lesões genéticas no câncer
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E Q U I P E :
A L I N E V I T O R I A N O , D A I A N Y V A S C O N C E L O S , E C I A N E L O P E S ,
D E B O R A H C O S T A , S A U L O B R A S I L , N A Y A N A L I M A .
D I S C I P L I N A : P A T O L O G I A G E R A L .
P R O F . : E R I C A P A C H E C O .
Lesões Genéticas no Câncer
Alterações Cromossômicas
São alterações no número de cromossomos ou na estrutura do cromossomo de um indivíduo.
Pode causar anomalias no padrão de desenvolvimento do indivíduo infectado.
A gravidade dessas anomalias é variável, a depender do tipo e da extensão da alteração.
Alteração Cromossômica no Câncer
Mutações;
Translocações;
Deleções;
Inserções;
Alterações Epigenéticas.
Alterações Cromossômicas
Câncer
Caracterização de células tumorais, sob ponto de vista celular
1. Crescimento descontrolado, tanto pelo aumento dos sinais de crescimento, como pela perda dos pontos de freio normais.
2. Ultrapassagem da senilidade ou da apoptose.
3. Incapacidade de reparar lesões no DNA e erro de replicação que levam à instabilidade genética.
Ciclo Celular
Proto-Oncogenese
Proteínas que favorecem/permitem o ciclo celular;
Ex.: CDKs e Ciclinas, MYC, RAS Quando sofre mutações ou existe muitas cópias do
mesmo, são chamados de Oncogenes.
Semelhança de origem evolutiva.
Genes Causadores de Câncer
Oncogênese ou Carcinogênese;
Genes Supressores de Tumor;
Oncogenes
Genes relacionado ao aparecimento de tumores, sejam eles, benignos ou malignos.
Alelo dominante mutante de um proto-oncogene.
Ocorre de forma lenta podendo levar vários anos.
Oncogenes não são geralmente hereditárias, pois a maioria ocorre mutação somática e não pode ser passado de pai para filho.
Etapas do processo de Oncogênese
Etapas do processo de Oncogênese
1. Estímulos carcinogênico Inicial;
2. Alteração primárias;
3. Multiplicação;
4. Alteração secundária;
5. Tumor.
Oncogenes
Proto-oncogene x Oncogene
Tipos de mutações que formam Oncogenes
Mutações gênicas;
Mutações cromossômicas;
Amplificação gênica;
Superexpressão celular.
Tipos de mutações que formam Oncogenes
Mutações gênicas
Causa mais comum são as mutações pontuais, ou seja, troca de uma par de bases na fita dupla de DNA.
Frequentemente causadas por agentes químicos.
Ex.: Gene RAS.
Mutações cromossômicas
Ocorre mecanismo de translocação cromossômica.
Cromossomo Philadelphia (Ph): Translocação entre o cromossomo 9 e 22.
O Ph é responsável pela Leucemia mielóide crônica (LMC)
Mutações cromossômicas
Translocação entre o cromossomo 9 e 22 e realoca uma porção truncada do proto-oncogene c-ABL (Cromossomo 9) para o BCR no cromossomo 22.
Amplificação gênica
Existência de múltiplas cópias de um proto-oncogene potencializando a sua função.
Encontrado em diversos tipos tumorais.
N-MYC: gene envolvido na etiologia do blastoma (25 a 30%)
ERBB2: gene envolvido nos carcinomas da mama (20%)
Amplificação gênica
C-MYC, L-MYC ou N-MYC: correlaciona-se com a progressão da doença de cânceres pulmonares de pequenas células.
Amplificação gênica
Amplificação do gene N-MYC
Superexpressão celular
Crescimento descontrolado das células.
Aumento de um gene.
Não ocorre número de cópias.
Ex.: Gene HER2 ( Câncer de mama).
Superexpressão celular
Superexpressão do Gene HER2
Oncogenes Ativados
Proto-oncogenes Função Tipos de Câncer
Fatores de crescimento
SIS Glioma
Fatores de transição
MYC Linfoma de Burkitt
Telomerase Telomerase Muitos
Proteínas antiapoptóticas
BCL2 Leucemia linfócito crônica
Genes Supressores de Tumor ( TSGs)
são genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (apoptose).
Ex.: Rb, p53, BRCA1, BRCA2, etc.
Genes Supressores de Tumor ( TSGs)
Genes Supressores de Tumor ( TSGs)
Genes Supressores de Tumor ( TSGs)
Retinoblastoma:
Genes Supressores de Tumor ( TSGs)
P53:
Genes Supressores de Tumor ( TSGs)
Genes Supressores de Tumor ( TSGs)
TSGs controladores.
TSGs de manutenção.
TSGs Controladores
Controlam o crescimento da célula.
Bloqueiam o desenvolvimento do tumor regulando a transição das células nos pontos de checagem no ciclo celular ou promovendo a morte celular programada.
TSGs de manutenção
Reparo de DNA e na manutenção da integridade do genoma.
Codificam:• Proteínas responsáveis pela detecção e pelo reparo das
mutações.• Proteínas envolvidas na disjunção normal dos
cromossomos durante a mitose.• Componentes da maquinaria da morte celular
programada (apoptose).
Alterações Epigenéticas
Alterações reversíveis e hereditárias na expressão gênica que ocorrem sem mutação.
Metilação do DNA: adição do grupo metil na posição 5 da citosina. Está relacionado a transcrição causando o silenciamento gênico.
Alterações Epigenéticas
Modificação das Histonas• Metilação• Acetilação• Fosforilação
Silenciamento de RNA• RNA interference (RNAi)
Impressão gênica.
miRNA e CÂNCER
miRNA: são RNA's pequenos, não codificantes, de fita única, com aproximadamente 22 nucleotídeos de comprimento, que são incorporados ao complexo de silenciamento induzido por RNA.
Oncogenes: genes relacionados com o aparecimento de tumores, sejam eles benignos ou malignos.
Genes Supressores de Tumor: são genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (apoptose).
miRNA e CÂNCER
Dado que os miRNA controlam o crescimento, a diferenciação e a sobrevivência celular, não é surpreendente que eles tenham função na
carcinogênese.
miRNA e CÂNCER
Aumento da expressão do oncogene ou Diminuição da expressão de genes supressores de tumor