L E T T R E D ’ I N F O R M AT I O N B I O C O D E X J U I N 2 0 1 71

ARTICLES COMMENTÉS

RUBRIQUE ADULTESRUBRIQUE ENFANTS

8

SOMMAIRE

SYNTHÈSE

MICROBIOTE ET SYNDROME DE L’INTESTIN IRRITABLE

4

REVUE DE PRESSE

12

ACTUALITÉS

PARURENCONTRESÀ DÉCOUVRIR SUR LE NET

18

RETOUR DE CONGRÈS

FOCUS SUR LE GUT SUMMIT 2017

16

ÉDITO

C est avec énormément de plaisir que nous vous invitons à lire et partager cette première « Microbiota newsletter ».

Sous l’égide du BMI (Biocodex Microbiota Institute), cette lettre d’information sera distribuée trois fois par an (deux en 2017), disponible en trois langues (anglais, espagnol et français)

et sera également téléchargeable sur le site du BMI : www.biocodexmicrobiotainstitute.com

La « Microbiota newsletter » s’intéresse à l’importance des divers microbiotes. Elle se veut « universelle » et remplacera donc les newsletters qui étaient proposées par Biocodex France (« Le Microbiote dans tous ses états ») et par Biocodex International (« Biotascope »). Nous remercions très chaleureusement les auteurs des lettres d’information française – notamment les Professeurs Harry Sokol (Paris) et Emmanuel Mas (Toulouse) – et internationale – en particulier le Professeur Serhat Bor (Turquie), rédacteur en chef, ainsi que les membres du board ISGOP.

Nous avons décidé, comme c’était le cas dans les précédents formats, de confier aux meilleurs experts mondiaux la rédaction des contenus.

Plusieurs rubriques vont rythmer cette newsletter :• Un article de synthèse : le Dr Pauline Jouët (Boulogne-Billancourt, France) nous explique le rôle de plus en plus important que pourrait jouer le microbiote intestinal dans la physiopathologie du syndrome de l’intestin irritable chez l’adulte comme chez l’enfant.• Une analyse de deux publications récentes : dans la première, le Pr Harry Sokol (Paris, France) s’intéresse aux travaux de G. de Palma et al. illustrant les modifications du comportement et des fonctions intestinales de souris ayant reçu une transplantation de microbiote fécal de patients adultes présentant un syndrome de l’intestin irritable. Dans la seconde analyse, le Pr Emmanuel Mas (Toulouse, France) commente les résultats de M. Yassour et al. illustrant l’impact de la prise d’antibiotiques sur le microbiome intestinal du nourrisson.• Une revue de 4 articles de la littérature : le Pr Ener Dinleyici (Eskisehir, Turquie) évoque l’intérêt que pourrait avoir Akkermansia muciniphila dans l’obésité et le syndrome métabolique, l’influence du mode d’accouchement sur la composition du microbiote dans les 6 premiers mois de vie, les nouveaux mécanismes d’action de Saccharomyces boulardii sur la dysbiose associée à la prise d’antibiotiques et les critères définissant la qualité d’un probiotique.• Une sélection des principales communications relatives au microbiote intestinal issues des derniers congrès internationaux de gastro-entérologie ou de pédiatrie, en commençant par le Gut Summit qui s’est déroulé à Paris les 11 et 12 mars 2017 pour lequel le Dr Alexis Mosca (Hôpital Robert Debré, Paris) nous propose un recueil des faits marquants.

Nous vous souhaitons une excellente lecture !

LA « MICROBIOTA NEWSLETTER » S’INTÉRESSE À L’IMPORTANCE DES DIVERS MICROBIOTES. ELLE SE VEUT « UNIVERSELLE »...

Dr Maxime ProstDirecteur Affaires médicales France

Stéphane EiflerDirecteur Affaires médicales internationales

Le syndrome de l’intestin irritable (SII) associe douleurs abdominales et troubles du transit, touche 5 à 10 % des adultes en France et constitue la première cause de douleurs abdominales chroniques chez l’enfant. Sa physiopathologie est complexe avec de multiples anomalies mises en évidence au niveau du tube digestif et du système nerveux central (SNC). Récemment, des anomalies du microbiote avec une pullulation bactérienne du grêle et une dysbiose en rapport avec des modifications qualitatives et/ou fonctionnelles de la flore ont pu être rapportées. Elles pourraient intervenir dans les différents mécanismes physiopathologiques décrits en cas de SII. Certains traitements peuvent être efficaces par leur effet sur le microbiote comme les antibiotiques, les probiotiques ou les mesures diététiques. La place de la transplantation fécale reste à déterminer.

Par le Dr Pauline JouëtService d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt

Le SII est défini (critères de Rome IV) par des douleurs abdominales associées à des troubles du transit (constipation : SII-C, diarrhée : SII-D, ou alternance des deux : SII-M) évoluant depuis au moins 6 mois. Bien que bénin, il peut entraîner une importante altération de la qualité de vie, l’efficacité des traitements actuels étant limitée. Sa physiopathologie est complexe et pourrait impliquer le microbiote.

QUELS SONT LES ARGUMENTS POUR UN RÔLE DU MICROBIOTE DANS LE SII ?Dans 15 à 20 % des cas, un épisode de gastro-entérite aiguë précède l’apparition du SII dit post-infectieux. Dans une revue systématique [1] incluant 45 études et plus de 21 000 cas, ce risque est estimé à 11,5 %, surtout après une infection bactérienne ou parasitaire. Les autres facteurs de risque sont un épisode aigu sévère et prolongé, la prise d’antibiotiques, le sexe féminin et un terrain anxio-dépressif au moment de l’épisode. Ce risque pourrait être augmenté par la présence de certains polymorphismes génétiques.

PULLULATION BACTÉRIENNE

Une pullulation bactérienne, définie par un excès de bactéries dans le grêle, semble,

dans une méta-analyse, 3 fois plus fréquente en cas de SII chez l’adulte, mais les études rapportent des prévalences très variables [2]. Elles utilisent généralement des tests respiratoires, la flore du grêle étant peu accessible. Leur valeur diagnostique varie selon les tests et les seuils de positivité utilisés. Le test au lactulose peut être faussement positif du fait d’un transit accéléré dans le grêle. La prise d’inhibiteurs de la pompe à protons pourrait être un facteur favorisant.

VARIATIONS DE LA FLORE FÉCALE

Des variations qualitatives et fonctionnelles de la flore fécale ont été retrouvées en cas de SII et entre les sous-groupes. Les résultats des études sont très hétérogènes, variant selon les méthodes utilisées. Les techniques utilisant la culture doivent être interprétées avec prudence, la majorité des bactéries n’étant pas cultivable. L’utilisation de techniques plus récentes indépendantes de culture a permis de mieux analyser les bactéries, les gènes bactériens

SYNTHÈSE

MICROBIOTE ET SYNDROME DE L’INTESTIN IRRITABLE

LA PULLULATION BACTÉRIENNE DU GRÊLE• Elle semble être plus

fréquente en cas de SII

• Elle peut être recherchée par un test respiratoire au glucose

• Si elle est présente, un arrêt des inhibiteurs de la pompe à protons doit être discuté

• La prise d’antibiotiques peu absorbables peut diminuer les symptômes

5

présents et leur fonction, avec différentes approches évaluant la transcription d’ARN, les protéines et les métabolites d’origine bactérienne présents dans l’intestin [3]. Ces variations pourraient aussi s’expliquer par des différences de populations testées, des variations individuelles du microbiote, de temps de transit ou de régime alimentaire. En outre, la flore fécale est différente de la flore davantage proximale et de celle accolée à la muqueuse intestinale, qui pourraient avoir un rôle plus important du fait de leur proximité avec la paroi intestinale. La plupart des études sont en faveur d’une diminution de la diversité bactérienne avec une diminution

des bifidobactéries et une augmentation de certains Firmicutes (Veillonella) et clostridies. Certaines anomalies fonctionnelles ont aussi été décrites, telles qu’une réduction des bactéries produisant et utilisant les lactates et une augmentation de celles produisant du sulfure d’hydrogène (H2S) en cas de SII-C. Enfin, une étude récente a retrouvé une même « signature » microbienne dans les flores fécale et muqueuse de patients SII, associée à la sévérité des symptômes ainsi qu’à la production de méthane (CH4), à la consistance des selles et au temps de transit [4].

DYSBIOSE ET PHYSIOPATHOLOGIE DU SIILa physiopathologie du SII reste mal comprise avec de multiples mécanismes possibles (Figure 1). Une dysbiose pourrait intervenir à différents niveaux du fait des multiples fonctions intestinales du microbiote, comme le suggèrent des études, souvent effectuées chez le rongeur.• Le microbiote influence la motricité intestinale. Chez l’animal axénique, des troubles moteurs gastro-intestinaux et coliques ont été mis en évidence, s’améliorant après reconstitution du microbiote.• Il existe un probable lien entre dysbiose et hypersensibilité viscérale. L’adminis-tration de certaines souches bactériennes telles que Lactobacillus acidophilus NCFM ou L. paracasei NCC2461 diminue l’hy-persensibilité viscérale chez la souris dans des modèles d’hypersensibilité induite par le stress. Cet effet est associé à une aug-

FIGURE 1

Mécanismes physiopathologiques du syndrome de l’intestin irritable (SII)

mentation de l’expression des récepteurs mu-opioïdes coliques.• Une micro-inflammation de la paroi intestinale infiltrée par des lymphocytes, des cellules entérochromaffines et des mastocytes, retrouvée de façon inconstante, pourrait être plus souvent présente en cas de SII post-infectieux. Elle pourrait être favorisée par une interaction plus importante entre le système immunitaire et le microbiote [5]. Des modifications de l’immunité intestinale ont été décrites en cas de SII, avec une augmentation de l’expression colique des récepteurs TLR4 impliqués dans la reconnaissance des lipopolysaccharides bactériens, mais aussi de l’immunité systémique, avec une augmentation du taux d’anticorps (anti-flagelline) circulants, suggérant une reconnaissance plus importante de composants bactériens. Ces anomalies pourraient intervenir dans l’augmentation de perméabilité intestinale fréquemment décrite en cas de SII-D.• La fermentation bactérienne colique entraîne une production de gaz qui pourrait être accrue en cas de SII, certaines études ayant trouvé une corrélation entre les taux d’hydrogène (H2) et les symptômes, avec le rôle possible d’une distension colique par les gaz. Cet excès d’H2 pourrait être dû à une augmentation des substrats de la fermentation colique, en particulier en cas de malabsorption d’hydrates de carbone. La fermentation peut stimuler la motricité colique, induire une hypersensibilité viscérale par le biais de la production d’acides gras volatils comme le butyrate ou favoriser une micro-inflammation et une augmentation de la perméabilité intestinale (Figure 2).

SYNTHÈSE

MICROBIOTE ET SYNDROME DE L’INTESTIN IRRITABLE

FIGURE 2

Fermentation bactérienne colique et physiopathologie du syndrome de l’intestin irritable (SII).H2 : hydrogène ; CH4 : méthane ; FODMAPs : Fermentes-cible Oligo or Di or Monosaccharides And Polyols.

TRAITEMENTS DU SII ET MODIFICATION DU MICROBIOTEL’efficacité des traitements médicamenteux du SII, en comparaison au placebo qui améliore les symptômes chez un tiers des patients, est souvent limitée. La dysbiose et sa possible implication dans la plupart des mécanismes physiopathologiques font du microbiote une cible thérapeutique prometteuse. Certains traitements tels que les antibiotiques et les probiotiques agissent directement sur le microbiote, d’autres, comme les régimes alimentaires, limitent l’apport de substrats à la fermentation bactérienne.

RÉGIMES ALIMENTAIRES

Les patients, dans deux tiers des cas, font un lien entre l’alimentation et leurs symptômes. Des études australiennes suggèrent l’efficacité du régime pauvre en FODMAPs, acronyme désignant des hydrates de carbone susceptibles d’être mal absorbés en cas de SII, avec un effet osmotique dans le grêle et une augmentation de substrats pour la fermentation bactérienne colique pouvant expliquer les douleurs abdominales, ballonnements et troubles du transit.

• La dysbiose pourrait modifier le métabolisme des acides biliaires, les bactéries ayant un rôle de déconju-gaison et de transformation des acides biliaires primaires en secondaires. Cer-tains acides biliaires ont un effet laxa-tif car ils peuvent stimuler la motricité co-lique ainsi que les sécrétions intestinales, et augmenter la perméabilité intestinale. Ils peuvent aussi modifier la sensibilité viscérale. Dans une étude récente, la dysbiose était as-sociée à des profils d’acides biliaires fécaux et sériques différents selon le sous-type de SII-C ou -D [6].• L’interaction du microbiote avec le SNC est complexe et peut passer par des mécanismes neurologiques, métaboliques, immunologiques ou endocriniens. Le déve-loppement du SNC est influencé par le microbiote, des dysfonctions neurologiques ayant été décrites chez la souris axénique, ainsi que des modifications du comportement après transfert de la flore de patients SII chez des souris. Le microbiote peut être influencé par le stress, possiblement par ses effets sur la motricité et les sécrétions intestinales. Il peut aussi en limiter les effets, l’administration chez le rat d’un probiotique (le L. paracasei NCC2461) corrigeant l’augmentation de la perméabilité intestinale, l’hypersensibilité vis-cérale et/ou l’inflammation muqueuse induite par le stress.

EFFICACITÉ DES PROBIOTIQUES : ATTENTION AUX IDÉES REÇUES !• L’efficacité du traitement

n’augmente pas forcément avec l’administration d’une quantité plus importante de bactéries ou d’une association de souches par rapport à une souche unique

• Le bénéfice d’une durée prolongée (> 8 semaines) de traitement n’a pas été prouvé

• Les probiotiques ne sont pas toujours commercialisés sous la forme/dose avec laquelle leur efficacité a été démontrée

7

Son efficacité reste cependant discutée et il peut entraîner une modification du microbiote avec une diminution de l’abondance bactérienne [7] de conséquences, à long terme, incertaines.

ANTIBIOTIQUES : RIFAXIMINE

La rifaximine est un antibiotique à large spectre faiblement absorbé dans l’intestin grêle et associé à un faible risque de développement de résistance bactérienne. Son efficacité sur les symptômes, supérieure à celle du placebo après 14 jours de traitement, est toutefois modeste (delta de 9 %). Les effets pourraient persister 18 semaines après l’arrêt du traitement chez près d’un tiers des patients [8]. Il semble bien toléré mais n’est pas disponible actuellement en France.

PROBIOTIQUES ET PRÉBIOTIQUES

Les études testant l’effet des probiotiques sont nombreuses et présentent une grande hétérogénéité car elles utilisent des souches différentes, avec des variations de dose, de mode et de durée d’administration ainsi que d’objectifs principaux étudiés, rendant toute comparaison ou analyse groupée difficile. Les souches sont testées seules ou en association, généralement avec des lactobacilles et des bifidobac-téries. Des biais de publications existent probablement avec une surreprésentation des petites études positives. Avec ces réserves, elles sont en faveur d’un effet significatif des probiotiques sur les symp-tômes et la qualité de vie en comparaison au placebo. Une durée courte de traitement semble plus efficace. Parmi les études dis-posant des meilleurs critères de qualité, les bifidobactéries, telle Bifidobacterium infan-tis 35624, ont une efficacité supérieure ; dans d’autres études, les probiotiques associant plusieurs souches semblent inté-ressants [3]. Les probiotiques, accessibles sans prescription et en général bien tolérés, ne sont pas toujours commercialisés sous la forme avec laquelle leur efficacité a été démontrée. Leur efficacité et leur innocuité en cas de prise prolongée doivent en outre être

DÉFINITIONPrébiotique : produit ingéré qui stimule la croissance de bactéries déjà présentes chez l’hôte et bénéfiques sur la santé de l’individu

LE SII CHEZ L’ENFANT EST-IL DIFFÉRENT DE CELUI DE L’ADULTE ? [10]• Il est défini par des douleurs

abdominales au moins 4 jours par mois associées à la défé-cation et/ou à une modification de la consistance et/ou de la fréquence des selles depuis au moins 2 mois (critères de Rome IV)

• C’est la cause principale de dou-leurs abdominales récidivantes chez l’enfant

• Une dysbiose, une prévalence augmentée de pullulation bactérienne du grêle et un risque de SII après une gastro-entérite aiguë ont également été décrits chez l’enfant

• Le régime pauvre en FODMAPs et les probiotiques semblent efficaces chez l’enfant

CONCLUSION

De nombreux arguments convergent en faveur du rôle de modifications de composition et/ou d’activités métaboliques de la flore intestinale dans les différents mécanismes physiopathologiques décrits en cas de SII. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques, avec la possibilité de diminuer les symptômes des patients par le biais de traitements ayant un effet direct ou indirect sur le microbiote intestinal.

Références1. Klem F, Wadhwa A, Prokop LJ, et al. Prevalence, risk factors, and outcomes of irritable bowel syndrome after infectious enteritis: A systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2017 ; 152 : 1042-54.2. Ghoshal UC, Shukla R, Ghoshal U. Small intestinal bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome: A bridge between functional. Organic dichotomy. Gut Liver 2017 ; 11 : 196-208.3. Simrén M, Barbara G, Flint HJ, et al. ; Rome Foundation Committee. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut 2013 ; 62 : 159-76.4. Tap J, Derrien M, Törnblom H, et al. Identification of an intestinal microbiota signature associated with severity of irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2017 ; 152 : 111-23.5. Lee KN, Lee OY. Intestinal microbiota in pathophysiology and management of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol 2014 ; 20 : 8886-97.6. Dior M, Delagrèverie H, Duboc H, et al. Interplay between bile acid metabolism and microbiota in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2016 ; 28 : 1330-40.7. Halmos EP, Christophersen CT, Bird AR, Shepherd SJ, Gibson PR, Muir JG. Diets that differ in their FODMAP content alter the colonic luminal microenvironment. Gut 2015 ; 64 : 93-100.8. Lembo A, Pimentel M, Rao SS, et al. Repeat treatment with rifaximin is safe and effective in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2016 ; 151 : 1113-21.9. Pinn DM, Aroniadis OC, Brandt LJ. Is fecal microbiota transplantation (FMT) an effective treatment for patients with functional gastrointestinal disorders (FGID)? Neurogastroenterol Motil 2015 ; 27 : 19-29.10. Sandhu BK, Paul SP. Irritable bowel syndrome in children: pathogenesis, diagnosis and evidence-based treatment. World J Gastroenterol 2014 ; 20 : 6013-23.

évaluées dans des études bien conduites. Les données sur l’intérêt des prébiotiques en cas de SII sont trop limitées pour en tirer des conclusions.

TRANSPLANTATION FÉCALE

La transplantation fécale, ut i l isée actuellement dans certains cas de colite à Clostridium difficile, pourrait permettre de corriger la dysbiose et d’améliorer l’état des patients. Il n’existe pour l’instant que des études préliminaires encourageantes chez l’adulte sur son efficacité en cas de SII, des études randomisées et contrôlées avec un suivi à long terme étant nécessaires pour confirmer l’efficacité et l’innocuité de ce type de traitement dans une pathologie sans risque vital [9].

QUE SAIT-ON DÉJÀ À CE SUJET ?

Le microbiote a un impact sur la physiologie intestinale, notamment en modulant la motilité et la barrière intestinales ainsi que le métabolisme énergétique de l’hôte. Les altérations du microbiote intestinal normal jouent un rôle dans l’inflammation intestinale et la sensibilité viscérale. L’influence du microbiote intestinal s’étend bien au-delà de l’intestin, et son rôle a été mis en cause dans des pathologies métaboliques, hépatiques et même neuropsychiatriques. Les démonstrations récentes de la capacité du microbiote intestinal à influencer le développement cérébral, la neurochimie et les fonctions cognitives et émotives ont accentué l’intérêt porté à l’axe microbiote intestinal-cerveau [2]. Cet axe a été impliqué dans la pathogenèse de plusieurs pathologies intestinales, neurologiques et psychiatriques, mais le rôle potentiel du microbiote a été suggéré uniquement par des études d’association entre le phénotype et des changements de composition du microbiote.

Le SII est une pathologie intestinale fré-quente caractérisée par une douleur abdominale chronique accompagnée d’al-térations du transit intestinal en l’absence d’anomalie structurelle identifiable. Les patients SII avec diarrhée sont individuali-sés dans un sous-groupe reconnu (SII-D). Le SII est fréquemment accompagné de comorbidités psychiatriques comme l’an-

Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est une pathologie fréquente caractérisée par une altération des fonctions intestinales souvent associée à une anxiété. Bien que des changements dans la composition du microbiote intestinal aient été documentés, leur pertinence vis-à-vis de la symptomatologie clinique du SII reste inconnue. Pour évaluer le rôle fonctionnel du microbiote commensal bactérien dans le SII, les auteurs ont colonisé des souris axéniques (sans microbiote) avec le microbiote fécal de sujets sains ou de patients avec SII de type diarrhéique (SII-D), avec ou sans anxiété, et ont monitoré les fonctions intestinales et le comportement chez les souris transplantées. Les profils de microbiote chez les souris receveuses étaient regroupés en fonction des donneurs humains. Les souris ayant reçu un microbiote fécal de patient SII-D avaient une composition microbienne taxonomique similaire à celles ayant reçu un microbiote fécal de sujet sain. Cependant, les souris SII-D avaient un profil métabolomique sérique différent. Les souris avec microbiote SII-D avaient un transit gastro-intestinal accéléré, une dysfonction de la barrière intestinale, une activation de l’immunité innée et un comportement anxieux. Ces résultats indiquent que le microbiote intestinal pourrait contribuer aux manifestations intestinales et comportementales du SII-D et suggèrent l’intérêt potentiel de traitement ciblant le microbiote chez les patients avec SII.

Par le Pr Harry SokolService de gastro-entérologie et nutrition, Hôpital Saint-Antoine, Paris

ARTICLE COMMENTÉ RUBRIQUE ADULTE

LA TRANSPLANTATION DE MICROBIOTE FÉCAL DE PATIENTS AVEC SYNDROME DE L’INTESTIN IRRITABLE À DES SOURIS ENTRAÎNE DES ALTÉRATIONS DES FONCTIONS INTESTINALES ET DU COMPORTEMENT Commentaire de l’article original de De Palma et al. (Sci Transl Med 2017) [1]

Sain SII-D

Jéjunum

Microbiote

p = 0,03

51C

R-E

DTA

flux

(% r

adio

activ

ité/h

eure

/cm

²) 0,6

0,4

0,2

0Sain SII-D

Côlon

POINTS CLÉS• Le transfert de microbiote fécal

de patient SII-D à des souris entraîne chez celles-ci un transit intestinal accéléré et une per-méabilité intestinale augmentée par rapport à des souris ayant reçu un microbiote de sujet sain

• Le transfert de microbiote fécal de patient SII avec anxiété à des souris entraîne chez celles-ci une anxiété augmentée par rapport à des souris contrôles

• Le microbiote est impliqué direc-tement dans la symptomatologie digestive et neuropsychiatrique du SII diarrhéique, au moins chez certains patients

9

Références1. De Palma G, Lynch MD, Lu J, et al. Transplantation of fecal micro-biota from patients with irritable bowel syndrome alters gut function and behavior in recipient mice. Sci Transl Med 2017 ; 9. 2. Collins SM,

Surette M, Bercik P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat Rev Microbiol 2012 ; 10 : 735-42. 3. Fond G, Loun-dou A, Hamdani N, et al. Anxiety and depression comorbidities in irri-table bowel syndrome (IBS): A systematic review and meta-analysis.

Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2014 ; 264 : 651-60. 4. Jeffery IB, O’Toole PW, Öhman L, et al. An irritable bowel syndrome subtype de-fined by species-specific alterations in faecal microbiota. Gut 2012 ; 61 : 997-1006.

CONCLUSION

Le microbiote est impliqué directement dans la symptomatologie digestive et neuropsychiatrique du SII diarrhéique, au moins chez certains patients. Dans cette pathologie, le microbiote pourrait être une cible thérapeutique et pourrait également servir à stratifier les patients atteints en vue d’une médecine personnalisée

xiété, et il est considéré par certains comme une pathologie de la communication intes-tin-cerveau [3]. Un grand nombre d’études a relevé l’existence de changements dans la composition, la stabilité et l’activité méta-bolique du microbiote intestinal, au moins dans des sous-types de SII comparés à des sujets sains. Une abondance réduite de Bacteroidetes, Actinobacteria et Faecali-bacterium spp., avec une augmentation en parallèle de Firmicutes, Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae, ou Gammaproteobac-teria est fréquemment retrouvée, particuliè-rement chez les patients avec SII-D [4].

QUELS SONT LES PRINCIPAUX RÉSULTATS APPORTÉS PAR CETTE ÉTUDE ?

Les selles de 5 sujets sains et de 8 patients avec SII-D, dont 4 avec une anxiété modérée, ont été utilisées pour coloniser des souris axéniques (10 souris receveuses par donneur). Le transit gastro-intestinal et le comportement ont été évalués 3 semaines plus tard. Le microbiote des patients et souris avec SII était globalement peu différent de celui des sujets et souris contrôles. Néanmoins, plusieurs différences statistiquement significatives étaient individualisées avec une forte association entre le statut SII et les bactéries appartenant aux familles Lachnospiraceae et Bacteroidaceae et entre le statut « sains »

Scor

e

Microbiote SII-DSain

25

20

15

10

5

p < 0,0001

FIGURE 1

Transit gastro-intestinal chez les souris colonisées avec le microbiote fécal de sujets sains (n = 53) et SII-D (n = 88).

Sain SII-D

Jéjunum

Microbiote

p = 0,0351

CR

-ED

TA fl

ux(%

rad

ioac

tivité

/heu

re/c

m²) 0,6

0,4

0,2

0Sain SII-D

Côlon

FIGURE 2

La perméabilité paracellulaire était mesurée au niveau jéjunal et colique chez les souris colonisées avec le microbiote fécal de sujets sains (n = 10) et de sujets atteints de syndrome de l’intestin irritable (n = 10).Le transport de macromolécules était évalué par l’ajout d’une sonde radioactive 51Cr-EDTA sur le versant luminal d’une chambre de Ussing, et le pourcentage détecté sur le versant séreux était mesuré.

Late

nce

(sec

onde

)

150

100

50

0Microbiote Sain SII SII + A

p = 0,001

p = 0,005

FIGURE 3

L’anxiété a été évaluée par le test du step-down chez les souris colonisées avec le microbiote fécal de sujets sains (n = 53), SII-D sans anxiété (SII ; n = 48) et SII-D avec anxiété (SII + A ; n = 40).Chaque souris était placée au centre d’une plateforme en hauteur, et le temps de latence avant la descente de la plateforme était mesuré.

SII-D : syndrome de l’intestin irritable de type diarrhéique.

et les bactéries appartenant aux familles Desulfovibrionaceae et Rikenellaceae. Plus intéressant, les auteurs ont mis en évidence un transit intestinal accéléré (Figure 1) et une altération de la barrière intestinale avec perméabilité augmentée (Figure 2), chez les souris avec un microbiote SII-D comparées aux souris contrôles. En outre, les souris ayant reçu un microbiote de patients SII-D présentant une anxiété exprimaient également des signes d’anxiété, comparées aux autres souris (Figure 3 ) . En f in , une ana lyse métabolomique du sérum montrait des différences significatives entre les souris SII-D et les contrôles. Sept métabolites étaient particulièrement discriminants : l’O-acétyl-L-carnitine et plusieurs types de lysophosphatidylcholine étaient augmentés chez les souris SII-D alors que des métabolites de la phosphatidylsérine étaient diminués par rapport aux souris contrôles. Ces résultats suggèrent donc que des anomalies du microbiote sont responsables, au moins partiellement, des altérations des fonctions intestinales et neuropsychiatriques observées chez les patients SII.

QUELLES SONT LES CONSÉQUENCES EN PRATIQUE ?

C e t t e é t u d e d é m o n t r e q u e l e microbiote est impliqué directement dans la symptomatologie digestive et neuropsychiatrique du SII-D diarrhéique, au minimum chez certains patients. Cela suggère que le microbiote pourrait être une cible thérapeutique dans cette pathologie et ouvre la possibilité d’une approche rationnelle pour explorer cette piste. Par ailleurs, cette publication suggère également que le microbiote intestinal pourrait être utilisé pour stratifier les patients atteints de

SII en sous-groupes avec potentiellement des réponses thérapeutiques différentes. Cela pourrait participer à l’évolution vers une médecine personnalisée.

QUE SAIT-ON DÉJÀ À CE SUJET ?

La composition du microbiote intestinal se met en place au cours des premières années de vie pour atteindre un profil « adulte » vers 3 ans. Différents facteurs influencent cette composition comme le mode d’accouchement (césarienne ou voie basse), l’alimentation initiale (allaitement maternel ou laits pour nourrissons) ou après la diversification. L’utilisation d’antibiotiques, notamment au cours de la grossesse ou des premiers mois de vie, a un effet sur le développement ultérieur de l’enfant et sur la survenue de diverses pathologies plus tard dans la vie.

QUELS SONT LES PRINCIPAUX RÉSULTATS APPORTÉS PAR CETTE ÉTUDE ?

Il s’agit d’une étude longitudinale qui a recueilli les selles de 39 nourrissons fin-landais âgés de 2 à 36 mois. Les auteurs ont analysé la composition du micro-biote intestinal en fonction de différents paramètres (mode d’accouchement et type d’alimentation, antibiothéra-pie). Les auteurs ont pu ainsi détermi-ner l’abondance relative des principales famil les bactériennes au cours de ces 3 ans (Figure 1A). Certaines familles sont présentes à 2 mois comme Entero-bacteriaceae (25 %), Bifidobacteriaceae (15 %) et Clostridiaceae (8 %) puis dimi-nuent alors que d’autres sont presque

La communauté microbienne intestinale est dynamique au cours des trois premières années de vie, avant de se stabiliser dans un état similaire à celui retrouvé chez l’adulte. Cependant, peu de données sont disponibles concernant l’impact des facteurs environnementaux sur le développement du microbiome intestinal humain. Les auteurs de cet article rapportent une étude longitudinale du microbiome intestinal basée sur l’analyse des séquences d’ADN d’échantillons de selles recueillis mensuellement et sur les informations cliniques provenant de 39 enfants, la moitié d’entre eux environ ayant reçu plusieurs traitements antibiotiques au cours de leurs trois premières années de vie. Alors que le microbiome intestinal de la plupart des enfants nés par voie basse était dominé par les espèces du genre Bacteroides, celui des 4 enfants nés par césarienne et d’environ 20 % des enfants nés par voie basse ne contenait pas de Bacteroides dans les 6 à 18 premiers mois suivant leur naissance. Un échantillonnage longitudinal, couplé à un séquençage de masse du génome entier, a permis de détecter une variation des souches ainsi qu’une abondance des gènes de résistance aux antibiotiques. Le microbiote des enfants traités par antibiothérapie était moins diversifié en termes d’espèces et de souches bactériennes, certaines espèces étant souvent dominées par une seule souche. De plus, M. Yassour et al. ont observé des modifications de la compo-sition à court terme entre les échantillons consécutifs provenant des enfants traités par antibiothérapie. Les gènes de résistance aux antibiotiques portés sur les chromosomes microbiens présentaient un pic d’abondance après le traitement antibiotique suivi d’une forte diminution, alors que certains gènes portés sur des éléments mobiles persistaient plus longtemps après l’arrêt de l’antibiothérapie. Leurs résultats soulignent l’intérêt de mener des études basées sur un échantillonnage longitudinal de haute densité avec établissement du profil des souches de haute résolution pour étudier le développement et la réponse à une perturbation du microbiome intestinal du nourrisson.

Par le Pr Emmanuel MasGastro-entérologie et nutrition, Hôpital des Enfants, Toulouse

ARTICLE COMMENTÉ RUBRIQUE ENFANT

HISTOIRE NATURELLE DU MICROBIOME INTESTINAL DU NOURRISSON ET EFFET D’UN TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE SUR LA DIVERSITÉ ET LA STABILITÉ DES SOUCHES BACTÉRIENNES Commentaire de l’article original de Yassour et al. Science Translational Medicine 2016) [1]

absentes comme Lachnospiraceae (4 %) et Ruminococcaceae (0 %) puis augmentent . Le microbiote intestinal d’un nourrisson se déve-loppe de manière continue ; les com-positions du microbiote intestinal sont plus proches pour un même individu à deux temps successifs qu’entre différents individus de même âge.Les membres du genre Bacteroides sont absents du microbiote intestinal des 4 nourrissons nés par césarienne mais également de 7 enfants nés par voie basse (sur 35) (Figure 1B). Les espèces du genre Bifidobacterium sont p lus abondantes chez ces nourrissons ayant peu de Bacteroides, même chez ceux nés par césarienne.Les nourrissons traités par antibiothérapie ont un microbiote intestinal moins riche,

avec de nombreuses espèces dominées par une seule souche (p = 1,38 × 10-9). Les antibiotiques ont un effet sur la diver-sité de certaines souches (Bifidobacterium fragilis) et non sur d’autres (B. vulgatus). La stabilité à court terme du microbiote intestinal est diminuée chez les enfants trai-tés par antibiothérapie et avec une variabi-lité plus marquée (Figure 2). L’étude des gènes de résistance aux antibiotiques a montré un effet rapide (augmentation puis diminution) lors de traitements antibiotiques pour les gènes codés par les chromosomes et un effet plus durable pour les gènes co-dés par les épisomes, probablement en rai-son d’une diffusion plus facile entre espèces des épisomes. À noter que 11 enfants sur 39 étaient porteurs de gènes de résistance aux antibiotiques, avant tout traitement antibiotique, dès l’âge de 2 mois.

QUELLES SONT LES CONSÉQUENCES EN PRATIQUE ?

Cette étude prospective donne des informations intéressantes sur l’installation du microbiote intestinal au cours des 3 premières années de vie. Elle montre l’importance, dans les 6 premiers mois de vie, du profil « Bacteroides faible » présent chez tous les enfants nés par césarienne mais également chez 20 % des enfants nés par voie basse. Dans ce groupe, la diversité bactérienne est plus faible, même à 36 mois, quel que soit le mode d’accouchement. La diversité du microbiote intestinal est diminuée chez les enfants traités par ant ib io thérap ie . Même s i le microbiote intestinal revient à l’équilibre dans le mois qui suit, des effets à plus long terme ne peuvent être exclus, notamment via certains gènes de résistance aux antibiotiques. Cependant, les effets des antibiotiques n’étaient pas reproductibles, même après analyse de chaque classe d’antibiotiques.

À RETENIRLes espèces du genre Bacteroides sont absentes dans les 6 à 18 premiers mois de vie chez les enfants nés par césarienne mais également chez 20 % des nourrissons nés par voie basse ; la diversité du microbiote intestinal est diminuée chez ces enfants

POINT CLÉLes antibiotiques modifient le microbiote intestinal

Des gènes de résistance aux antibiotiques peuvent être présents avant traitement et persister plus ou moins longtemps

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FIGURE 2

Stabilité du microbiote intestinal du nourrisson.La stabilité (index de Jaccard) a été calculée entre tous les échantillons consécutifs et séparés selon le traitement antibiotique (médiane, 25 et 75e percentiles). L’insert correspond à la variance dans les deux groupes.

Âge (mois)Âge (mois)

BAVoie basse (profil typique, E000823)

Césarienne (profil typique, E018286)

Voie basse (profil atypique, E021235)

Bacteroides

Bacteroides

Bacteroides

0 12 24 36

Bacteroidetes

Verrucomicrobia

Actinobacteria

Proteobacteria Firmicutes

Abo

ndan

ce r

elat

ive

(%)

Abo

ndan

ce r

elat

ive

0 12 24 36

50

40

30

20

10

0

Bacteroidaceae

EnterobacteriaceaeLachnospiraceae

Ruminococcaceae

Bifidobacteriaceae

Clostridiaceae

Inde

x de

Jac

card

(méd

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)d’

écha

ntill

ons

cons

écut

ifs

p = 3,3 x 10-5

Varia

nce

(x 1

0-3 )

Antibiotiques + Antibiotiques –0

1

2

3

4

0,40

0,45

0,50

0,55

E016273

E020924

CONCLUSION

Cette étude montre l’intérêt d’étudier de manière longitudinale la mise en place du microbiote intestinal et les facteurs pouvant l’influencer. Les enfants traités par antibiothérapie ont un microbiote intestinal moins divers et moins stable que ceux qui n’en ont pas reçu

FIGURE 1

Caractéristiques du microbiote intestinal du nourrisson.Évolution des familles bactériennes chez les 39 nourrissons au cours des 36 premiers mois (ombres correspondant à des intervalles de confiance de 95%) (A). Profils représentatifs de 3 enfants en fonction du mode d’accouchement (B).

Références1. Yassour M, Vatanen T, Siljander H, et al. ; DIABIMMUNE Study Group, Xavier RJ. Natural history of the infant gut microbiome and impact of antibiotic treatment on bacterial strain diversity and stability. Sci Transl Med 2016 ; 8 : 343ra81.

Par le Pr Ener Cagri DINLEYICIService de pédiatrie, Faculté de médecine de l’Université Eskişehir Osmangazi, Eskisehir, Turquie

REVUE DE PRESSE

RESTAURATION DU MICROBIOTE INTESTINALUN NOUVEAU MÉCANISME D’ACTION ASSOCIÉ À SACCHAROMYCES BOULARDII CNCM I-745 POUR LA PRÉVENTION DE LA DIARRHÉE ASSOCIÉE AUX ANTIBIOTIQUES

Depuis leur découverte, des millions de doses d’antibiotiques ont été employées dans le monde tant chez les enfants que chez les adultes. Les symptômes gastro-intestinaux associés aux antibiotiques, principalement la diarrhée (DAA), sont des manifestations cl iniques associées à l ’usage de l ’antibiothérapie bien décrites. La DAA est définie comme une diarrhée associée à l’exposition aux antibiotiques, qu’elle survienne pendant et jusqu’à 8 semaines après l’arrêt du traitement [1]. Des travaux récents montrent que les probiotiques ont des effets bénéfiques sur la prévention de la DAA. S. boulardi i CNCM I-745 est l ’un des p rob io t iques recommandés pour la prévention de la DAA par le groupe de travail de Yale et Harvard (recommandations relatives à l’usage

des p rob io t iques en 2015 [2 ] ) . Certains mécanismes d’action sont décrits (interférence avec l’adhésion bactérienne, inactivation des toxines et d’autres facteurs de virulence, et amélioration de la fonction immunitaire des muqueuses) pour la prévention de la DAA ; cependant, peu d’informations sont disponibles concernant l’effet des probiotiques combinés aux antibiotiques sur la composit ion du microbiote intestinal [3]. Kabbani et al. [3] ont publié leur étude sur la composition du microbiote intestinal comparant l’effet de l ’association amoxicil l ine-acide clavulanique seule et combinée à S. boulardii CNCM I-745 chez des adultes en bonne santé. En ce qui concerne les résultats de cette récente étude, l’utilisation d’antibiotiques réduisait le genre Roseburia et augmentait les genres Escherichia, Parabacteroides et Enterobacter. Les perturbations du microbiote revenaient vers la composition observée à l’inclusion mais n’étaient pas complètement résolues 2 semaines après la fin de l’administration des antibiotiques. En ajoutant S. boulardii CNCM I-745 au traitement antibiotique,

les auteurs ont observé des modifications moins prononcées du microbiote et une prolifération moins importante du genre Escherichia . Les scores obtenus sur l’échelle d’évaluation des symptômes gastro-intestinaux (GSRS) étaient significativement plus faibles (principalement le sous-score de la GSRS lié à la diarrhée) chez les participants ayant reçu des antibiotiques combinés à S. boulardii CNCM I-745 que chez les participants n’ayant reçu que des antibiotiques. L’usage concomitant de S. boulardii CNCM I-745 et de l’association amoxicilline-acide clavulanique est associé à des modifications moindres du microbiote et à une réduction du taux des DAA. Les effets bénéfiques potentiels des probiotiques sur la composition du microbiote intestinal lors d ’un t ra i tement ant ib io t ique pourraient entraîner une réduction des complications à long terme associées à l’utilisation d’antibiotiques et permettre une prévention de la DAA. D’autres études devront explorer les mécanismes d’action précis des probiotiques sur la composition et la fonction du microbiote intestinal.

Références1. McFarland LV, Ozen M, Dinleyici EC, Goh S. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J Gastroenterol 2016 ; 22 : 3078-104. 2. Floch MH, Walker WA, Sanders ME, et al. Recommendations for probiotic use--2015 Update: Proceedings and consensus opinion. J Clin Gastroenterol 2015 ; 49 (Suppl 1) : S69-73. 3. Kabbani TA, Pallav K, Dowd SE, et al. Prospec-tive randomized controlled study on the effects of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 and amoxicillin-clavulanate or the combination on the gut microbiota of healthy volunteers. Gut Microbes 2017 ; 8: 17-32.

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NOUVEAUX ESPOIRS CONTRE L’OBÉSITÉ ET LE DIABÈTE DE TYPE 2QUELLE PLACE POUR LES PROBIOTIQUES DE NOUVELLE GÉNÉRATION À L’ÈRE DES TRAITEMENTS CIBLÉS SUR LE MICROBIOTE ?

L’obésité et le diabète de type 2 représentent des problèmes de santé importants partout dans le monde. Des données récentes indiquent que le microbiote intestinal joue un rôle clé dans la physiopathologie de l’obésité et du diabète de type 2. Ces deux maladies sont caractérisées par une inflammation de faible intensité, une perturbation de la barrière intestinale et des modifications spécif iques de la composit ion du microbiote intestinal. Patrice Cani et ses collaborateurs avaient déjà isolé une bactérie dégradant les mucines (Akkermansia muciniphila), un micro-organisme qui joue un rôle important dans la santé métabolique [1-3]. La présence de A. muciniphila est inversement corrélée au poids chez l’homme et régule le dialogue entre l’hôte et le microbiote intestinal. Des études expérimentales ont mis en évidence qu’un traitement par A. muciniphila inversait les troubles métaboliques induits par un régime riche en graisses, dont la prise de masse grasse, l’endotoxémie métabolique, l’inflammation du tissu adipeux et la résistance à l’insuline [1-3]. L’équipe de Cani et de Vos [4] a récemment démontré qu’une version pasteurisée (cette formulation augmente l’efficacité) de A. muciniphila pourrait réduire le développement de la masse grasse, la résistance à l’insuline et la dyslipidémie chez la souris. De plus, la bactérie pasteurisée modulait à la fois le métabolome urinaire et l’absorption d’énergie intestinale de l’hôte. Ces effets sont liés à la protéine Amuc_1100 qui est isolée de la membrane externe de A. muciniphila. Par exemple, la protéine Amuc_1100 bloque le passage des toxines dans le sang, renforce les défenses immunitaires de l’intestin et atténue l’hyperperméabilité intestinale.

Références1. Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci USA 2013 ; 110 : 9066-71. 2. Dao MC, Everard A, Aron-Wisnewsky J, et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 2016 ; 65 : 426-36. 3. Schneeberger M, Everard A, Gómez-Valadés AG, et al. Akkermansia muciniphila inversely correlates with the onset of inflammation, altered adipose tissue metabolism and metabolic disorders during obesity in mice. Sci Rep 2015 ; 5 : 16643. 4. Plovier H, Everard A, Druart C, et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat Med 2017 ; 23 : 107-13.

formulation de bactéries seule ; cependant, A. muciniphila semble avoir des effets bénéfiques sur le dysfonctionnement métabolique. D’autres études menées chez l’homme dans un avenir proche pourraient montrer les effets bénéfiques potentiels de cette bactérie et de la protéine Amuc_1100 chez les patients présentant un syndrome métabolique.

Ce travail a également révélé les résultats relatifs à l’usage de A. muciniphila vivante ou pasteurisée dans la population humaine atteinte d’obésité et de syndrome métabolique ; elle semble sans danger chez les individus en surpoids. L’obésité et le diabète de type 2 sont des maladies multifactorielles, et il est difficile de résoudre ces problèmes à l’aide d’une

LE CONTRÔLE QUALITÉUN NOUVEAU CRITÈRE CAPITAL À INTÉGRER DANS LA DÉFINITION DES PROBIOTIQUES

Les probiotiques sont généralement définis comme suit : « les probiotiques sont des micro-organismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en quantité adéquate, confèrent à l’hôte un effet bénéfique sur la santé ». Il existe certains critères pour définir les probiotiques, qui incluent le fait d’être présent en nombre suffisant à la fin de la durée de conservation, d’être résistant à l’acide et à la bile, de coloniser l’intestin ou d’avoir des effets cliniques bénéfiques sur des conditions particulières démontrés dans des essais cliniques. De nombreux produits probiotiques sont disponibles dans le monde entier (aliments, médicaments, compléments

alimentaires, aliments médicaux) ; toutefois, l’identification des souches sur l’étiquette du produit est une question problématique. En avril 2017, le groupe de travail sur les probiotiques et les prébiotiques de l’ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) a publié ses recommandations sur le « contrôle qualité » des probiotiques en fonction des résultats publiés sur l’évaluation de la qualité des produits probiotiques de différents pays [1]. Les rapports de l’ESPGHAN ont relevé des incohérences et des déviations fréquentes par rapport à l’étiquetage du produit, aux souches mal identifiées ou mal classées, l’inclusion de souches non indiquées, une diminution du nombre de colonies viables et/ou une diminution des propriétés fonctionnelles, et la présence d’une contamination.

Références1. Kolaček S, Hojsak I, Canani RB, et al. ; ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. Commercial probiotic products: A call for improved quality control. A position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017 ; Apr 11 [ahead of print].

À RETENIRLe groupe de travail de l’ESPGHAN a résumé ses recommandations relatives aux produits probiotiques :

• identification précise de la souche des micro-organismes

• distinction entre les différents statuts réglementaires des probiotiques : ceux avec un statut de complément alimentaire (amélioration d’une alimentation normale à destination d’une population saine) et ceux disposant d’un statut de médicament (indications thérapeutiques précises et spécifiques soutenues par des essais cliniques)

• contrôles systématiques de la qualité et la publication par les autorités des résultats relatifs à la viabilité et à l’identification des souches

• réalisation d’un contrôle qualité dans des laboratoires certifiés en utilisant des méthodes validées et standardisées sous l’égide des organismes réglementaires respectifs

• évaluations obligatoires pour les probiotiques utilisés dans des populations vulnérables telles que les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants

• déclaration des événements indésirables susceptibles d’être liés aux produits probiotiques

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UNE NOUVELLE ÉTUDE DIVERGENTE

Références1. Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010 ; 107 : 11971-5. 2. Hill CJ, Lynch DB, Murphy K, et al. Evolution of gut microbiota composition from birth to 24 weeks in the INFANTMET Cohort. Microbiome 2017 ; 5 : 4. 3. Chu DM, Ma J, Prince AL, Antony KM, Seferovic MD, Aagaard KM. Maturation of the infant microbiome community structure and function across multiple body sites and in relation to mode of delivery. Nat Med 2017 ; 23 : 314-26.

RÔLE DU MODE D’ACCOUCHEMENT SUR LA COMPOSITION DU MICROBIOTE INTESTINAL AU DÉBUT DE LA VIE

Parmi les divers facteurs qui influencent la composition du microbiote intestinal, le mode d’accouchement en est un bien défini. Des études antérieures ont montré que le microbiote intestinal était moins diversifié et moins abondant au début de la vie chez les nourrissons nés par césarienne. Dominguez-Bello et al. [1] ont observé que les espèces du genre Lactobacillus, Sneathia et Prevotella sont dominantes dans le microbiote intestinal des nourrissons nés par voie basse alors que les espèces du genre Staphylococcus ont été identifiées comme le principal composant du microbiote intestinal chez les nourrissons nés par césarienne. Une étude récente menée par l’équipe de CJ. Hill [2] publiée en 2017 confirme les résultats précédents et montre que le mode d’accouchement et l’âge gestationnel ont des effets importants sur la composition précoce du microbiote néonatal.

Or, contrairement à toutes les observations antérieures, Chu et al., qui publient en mars 2017 leurs travaux dans Nature Medicine [3], mentionnent qu’au cours des 6 premières semaines de vie, le microbiote du nourrisson subit une réorganisation substantielle, qui n’est pas principalement due au mode d’accouchement. Ils ont inclus 81 femmes enceintes chez lesquelles un échantillonnage longitudinal a été réalisé au cours des 6 semaines suivant l’accouchement et ont recruté une deuxième cohorte transversale appariée comprenant 81 femmes enceintes chez lesquelles l’échantillonnage n’a été réalisé qu’une seule fois au moment de l’accouchement. Des échantillons bactér iens issus des sel les, des muqueuses (gencive, narine, vagin) et de la peau ont été évalués à l’aide d’un séquençage du génome entier pour

déterminer la composition et la fonction des microbiotes néonatal et maternel. Ils ont mis en évidence des variations mineures de la composition du microbiote gingival, des narines et de la peau liées à un accouchement par césarienne. Pourtant, le mode d’accouchement n’a aucun effet sur la composition du microbiote du méconium ni sur celle du microbiote intestinal 6 semaines après l’accouchement.

En outre, aucune différence fonctionnelle relative au microbiote intestinal n’a été observée en fonction du mode d’accouchement. Il s’agit du plus grand essai clinique publié ; aucune différence n’a été observée entre les nourrissons nés par voie basse ou par césarienne. Le rôle d’autres facteurs potentiels dans cette discordance entre les résultats des études précédentes et récentes devra être évalué de façon approfondie.

RETOUR DE CONGRÈS

AXE INTESTIN-CERVEAU : DES MODÈLES MURINS AUX ESSAIS CLINIQUES

Un groupe de travail a permis de faire une synthèse des développements récents sur les bases physiologiques et les perspectives cliniques liées aux interact ions entre microbiote intestinal et cerveau. En particulier, i l a été montré que le transfert du microbiote intestinal de patients ayant un syndrome de l’intestin irritable (SII) entraîne des symptômes équivalents et un état pro-inflammatoire chez la souris [1]. Sur le plan thérapeutique, une étude clinique non encore publiée

de Pinto Sanchez et al. suggère que l’administration de Bifidobacterium l ongum amé l io re les scores de dépression et les symptômes digestifs des patients SII en activant les zones cérébrales du contrôle des émotions. Un premier espoir thérapeutique à confirmer !

MICROBIOTE, MÉDECINE CHINOISE ET DIABÈTE DE TYPE 2

Le Dr Liping Zhao de Shanghai a cherché à connaître l’influence sur le microbiote intestinal de la décoction de Gegen qinlian (GQD) qui est utilisée en

médecine traditionnelle chinoise depuis plus de 2 000 ans pour de nombreuses affections dont le diabète de type 2 [2]. Dans un essai clinique randomisé, contrôlé, en double aveugle, son équipe a montré que la GQD modifie le microbiote intestinal de façon dose-dépendante, en particulier avec un enrichissement de Faecalibacterium p r a u s n i t z i i . C e s m o d i f i c a t i o n s du microbio te surv iennent avant l’amélioration clinique des patients et sont associées à une amélioration de la to lérance glucidique et de l’hémoglobine glyquée (HbA1c). L ’ “Exper ience Based Med ic ine” commence ainsi à révéler ses secrets !

FOCUS SUR LE GUT SUMMIT 2017GUT MICROBIOTA FOR HEALTH WORLD SUMMIT

MARS 2017

PARIS, FRANCE

Par le Dr Alexis MoscaService de gastro-entérologie pédiatrique, Hôpital Robert-Debré, ParisUMR1149 « Inflammation intestinale », Inserm et Université Paris-Diderot Faculté Xavier-Bichat, ParisGroupe français de transplantation fécale (GFTF), Hôpital Saint-Antoine, Paris

MICROBIOTE INTESTINAL ET MALADIE CŒLIAQUE : VERS DE NOUVELLES PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES

La maladie cœliaque est typiquement une maladie dans laquelle la susceptibilité génétique (HLA D2 et DQ8) et les facteurs environnementaux (exposition au gluten) agissent en synergie. Cependant, ces deux facteurs n’expliquent pas tout car la majeure partie de la population est exposée au gluten et 30 % de la population présente cette susceptibilité génétique. D’autres facteurs environnementaux sont donc à rechercher pour expliquer p o u r q u o i c e r t a i n e s p e r s o n n e s deviennent malades et d’autres non. Dans une belle étude, Caminero et al. montrent que les bactéries de l’intestin grêle jouent un rôle important. En effet, Pseudomonas aeruginosa, bactérie présente dans le duodénum « dysbiotique » des patients, a des propriétés protéolytiques qui hydrolysent le gluten en peptides « toxiques » pour la muqueuse intestinale, alors que certains lactobacilles dégradent ces peptides produits par P. aeruginosa en les « détoxifiant » [3]. Ainsi, la modulation du microbiote intestinal pourrait représenter un adjuvant au régime strict sans gluten qui est difficile à suivre à long terme par les patients.

MODULATION DU MICROBIOTE INTESTINAL : DE PLUS EN PLUS PRÉCISE

Bernd Schnabl de San Diego (États-Unis) s’intéresse à la stéatose hépatique (alcoolique ou non) dans laquelle une dysbiose intestinale est bien documentée et pour laquelle de nombreux traitements modulateurs du microbiote intestinal ont été proposés (dans des modèles animaux mais aussi chez l’homme) à base de prébiotiques, probiotiques, antibiotiques et de transplantation de microbiote fécal.

Mais en regardant de plus près les conséquences métaboliques de la dysbiose liée à l’ingestion d’alcool, telles la réduction de production d’acides gras à chaîne courte (butyrate et propionate)

ou l’augmentation de sécrétion d’acides biliaires, des pistes thérapeutiques plus précises sont proposées. Par exemple, en utilisant des probiotiques producteurs de butyrate [4] ou en

modifiant la composition des acides biliaires par administration d’agoniste du FXR (farnesoid X receptor) [5]. Comme on le voit, les approches thérapeutiques du microbiote se précisent…

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Références1. De Palma G, et al. Transplantation of fecal microbiota from patients with irritable bowel syndrome alters gut function and behavior in recipient mice. Sci Transl Med 2017 ; 9 : eaaf6397.2. Xu J, et al. Structural modulation of gut microbiota during alleviation of type 2 diabetes with a Chinese herbal formula. ISME J 2015 ; 9 : 552-62.3. Caminero A, et al. Duodenal bacteria from patients with celiac disease and healthy subjects distinctly affect gluten breakdown and immunogenicity. Gastroenterology 2016 ; 151 : 670-83.4. Bluemel S, Williams B, Knight R, Schnabl B. Precision medicine in alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease via modulating the gut microbiota. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2016 ; 311 : G1018-G1036.5. Fang S, et al. Intestinal FXR agonism promotes adipose tissue browning and reduces obesity and insulin resistance. Nat Med 2015 ; 21 : 159-65.

RENCONTRES

RETROUVEZ BIOCODEX SUR LES CONGRÈS SUIVANTS :

APDW 2017

23 AU 26 SEPTEMBRE 2017

CONVENTION AND EXHIBITION CENTRE, HONG KONG

VIDÉODIGEST 2017 16 AU 18 NOVEMBRE 2017

PALAIS DES CONGRÈS, PARIS

JOURNÉES PARISIENNES DE PÉDIATRIE 2017

6 ET 7 OCTOBRE 2017

FACULTÉ DE MÉDECINE, PARIS

UEGW 2017 28 OCTOBRE AU 1ER NOVEMBRE 2017

FIRA GRAN VIA, BARCELONE

ACTUALITÉS

PARU

LE LIVRE DE RÉFÉRENCE SUR LE MICROBIOTE INTESTINALLes connaissances autour du microbiote intestinal enregistrent un boom exponentiel, conférant au microbiote le statut d’organe à part entière. C’est l’état actuel de ces connaissances que vous propose de découvrir l’ouvrage Le microbiote intestinal : un organe à part entière, coordonné par Philippe Marteau (service d’hépatologie, gastro-entérologie et nutrition, APHP, Hôpital Saint-Antoine, Paris) et Joël Doré (directeur de recherche, directeur scientifique de l’unité de service MétaGénoPolis, INRA, Jouy-en-Josas) et publié en janvier 2017 aux Éditions John Libbey Eurotext. Il s’agit du 4e livre sur le sujet dont BIOCODEX parraine l’édition, le premier ayant été publié il y a plus de 30 ans, en 1984 ! BIOCODEX confirme ainsi son rôle clé de laboratoire référent dans la diffusion de la connaissance sur le microbiote intestinal. Le microbiote intestinal :

un organe à part entière352 pages - 33 chapitres - 45 auteursÉditions John Libbey Eurotext, 2017

Le livre est disponible en version française et anglaise. Pour en savoir plus : www.biocodexmicrobiotainstitute.com

FACULTÉ DE MÉDECINE PIERRE & MARIE CURIE 105 boulevard de l’Hôpital - 75013 Paris

vendredi 6 et samedi 7 octobre 2017

Pré-programme

JournéesParisiennesde Pédiatrie

JournéesParisiennesde Pédiatrie

Changement d'adresse

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BIOCODEX MICROBIOTA INSTITUTE Fort de sa légitimité et de son expertise établie depuis plus de 60 ans dans le champ du microbiote et des probiotiques, BIOCODEX a la conviction que le thème du microbiote constitue un enjeu majeur pour une meilleure prise en charge de certains problèmes de santé publique, pouvant conduire à de nouveaux traitements. BIOCODEX a donc décidé de s’engager davantage dans ce domaine en mettant à la disposition des professionnels de santé mais aussi du grand public la première plateforme internationale de référence et d’expertise sur les microbiotes. Proposée dès l’ouverture en anglais, français et espagnol, cette plateforme offre une complémentarité avec la newsletter « Microbiota ». Elle est pilotée par le BMI (Biocodex Microbiota Institute) et facilitera la diffusion de la connaissance sur les microbiotes.

À DÉCOUVRIR SUR LE NET

DEUX NOUVEAUX SITES : BMI ET BMF

www.biocodexmicrobiotainstitute.com

www.biocodexmicrobiotafoundation.com

BIOCODEX MICROBIOTA FOUNDATIONBIOCODEX contribue par ailleurs au financement de projets de recherche sur les microbiotes, qu’il s’agisse de recherche fondamentale ou de recherche clinique au travers d’une toute nouvelle fondation d’entreprise au sens de la loi française : la « Biocodex Microbiota Foundation » (BMF). Dotée d’un budget spécifique, la Fondation est pilotée par un conseil d’administration indépendant assisté d’un conseil scientifique international. La Fondation gère deux types d’appels à projets :• un appel à projets international doté d’un budget

de 200 000 € dont le thème, pour 2017, est « maladies du foie et microbiote intestinal » ;

• des appels à projets nationaux, en cours de déploiement dans certains pays.

7 avenue Gallieni – 94250 Gentilly – Tél. : +33 1 41 24 30 00

Rédacteurs en chef : Stéphane Eifler Directeur Affaires médicales internationales

Dr Maxime Prost Directeur Affaires médicales France

Synthèse :Dr Pauline Jouët Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Ambroise-Paré Boulogne-Billancourt

Revue de presse :Pr Ener Cagri Dinleyici Service de pédiatrie, Falculté de médecine de l’Université Eskisehir Osmangazi, Eskisehir, Turquie

Rubrique Adulte :Pr Harry Sokol Service de gastro-entérologie et nutrition, Hôpital Saint-Antoine, Paris

Rubrique Enfant :Pr Emmanuel Mas Gastro-entérologie et nutrition, Hôpital des Enfants, Toulouse

Compte-rendu de congrès :Dr Alexis Mosca Service de gastro-entérologie pédiatrique Hôpital Robert-Debré, Paris

Crédits photographiques : Biocodex ; iStock ; Getty Images

Réalisé par :Illustrations : Carole Fumat Conception éditoriale : Éditions John Libbey Eurotext

Conception graphique : Agence Wellcom

Code

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