement aminé, carboxylique...etc.), dans le cas des pénicillines du groupe A, qui permet
une répartition plus équilibrée des électrons mis en commun entre les atomes de la liaison amide [31].
Au bilan, Les pénicillines sont des antibiotiques antibactériens, d'origine naturelle ou de semi-synthèse. Malgré leur diversité, les pénicillines possèdent une structure de base commune, laquelle est à l'origine des propriétés physiques et chimiques particulières à savoir : leur caractère acide et l'instabilité du noyau bêta-lactame. Tous ces éléments nous permettent de mieux comprendre les propriétés biologiques des pénicillines.
2. Propriétés pharmacologiques
2.1. Pharmacocinétique
Il y'a lieu de distinguer la pharmacocinétique de la pénicilline G d'une part et des autres pénicillines d'autre part, entre lesquelles il y'a des différences fondamentales.
La pharmacocinétique de la pénicilline G est conditionnée par sa liposolubilité, son caractère acide faible et la grande instabilité du noyau bêta-lactame. Les pénicillines de semi-synthèse possèdent un comportement
pharmacocinétique différent de celui de la pénicilline G, en relation essentiellement avec une meilleure stabilité du noyau bêta-lactame.
La pharmacocinétique comprend 4 étapes : la résorption, la distribution, les réactions de biotransformations et enfin l'élimination. Ces 4 étapes seront développées successivement.
2.1.1. Résorption
2.1.1.1. Par la voie orale
La résorption par la voie orale de la pénicilline G est nulle. En effet, elle est rapidement dégradée par hydrolyse dans l'estomac à pH acide avant même de parvenir dans la circulation générale. Par conséquent, la pénicilline G n'est pas
administrable par la voie orale. En revanche, les pénicillines de semi synthèse peuvent être administreés par la
voie orale, en regard de la stabilité de la fonction bêta-lactame. C'est le cas des isoxazolyl-pénicillines et des pénicillines du groupe A. Leur résorption est variable en fonction des composés [7] [Tableau II].
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Tableau II
Taux de résorption des pénicillines du groupe A et M [7].
Pénicillines groupe A
Ampicilline : 20 à 50% Pivampicilline : 90% Amoxycilline : > 90%
Pénicillines groupe M
Isoxazolylpénicillines >90%
La résorption des esters de pénicillines (la pénéthacilline et la pivampicilline) est plus rapide et complète que les composés parentaux en raison de leur
liposolubilité.
2.1.1.1. Par la voie parentérale
La résorption de la pénicilline G par la voie parentérale (IM) est complète. Elle est variable en fonction de la forme chimique (sel alcalin ou sel organique).
Les solutions aqueuses de sels alcalins de la pénicilline G (exemple : benzylpénicilline sodique), très hydrosolubles, diffusent facilement permettant
une résorption rapide de l'antibiotique. En effet, des concentrations plasmatiques maximales sont obtenues au bout de 30 minutes de leur
administration [Figure 27] conférant ainsi une action immédiate. Les sels organiques (sels de procaïne et de benzathine) libèrent la pénicilline
G lentement et exercent un effet prolongée dans le temps. On parle d'effet semi-retard ou retard.
L'action semi-retard du sel de procaïne se poursuit environ 12 heures [Figure 27]. Ceci permet d'espacer les injections par rapport au sel sodique à effet immédiat.
Le sel de benzathine (benzathine benzylpénicilline) libère la pénicilline G d'une manière encore plus lente. Cette libération se poursuit 2 à 3 semaines après
son administration par la voie générale [Figure 27]. Toutefois, les concentrations sanguines atteignent rarement les concentrations
minimales inhibitrices (C.M.I). Ce sel n'est utilisé en médecine vétérinaire que par la voie locale pour la prévention contre certaines maladies bactériennes. Il
est parfois associé au sel de procaïne. En pratique, on utilise une association de sel alcalin et de sel organique
(association de benzylpénicillate de sodium et de procaïne. Association de benzylpénicillate de benzathine et de procaïne, permettant ainsi d'obtenir une pénicillémie efficace dès la première heure et de la maintenir au moins pendant
24 heures.
21
2.1.2. Distribution
Arrivée au niveau du sang, la pénicilline G est fixée sur les albumines plasmatiques dans une proportion qui varie entre 40 et 50%.
En regard de son caractère acide faible, la distribution de la pénicilline G est de type extracellulaire. Avec un pka voisin de 2,7, la pénicilline G se trouve sous
forme ionisée avec un taux près de 99,99%. Par conséquent, elle se trouve pratiquement en totalité sous une forme hydrosoluble [31]. Ainsi, sa distribution intéresse essentiellement les tissus richement vascularisés.
Les taux tissulaires sont inférieurs aux taux sériques à l'exception du parenchyme rénal où les teneurs sont de l'ordre de 100 µg/ml (1000 fois supérieurs aux concentrations sériques).
Sous sa forme non ionisée, la pénicilline G franchit les membranes biologiques. Sa distribution dans les méninges est faible sauf lors de méningites (grâce à la présence de protéines inflammatoires par effet DONNAN).
La pénicilline G traverse facilement la barrière placentaire [12].
Toutes les pénicillines de semi-synthèse présentent la même distribution que celle de la pénicilline G.
Toutefois, la pénéthacilline (ester de la pénicilline G), en raison de son caractère basique, liposoluble et de la stabilité de l'ester, sa distribution est de type intracellulaire. Par conséquent, elle présente une distribution large dans
l'organisme intéressant les poumons, le foie, les reins...etc.). En effet, les concentrations pulmonaires sont 5 à 10 fois supérieures aux concentrations sériques [7]. Ceci explique son utilisation dans le traitement des infections
pulmonaires. De même, elle présente une particularité unique parmi les bêta-lactamines de subir un piégeage ionique dans le lait. Ceci explique son
Temps (heures)
Concentrations sériques
24 48
Figure 27 : Influence de la forme chimique de la pénicilline G sur la résorption parentérale [20].
22
utilisation pour le traitement des mammites bactériennes à germes sensibles
(streptocoques et staphylocoques) par la voie générale.
2.1.3. Biotransformations
La pénicilline G est détruite dans l'estomac en regard de l'instabilité de sa
fonction ß lactame en milieu acide. Ceci explique son administration exclusivement par la voie parentérale. La pénicilline G subit peu de réactions de biotransformations en regard de sa
faible distribution au niveau du foie (principal organe de biotransformations). En effet, le pourcentage de biotranformations ne dépasse pas 20%.
2.1.4. Elimination
L'élimination de la pénicilline G est variable en fonction des dérivés. Elle
s'effectue par la voie rénale, biliaire et mammaire.
2.1.4.1. Voie rénale
La voie rénale est la principale voie d'élimination commune à toutes les pénicillines.
La pénicilline G s'élimine principalement par la voie rénale, à raison de 80%, sous forme inchangée par sécrétion tubulaire active. Ceci explique son
utilisation en thérapeutique, en particulier dans le traitement des infections urinaires.
La pénicilline G ne subit pratiquement pas de réabsorption tubulaire passive car elle est entièrement ionisée au pH urinaire, en raison de son faible pKa. Le temps de demi-vie d'élimination du benzylpénicillinate de sodium est de 4 à
6 heures d'où la nécessité de répéter les injections pour obtenir une pénicillémie efficace pendant 24 heures. L'association pénicilline G - probénicide (substance acide dénuée de toute
activité antibactérienne) permet de prolonger l'action de la pénicilline G par compétition de ces deux substances au niveau des transporteurs acides de la sécrétion tubulaire active.
2.1.4.2. Voie biliaire
En plus de leur élimination par la voie rénale, les isoxazolyl-pénicillines (pénicillines du groupe M) et l'ampicilline s'éliminent par la voie biliaire [7]. Elles subissent après glucuronoconjugaison, un cycle entéro-hépatique ce qui
explique leur persistance assez longue dans l'organisme et par conséquent, leur toxicité digestive démontrée chez certains rongeurs [31].
2.1.4.3. Voie mammaire
L'élimination des pénicillines dans le lait est faible. En effet, les concentrations plasmatiques des pénicillines sont 5 fois supérieures aux concentrations dans le lait suite à une administration par la voie IM.
23
Toutefois, Les teneurs des pénicillines dans le lait augmentent lors de
mammite (alcalinisation du lait). Ceci est à l'origine de la présence des résidus dans le lait. La présence de traces de pénicillines dans le lait entraine des effets
microbiologiques défavorables en industrie laitière et fromagère (yaourts, gruyère...etc.).
Ces résidus présentent également un danger pour le consommateur. Par conséquent, des limites maximales de résidus ont été fixées.
Niveaux résiduels La recherche des résidus de pénicillines s'effectue soit par diverses
méthodes : méthodes bactériologiques (germe test : Bacillus stearothermophilus) ; méthodes chromatographiques (Chromatographie en phase Liquide Haute Performance : HPLC). Dans les muscles, les viscères et le lait, les niveaux résiduels varient en fonction de plusieurs facteurs :
- de la nature du sel utilisé : les sels organiques laissent des résidus beaucoup plus persistants que les sels alcalins.
- de la forme pharmaceutique : les solutions huileuses laissent des
résidus beaucoup plus persistants que les solutions aqueuses. En effet, les résidus de sel de benzathine, de la pénéthacilline et des
solutions huileuses des pénicillines sont détectables pendant 30 jours [7].
Par ailleurs, dans le lait, les niveaux résiduels dépendent également :
- de la dose utilisée : quand on augmente la dose de 3 à 6 millions
d'UI, on prolonge le temps d'élimination de 33% [12]. - de la voie d'administration : lors d'administration par la voie intra-
mammaire, les concentrations retrouvées sont importantes (50 UI/ml
de lait). Les résidus intéressent le lait du quartier traité que celui des quartiers non traités.
Des limites maximales résiduelles (LMRs) définitives ont été fixées pour la pénicilline G, valables pour toutes les espèces de rente et dans toutes les productions à l'exception des œufs. Les LMR ont été fixées à 4 ppb dans le lait
et à 50 ppb dans les viandes et les abats pour la pénicilline G par la note de service 742/200 du 28 mars 2006 de la Direction Générale des Services Vétérinaires.
Des limites maximales résiduelles (LMR) définitives ont été fixées pour
l'ampicilline, l'amoxicilline, l'oxacilline, la cloxacilline et la dicloxacilline, valables pour toutes les espèces de rente et dans toutes les productions à l'exception des œufs.
Les LMRs ont été fixées à 30 ppb dans le lait et à 300 ppb dans les viandes et les abats pour l'oxacilline, la cloxacilline et la dicloxacilline ; elles ont été fixées
24
à 4 ppb dans le lait et à 50 ppb dans les viandes et les abats pour l'ampicilline
et l'amoxicilline.
Au cours de leur distribution dans l'organisme, les pénicillines se fixent au niveau des sites infectieux au niveau desquels, elles exercent leur activité antibactérienne.
2.2. Activité antibactérienne
2.2.1. Mécanisme d'action
Les pénicillines agissent au niveau de la paroi bactérienne [Figure 28] en
inhibant sa biosynthèse [47]. Leur activité ne se manifeste que sur les bactéries en phase de multiplication.
Les pénicillines inhibent la synthèse du peptidoglycane [Figure 29].
La solidité de la paroi cellulaire repose avant tout sur la structure de la muréine (peptidoglycane). Elle se compose d'éléments de base rassemblés en une énorme macromolécule formant un réseau. Ces éléments contiennent les deux
sucres aminés N-acétylgiucosamine et acide N-acétylmuramique enchaînés les uns aux autres. Ce dernier comporte une chaîne peptidique. Les « briques » sont synthétisées dans la bactérie, transportées vers l'extérieur à travers la
membrane cellulaire et assemblées selon le schéma ci-contre.
Figure 28 : Action des pénicillines sur la paroi bactérienne [27].
Ensuite, l'enzyme transpeptidase PBP (Penicillin binding proteins) relie les chaînes peptidiques de deux polymères voisins de sucres aminés [11].
La pénicilline G est un antibiotique bactéricide, temps dépendant. C'est à dire que l'intensité et la vitesse de la bactéricidie n'augmentent plus à partir d'une
certaine concentration mais le niveau de bactéricidie est corrélé avec la durée pendant laquelle la concentration d'antibiotique dépasse les concentrations
minimales inhibitrices (CMI).
25
Figure 29 : Paroi bactérienne des bactéries à Gram+ (à gauche) et des bactéries à Gram- (à droite) [8].
Par suite d'une analogie de configuration spatiale entre la molécule de
pénicilline G (issu d'une condensation d'une molécule de valine et de cystéîne) et un dipeptide D-alanyl-D-alanine (qui participe à la constitution de la paroi) [Figure 30], la pénicilline G se fixe sur des récepteurs spécifiques de la paroi
bactérienne. Il s'agit de protéines enzymatiques : PBP (Penicillin binding proteins) qui sont des transpeptidases assurant les liaisons des chaines de
mucopeptides. Les ß-lactamines empêchent la synthèse du peptidoglycane constitué de
chaînes d'acide acétylmuramique (AAM) et d'acétylglucosamine (AG) reliées entre elles par des pentapeptides.
Figure 30 : Analogie structurale entre les pénicillines
et le dipeptide D-alanyl-D-alanine [8].
Elles empêchent plus précisément la formation d’une liaison peptidique entre la D-alanine terminale des molécules d’AAM et le pentapeptide. Il en résulte une ouverture du cycle ß lactame [Figure 31].
En raison du défaut de la paroi, les bactéries gonflent, éclatent expliquant l'effet bactéricide des pénicillines.
Ce mécanisme est commun à toutes les ß lactamines, mais selon les bactéries les pénicillines n'agissent pas toutes sur les mêmes PBP.
26
Figure 31 : Mécanisme d'action des pénicillines [6].
2.2.2. Spectre d'activité
Les pénicillines des groupes G et V présentent un spectre étroit. Elles sont principalement actives sur les bactéries à Gram+, notamment, sur les coques
(streptocoques) et les bacilles Gram+ [Tableau III]. La majorité des bactéries à Gram- sont naturellement résistantes à l'exception de Pasteurella multocida et Fusobactérium necrophorum par sécrétion de β lactamases [31].
Les pénicillines du groupe M, sont moins actives sur les bactéries à Gram+. Leur spectre est limité aux staphylocoques producteurs de β lactamases.
En revanche, les pénicillines du groupe A présentent un spectre élargi, dirigé aussi bien contre les bactéries à Gram+ que les bactéries à Gram- [Tableau
IV].
Tableau III Spectre d'activité des pénicillines G et V [17].
Bactéries à Gram+ Bactéries à Gram-
Coques
Streptocoques
Bacilles Bacillus anthracis Clostridies Listeria monocytogenes Spirochètes Leptospires Borrelia spp
Pasteurella multocida Fusobactérium necrophorum
27
Tableau IV
Spectre d'activité des pénicillines du groupe A [17 ; 3].
Bactéries à Gram + Bactéries à Gram -
Streptocoques Entérocoques Listeria Leptospires Treponema Pallidum Neisseria
Escherichia. coli, Salmonella, Proteus mirabilis, Shigella, Hemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Brucella Vibrio cholerae
2.2.3. Résistances antibactériennes
Certaines bactéries sont résistantes aux pénicillines.
Les bactéries productrices de ß lactamases sont naturellement résistantes à la pénicilline G, c'est le cas de nombreux staphylocoques et des bacilles Gram-. En effet, 90% de souches de staphylocoques sont naturellement résistants à la
pénicilline G par sécrétion de ß lactamases. Ces enzymes sont inductibles et leur sécrétion par les bactéries augmente en présence de l'antibiotique. L'origine des ß lactamases est souvent plasmidique. Les bactéries sécrétrices de
ces enzymes sont capables de détruire la pénicilline G avant que cette dernière ne parvienne à son site d'action.
Les pénicillines de semi-synthèse (Pénicillines M et A) présentent une stabilité nettement accrue aux ß lactamases.
On peut accroitre cette stabilité et renforcer leur activité antibactérienne en les associant avec d'autres ß lactamines, notamment à l'acide clavulanique, ou encore au sulbactam. Ces molécules sont caractérisées au niveau de leur
structure par la présence d'une fonction ß lactame condensée avec un cycle oxazolidine. Ces molécules présentent une grande affinité vis à vis des ß lactamases sécrétées aussi bien par les bactéries à Gram+ que les bactéries à
Gram-. Ainsi, elles protègent les pénicillines de l'attaque par certaines ß lactamases. L'acide clavulinique inhibe les ß lactamases des staphylocoques et des
klebsiella. Il est sans effet sur les céphalosporinases des entérobactéries [31].
2.4. Effets indésirables ou toxiques
Les pénicillines sont faiblement toxiques.
L'indice thérapeutique de la pénicilline G, dans la plupart des espèces animales, est supérieur à 50. La DL50 de la pénicilline G (sel de procaïne) chez la souris
par la voie sous cutanée est de 2,3 g/kg [48].
28
Cependant, la pénicilline G présente certains effets indésirables pour l'animal
traité. Par ailleurs, certains effets indésirables sont liés à la présence de résidus de pénicillines dans les Denrées Alimentaires d'Origine Animale (D.A.O.A.).
2.4.1. Toxicité pour l'animal traité
Chez l'animal traité, on distingue certains effets indésirables :
- Un déséquilibre de la flore caecale et des réactions allergiques.
2.4.1.1. Déséquilibre de la flore caecale
L'administration de la pénicilline G par la voie intramusculaire ou sous-cutanée,
entraine chez le cobaye et le hamster un déséquilibre de la flore caecale (flore à Gram+) ce qui est à l'origine d'une entérocolite dysentériforme mortelle en quelques jours chez ces espèces [31]. Ceci explique sa contre-indication chez
ces espèces.
2.4.1.2. Réactions allergiques
Les pénicillines sont allergiques chez les sujets préalablement sensibilisés. En effet, les pénicillines se comportent comme des haptènes. Elles ont la propriété
de se lier de façon covalente à diverses protéines pour former les protéines pénicilloylées. Les réactions allergiques sont rares chez l'animal. Elles sont connues chez les bovins, les équidés et le chien. En revanche, chez l'homme les
réactions allergiques sont fréquentes et peuvent être graves. Ces réactions allergiques se traduisent par de l'urticaire, prurit, choc anaphylactique avec collapsus cardio-vasculaire et œdème aigu du poumon [21 ; 49].
NB. : Le cheval est particulièrement sensible à la procaïne présente dans la
composition de certaines préparations à base de pénicilline (pénicilline-
procaïne). 2.4.2. Effets indésirables liés à la présence de résidus dans les D.A.O.A :
La présence de traces de pénicilline G dans le lait entraine des effets défavorables dans les industries laitières de fermentation (yaourt,
fromage...etc.). En effet, des teneurs de l'ordre de 10 ppb peuvent inhiber le développement des lactobacilles et inhiber ainsi la fermentation. Les résidus de pénicillines susceptibles d'être présents dans les D.A.O.A
présentent un certain danger pour le consommateur. Le risque d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité chez un individu préalablement sensibilisé est à
priori possible. La dose déclenchant l'allergie = 15 UI Pénicilline G.
Au bilan,
Le développement de pénicillines de semi-synthèse a permis de pallier à certains inconvénients majeurs de la pénicilline G. Leur usage en médecine vétérinaire est en plein développement.
29
II. LES CEPHALOSPORINES
DEFINITION
Les céphalosporines constituent un ensemble d'antibiotiques antibactériens. Ce sont des ß lactamines, élaborées totalement ou partiellement par des micro-
organismes du genre Cephalosporium (Cephalosporium acremonium). Les céphalosporines sont caractérisées sur le plan chimique par la présence au
niveau de leur structure d'un noyau ß lactame condensé avec un cycle dihydrothiazine (noyau "céphème") et sur le plan biologique par une activité antibiotique de type bactéricide à large spectre dirigée aussi bien contre les
bactéries à Gram+ que les bactéries à Gram-. HISTORIQUE
A partir de 1962, avec l'obtention de l'acide amino 7 céphalosporanique, a ouvert l'ère des céphalosporines de semi-synthèse.
Les molécules utilisables en médecine sont des dérivés semi-synthétiques de la céphalosporine C ; la première fut la céfalotine, découverte en 1962. La première céphalosporine utilisée en médecine vétérinaire fût mise au point
en 1967 : la céfalexine. D’autres dérivés ont progressivement été découverts pour arriver à l’éventail actuel de céphalosporines. La chronologie de ces découvertes est illustrée dans
la figure 32.
Figure 32 : Chronologie de la découverte des céphalosporines [37].
Photo 3 : G. BROTZU
La mise en évidence de cette famille a été initiée en
1945 par le professeur BROTZU en Sardaigne [14]. Il a mis en évidence l’activité antibactérienne du filtrat d’un champignon dénommé Cephalosporium acremonium,
isolé à partir d’eau de mer prélevée à proximité d’une décharge publique.
Les recherches suivantes ont permis d’isoler trois antibiotiques produits par ce champignon : les
céphalosporines P, N et C. En 1948, ABRAHAM, NEWTON et FLOREY isolent la céphalosporine C et élucident la structure du noyau
céphème.
30
1. PHARMACIE CHIMIQUE
1.1. Structure et classification
Les céphalosporines ont en commun un noyau de base : le noyau céphème [Figure 33], issu de la condensation d’un cycle β lactame, commun à toutes
les β lactamines, et d’un cycle dihydrothiazine [13 ; 29].
Figure 33 : Le noyau céphème [45].
Elles comportent en outre :
Une partie commune à tous les membres du groupe : l'acide 7-amino
céphalosporanique [Figure 34], ayant pour hétérocycle le noyau
"céphème".
Figure 34 : Acide amino 7 céphalosporanique [52].
Une chaine latérale R variable reliée au reste de la molécule par une fonction amide. Celle-ci fait varier le spectre d'activité [29].
Un groupement X variable [Figure 35]. Celui-ci conditionne les propriétés
pharmacocinétiques du principe actif.
Figure 35 : Structure générale des céphalosporines [31].
Ces radicaux substituants permettent de différencier entre les divers constituants du groupe.
Les céphalosporines sont classées en 4 générations en fonction de leur chronologie d'apparition en thérapeutique [28] à laquelle correspond une activité antibactérienne particulière.
31
Les céphalosporines utilisées en médecine vétérinaire sont indiquées dans le
tableau V.
Tableau V Principales céphalosporines utilisées en médecine vétérinaire [5] [32].
Première génération
Deuxième génération
Troisième génération
Quatrième génération
Céfalotine
Céfaloridine Céfazoline
Céfalexine Céfapirine Céfradine Céfadroxil
Céfamandole
Céfoxitine Céfuroxime
Céfalonium
Céfotaxime
Céfopérazone Ceftiofur Aftriaxone
Céftazidime Céfovécine
Cefquinome
*Céphalosporines utilisées en médecine vétérinaire indiquées en caractères gras.
La complexité de la structure des céphalosporines explique leur origine et leur préparation.
1.2. Origine et préparation
Les céphalosporines sont produites par un champignon inférieur de la famille des Aspergillacées, du genre Cephalosporium. Une seule molécule préparée par fermentation : la céphalosporine C.
Toutes les autres céphalosporines sont obtenues par semi-synthèse par un procédé voisin de celui employé pour les pénicillines.
La structure générale des céphalosporines, notamment la présence de certains groupements chimiques explique leurs propriétés physiques et chimiques.
1.3. Propriétés physiques et chimiques 1.3.1. Propriétés physiques
Les céphalosporines se présentent sous forme de poudre blanche à jaune pâle,
inodore.
Les céphalosporines sont hydrosolubles, stables à la température ambiante
pendant au moins 1 ans [12] et aux variations du pH [49]. Elles présentent une activité optique marquée en solution. La présence de système de doubles liaisons conjuguées explique leur
absorption dans la lumière ultraviolette à une longueur d'onde maximale de l'ordre 260 nm. Cette propriété permet leur identification et leur dosage par la Chromatographie en phase Liquide à Haute Performance (H.P.L.C.).
32
Par ailleurs, cette absorption est à l’origine d’une dégradation à la lumière. Par
conséquent, il est recommandé de les conditionner à l'abri de la lumière c'est à dire les conditionner dans des flacons teintés.
1.3.2. Propriétés chimiques
Les céphalosporines présentent comme toutes les ß lactamines un caractère nettement acide. La fonction acide carboxylique (-COOH) du cycle dihydrothiazine est à l'origine des pKa compris entre 3 et 5 en fonction des
substances. La céfalexine possède un groupement -NH2. Par conséquent, elle présente un
caractère amphotère. La fonction acide carboxylique est importante du point de vue galénique ; elle
permet en effet la formation de sels sodiques hydrosolubles pour la réalisation de solutions aqueuses ou la formation de sels organiques faiblement dissociables et ionisables pour la réalisation de formes retard.
La fonction acide carboxylique permet également la formation d’esters qui, étant plus liposolubles, ont une meilleure résorption par la voie orale. Ce groupement a enfin son importance en pharmacocinétique. En effet, l’acidité
s’ajoute à la faible liposolubilité des céphalosporines pour influencer la distribution des molécules qui, de fait, est presque exclusivement
extracellulaire. En effet, seules les formes non ionisées traversent les membranes biologiques, or à un pH sanguin de 7, d’après les pKa exposés précédemment, les céphalosporines sont majoritairement sous forme ionisée
[13 ; 37]. Par ailleurs, leur noyau "céphème" est beaucoup plus stable que le noyau
"péname" des pénicillines, ce qui leur permet de mieux résister globalement à l'action des diverses ß lactamases bactériennes [31]. Toutefois, l’hydrolyse acide des molécules est possible dans l’estomac et conduit à l’obtention de
dérivés inactifs, par conséquent, seules les molécules stables en milieu acide peuvent être administrées par la voie orale (sauf la céfalexine). L’hydrolyse basique peut quant à elle avoir lieu dans les milieux aqueux, ce qui
peut compliquer la mise en solution du principe actif lors de la fabrication du médicament.
Enfin, la fonction amide en C7 est instable et sensible à l’hydrolyse par des amidases bactériennes. Cette sensibilité diminue avec l’encombrement stérique en C7.
Au bilan, Les céphalosporines sont des ß lactamines élaborées totalement ou partiellement par des micro-organismes du genre Cephalosporium. Elles se caractérisent par leur caractère acide, la stabilité du noyau "céphème" en milieu gastrique et leur résistance à l'action de diverses ß lactamases. Ces différents éléments nous permettent de mieux comprendre leurs propriétés pharmacologiques.
33
2. PROPRIETES BIOLOGIQUES
2.1. Pharmacocinétique
La résorption digestive de la plupart des céphalosporines est faible, par conséquent la voie parentérale est souvent préférée. A l'exception de la
céfalexine qui présente une résorption digestive rapide et complète [9]. La distribution des céphalosporines dans l’organisme est large. Elles se distribuent au niveau des tissus richement vascularisés (poumons, foie …etc.).
Par conséquent, elles peuvent être utilisées dans de nombreuses affections. Toutefois, elles ne traversent pas la barrière hémato-méningée. Les céphalosporines présentent une distribution majoritairement extracellulaire
du fait des propriétés chimiques citées précédemment. Les céphalosporines subissent peu de biotransformations. Leur élimination est rapide. Elle s'effectue par filtration glomérulaire et par
sécrétion tubulaire active [33] chez les carnivores domestiques. Le temps de demi-vie d'élimination chez le chien de céfalexine est de l'ordre de 2 heures [33].
Elle se fait principalement par les urines sous forme inchangée [13]. Ceci peut avoir des conséquences sur les bactéries présentes dans l’environnement : en effet, la pression de sélection sur les bactéries du sol est augmentée du fait de
ce largage de céphalosporines peu modifiées dans le milieu extérieur.
Niveaux résiduels Des limites maximales résiduelles (LMR) définitives ont été fixées pour le
cefquinome et le ceftiofur chez les bovins et le porc, pour la céfalexine, la céfapirine, le céfalonium et la céfopérazone chez les bovins et pour la céfazoline chez les bovins, ovins et caprins ; seule le cefquinome a également fait l’objet
de fixation de LMR chez les équidés (Cf. Note de service 742/200 du 28 mars 2006 de la DGSV).
2.2. Activité antibactérienne
2.2.1. Mécanisme d'action
Les céphalosporines sont des antibiotiques bactéricides qui inhibent la biosynthèse de la paroi bactérienne tout comme les pénicillines [35]. Leur
comportement est temps-dépendant sur les bactéries à Gram+ et à Gram-, plutôt concentration-dépendant sur Escherichia coli [33]. Elle se déroule en trois grandes étapes. La première se déroule dans le
cytoplasme et consiste en la synthèse de précurseurs de la paroi bactérienne. Lors de la deuxième étape, ces précurseurs traversent la membrane plasmique
grâce à un lipide membranaire. Enfin, la dernière étape correspond à la polymérisation de la paroi bactérienne à partir des précurseurs ainsi mis à disposition hors de la cellule. Cette synthèse
nécessite l’intervention de nombreuses enzymes [37]. La structure de la paroi bactérienne est représentée [Figure 35]. Les céphalosporines présentent de nombreuses analogies structurales avec l’un
des composants de la paroi bactérienne. Elles rentrent par conséquent en
34
compétition avec ce composant lors des réactions enzymatiques de synthèse de
la paroi, entrainant un défaut dans l’élaboration de celle-ci. Les enzymes sur lesquelles se fixent les céphalosporines sont appelées Penicillin Binding Proteins (PBP) ; ce sont les mêmes enzymes que celles mises en jeu dans le mécanisme
d’action des pénicillines d’où leur nom [35 ; 28]. Elles peuvent varier d’une bactérie à l’autre et leur affinité vis-à-vis des bêta-lactamines varie également
[Figure 36].
Figure 36 : Mécanisme d'action des céphalosporines [51].
En entrant en compétition avec les substrats de la synthèse de la paroi bactérienne, les céphalosporines se lient aux protéines permettant cette synthèse (PBP) et en perturbent ainsi le déroulement. En effet, la fixation des
céphalosporines sur ces PBP engendre trois effets différents selon l’enzyme considérée (les trois enzymes présentées ici étant les plus couramment
retrouvées):
- Fixation sur la protéine PBP1 : Cette enzyme est responsable de l’intégrité
structurale de la paroi et intervient dans l’élongation de la bactérie. La fixation d’une céphalosporine sur cette protéine affaiblit donc la structure de la paroi de la bactérie qui éclate sous l’effet de la pression osmotique,
- Fixation sur la protéine PBP2 : cette enzyme est responsable de la forme de la bactérie. La fixation d’une céphalosporine sur cette protéine entraine l’apparition de bactéries de forme anormale (cellules rondes nommées
sphéroplastes) qui sont lysées, - Fixation sur la protéine PBP3 : cette enzyme permet la formation du
septum dans les bactéries en division. Son inhibition conduit donc à des
bactéries très longues qui seront aussi lysées.
Dans le cas des céphalosporines, la fixation sur les protéines PBP 2 et 3 est
majoritaire [35].
L’affinité variable des céphalosporines vis-à-vis des PBP explique en partie les variations du spectre d’action de celles-ci [28].
35
2.2.2. Spectre d'activité
Chaque génération de céphalosporines s'est accompagnée de progrès notable en matière de spectre d'activité.
Les céphalosporines de 1ère génération présentent un spectre orienté principalement vers les bactéries à Gram+.
La 2ème génération de céphalosporines présente un spectre d'activité supérieur pour les bactéries à Gram- mais sont en même temps actives sur les bactéries à Gram+.
Enfin, les céphalosporines de 3ème et de 4ème génération voient leurs spectres s’élargir vers les bactéries à Gram– [Tableau VI]. Les entérocoques et Listeria monocytogenes sont naturellement résistants aux
céphalosporines [8].
Tableau VI Spectre d'activité des céphalosporines [18].
2.2.3. Effets indésirables et toxiques
Globalement la même toxicité que celle des pénicillines. Toutefois, certains effets indésirables et toxiques s'observent chez l'animal et chez le
consommateur.
36
Chez l'animal traité
L'administration orale de céphalosporines peut parfois provoquer des vomissements et de la diarrhée chez les carnivores domestiques [8].
Chez le consommateur
La toxicité chez le consommateur est liée à la présence de résidus dans les D.A.O.A. Par conséquent, afin de protéger la santé du consommateur, des dispositions réglementaires ont été prises par le législateur tunisien. Ainsi,
des Limites Maximales de Résidus (LMRs) ont été fixées.
Au bilan,
Les céphalosporines sont des ß lactamines qui se différencient des pénicillines par leur structure de base : l'acide amino 7 céphalosporanique. Elles sont classées en 4 générations en fonction de la chronologie de leur apparition sur le marché. Les céphalosporines sont considérées comme des antibiotiques critiques de première importance en médecine humaine. Par conséquent, leur usage en médecine vétérinaire doit être réservé aux cas d'échecs de l'antibiothérapie classique afin d'éviter leur usure prématurée.
III. LES INHIBITEURS DES BETALACTAMASES
Les inhibiteurs des ß lactamases sont des ß lactamines. Le composé le plus utilisé est : l'acide clavulanique (disponible en association avec l'amoxicilline).
D'autres composés synthétiques dérivés de l'acide pénicillanique ou des sulfones existent comme le sulbactam.
1. Pharmacie chimique
1.1. Structure et classification
Le cycle ß lactame est condensé à un cycle oxazolidine pour l'acide clavulanique) ou à un hétérocycle thiazolidine dans le cas du sulbactam [Figure
37]. Leur analogie structurale avec les ß lactamines leur permet d'interagir de façon mimétique au niveau du site enzymatique.
L'acide clavulanique a une structure dans laquelle le remplacement du soufre (noyau péname) par un atome d'oxygène (noyau clavame) lui confère la propriété de "substrat-suicide".
Figure 37 : Structure chimique de
l'acide clavulanique [46].
Noyau ß lactame Cycle oxazolidine
37
1.2. Propriétés physiques et chimiques
L'acide clavulanique et le sulbactam sont des substances acides permettant la préparation de sels alcalins de sodium (clavulanate de sodium), utilisés en
thérapeutique. Les inhibiteurs des ß lactamases sont des molécules instables dans les solutions alcalines que donnent certains sels de ß lactamines en solutions.
2. Propriétés pharmacologiques
2.1. Pharmacocinétique
La résorption orale de l'acide clavulanique est rapide et complète (≈ 90%). La concentration maximale plasmatique du principe actif est atteinte au bout de 1 à 2 heures chez le chien. Sa distribution est excellente. Elle est de type
extracellulaire. Les biotransformations sont intenses de l'acide clavulanique. Son élimination est principalement urinaire. Elle est plus courte que celle de l'amoxicilline. En effet, le temps demi-vie d'élimination chez les carnivores
domestiques est de 0,5 à 0,75 h [33].
2.2. Activité antibactérienne
2.2.1. Mécanisme d'action
L'acide clavulinique est dénué de toute activité antibactérienne. C'est un inhibiteur spécifique des ß lactamases des staphylocoques et des bactéries à Gram-. Il est utilisé en association avec l'amoxicilline comme inhibiteur
compétitif suicidaire. En se fixant de façon irréversible sur ces enzymes. Conjointement administré à l'amoxicilline, il permet ainsi de restaurer les effets de cette pénicilline sur des souches productrices de ß lactamases.
2.2.2. Spectre d'activité
L'association acide clavulanique + amoxicilline présente un spectre large étendu aux staphylocoques producteurs de ß lactamases :
- Bactéries aéro-anaérobies à Gram+ (staphylocoques, streptocoques, Entérococcus faecalis)
- Bactéries aéro-anaérobies à Gram- (Pasteurella multocida, E.coli, Salomella, Proteus mirabilis.
- Bactéries anaérobies à Gram+ - Spirochètes : Leptospires, Borrelia
Toutefois, l'association acide clavulinique + amoxicilline est inefficace sur Serratia, Actinobacter, Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia.
3. Effets indésirables et toxiques
Comme toutes les ß lactamines, les inhibiteurs des ß lactamases sont en général des composés très bien tolérés chez l’animal, considérés comme
dénués d'effets secondaires majeurs.
38
Cependant, dans les associations antibiotiques + inhibiteurs de ß lactamases,
les effets secondaires sont plutôt attribués aux ß lactamines antibiotiques. Ceci explique l'interdiction de l'association amoxicilline + acide clavulanique chez les animaux ayant déjà présenté des réactions allergiques aux ß lactamines. Des
LMR ont été fixées chez les bovins pour l’acide clavulanique, elles varient de 100 à 400 ppb.
39
DEUXIEME PARTIE
ETUDE THERAPEUTIQUE,
BONNES PRATIQUES DE L'ANTIBIOTHERAPIE
I. USAGES THERAPEUTIQUES
1. Les pénicillines
Les pénicillines sont indiquées dans le traitement des infections bactériennes à
germes sensibles. La pénicilline G est principalement indiquée dans le traitement des maladies infectieuses causées par des bactéries à Gram+.
Elle est indiquée dans les septicémies, dans le traitement général des infections pulmonaires, des infections à streptocoques, pneumocoques, méningocoques ainsi que dans le traitement des infections à Clostridium perfringens [15]. Elle est rarement utilisée dans le traitement des infections locales, notamment dans les mammites et en dermatologie en raison de la fréquence des résistances des staphylocoques producteurs de pénicillinases.
Les pénicillines du groupe A sont indiquées dans les infections provoquées par
des bactéries à Gram+ et à Gram-, notamment dans le traitement générale des septicémies, des infections digestives, respiratoires et urinaires (colibacillose) et cutanées (avec association à l'acide clavulanique). Elles sont également
indiquées dans le traitement local des mammites dues à des bactéries à Gram+ et à Gram-.
Les pénicillines du groupe M (oxacilline et cloxacilline), sont indiquées dans le traitement des infections cutanées peu sévères dues aux staphylocoques et/ou aux streptocoques sensibles, relevant d’un traitement oral d’emblée,
notamment dans le traitement des staphylococcies cutanées chez le chien. Elles sont également indiquées dans le traitement local des mammites streptococciques et staphylococciques des vaches laitières, dans les infections à
staphylocoques sensibles, notamment dans les infections respiratoires, rénales, urogénitales, osseuses, articulaires et dans les endocardites.
Les pénicillines du groupe A et M sont utilisées dans un cadre prophylactique dans l'élevage industriel du veau et de la volaille pour la prévention de certaines
maladies bactériennes à germes sensibles.
Posologie moyenne
La pénicilline G est administrée toujours par la voie parentérale, jamais par la voie orale en raison de sa destruction dans l'estomac.
40
Elle est employée à la dose de 15,000 à 50,000 UI/Kg [31].
1 UI (Unité internationale = 0,6 µg de Benzylpénicillinate sodique)
La posologie varie en fonction de la nature du sel [Tableau VII].
Tableau VII
Posologie de la pénicilline G en fonction de la nature du sel [49].
Pénicilline G (Sodium) 10 000 – 20 000 UI/kg IV ou IM
Pénicilline G (Procaine) 10,000 – 30,000 UI/kg IM ou SC.
Pénicilline G (Benzathine) 10,000 – 40,000 UI/kg IM
(chevaux) ou SC (bovins), toutes les 48–72 heures
Les Pénicillines du groupe A et M sont administrées à la dose de
10 - 20 mg/Kg/j [8] [Tableau VIII].
Tableau VIII
Posologie de quelques pénicillines du groupe A et M [49].
Cloxacilline (Pénicilline M) 10 – 25 mg/kg, IM ou PO
Ampicilline (Pénicilline A) 5 – 10 mg/kg, IV, IM, SC 10 – 25 mg/kg, PO
Amoxicilline (Pénicilline A) 4 – 10 mg/kg, IM 10 – 20 mg/kg, PO (chiens) ou (chats)
Formes pharmaceutiques
Les pénicillines sont utilisées sous différents formes pharmaceutiques. On distingue des formes injectables, orales et locales.
Formes injectables : Poudres pour solution aqueuse,
suspensions aqueuses
Formes orales : Comprimés, poudres orales, gélules...etc. Formes locales : Crèmes intra-mammaires, oblets
gynécologiques (ampicilline)
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ASSOCIATIONS
Les pénicillines peuvent être utilisées seules ou en association.
La pénicilline G étant un antibiotique bactéricide, par conséquent elle n'est associée qu'avec les antibiotiques bactéricides, notamment avec les
aminosides (dihydrostreptomycine) et les quinolones avec lesquels une synergie a été reconnue. L'association « pénicilline + streptomycine » constitue en médecine
vétérinaire une association antibiotique injectable largement utilisée en première intention. L'avantage de cette association de ces 2 antibiotiques réside dans un plus
large spectre d'action grâce au mécanisme d'action différent mais synergique sur les bactéries. En altérant la paroi, les pénicillines favorisent l'entrée de la streptomycine
dans la bactérie. Ceci constitue la base des nombreuses associations aminosides + ß lactames utilisées en thérapeutique. Les associations à des antibiotiques bactériostatiques conduisent
généralement à des antagonismes in vitro.
2. Les céphalosporines
Une dizaine de céphalosporines sont actuellement commercialisées en médecine vétérinaire.
La céfalexine, le céftiofur et la cefquinome sont indiqués pour le traitement des septicémies, des infections générales : respiratoires, urinaires, osseuses et
cutanées (staphylococcies cutanées), articulaires. La molécule la plus utilisée en médecine vétérinaire chez les carnivores domestiques étant la céfalexine.
La céfalexine, la céfazoline, la céfopérazone, le céfalonium et le cefquinome sont indiqués pour le traitement local des mammites à germes sensibles à Gram+ et à Gram-.
Les céphalosporines doivent être considérées du moins en médecine vétérinaire comme des antibiotiques de deuxième intention et ne doivent pas être
habituellement employées. Elles doivent être réservées à des cas particuliers après échec d'antibiotiques plus classiques. Les céphalosporines de troisième et quatrième génération font en effet partie
des nouvelles classes d'antibiotiques à réserver autant que possible à la médecine humaine pour éviter leur "usure" prématurée par le développement des résistances.
Posologie recommandée pour la céfalexine
30 mg/kg/j par la voie orale, S.C ou I.M., reparties en deux prises quotidiennement pendant 3 jours minimum pour les infections broncho-
pulmonaires, et 2 à 3 semaines pour les infections cutanées [33].
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Formes pharmaceutiques
Plusieurs formes pharmaceutiques existent :
Formes parentérales
- Solutions aqueuses de sels sodiques (ceftiofur) ou de lysinate (céfalexine).
- Suspensions huileuses (céfalexine, ceftiofur).
Formes orales
- Comprimés - Capsules
Formes à usage local
- Pommades intramammaires (céfalexine, céfazoline, céfalonium, céfopérazone, cefquinome).
- Suspension intra-utérine (céfapirine).
Spécialités pharmaceutiques
Il existe de nombreuses spécialités vétérinaires contenant des céphalosporines. Il existe également des spécialités destinées aux
animaux de compagnie, aux équidés ainsi qu’aux animaux de rente.
Céftiofur [22].
- EXCENEL® 4 g, Poudre pour préparation animale - EFICUR® 50 mg/ml, Suspension injectable
Céfalexine [23].
- RILEXINE® 200 mg, Pommade intra-mammaire
Céfapirine [24]. - METRICURE® Suspension huileuse intra-mammaire
Cefquinome [25].
- COBACTAN® 2,5%, Suspension injectable - COBACTAN®, Pommade intra-mammaire
3. Les inhibiteurs des bêta-lactamases
L'association « acide clavulinique + amoxicilline » est une association d’antibiotiques à réserver aux cas de rechute chez les animaux immuno-déficients ou sur justification de l'antibiogramme [33].
43
Cette association est indiquée dans le traitement des infections cutanées,
urinaires, respiratoires, colibacillaires. Elle est indiquée également pour le traitement des pyodermites staphylococciques, dans les méningites, les arthrites et dans les ostéites.
Posologie
Amoxicilline : 10-20 mg/kg/j + Acide clavulanique : 2,5-5 mg/kg/j réparties en 2 prises pendant 3 à 5 jours pour le traitement des infections
urinaires et 21 jours pour le traitement des pyodermites staphylococciques.
Spécialités pharmaceutiques [26].
Amoxicilline + Acide clavulanique
- SYNULOX ® (Suspension intrammamaire, huileuse) : Amoxicilline (trihydrate) + Acide clavulanique (sel de potassium) et anti-
inflammatoires (prednisolone). - SYNULOX ® : Suspension Injectable.
II. BONNES PRATIQUES DE L'ANTIBIOTHERAPIE
Le traitement des infections bactériennes fait appel à des anti-infectieux naturels, notamment les bêta-lactamines.
De nombreuses bêta-lactamines sont utilisées en médecine vétérinaire. Le prescripteur d'antibiotiques doit prendre en compte non seulement l’effet
recherché sur l’infection des malades traités, mais aussi leurs effets sur l’écologie bactérienne et donc sur la collectivité.
Le bon usage des antibiotiques s’intègre dans une stratégie de contrôle des résistances bactériennes et de réduction de la transmission des bactéries résistantes [4].
La mise en place d’un traitement antibiotique doit reposer sur une quadruple
analyse : clinique, bactériologique, pharmacologique et toxicologique [34].
1. Utilisation des antibiotiques
Les antibiotiques sont surtout employés en médecine vétérinaire à deux fins, soit à titre curatif (thérapeutique), soit à titre préventif (prophylaxie).
En thérapeutique pour le traitement curatif des maladies infectieuses
bactériennes, En prophylaxie pour la prévention chez des animaux sains ; ces
traitements sont mis en œuvre en médecine individuelle pour prévenir les infections, notamment en relation avec les interventions chirurgicales.
44
1.1. Utilisation à titre thérapeutique curatif
Les anti-infectieux sont utilisés à des fins thérapeutiques pour lutter contre les maladies infectieuses à germes sensibles. Ils sont administrés pour diminuer la
quantité de bactéries au site infectieux (réduction de l'inoculum bactérien) pour permettre aux défenses immunitaires d’achever le travail.
Le bon emploi des antibiotiques suppose le respect de quelques règles essentielles. Les règles de l’utilisation raisonnée pour le vétérinaire sont :
Frapper vite car plus la taille du foyer infectieux est faible, plus l'antibiotique pourra les détruire rapidement et facilement et plus le
risque d'apparition d'antibiorésistances est réduit, Frapper fort pour réduire les risques de sélection des germes les moins sensibles et donc de développement d'antibiorésistances. On
administre parfois pour cette raison en début de traitement, pendant les 12 ou 24 premières heures, une "dose d'attaque", c'est-à-dire une dose double de la dose fixée ultérieurement, la "dose d'entretien".
Attention aux doses insuffisantes. Les valeurs données par les laboratoires pharmaceutiques ne sont que des doses indicatrices. Elles doivent être adaptées selon la sensibilité présumée du germe, selon la
localisation de l'infection, selon l'état des défenses immunitaires des animaux, enfin selon la toxicité éventuelle de l'antibiotique. Il sera ainsi
parfois nécessaire de doubler ou tripler les doses habituelles pour le traitement de certaines infections. On recommande traditionnellement d'administrer des doses et d'appliquer un rythme d'administration qui
assurent en permanence des concentrations sériques au minimum égales aux concentrations minimales inhibitrices CMI (du moins pour les antibiotiques bactériostatiques) et si possible 4 fois supérieures pendant
la plus grande partie du traitement. Frapper assez longtemps pour empêcher le réveil d'une infection incomplètement éliminée. Bien que cette notion doive être revue en
fonction des propriétés pharmacodynamiques concentration-dépendantes ou non de l’antibiotique, il convient de respecter les posologies recommandées par les laboratoires pharmaceutiques. Le
traitement d'une infection générale facilement accessible par l'antibiotique sera d'une durée minimale comprise entre 3 à 7 jours. Un traitement avec un antibiotique bactériostatique (5 à 7 jours) doit être
en principe plus long qu'avec un antibiotique bactéricide (3 à 5 jours). Dans le cas d'infections localisées difficiles à atteindre (infection cutanée ou osseuse), les traitements sont beaucoup plus longs encore,
de 15 jours à 1 mois, voire davantage. Frapper juste car l’utilisation des antibiotiques critiques doit reposer
sur des résultats de laboratoire démontrant non seulement leur efficacité sur le pathogène isolé responsable des problèmes cliniques, mais aussi les résistances de ce pathogène aux autres antibiotiques
utilisables [30].
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1.2. Utilisation en antibio-prévention
a. Antibioprophylaxie chirurgicale
L'infection est un risque permanent en chirurgie et l'on retrouve des bactéries pathogènes dans plus de 90% des plaies opératoires, lors de la fermeture.
Ceci existe, quelle que soit la technique chirurgicale, et quel que soit l'environnement. Ces bactéries sont peu nombreuses mais peuvent proliférer. Elles trouvent dans
la plaie opératoire un milieu favorable (hématome, ischémie, modification du potentiel d'oxydoréduction...) et l'acte chirurgical induit des anomalies des défenses immunitaires.
L'objectif de l'antibioprophylaxie en chirurgie est de s'opposer à la prolifération bactérienne afin de diminuer le risque d'infection postopératoire. La consultation préopératoire représente un moment privilégié pour décider de
la prescription d'une antibioprophylaxie en chirurgie. Il est possible de définir selon le type d'acte chirurgical prévu, le risque infectieux qui s'y rapporte (et donc la nécessité ou non d'une antibioprophylaxie), le moment de la
prescription avant l'acte chirurgical et d'éventuels antécédents allergiques pouvant modifier le choix de la molécule antibiotique sélectionnée. L'antibioprophylaxie doit s'adresser à une cible bactérienne définie, reconnue
comme la plus fréquemment en cause. Elle ne doit pas chercher à prendre en compte toutes les bactéries éventuellement rencontrées. Le protocole doit
comporter une molécule incluant dans son spectre cette cible bactérienne. Il est indispensable de sélectionner des molécules à spectre d'activité étroit. Il y’a peu de situations où la prophylaxie est justifiée, les anti-infectieux
sélectionnés doivent être efficaces contre les staphylocoques (bactéries à Gram+) et Escherichia coli. Chez les animaux, l’amoxicilline + acide clavulanique et les préparations
d’ampicilline + sulbactam sont des solutions à coté des céphalosporines. b. Antibioprophylaxie non chirurgicale
L’Antibioprophylaxie non chirurgicale ou couverture antibiotique, chez les animaux dans des périodes de risque (vaccination) est peu ou pas pratiquée à
l’instar de ce qui se passe chez d’autres espèces. Celle-ci contribuerait au développement des résistances bactériennes.
L’utilisation prophylactique des médicaments anti-infectieux aux traitements non chirurgicaux est controversée et les données vétérinaires sont limitées [54]. En dehors des affections virales, l’antibioprévention est aussi utilisée afin de
limiter les surinfections dans certaines pathologies, notamment lors de dermatite atopique canine ou d’ulcères cornéens.
Les molécules utilisées en prévention sont la céfalexine, l’amoxicilline [16].
2. Bonnes pratiques de l’antibiothérapie
De plus en plus, à l’heure actuelle, il apparaît que l’utilisation raisonnée des antibiotiques est un objectif essentiel en termes de santé humaine et de santé
46
animale et ce afin de lutter contre le développement de résistances
bactériennes et éviter ainsi « l’usure prématurée » des antibiotiques. Certains antibiotiques sont particulièrement générateurs de résistances
bactériennes, il s’agit de :
L’association amoxicilline + acide clavulanique Les céphalosporines (en particulier : les spécialités administrées par voie
orale et les céphalosporines de troisième et quatrième génération) Les fluoroquinolones.
Par conséquent un effort particulier doit être entrepris par tous les utilisateurs d’antibiotiques (Vétérinaires…etc.) afin de les préserver.
Plusieurs instances au niveau Européen et international (Organisation mondiale de la santé) ont engagé des réflexions sur la détermination d’antibiotiques dits "critiques", prenant en compte des considérations épidémiologiques spécifiques
et la perception de l’importance du renforcement d’un encadrement au regard de l’usage. Les travaux sur ce sujet présentent des niveaux de complémentarité et sont tous guidés par la nécessité d’épargne de l’usage des antibiotiques au
vu de la problématique de la multi-résistance. L’utilisation prudente repose sur un ensemble de recommandations et de
mesures pratiques (diagnostic bactériologique, antibiogramme) destinées à choisir le médicament antibiotique le plus adapté et à empêcher et/ou à réduire la sélection de micro-organismes résistants aux antimicrobiens chez les
animaux.
2.1. Principe de l’utilisation prudente
Le but de l’utilisation prudente est de :
i. Préserver l’efficacité des médicaments antibiotiques et garantir leur utilisation rationnelle chez les animaux afin de renforcer leur efficacité et leur innocuité ;
ii. Respecter l’obligation éthique et la nécessité économique de maintenir les animaux en bonne santé ;
iii. Prévenir ou limiter, dans la mesure du possible, le transfert des micro-
organismes (ainsi que leurs déterminants de résistance) au sein des populations animales ;
iv. Empêcher ou restreindre le transfert des micro-organismes résistants ou
des déterminants de résistance des animaux vers l’homme ; v. Préserver l’efficacité des médicaments antibiotiques employés en
médecine humaine et prolonger dans le temps l’efficacité de chaque
substance antimicrobienne ;
2.2. Importance du diagnostic bactériologique Pour établir son diagnostic, le vétérinaire s’appuie sur les signes cliniques ou
nécropsiques, les résultats des examens complémentaires mis en œuvre, complétés nécessairement par les données épidémiologiques qu’il détient du fait de sa connaissance approfondie de l’animal et de son environnement.
47
Le diagnostic bactériologique doit être réalisé aussi souvent que possible et le plus précocement possible, il fait partie des éléments qui éclairent le jugement du praticien et améliorent sa connaissance des principales bactéries sévissant
chez l’animal.
Si les symptômes et lésions, comme les connaissances épidémiologiques sur la maladie, sont suffisamment pertinents, une antibiothérapie peut être entreprise. On pourra également y avoir recours dans les situations d’urgence
en attente des résultats des examens bactériologiques.
2.3. Antibiogramme
Idéalement, la sensibilité de l’agent pathogène devrait être testée vis-à-vis des antibiotiques réputés actifs avant le début du traitement.
Même si l’urgence commande une mise en œuvre rapide de la thérapie à partir des seules données cliniques, nécropsiques et épidémiologiques,
l’antibiogramme est souhaitable pour réajuster cette thérapie au vu des résultats des tests de sensibilité.
L’antibiogramme permet de mettre en évidence d’éventuels phénomènes de résistance acquise. Il apporte de précieuses informations aux réseaux
d’épidémio-surveillance de la résistance. Il aide le prescripteur dans ses choix, mais ne détermine pas seul le choix de l’antibiotique à utiliser. La réalisation de l’antibiogramme permet de résoudre le problème de
l’antibiothérapie probabiliste.
2.4. Critères de choix d’un médicament antibiotique
Le choix d’un médicament antibiotique doit être réalisé en fonction de l'efficacité attendue du traitement et de la nécessité de réduire au minimum la
sélection de résistance aux antibiotiques. Ce choix est réalisé sur la base :
de l'expérience clinique du vétérinaire ; des antécédents épidémiologiques de l'animal en question, en ce qui
concerne plus particulièrement les profils de sensibilité/résistance antimicrobienne des agents pathogènes en cause. Idéalement, les profils antimicrobiens devraient être établis avant le début du traitement ;
du spectre d'activité antimicrobienne eu égard aux agents pathogènes considérés et du ciblage de µ-organismes spécifiques ;
de la disponibilité de l’antibiotique au site infectieux.
En cas d'échec du traitement antibiotique de 1ère intention ou en cas de rechute, le médicament antibiotique de seconde intention devrait être
déterminé en fonction : des résultats d’analyses microbiologiques,
48
de la voie d'administration appropriée,
des résultats du traitement initial, de la pharmacocinétique / distribution tissulaire connue de manière à
s’assurer que le médicament vétérinaire antibiotique sélectionné agit sur
le foyer d'infection, des schémas de posologie optimisés,
du pronostic, de la capacité de sélection de bactéries résistantes.
Les médicaments antibiotiques sont prioritairement réservés à un usage curatif. L'usage préventif de médicaments antibiotiques ne doit en aucun cas se substituer à une maîtrise sanitaire indispensable.
Les molécules anciennes peuvent conserver une excellente efficacité en 1ère
intention en dépit de leur large utilisation. Le recours à des molécules de
dernière génération ne doit pas être systématique mais surtout en seconde intention suite à la résistance qui peut être développée lors d’usage excessif des antibiotiques dits « antibiotiques critiques » (L'association acide clavulanique +
amoxicilline, les céphalosporines et les fluoroquinolones) [36].
Notion d’antibiotiques critiques
Pour l'association amoxicilline-acide clavulanique et les céphalosporines,
considérées « d’importance critique » la croissance continue de l'usage en médecine vétérinaire est préoccupante [1]. Ces antibiotiques sont considérés comme particulièrement générateurs de résistances bactériennes.
L'association amoxicilline-acide clavulanique et désormais toutes les céphalosporines (de la 1ère à la 4ème génération) avec les fluoroquinolones sont
considérées comme particulièrement importantes en médecine humaine car elles constituent l'alternative ou une des seules alternatives pour le traitement de certaines maladies infectieuses chez l'homme.
Ces antibiotiques doivent ainsi être réservés au traitement curatif en 2ème intention. Il est donc nécessaire de réduire l’utilisation des antibiotiques
critiques et de surveiller les résistances qui leur sont associées.
49
CONCLUSION
Les bêta-lactamines constituent une famille d'antibiotiques très importante en médecine vétérinaire.
La pénicilline G qui a ouvert l'ère des antibiotiques reste l'antibiotique le plus utilisé de nos jours. Cependant, ses limites ont conduit au développement des pénicillines de semi-synthèse et des céphalosporines.
Le développement des inhibiteurs des bêta-lactamases utilisés en association avec les bêta-lactamines a permis de pallier à de nombreuses résistances
bactériennes. En effet, certains de ces antibiotiques sont particulièrement générateurs de résistances bactériennes :
l’association amoxicilline-acide clavulanique toutes les les céphalosporines (en particulier les spécialités
administrées par voie orale plutôt que par voie injectable)
Par ailleurs, leur utilisation peut être à l’origine de la présence de résidus dans
les Denrées Alimentaires d'Origine Animale. C'est pour cette raison que des Limites Maximales de Résidus ont été fixées par le législateur tunisien afin de protéger la santé du consommateur.
La connaissance des bêta-lactamines par le praticien devrait l'amener à les utiliser d'une manière rationnelle pour obtenir le succès thérapeutique
escompté et fournir aux consommateurs des denrées alimentaires ne présentant aucun danger pour sa santé.
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LISTE DES ABREVIATIONS
nm Nanomètre HPLC Chromatographie Liquide à Haute Performance NaOH Hydroxyde de sodium pH Potentiel Hydrogène HCl Acide chlorhydrique IM Intra-musculaire C.M.I Concentrations minimales inhibitrices % Pourcent pka Constante d'acidité µg/ml Microgramme par millilitres UI Unité internationale ppb Partie par billion LMRs Limites maximales résiduelles PBP Penicillin binding proteins AAM Acide acétylmuramique DL50 Dose létale 50 g/kg Gramme par kilogramme D.A.O.A Denrées Alimentaires d'Origine Animale UI/Kg PV Unité internationale /kilogramme de poids vif IV Intra-veineuse SC Sous-cutanée mg/Kg/j Milligramme/kilogramme par jour
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