lever mei 2014
DESCRIPTION
ÂTRANSCRIPT
NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
JAARGANG 38 NR. 2 MEI 2014
Lever Nieuws 4 In de Schijnwerpers: Solko Schalm en Peter Jansen 5 Hoe gaat het eigenlijk
met Torsten Plösch 7 Lever Ingezonden: MLDS Award 2014 9 Casus Hepatocellulair
adenoom 10 Lever Van Eigen Bodem 12 Lever De Eerste Keer 17 Lever Op Locatie 19
Lever proefschrift 21
Kersverse ereleden in de schijnwerpers
2 LEVER NR 2 MEI
congresagenda 2 0 1 4
OrganisatOren van cOngressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdig dOOr te geven en zOveel mOgelijk rekening te
hOuden met reeds geplande activiteiten.
Omslagfoto: prof. dr. s.w. schalm en prof. dr. p.l.m. jansen.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. de redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door gilead, abbvie, roche, janssen-cilag B.v. en norgine.
■ 24 – 27 JUNI 2014 dutch liver week
(echocursus op dinsdag 24 juni)
Locatie: mövenpick hotel te amsterdam
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 9 - 10 OKTOBER 2014najaarsvergadering nederlandse
verenigingen voor gastroenterologie en
hepatologie
Locatie: nh koningshof te veldhoven
Inlichtingen: secretariaat nvge,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 18 - 22 OKTOBER 2014ueg week 2014
Locatie: acv vienna, Oostenrijk
website: www.ueg.eu/week
■ 30 – 31 OKTOBER 2014 dutch liver retreat
Locatie: kasteel schortinghuis, spier
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 7 - 11 NOVEMBER 2014aasld the liver meeting
Locatie: Boston, ma
website: www.aasld.org
DLW 2014De Dutch Liver Week 2014 zal plaats-vinden van 24 tot 27 juni in Amsterdam.
De succesvolle deelname van diverse
vlaamse sprekers en deelnemers
aan de dutch liver week 2013 is de
basis geweest voor intensievere samen-
werking tijdens de komende dlw. de
organisatiecommissie bestaat uit twee
nederlandse (dr. rob de knegt (erasmus
mc) en dr. minneke coenraad (lumc))
en twee vlaamse mdl-artsen; prof.
dr. wim laleman (uz leuven) en prof.
dr. sven Francque (uz antwerpen). de
week begint, zoals gebruikelijk, met een
1-daagse echocursus waarin de beginse-
len van de abdominale echografie worden
nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.
de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.
Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraaddr. s.c.d. van ijzendoornmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van gijtenbeek
Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtel.: 023-5513016Fax: 023 - 5513087
Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzittermw. dr. s.w.c. van mil, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraad
dr. k.F.j. van de graafmw. dr. e.m.m. kuiperprof. dr. h.j. metselaarprof. dr. r.j. portemw. dr. j. verheijdr. s.c.d. van ijzendoorn
Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:dr. s.w.c. van milpostbus 6572003 rr haarlemtel.: 023-5513016fax: 023-5513087
COLOfON
Lees verder op pagina 4.
3
LEVE
R
VO
OR
WO
OR
D
Het jaar 2014 is goed begonnen voor de NVH. We
hebben tijdens het voorjaarscongres in Veldhoven
in aanwezigheid van onze ereleden en oprichters
van de NVH in 1977, Prof. dr. Christiaan Hendrik Gips en
dr. Karl-Hans Brandt, het 600e NVH-lid lid bij de vereni-
ging mogen verwelkomen en zijn gegroeid naar inmiddels
612 leden. Kijkend naar de 3910 leden van de zeer succesvol
werkende EASL (European Association for the Study of the
Liver), wordt de indrukwekkende steun voor de Nederlandse
Vereniging voor Hepatologie en het idee van interdiscipli-
naire samenwerking en intellectuele kruisbestuiving van basa-
listen en clinici op het gebied van leverziekten in Nederland
heel duidelijk.
Tijdens het voorjaarscongres zijn twee nieuwe ereleden
benoemd, prof. Peter Jansen (Amsterdam) en prof. Solko
Schalm (Rotterdam), als erkenning van hun nationale en
internationale reputatie in de hepatologie en hun enorme
steun voor de belangen van de NVH. De nieuwe ereleden heb-
ben in beknopte presentaties aandacht besteed aan de plaats
van de NVH en het leveronderzoek binnen de Nederlandse
biomedische wetenschappen en geneeskunde en de discipline
Maag-Darm-Leverziekten in het bijzonder. Zij stelden dat
de in 1977 geformuleerde doelen van de NVH onveranderd
actueel zijn: “De vereniging heeft ten doel het bevorderen van
de hepatologie in de ruimste zin van het woord. Zij tracht dit
doel te bereiken door a) het houden van vergaderingen, doen
houden van voordrachten en het organiseren van congressen;
b) het bevorderen van scholing en nascholing op het gebied
van de hepatologie; c) het bevorderen van de uitwisseling van
ervaringen van individuele leden en tussen regionale groepen;
d) het bevorderen van de samenwerking met verenigingen of
instellingen in binnen- en buitenland die een geheel of gedeel-
telijke gelijke doelstelling hebben”.
Uitermate kritisch beoordeelden de laureaten vooral de nega-
tieve ontwikkeling op het gebied van financiële ondersteuning
van klinisch en basaal leveronderzoek door stichtingen en
de overheid. Een kenmerkend voorbeeld hiervoor leverde de
Nederlandse Maag Lever Darm Stichting (MLDS), die is ont-
staan uit de vroegere Leverstichting. De MLDS heeft inmiddels
de financiële steun aan leveronderzoek volledig gestaakt ten
gunste van uitsluitend onderzoek naar colonkanker. Het NVH
bestuur volgt deze ontwikkeling met grote zorg. Om deze voor
het Nederlandse leveronderzoek fatale ontwikkeling te herstel-
len, is op 28 april jl. de Leverstichting Nederland (www.lever-
stichtingnederland.nl) heropgericht door prof. Peter Jansen,
prof. Herold Metselaar, prof. Solko Schalm en prof. Gerard
van Berge Henegouwen. Moge de Leverstichting Nederland
succesvol zijn en nieuwe kansen bieden voor wetenschappers
en clinici die leveronderzoek willen doen!
Als wetenschappelijke vereniging biedt de NVH een platform
voor o.a. maag-darm-leverartsen, internisten, kinderartsen,
chirurgen, pathologen, farmaceuten, biologen, en bioche-
mici in alle denkbare fasen van hun carrière. De toekomstige
activiteiten van de NVH blijven gericht op intensivering van
samenwerking met de zusterverenigingen op het gebied van de
abdominale ziekten. Het interdisciplinair karakter dat de NVH
sterk maakt moet hierbij worden bewaakt.
Wij wensen u veel leesplezier met de nieuwe LEVER.
Ulrich Beuers, voorzitter NVH
V A N D E V O O R Z I T T E R
Geachte leden,
Lees verder op pagina 4.
Bestuur nvh, inclusief de in het afgelopen half jaar afgetreden
bestuursleden Faber, koek en paulusma.
Achterste rij: edith kuiper, saskia van mil, herold metselaar,
sven van ijzendoorn, coen paulusma, klaas nico Faber, stan van de
graaf. Voorste rij: joanne verheij, ulrich Beuers, minneke coenraad,
Bert Baak, hans Brouwer en ger koek.
Op de foto ontbreekt robert porte
het bestuur van de nvh dankt klaas nico Faber, ger koek en coen
paulusma voor hun jarenlange inzet voor de nvh.
4 LEVER NR 2 MEI
LEVE
R
NIE
UW
S
bijgebracht. het programma bestaat uit een theoretische
introductie en oefening op gezonde vrijwilligers; daarna kan
het geleerde in de praktijk worden gebracht op computer-
simulatoren. na de echocursus volgen drie dagen klinische
hepatologie waarin een goed overzicht gegeven zal worden over
de belangrijkste leveronderwerpen. deze zullen worden gepre-
senteerd door vlaamse en nederlandse sprekers en zijn bedoeld
voor mdl-artsen, internisten, kinderartsen, radiologen etc., al
dan niet in opleiding. wij hopen opnieuw vele collega’s te mogen
verwelkomen als deelnemers aan de cursus. de dlw zal plaats-
vinden in het mövenpick hotel amsterdam, op loopafstand van het
centraal station. deze cursus dient door nederlandse aios mdl
eenmaal verplicht te worden gevolgd in het vervolgdeel van de
opleiding. voor de cursus klinische hepatologie zijn nog plaatsen
beschikbaar. voor informatie: [email protected],
tel.: 023-5513016.
namens de organisatiecommissie,
Minneke Coenraad
Ieder jaar kiest het bestuur van de nvh uit alle inzendingen
voor de lever rubriek “van eigen bodem” van het afgelo-
pen jaar de winnaars van de nvh young hepatologist awards
(yha). de 2013 yha zijn dit keer uitgereikt aan twee jonge
toppers: dr. greg hugenholtz (klinisch) en dr. christiaan slim
(basaal), beiden werkzaam in het umc groningen. zij krijgen
deze prijs voor hun uitmuntende werk en publicatie op het
gebied van hepatologie.
greg hugenholtz publiceerde in hepatologie (ref 1) zijn onderzoek
over de rol van hemostase, met name die van bloedplaatjes, in
leverziektes. in het bloedplasma van patiënten met acute lever-
schade en acuut leverfalen werd gekeken naar von willebrandfac-
tor (vwF), een stollingsfactor die de hechting van bloedplaatjes
bevordert. tevens werd de hoeveelheid en de activiteit van het
vwF-knippende enzyme adamts13 bepaald, en de samenhang
tussen vwF, adamts13 en ziekteverloop onderzocht. greg en
zijn collega’s vonden een sterk verhoogde hoeveelheid vwF dat
de hechting van bloedplaatjes bevorderde. tevens werd een lage
adamts13 activiteit geassocieerd met progressief leverfalen in
het patiënten cohort. de resultaten suggereren dat een verstoring
in de balans tussen vwF en adamts13 bijdraagt aan microthrom-
busvorming door bloedplaatjes in de zieke lever.
christiaan slim publiceerde in plos BiOlOgy (ref 2) zijn onder-
zoek naar galcanaliculaire-sinusoidale polariteit in hepatocyten.
deze polariteit is van cruciaal belang voor het scheiden van de
gal- en bloedstromen in de lever, en defecten hierin leiden tot
ernstige aandoeningen. christiaan vroeg zich af hoe galcanalicu-
laire-sinusoidale polariteit gewaarborgd blijft tijdens de celdeling
(bijvoorbeeld tijdens leverontwikkeling of leverregeneratie). met
behulp van onder andere ´live cell imaging´ vonden christiaan
en zijn collega’s dat de galcanaliculaire domein van het celop-
pervlak asymmetrisch overeft naar de beide dochtercellen. zij
legden vervolgens het moleculair mechanisme bloot dat hiervoor
verantwoordelijk is. de bevindingen bieden fundamenteel inzicht in
het proces van galcanaliculair netwerkvorming door hepatocyten
en de waarborging ervan tijdens de ontwikkeling van de lever of
tijdens leverregeneratie na leverschade.
Beide publicaties zijn een uitstekend voorbeeld van de kwaliteit en
de diversiteit van het leveronderzoek in nederland.
Wil jij ook in aanmerking komen om de YHA van volgend jaar te winnen, stuur dan je publicaties (auteurs, titel, tijd-schrift, en een samenvatting van maximaal 100 woorden) naar de redactie van LEVER.
Uitreiking NVH Young Hepatologist Awards
Referenties(1) hugenholtz gc, adelmeijer j, meijers jc, porte rj, stravitz
rt, lisman t. an unbalance between von willebrand factor and
adamts13 in acute liver failure: implications for hemostasis and
clinical outcome. hepatology. 2013, 2013 aug;58(2):752-61.
(2) christiaan l. slim, Francisco lázaro-diéguez, marjolein Bijlard, ma-
thilda j.m. toussaint, alain de Bruin, Quansheng du, anne müsch,
sven c. d. van ijzendoorn. par1b induces asymmetric inheri-
tance of plasma membrane domains via lgn-dependent mitotic
spindle orientation in proliferating hepatocytes. plos BiOlOgy,
dec;11(12):e1001739.
NVH Young Hepatologist Award 2014
toegekend aan
C.L. Slim
UMC Groningen
voor het beste basaal hepatologisch wetenschappelijk artikel van 2013, getiteld:
Par1b induces asymmetric inheritance of plasma membrane domains via LGN-dependent mitotic spindle orientation in proliferating hepatocytes. Christiaan L. Slim, Francisco Lázaro-Diéguez, Marjolein Bijlard, Mathilda J.M. Toussaint, Alain de Bruin, Quansheng Du, Anne Müsch, Sven C. D. van IJzendoorn.
gepubliceerd: PLoS Biol. 2013 Dec;11(12):e1001739
Voorjaarscongres 2014
_______________ ________________
Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Dr. S.W.C. van Mil, secretaris
Veldhoven, maart 2014
NVH Young Hepatologist Award 2014
toegekend aan
G.C. Hugenholtz UMC Groningen
voor het beste klinisch hepatologisch wetenschappelijk artikel van 2013, getiteld:
An unbalance between von Willebrand factor and ADAMTS13 in acute liver failure: Implications for hemostasis and clinical outcome. Hugenholtz GC, Adelmeijer J, Meijers JC, Porte RJ, Stravitz RT, Lisman T.
gepubliceerd in:
Hepatology. 2013 Aug;58(2):752-61.
Voorjaarscongres 2014
_______________ ________________
Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Dr. S.W.C. van Mil, secretaris
Veldhoven, maart 2014
Vervolg van pagina 2.
5
LEVE
R
IN
DE
SCH
IJN
WER
PER
S
dOOr COEN PAULUSMA en BERT BAAK
Op 21 maart 2014 werden
in Veldhoven tijdens de
voorjaarsvergadering van de
NVH Peter Jansen en Solko Schalm
tot erelid van voornoemde vereniging
geïnstalleerd. Dit gebeurde tijdens een
drukbezocht symposium met de titel
‘Cholestatische en virale leverziekten-
een internationaal perspectief’. Beide
emeritus-hoogleraren waren niets
vermoedend in de zaal aanwezig om op
invitatie een visionaire lezing te hou-
den, maar werden tot hun verrassing
onthaald op een erelidmaatschap. Een
nabeschouwing.
VerrassingPeter: ‘Het erelidmaatschap kwam
volledig onverwacht. Het voelt als een
waardering voor de afgelopen jaren. En
kijk eens wie er erelid zijn: Karl Brandt
en Chris Gips.’ Solko: ‘Everybody wants
to be happy. En hoe word je happy? Als
je dankbaar bent. Zeker als het erelid-
maatschap een verrassing is met als
toegevoegde waarde: het wordt niet vaak
uitgereikt‘.
De laureaten beschouwen de prijs niet
als een afsluiting. Beide zijn actief be-
trokken gebleven bij de praktijk. Jansen
is ‘opnieuw begonnen’ in het AMC en
Schalm is nog steeds zeer betrokken bij
‘LiverDoc’.
LezingenIn zijn lezing gaf Peter in vogelvlucht
aan dat de Nederlandse Hepatologie
veel heeft betekend voor de internati-
onale wetenschap. Tegelijkertijd sprak
hij de vrees uit dat de financiering van
Lees verder op pagina 6.
twee kersverse ereleden in de schijnwerpers
6 LEVER NR 2 MEI
leveronderzoek toenemend onder druk
zal komen te staan. ‘Als ik van te voren
geweten had dat ik net erelid van de
NVH was geworden zou ik in mijn
lezing wellicht wat milder zijn geweest.
Toch vond ik dat ik kritisch mocht
zijn op de MLDS (Maag-Lever-Darm
Stichting). Er wordt bijna geen lever-
onderzoek meer ondersteund door de
MLDS, terwijl er juist veel vóóronder-
zoek noodzakelijk is om vervolgens een
ZonMw subsidie te kunnen verkrijgen.
Het wordt mijns inziens tijd voor een
échte ‘Leverstichting’. Hoe dat moet
weet ik nog niet precies. Misschien
moeten we aansluiting gaan vinden de
Leverstichting Nederland. Focus van het
te ondersteunen onderzoek zou kunnen
zijn ‘gezondheidswinst’ ‘.
Solko stond in zijn lezing stil bij de
gezondheidswinst die te behalen valt
wanneer virale hepatitis daadwerkelijk
effectief behandeld wordt. Het is vele
malen effectiever om een cirrosepatiënt
voor zijn hepatitis te behandelen dan
een benigne poliep te verwijderen. De
perceptie is echter anders, zoals bleek
uit een enquête onder aios MDL. ‘Ik ben
positief over de focus van de voordrach-
ten binnen de NVH-vergaderingen. De
vraag blijft echter hoe we die kennis bij
de aios en ook bij de huisartsen krijgen.
Kennis en vertaling daarvan, dat is een
belangrijk punt. Daar is ook een taak
weggelegd voor de NVH. De vraag is
echter ‘hoe’. ’
ToekomstVolgens beide ereleden moet de Ne-
derlandse Hepatologie internationaler
worden. Te denken valt aan studies in
Benelux-verband. Nationaal kunnen
we veel leren van de HOVON-studies
bij de hemato-oncologische patiënten.
Peter: ‘Maar dat kost wel veel energie’.
Er is behoefte aan toegewijde mensen in
het veld die de tijd nemen om iets op te
bouwen. ‘Vroeger was er een betere ver-
houding tussen clinici en basalisten. Dat
moet anders’, aldus Peter. Solko: ‘De
kunst is om basale groepen te ontdekken
v.l.n.r., dr. h.r. van Buuren, prof. dr. s.w. schalm, prof. dr. p.l.m. jansen en prof. dr. u.h.w. Beuers
en bij de lever te betrekken’.
Nog een afsluitende opmerking? Peter:
‘Ja, laten we de NVH alsjeblieft niet de
‘Dutch Association of the Liver’ gaan
noemen. Ik heb niet zoveel met het
woord ‘Dutch’. Liever de NASL, met
‘Netherlands’.
Daar ligt nog een schone zaak in het
verschiet voor het huidige NVH-bestuur
om het de nieuwe ereleden naar de zin
te maken.
Solko Walle Schalm
geboren in arnhem, 1940
emeritus hoogleraar klinische
hepatologie emc
directeur liverdoc
lever 2005, 29e jrg, nr. 2: 8-11
Peter Jansen
geboren te ’s hertogenbosch, 1946
emeritus hoogleraar hepatologie amc
lever 2013, 37e jrg, nr. 3: 5-7
Vervolg van pagina 5.
7
LEVE
R
BA
SALI
ST
torsten plösch
HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?
epigenetic programming of hepatic metabolism
I then got the chance to move to ano-
ther project, focusing on cholesterol.
This brought me into contact with Bert
Groen, then at the AMC, who learned
me a lot about flipp- and floppases and
membrane transport. At this time, the
liver X receptor LXR was a hot topic (for
me it still is), and so I studied its func-
tion in regulating ABCA1 and ABCG5/
G8 mediated cholesterol transport in
various mouse knock-out models. Fi-
nally, I defended my thesis in 2004, with
Folkert Kuipers as promoter and Bert
Groen as co-promoter.
The DEKKER yearsDuring my late PhD time, the Bar-
ker hypothesis and the hunger winter
studies were heavily discussed. How
could something happening to the
embryo early in the womb influence our
physiology more than 50 years later?
Colleagues in the UK had proposed
that epigenetic programming could be
involved in this – nutrition somehow
could change DNA methylation or Lees verder op pagina 9.
Biographical sketch
torsten plösch studied biology at the university of Oldenburg,
germany. in 1998 he came to groningen to perform his phd
project under supervision of Folkert kuipers. Focus of this re-
search was the hepatic transport of hydrophobic substances,
especially cholesterol. he received his phd in 2004 from the
university of groningen (“the aBc of cholesterol transport”).
after completion of his thesis he obtained a dr dekker post-
doctoral Fellowship of the dutch heart Foundation to work on
the mechanisms linking maternal undernutrition and unfavo-
rable plasma lipid profiles in the offspring. he extended this
research to include also maternal overnutrition and adverse
placental function as the inducing environmental factors, and
included naFld and type 2 diabetes as resulting diseases. in
2013 he started his own independent research group at the
department of Obstetrics and gynaecology of the umcg, sup-
ported by a zonmw tOp grant.
torsten is a board member of the umcg research program
rOahd (reproductive Origins of adult health and disease),
associate member of the european epigenesys network
(epigenetics and systems biology), board member of the soci-
ety for the developmental Origins of health and disease and
editorial board member of their journal.
PhD timeWhen I came to Groningen in late
1998, I had a very limited knowledge
about the liver and its role in cholesterol
metabolism. In fact, I studied Biology in
Oldenburg, Northern Germany, and fo-
cused there on neuropeptide hormones
in invertebrates – in crabs. As you may
know, these crabs do pretty well without
a real liver, and also without cholesterol.
So for me the PhD project was a real
challenge.
I initially came to Groningen to work on
the transport of hydrophobic substrates
by hepatocytes, guided by Folkert Kui-
pers, but also influenced by Roel Vonk,
Peter Jansen and Michael Müller. The
first half of my PhD time I investiga-
ted which transport protein would be
responsible for excretion of the heme
precursor protophorphyrin to bile. To
be honest – together with Vincent Bloks
I identified several proteins which were
not at all involved in protoporphyrin
excretion.
histone marks, which would somehow
influence the risk for chronic disea-
ses. So I wrote an application for a Dr.
Dekker postdoctoral grant to the Dutch
Heart Foundation, proposing to charac-
terize the epigenetics of lipid metabo-
lism, of course in the liver. Surprisingly,
I was funded (as the only recipient in
that year) and could start a small team
working on animal models of under-
nutrition and the consequences for the
liver. Probably not to your surprise one
of my favorite candidates was LXR, and
we could proof (again with the help of
Vincent Bloks) that the LXR promoter
can be methylated by maternal nutrition
which subsequently also changes expres-
8 LEVER NR 2 MEI
TWICE-DAILY DOSINGMORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1
* Compared to INCIVO dosing every 8 hours.1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.
INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes
of 2 tablets. See SmPC for more information.1 ©Ja
nsse
n-Ci
lag
B.V.
– P
HNL/
INC/
1013
/000
5The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1
MorningDose
EveningDose
MorningDose
EveningDose
NEW
Janssen-Cilag B.V.
JAN 0860 adv_A4_NED_DEF 01.indd 1 30/10/13 09:30
9
De Maag Lever Darm Stichting is een fondsenwervende instelling die door het subsidiëren van wetenschappelijk onderzoek probeert voor het publiek zichtbare verbete-ringen te bewerkstelligen op maag-, darm- en levergebied wat betreft preventie, diagnostiek en therapie. Met het uitreiken van de MLDS Award brengt de Maag Lever Darm Stichting belangrijke resultaten van wetenschappelijk onderzoek onder de aandacht.
LEVE
R
IN
GEZ
ON
DEN maag lever darm stichting opent
inschrijving mlds award 2014
Meer informatie over deze subsidieronde, de subsidievoorwaarden en het aanmeldformulier zijn te vinden op de website
(http://www.mlds.nl/wetenschappelijk-onderzoek/subsidiewijzer/mlds-award/)
de mlds award wordt uitgereikt aan die wetenschappelijke
publicatie die volgens de jury de meeste impact heeft voor de
mdl-patiënt. de jury bestaat uit drie hoogleraren uit het mdl-
onderzoeksveld en een vertegenwoordiger van mdl-patiënten.
de deadline voor het indienen van een aanvraag is maandag
15 september om 12.00 uur.
TWICE-DAILY DOSINGMORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1
* Compared to INCIVO dosing every 8 hours.1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.
INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes
of 2 tablets. See SmPC for more information.1 ©Ja
nsse
n-Ci
lag
B.V.
– P
HNL/
INC/
1013
/000
5The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1
MorningDose
EveningDose
MorningDose
EveningDose
NEW
Janssen-Cilag B.V.
JAN 0860 adv_A4_NED_DEF 01.indd 1 30/10/13 09:30
sion of Abcg5 and g8 in the fetal liver.
In a paper currently in press we and
colleagues in Barcelona and Paris could
even show that this effect is present at
least for two generations. Ultimately,
the Dekker grant was prolonged and ex-
tended with a PhD student working on
cholesterol metabolism in the placenta,
the fetus and its epigenetic consequen-
ces.
My epigenetic programming ideas were
also included in a workpackage of the
CTMM project PREDICCT (Marten
Hofker), were we studied the influence
of maternal overnutrition in mice. We
expected to find the offspring at risk
for type 2 diabetes. This was not the
case, but interestingly, offspring from
high-fat fed mothers developed NAFLD
and even NASH when continued to feed
this diet. Ultimately, one more piece of
evidence that maternal nutrition can
influence later health.
One step BACK in developmentAs described above, my focus has shifted
through the years from the adult liver
more and more to the fetus and the
placenta, while the biochemical interests
stayed with lipids and the regulation
by epigenetics. A clear shift back in
development – in the development of
my model organisms. Consequently, in
2012 I applied for a ZonMW TOP grant
to characterize the epigenetic conse-
quences of preeclampsia, both for the
placenta and for the fetus. In parallel,
my long-standing German collaborators
applied for DFG grants to form a small
consortium between Groningen, Colog-
ne and Essen. Luckily we were funded
and I took this opportunity to move to
the Department of Obstetrics and Gy-
naecology of the UMCG. Here, working
with Sicco Scherjon, I will complement
Vervolg van pagina 7.
my animal work with translational
human studies. In the research program
ROAHD (Reproductive Origins of
Health and Disease) we teamed up with
other colleagues in the UMCG working
on reproduction and fetal programming
to enhance our research.
Still LXR is part of my life, as it’s also
active in the placenta. And the liver of
course will remain part of my projects,
both for the offspring as well as for the
maternal liver during pregnancy.
Selected publications:1. martínez d, ribó s, davidaud c, Bloks vw, pentinat t, cebrià j, kalko s, guitart
m, gómez-Foix am, ramón-krauel m, díaz r, plösch t, tost j, jiménez-chillarón
jc. in utero undernutrition programs expression of lipogenic genes in the second
generation offspring through epigenetic mechanisms. Cell Metab (in press)
2. pruis gm, lendvai a, Bloks vw, zwier mv, Baller jFw, de Bruin a, groen ak, plösch
t. maternal western diet primes non-alcoholic fatty liver disease susceptibility in
adult offspring. Acta Physiologica 2014:210: 215-27.
3. Bonde y, plösch t, kuipers F, angelin B, rudling m. stimulation of murine Biliary
cholesterol secretion by thyroid hormone is dependent on a Functional aBcg5/
g8 complex. Hepatology 2012;56(5):1828-37.
4. van straten em, Bloks vw, huijkman nc, Baller jF, van meer h, lütjohann d, kui-
pers F, plösch t. the liver X-receptor (lXr) gene promoter is hyper¬methylated
in a mouse model of prenatal protein restriction. Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol. 2010;298:r275-r282.
5. plösch t, Bloks vw, terasawa y, Berdy s, siegler k, van der sluijs F, kema i, groen
ak, shan B, kuipers F, schwarz m. sitosterolemia in aBc-transporter g5-deficient
mice is aggravated on activation of the liver-X receptor. Gastro¬enterology
2004;126:290-300.
10 LEVER NR 2 MEI
casusLE
VER
C
ASU
S
irreversibele elektroporatie van een centraal leveradenoom bij een patiënte met een kinderwens hepatocellulair adenoom (hca) is een relatief zeldzame, benigne levertumor die vooral voorkomt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. hoewel de etiologie grotendeels onbekend is, lijken langdurig gebruik van orale anticonceptiva en zwangerschap van invloed (1). vanwege het onvoorspelbare gedrag van een adenoom tijdens de zwangerschap wordt aan vrouwen met een groot of hormoongevoelig adenoom, terecht of onterecht, vaak geadviseerd om niet zwanger te worden of om tevoren invasieve behandeling van het adenoom te ondergaan (2).
We beschrijven de
casus van een
28-jarige patiënte
met een kinderwens, met een
bij toeval gevonden centraal
gelegen leveradenoom van
5 cm, welke niet kleiner was
geworden na het stoppen van
orale anticonceptiva. Vanwege
de centrale lokalisatie rondom
de portale triade werd de
tumor niet-resectabel geacht.
Ook radiofrequente ablatie werd vanwege de kans op ther-
mische schade aan de galwegen als te risicovol beschouwd.
Nadat twee transarteriële embolisaties niet tot een afname
van tumorvolume hadden geleid, werd de vrouw zwanger-
schap afgeraden.
Vanwege de uitgesproken kinderwens wendde zij zich ver-
volgens tot het VUmc om de mogelijkheid van irreversibele
elektroporatie (IRE), een nieuwe beeldgestuurde tumorabla-
tietechniek te exploreren. Tijdens multidisciplinair overleg
werden de risico’s van deze experimentele behandeling zorg-
vuldig afgewogen tegen het risico van een zwangerschap met
een onbehandeld adenoom. Nadat deze (deels onbekende)
risico’s uitvoerig met de patiënte waren besproken, verkoos zij
ten slotte een behandeling met IRE en gaf informed consent.
Bij IRE worden onder algehele anesthesie 2-6 elektroden
CT- of echogeleid in de tumor geplaatst met een onderlinge
afstand van 2cm en een actieve tiplengte van 2cm. Vervolgens
worden per elektrodenpaar 70 korte (90µs) pulsen van 1500V/
cm toegediend. Om hartritmestoornissen en spierspasmen
te voorkomen worden de pulsen gesynchroniseerd met het
hartritme en bij volledige spierverslapping gegeven.
Nadat de patiënte onder narcose was gebracht werden CT-
geleid 3 elektroden in het centrale deel van de tumor ge-
plaatst, waarna ablatie plaatsvond volgens protocol. Om het
oppervlakkige gedeelte van de tumor te behandelen, werden
de naalden vervolgens 2cm teruggetrokken, waarna opnieuw
voor ieder elektrodenpaar 70 pulsen gegeven werden. De pro-
cedure verliep ongecompliceerd. Laboratoriumonderzoek de
volgende dag toonde verhoogde transaminasen (AST 350, ALT
304), zonder tekenen van cholestase. Patiënte werd dezelfde
dag ontslagen en verder herstel verliep ongecompliceerd. MRI
na 2 weken toonde oedeem in het behandelde gebied met een
significante afname van tumorvolume, met een patente arteria
hepatica, vena portae en centrale galwegen (Fig C)en na 8
weken waren tumorvolume en oedeem verder afgenomen,
waarna het advies tegen zwangerschap na multidisciplinair
overleg werd ingetrokken (Fig D). Een aantal weken later was
patiënte zwanger. Een MRI bij de huidige zwangerschapsduur
van 5 maanden toont geen groei in het behandelde gebied en
de zwangerschap verloopt tot nu toe ongecompliceerd.
Bespreking:Er is al geruime tijd discussie over het beleid bij vrouwen met
een leveradenoom met een kinderwens. Dit komt met name
vanwege het invasieve karakter van lokale behandeling, het
discutabele advies om niet zwanger te worden en het niet
geheel duidelijk omschreven risico van zo’n zwangerschap.
Tijdens de zwangerschap is er kans op groei van het adenoom,
wat met name in het laatste trimester kan leiden tot een rup-
tuur van de tumor, die potentieel levensbedreigend is voor
zowel de moeder als het kind. Ook in de postpartumperiode is
er door de plotselinge oestrogeenafname een aanzienlijk risico
op bloeding (3). Om deze reden wordt aan vrouwen met een
groot (>5cm) of hormoongevoelig leveradenoom vaak chirur-
gische resectie, radiofrequente ablatie (RFA) of trans-arteriële
11
embolisatie geadviseerd voorafgaand aan de zwangerschap (4).
In onze casus waren resectie en thermische ablatie vanwege de
centrale lokalisatie van het adenoom te risicovol. Embolisatie
was niet succesvol omdat de tumor gevoed werd door meer-
dere grote vaten.
Irreversibele elektroporatie is een nieuwe, beeldgestuurde
tumorablatietechniek die gebaseerd is op elektrische destructie
van cellen. Door de toediening van meerdere hoog-voltage
elektrische pulsen aan tumorweefsel ontstaan er gaten in de
celmembraan, waardoor cellen hun homeostatische eigen-
schappen verliezen en doodgaan (5). Het voordeel boven
andere lokale ablatieve technieken zoals thermische ablatie is
dat IRE selectief de cellen vernietigt, terwijl de extracellulaire
matrixstructuur intact blijft. Het anatomisch raamwerk waar
kwetsbare structuren zoals galwegen en bloedvaten hun vorm
en stevigheid aan ontlenen, blijft hierdoor gespaard tijdens
IRE. Hierdoor kunnen tumoren die vlakbij deze kwetsbare
structuren liggen veilig geableerd worden. Bovendien is er
geen ‘heat-sink effect’, omdat IRE niet op warmte berust.
Tumoren nabij grote vaten kunnen hierdoor ook effectief
geableerd worden (6).
IRE wordt momenteel vooral in studieverband gebruikt voor
de ablatie van centraal gelegen primaire en secundaire lever-
tumoren die vanwege hun ligging nabij kwetsbaar weefsel niet
in aanmerking komen voor resectie of thermische ablatie, en
voor locally advanced pancreascarcinoom. In het VUmc lopen
momenteel verschillende studies. Hoewel de langetermijn-
resultaten nog onbekend zijn, lijkt de techniek veilig en tot
goede lokale tumorcontrole te leiden (7). Deze casus illustreert
dat IRE vanwege het minimaal-invasieve karakter ook voor
niet-oncologische doeleinden geschikt kan zijn.
Drs. H.J. Scheffer, afdeling radiologie, VUmc
Drs. M.C.A.M. Melenhorst, afdeling radiologie, VUmc
Dr. M.R. Meijerink, afdeling radiologie, VUmc
Dr. R.A. de Vries, afdeling MDL, VUmc
Beeldvorming voor, tijdens
en na IRE.
(a) coronale mri pre-ire toont de
tumor vlakbij de bifurcatie van de
portale triade
(B) ct-fluoroscopie tijdens ire met
twee elektroden in situ
(c) mri 2 weken post-ire met
evidente tumorafname en enig
oedeem
(d) mri 8 weken post-ire met verdere
tumorregressie.
Lees verder op pagina 12.
12 LEVER NR 2 MEI
van eigen bodem
LEVE
R
VA
N E
IGEN
BO
DEM in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan
nvh leden zijn toegekend.
voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een
duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. samenvattingen zijn maximaal 100
woorden. tijdens de voorjaarsvergadering zijn uit alle inzendingen in deze rubriek weer de basale en klinische nvh young hepatolo-
gist verkozen,
respectievelijk christiaan slim en greg hugenholtz. u vindt een beschrijving van hun onderzoek elders in dit magazine. christiaan en
greg, hartelijk gefeliciteerd met deze erkenning van jullie onderzoek!
Oproep: Blijf dus samenvattingen van gepubliceerde artikelen inzenden om in aanmerking te komen voor deze young hepatologist awards!
Sven van IJzendoorn
Injury to peribiliary glands and vascular plexus before liver
transplantation predicts formation of non-anastomotic
biliary strictures
Op den Dries S, Westerkamp AC, Karimian N, Gouw AS,
Bruinsma BG, Markmann JF, Lisman T, Yeh H, Uygun K, Mar-
tins PN*, Porte RJ*. J Hepatol. 2014 Feb 19.
For many years, it was assumed that non-anastomotic stric-
tures are caused by injury to the luminal bile duct epithelium
after reperfusion.However, in this study we observed >50%
loss of the luminal biliary epithelium in >90% of the grafts
prior to reperfusion. Interestingly, injury to the peribiliary
glands (recently identified as a niche for cholangiocyte proge-
nitor cells) and injury to the peribiliary vascular plexus before
transplantation was strongly associated with the occurrence of
biliary strictures after transplantation. These findings suggest
that insufficient regeneration due to loss of peribiliary glands
or impaired blood supply could explain the development of
biliary strictures.
1. terkivatan t, de wilt jhw, de man ra, ijzermans jnm. ma-
nagement of hepatocellular adenoma during pregnancy. liver.
2000;20(8):186–7.
2. Bröker mee, van aalten sm, ijzermans jnm, dwarkasing rs,
steegers eap, de man ra. leveradenomen en zwangerschap. ned
tijdschr geneeskd. 2012;156:a5102.
3. noels je, van aalten sm, van der windt dj, kok nFm, de man ra,
terkivatan t, et al. management of hepatocellular adenoma during
pregnancy. j hepatol. 2011 mar;54(3):553–8.
4. Bröker mee, ijzermans jnm, van aalten sm, de man ra, terkivatan
t. the management of pregnancy in women with hepatocellular
adenoma: a plea for an individualized approach. int j hepatol.
2012 jan;2012:725735.
5. davalos r v., mir lm, rubinsky B. tissue ablation with irreversible
electroporation. ann Biomed eng. 2005 Feb;33(2):223–31.
6. lee ew, thai s, kee st. irreversible electroporation: a novel
image-guided cancer therapy. gut liver. 2010 sep;4 suppl
1(september):s99–s104.
7. scheffer hj, nielsen k, van tilborg aajm, vieveen jm, van den
tol mp, meijerink mr. irreversibele elektroporatie: een nieuwe
vorm van beeldgestuurde tumorablatie. ned tijdschr geneeskd.
2014;158:a7176.
Vervolg van pagina 11.
13
FXR-dependent reduction of hepatic steatosis in a bile salt
deficient mouse model
Cindy Kunne, Alexandra Acco, Suzanne Duijst, Dirk R. de-
Waart, Coen C. Paulusma,
Ingrid Gaemers, Ronald P.J. Oude Elferink
Door activatie van de nucleaire receptor FXR reguleren
galzouten niet alleen hun eigen synthese maar ook het lipiden
metabolisme. In deze studie hebben we gekeken naar het
effect van FXR activatie in een muismodel met een verlaagde
galzoutsynthese (deficientie Cyp450 in de lever) en spon-
tane steatose. Door aan het dieet van deze muizen dan wel
galzouten dan wel een specifieke FXR agonist toe te voegen,
vermindert de steatose significant. Daarmee tonen we aan dat
deze reductie van hepatisch vet FXR afhankelijk is en dat de
steatose in deze dieren wordt veroorzaakt door de vermin-
derde galzoutpool.
Targeted Recombinant Fusion Proteins of IFNg and
Mimetic IFNg with PDGFbR Bicyclic Peptide Inhibits Liver
Fibrogenesis In Vivo
Bansal R, Prakash J, De Ruiter M, Poelstra K. PLOS ONE 2014;
9: e89878.
Hepatic stellate cells (HSCs) plays key role in liver fibrosis.
Therefore, inactivation of HSCs would be highly promising.
Interferon-gamma (IFNγ) is potent anti-fibrotic cytokine, but
exhibit severe adverse effects. We therefore investigated the
potential of HSC-targeting of IFNγ and its signaling peptide
(mimIFNγ) in liver fibrosis. We prepared DNA constructs
expressing BiPPB (PDGFβR-specific bicyclic peptide targeting
HSCs)-IFNγ, BiPPB-mimIFNγ fusion proteins in E.coli and
analyzed for PDGFβR-specific binding, in-vitro and in-vivo
efficacy. HSC-targeted IFNγ and mimIFNγ showed PDGFβR-
specific binding and significantly reduced fibrotic parameters
in-vitro. In-vivo, targeted proteins activated intrahepatic
IFNγ-signaling and significantly ameliorated liver fibrogenesis
in mice without inducing adverse effects.
Interferon gamma peptidomimetic targeted to hepatic
stellate cells ameliorates acute and chronic liver fibrosis in
vivo
Bansal R, Prakash J, De Ruiter M, Poelstra K. J Control Release
2014; 179: 18-24.
Pharmacological inhibition of key pathogenic cells (hepatic
stellate cells, HSCs) might lead to an effective therapy for liver
fibrosis. IFNγ, a potent antifibrotic cytokine failed in clinical
trials due to the poor efficacy and multiple adverse effects. To
resolve these drawbacks, we chemically synthesized a chimeric
molecule containing IFNγ signaling peptide (mimγ) cou-
pled via PEG to PDGFβR-binding peptide (BiPPB) targeting
HSCs. IFNγ peptidomimetic (mimγ-BiPPB) was extensively
investigated for its anti-fibrotic and adverse effects in-vivo.
Treatment with mimγ-BiPPB markedly inhibited early and es-
tablished hepatic fibrosis and no off-target effects were found
with mimγ-BiPPB thereby representing highly innovative
therapeutic approach against liver fibrosis.
Long-term follow-up of hepatitis C infection in a large
cohort of patients with inherited bleeding disorders
Fransen van de Putte DE, Makris M, Fischer K, Yee TT, Kirk L,
van Erpecum KJ, Patch D, Posthouwer D, Mauser-Bunschoten
EP. J Hepatol. 2014 Jan;60(1):39-45.
Patients with inherited bleeding disorders are an interesting
group to study the long-term course of chronic hepatitis C
virus (HCV) infection, because of their uniform mode of in-
fection and reliable follow-up. Our aim was to assess the long-
term occurrence of adverse liver-related events in these pa-
tients. The conclusion of this study are that after over 30 years
of HCV infection, ESLD occurred in a significant proportion
of patients with inherited bleeding disorders. HCC appears to
be an increasing problem. There is a significant potential for
both conventional and new antiviral treatment regimens to try
and limit ESLD occurrence in the future.
Genetic variation in TNFA predicts protection from severe
bacterial infections in patients with end-stage liver disease
awaiting liver transplantation
Renata Senkerikova & Emmeloes de Mare-Bredemeijer, Sona
Frankova, Dave Roelen, Thijmen Visseren, Pavel Trunecka, Juli-
us Spicak, Herold Metselaar, Milan Jirsa, Jaap Kwekkeboom, Jan
Sperl. J Hepatol. 2013 Dec 18. doi: 10.1016/j.jhep.2013.12.011.
Augmented susceptibility to infections increases mortality in
patients with end-stage liver disease (ESLD). We aimed to de-
termine the contribution of selected genetic variants involved
in inflammatory signaling downstream of the Toll-like recep-
tor 4 (TLR4) to severe bacterial infections (SBIs) in patients
with ESLD. We retrospectively assessed the incidence of SBIs
in adult ESLD patients enlisted for orthotopic liver transplan-
tation (OLT), from two independent cohorts. Interestingly,
Lees verder op pagina 15.
NIE
UW
Robuuste bescherming tegenrecidiverende episodes vanhepatische encefalopathie 1
* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.
Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:
58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1
50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1
verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2
Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.
15
NIE
UW
Robuuste bescherming tegenrecidiverende episodes vanhepatische encefalopathie 1
* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.
Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:
58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1
50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1
verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2
Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.
we found that the TNFA c._238A allele is a strong predictor
of protection from SBIs, and a genetic marker associated with
significantly improved pre-transplant survival in patients with
SBIs.
Hepatitis Virus Hijacks Shuttle: Exosome-Like Vehicles
Provide Protection Against Neutralizing Antibodies
Ramakrishnaiah V and van der Laan LJW. Hepatology. 2013
Nov 22.
In dit stuk bespreken we recente publicaties over hoe hepatitis
virussen, met name hepatitis A virus (HAV), gebruikmaken
van extracellulaire vesicles voor hun transmissie. Extracellulai-
re vesicles zijn kleine blaasje die uitgescheden en opgenomen
kunnen worden en als zodanig een rol spellen bij de uitwis-
seling van signalen tussen cellen. Wij hebben nu aangetoond
dat exosome-blaasjes betrokken zijn bij de transmissie van het
hepatitis C virus. Ook voor HAV kunnen exosomen er voor
zorgen dat het virus minder gevoelig is voor neutralisetrende
antistoffen.
Exosome-mediated transmission of hepatitis C virus
between human hepatoma Huh7.5 cells
Vedashree Ramakrishnaiah, Christine Thumann, Isabel Fofana,
Francois Habersetzer, Qiuwei Pan, Petra E. de Ruiter, Rob Wil-
lemsen, Jeroen A. A. Demmers, Victor Stalin Raj, Guido Jenster,
Jaap Kwekkeboom, Hugo W. Tilanus, Bart L. Haagmans, Tho-
mas F. Baumert, and Luc J. W. van der Laan. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2013 Aug 6;110(32):13109-13.
Exosomen worden uitgescheiden door de meeste celtypen,
en zijn betrokken bij het uitwisselen van eiwitten, mRNA en
microRNAs. De rol van exosomen bij de overdracht van infec-
ties is echter minder duidelijk. Ook de rol van exosomen bij
de verspreiding van HCV tussen hepatocyten was onbekend.
Met behulp van RT-PCR, massa spectrometrie en transmissie
electronen microscopie hebben wij aangetoond dat gezuiverde
exosomen van een met HCV geïnfecteerde humane hepatoma
cellijn het volledige virale RNA, viraal eiwit en virus partikels
kunnen bevatten. Exosomen van met HCV geïnfecteerde cel-
len waren in staat om een productieve infectie over te dragen
aan ongeïnfecteerde cellen. De via exosomen overgedragen
infectie was deels ongevoelig voor neutraliseerde IgGs en kan
dus mogelijk bijdragen aan het ontlopen van het immuunsys-
teem door HCV.
Calcineurin Inhibitors Stimulate and Mycophenolic Acid
Inhibits Replication of Hepatitis E Virus
Wang Y, Zhou X, Debing Y, Chen K, Van der Laan LJ, Neyts J,
Janssen HL, Metselaar HJ, Peppelenbosch MP, Pan Q. Gastroen-
terology. 2014 Feb 26.
Some recipients of organ transplants develop chronic he-
patitis, due to infection with the hepatitis E virus (HEV).
Although chronic HEV infection is generally associated with
immunosuppressive therapies, little is known about how dif-
ferent immunosuppressants affect HEV infection. This study
demonstrated that cyclosporine A, by targeting cyclophilins
A and B, can promote HEV infection. On the other hand,
the immunosuppressant mycophenolic acid can inhibit HEV
replication. These findings should be considered when physi-
cians select immunosuppressive therapies for organ recipients
who are infected with HEV.
Whole-exome sequencing reveals LRP5 mutations
and canonical Wnt signaling associated with hepatic
cystogenesis.
Cnossen WR, Te Morsche RH, Hoischen A, Gilissen C, Chrispijn
M, Venselaar H, Mehdi S, Bergmann C, Veltman JA, Drenth JP.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Apr 8;111(14):5343-8.
Polycystic livers are seen in the rare inherited disorder isolated
polycystic liver disease (PCLD) and are recognized as the most
common extrarenal manifestation in autosomal dominant
polycystic kidney disease. Hepatic cystogenesis is characteri-
zed by progressive proliferation of cholangiocytes, ultimately
causing hepatomegaly.
Genetically, polycystic liver disease is a heterogeneous disorder
with incomplete penetrance and caused by mutations in
PRKCSH, SEC63, PKD1, or PKD2. Genome-wide SNP typing
and Sanger sequencing revealed no pathogenic variants in
hitherto genes in an extended PCLD family. In this study,
germ-line LRP5 missense mutations are associated with
hepatic cystogenesis. The findings presented in this study link
the pathophysiology of PCLD to deregulation of the canonical
wingless signaling pathway.
Polycystic liver disease: an overview of pathogenesis, clinical
manifestations and management
Cnossen, WR, Drenth JPH. J. Orphanet Journal of Rare Diseases.
In Press.
Vervolg van pagina 13.
Lees verder op pagina 17.
65-2
013
-NL
Ursofalk® 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden
Productinformatie zie elders in dit blad
Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplos-singen in de strijd tegen darm- en leverziekten. In de wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er nu ook Ursofalk® 500 mg fi lmomhulde tabletten in 100 stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd
voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij de 500 mg fi lmomhulde tabletten hoeven patiënten minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een posi-tieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur toedieningsvormen.1-3 www.drfalkpharma.nl
Ursofalk® 500 mg
17
DE EERSTE KEER
Deze rubriek wordt geschreven door
AIOS; gegrepen uit de dagelijkse hepa-
tologie praktijk, een bijzondere patiënt,
een zeldzame diagnose of een opvallend
ziektebeloop.
Staying Positive …
Het is Oudjaarsavond, half 7. Ik heb op
de valreep mijn laatste brieven gedic-
teerd; per januari zal ik mijn opleiding
voortzetten in een nieuw ziekenhuis.
Klaar voor een feestje kan ik het niet
laten nog even langs te lopen en dag te
zeggen tegen mevrouw X.
Zij werd een half jaar eerder opgenomen
met een bovenste tractus digestivus
bloeding en een cholangiosepsis. In het
verleden onderging zij twee keer een le-
vertransplantatie. Er bleek sprake te zijn
van een mycotisch pseudo aneurysma
van de arteria hepatica met doorbraak
bloeding naar de hepaticojejunosto-
mie. Stenten van het pseudoaneurysma
mislukte en de arteria hepatica moest
gecoiled worden. Er ontstond o.a.
necrose van de linker lever waarna ze
een hemihepatectomie onderging.
Patiënte overleefde de operatie, maar
haar galwegen niet. Inmiddels heeft ze
meerdere operaties achter de rug en is ze
veranderd in een speldenkussen met vijf
gal- en abces drains.
Het optimisme van mevrouw X is
indrukwekkend. Ondanks alles is ze
vrijwel altijd vrolijk en positief. Al wach-
tende op een nieuwe lever creëert ze
breiend het ene kunststuk na het andere.
Haar immer positieve houding is een
inspiratie voor iedereen.
Ik zeg haar gedag en vertel dat ik in het
nieuwe jaar in een ander ziekenhuis ga
werken. Ik beloof haar nog een keer
langs te komen wanneer ze een nieuwe
lever heeft. We weten allebei dat het
een ingewikkelde procedure wordt met
grote risico’s, maar ook dat het haar
enige kans is.
Drie maanden later ben ik weer terug in
mijn oude ziekenhuis voor onderwijs.
Mevrouw X. heeft eindelijk die nacht
een levertransplantatie ondergaan. He-
laas functioneert de lever niet…….
Wilmar de Graaf, aios MDL
Erasmus MC, Rotterdam
Voor de volgende uitgave geef ik “de
pen” door aan Jurriën Reijnders
Ook iets meegemaakt maar niet de pen
gekregen? Mail naar e.m.m.kuiper@
erasmusmc.nl
Polycystic liver disease (PLD) is characterized by numerous
cysts spread throughout the liver parenchyma. Small cystic
bile duct malformations originating from the peripheral
biliary tree are Von Meyenburg complexes. Symptomatic
PLD occurs mainly in the context of isolated polycystic liver
disease (PCLD) and autosomal dominant polycystic kidney
disease (ADPKD). In advanced stages, PCLD and ADPKD
patients have massive hepatomegaly and severe complications.
Ultrasonography is the first instrument to assess hepatorenal
cystogenesis. Screening may be assisted by genetic counseling
and molecular diagnosis. Management is based on phenotype
and quality of life. The primary aim is to halt cyst growth and
ameliorate symptoms.
Grant: Daniel den Hoed Centennial Award Grant 2014
Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan
Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology,
Erasmus University Medical Center Rotterdam
Titel: Identify the stem of hepatocellular carcinoma
Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a type of very
aggressive but most common primary liver tumor. It causes
662,000 deaths worldwide per year. This project aims to inves-
tigate whether stem cells in the liver can give rise to HCC by
using lineage tracing technique in mouse model. In addition,
the existence of cancer stem cells in HCC and its relation to
treatment response and patient outcome will be investigated.
Fulfilling these aims will provide new knowledge of the mole-
cular and cellular insight of this cancer, as well as pave the way
for potential novel therapeutic development.
Grant: EASL Registry Research Grant Programme 2014
Toegekend aan: H.M.A. D’Agnolo, arts-onderzoeker, Prof.
J.P.H. Drenth, MDL-arts
Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology,
Radboud University Medical Center
Titel: Registry for Polycystic Liver Disease (PLD)
Abstract: This study of PLD epidemiology involves a represen-
tative cross-section of subjects recruited to better understand
the progression of PLD (signs, symptoms and outcomes) and
its association with total liver volume over time to optimize
selection of patients for treatment with effective therapies.
Vervolg van pagina 15.
FOR INJECTION
EEN NIEUWE BENADERINGBIJ HBV
www.liver-gi.nl/peg-ifn
Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fi brose. Voor meer product-informatie zie elders in deze uitgave.
Pegasys introduceert bij chronische HBV
Patient Guided Therapy
oftewel ‘Behandelen met voorkennis’
2014-03-27 Pegasys HBV_advertentie_A4.indd 1 27-03-14 16:41
19
FOR INJECTION
EEN NIEUWE BENADERINGBIJ HBV
www.liver-gi.nl/peg-ifn
Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fi brose. Voor meer product-informatie zie elders in deze uitgave.
Pegasys introduceert bij chronische HBV
Patient Guided Therapy
oftewel ‘Behandelen met voorkennis’
2014-03-27 Pegasys HBV_advertentie_A4.indd 1 27-03-14 16:41
LEVE
R
OP
LOC
ATIE
hepatologie in delft
Delft ligt in de medische delta
van Nederland. Zij wordt
omgeven door de acade-
mische centra in Rotterdam, Leiden,
Amsterdam en Utrecht. En in de stad
zelf staat de Technische Universiteit
waar veel medische innovaties worden
ontwikkeld. Dat schept mogelijkheden
en biedt uitdagingen op het gebied van
samenwerking. En dat is een speerpunt
van het Reinier de Graaf Gasthuis in
Delft.
In het Reinier de Graaf Gasthuis wordt
de hepatologie in volle breedte beoe-
fend. De MDL-groep bestaat uit 8 speci-
alisten waaronder 2 hepatologen. Beiden
zijn opgeleid in het Erasmus MC. Hans
Brouwer heeft daar ruim 10 jaar gewerkt
als hepatoloog, inmiddels is hij opleider
MDL in Delft. Hij is bestuurslid van de
NVH en van de commissie hepatologie
van de NVMDL en is betrokken bij de
landelijke auto-immuun hepatitis on-
derzoeksgroep en de oprichting van een
Nederlands samenwerkingsverband op
gebied van NASH. Bart Veldt is net als
Hans gepromoveerd op virale hepatitis
C en heeft naast zijn werk in Delft een
deel-aanstelling in Rotterdam waarbij
hij promovendi begeleidt op gebied van
virale hepatitis. Dat heeft recent geleid
tot een mooie publicatie in de JAMA.
Op dit moment worden er in Delft 4
aios MDL opgeleid; 3 daarvan zijn door
promotie of huidig onderzoek betrok-
ken bij de hepatologie.
In de kliniek vinden met enige regel-
maat opnames plaats van patiënten met
alcoholische hepatitis en op het ogenblik
is co-assistent Els Wieten bezig te kijken
naar de uitkomst van de behandeling en
naar factoren die de prognose van deze
patiënten bepalen.
Het Reinier de Graaf Gasthuis is een
gecertificeerd hepatitis centrum waar
patiënten met chronische hepatitis B
en C behandeld worden. Daarbij is een
goede keten van zorg uiterst belangrijk.
We verheugen ons daarom in een voor-
treffelijke ondersteuning door onze he-
patitis verpleegkundigen, waarbij Marja
Dekker als verpleegkundig specialist ook
zelfstandig patiënten begeleidt. Tevens
v.l.n.r.: lydi van driel, aios mdl; rolf vreede, medisch microbioloog; jildou hoekstra, aios mdl; robert roomer, aios mdl; diana wiebes,
hepatitis verpleegkundige; hans Brouwer, mdl-arts; marja dekker, verpleegkundig specialist; Frank smedts, patholoog anatoom; Bart veldt,
mdl-arts.
Lees verder op pagina 21.
20 LEVER NR 2 MEI
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.
Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie met of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013
Janssen-Cilag B.V.
Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl
PHNL
/INC/
0114
/000
1
JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.
Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie met of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013
Janssen-Cilag B.V.
Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl
PHNL
/INC/
0114
/000
1
JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®
Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschik- baar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met inter-feron alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulp stoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyana-gi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa inter-feronen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waarge-nomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voor-komend zijn depressie, slapeloosheid, duizelig heid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectie-plaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1)
Voor meer informatie: zie www.rochevirology.nl FOR INJECTION
EEN NIEUWE BENADERINGBIJ HBV
2014-03-28 Pegasys HBV bijsluiter_83x119mm.indd 1 28-03-14 15:48Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde TablettenNaam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycine-derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia-infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INR-waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar.
1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61.
NIE
UW
SCORE Communication • XIF1027
Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.
Referentie: 1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405. 2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384.3. SPC Ursofalk® 50 mg/ml suspensie RVG 101647.4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43.
65-2
013-
NL
21
proefschriften
LEVE
R
PR
OEf
SCH
RIf
T
SAMENVATTING PROEfSCHRIfT ANDREA B. SCHREUDER
‘Diagnosis and treatment of unconjugated hyperbilirubinemia: experimental and clinical aspects’
Promotiedatum: 12 februari 2014
rijksuniversiteit groningen
Promotor: prof. dr. h.j. verkade
Co-promotor:dr. c.v. hulzebos
Bilirubin is a yellow breakdown product
of haem with contradictory properties.
In low concentrations (unconjugated)
bilirubin is an antioxidant, but in high
concentrations it is very toxic for our
braincells. Accumulation of (unconju-
gated) bilirubin in our body can lead to
permanent brain damage. Unconjugated
hyperbilirubinemia (the accumulation
of bilirubin in the blood) is mainly
seen in patients with Crigler Najjar
disease and in preterm neonates. The
standard treatment of unconjugated
hyperbilirubinemia is phototherapy:
the radiation of the skin with blue light.
Although phototherapy is relatively
safe, it is not always effective. Patients
with Crigler Najjar disease have a
life-long (inherited) form of uncon-
jugated hyperbilirubinemia, and need
up to 16 hours a day of treatment with
phototherapy. Unfortunately, about
25% of these patients develops brain
damage despite this intensive treatment
regimen. Also in newborns there is still
a change of developing brain damage
when bilirubin levels are extremely high.
In this thesis we have examined new
diagnostic and therapeutic options to
prevent brain damage. We show that the
combination therapy of phototherapy
and albumin can prevent the accumu-
lation of bilirubin in the brain of Gunn
rats, an animal model for unconjugated
hyperbilirubinemia. Next, in our animal
model we have shown that an exchange
transfusion, a final “rescue treatment”
when bilirubin levels are extremely high
and fail to respond to phototherapy, is
the most effective treatment to establish
a rapid decrease in plasma bilirubin
levels. As a follow-up treatment, again
the combination of phototherapy and
albumin is the most effective option
in maintaining this hypobilirubinemic
effect. With functional diagnostic tests
(so called “Brainstem Auditory Evoked
Potentials”) we demonstrated in Gunn
rat pups that albumin administration
can prevent hearing loss. Also, we were
able to develop a successful preven-
tive strategy: enteral treatment with
polyethylene glycol and ursodeoxycholic
acid prevented the hyperbilirubinemic
peak in Gunn rat pups shortly after
birth. Finally, in a patient study with
premature neonates we showed that
there is little added advantage by using
the bilirubin/albumin ratio compared to
total serum bilirubin alone for estima-
ting free bilirubin. The new strategies
may ultimately serve as an alternative or
additional option for routine treatment,
and may prevent bilirubin-induced
brain damage in hyperbilirubinemic
patients. Accordingly, we think that our
results can be used as a starting point
for the development of clinical trials in
Crigler Najjar patients and in neonates
with severe unconjugated hyperbiliru-
binemia.
is er een goede samenwerking met de
afdelingen pathologie en medische
microbiologie, die op hun beurt weer
een korte lijn hebben met het regionale
leverpanel resp. de virologie laboratoria
in Rotterdam.
Waar mogelijk wordt ook samenge-
werkt om patiënten in trial-verband te
behandelen. In de recent uitgevoerde
VIRID-studie heeft het Reinier de Graaf
Gasthuis veel patiënten geïncludeerd.
Meerdere hepatitis B patiënten nemen
deel aan de peg-add-on studie.
Verder nemen wij deel aan landelijke
studies op het gebied van AIH en PBC.
Poliklinisch worden ook regelmatig
patiënten gediagnosticeerd met non-
alcoholic fatty liver disease. In een retro-
spectieve studie van alle Delftse patiën-
ten die vanwege NAFLD een leverbiopt
hebben ondergaan wordt onderzocht
wat de beste voorspellers zijn voor de
aanwezigheid van steatohepatitis. De
Hepatologie heeft ook een duidelijk
raakvlak met biliaire aandoeningen en
Lydi van Driel is bezig om de waarde
van endo-echografie bij de diagnostiek
van galwegaandoeningen in de klini-
sche praktijk van een STZ ziekenhuis te
beschrijven.
Kortom we hebben een bloeiende sectie
hepatologie in Delft!
Vervolg van pagina 19.
SOVALDI® verandert de behandeling van Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze
en biedt meer mensen kans op genezing
Meer productinformatie elders in deze uitgave.
HC
V1/
NL/
14-0
2/P
M/1
072
/Lev
er
2014-03-04 Solvadli ad 210x297 mm.indd 1 02-05-14 14:49
23
SOVALDI® verandert de behandeling van Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze
en biedt meer mensen kans op genezing
Meer productinformatie elders in deze uitgave.
HC
V1/
NL/
14-0
2/P
M/1
072
/Lev
er
2014-03-04 Solvadli ad 210x297 mm.indd 1 02-05-14 14:49
Proefschriftenservice
Het is voor leden van de vereni-
ging mogelijk om via het secre-
tariaat recente proefschriften
aan te vragen. Aan toekomstige
promovendi wordt verzocht om
een exemplaar van hun proef-
schrift toe te zenden aan het
secretariaat onder vermelding
van correspondentieadres, zodat
aanvragen doorgestuurd kunnen
worden naar de promovendus.
VERKORTE PRODUCT INFORMATIE SOVALDI® H Voordat u dit geneesmiddel voorschrijft, dient u de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) te raadplegen.
SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. FARMACOTHERAPEUTI-SCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel. INDICATIES EN DOSERING: Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Therapie met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering is één tablet van 400 mg, oraal ingenomen, eenmaal daags met voedsel. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Solvadi. Ouderen: Geen aanpassing van de dosering nodig. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig bij lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid en de juiste dosis van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoe-ning. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Patiënten die wachten op een levertransplantatie: De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. CONTRA- INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN BIJZONDERE VOOR-ZORGEN BIJ GEBRUIK: Sovaldi wordt niet aanbevolen als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmid-delen voor de behandeling van hepatitis C infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt. Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de product-kenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen. Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is niet vastgesteld in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen. Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6: Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6 ondersteunen. Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld in fase 3-onderzoeken voor interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben. Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toe-diening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine: Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling. Gebruik met krachtige P gp inductoren: Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) in de darm zijn (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Dergelijke geneesmiddelen dienen niet samen met Sovaldi te worden gebruikt. Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Sovaldi is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nier-functiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Bovendien is de juiste dosis niet vastgesteld. Raadpleeg de Samen-vatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min. Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B virus): Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddelenin-teracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiën-ten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedu-rende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaar-digheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. BIJWERKINGEN: Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optreden bij patiënten die een behandeling met sofosbuvir en ribavirine of met sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa krijgen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir en ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, verhoogd bilirubine in het bloed, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Vaak voorkomende bijwerkingen: nasofaryngitis, anemie, depressie, concentratiestoornis, dyspneu, inspanningsdyspneu, hoesten, abdominale klachten, obstipatie, dyspepsie, alopecia, droge huid, jeuk, artralgie, rugpijn, spierspasmen, myalgie, pyrexie, asthenie. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir, ribavirine en peginter-feron alfa: anemie, neutropenie, verlaagde lymfocytentelling, verlaagde trombocytentelling, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, jeuk, artralgie, myalgie, koude rillingen, vermoeidheid, influenza achtige ziekte, prikkelbaarheid, pijn, pyrexie. Vaak voorkomende bijwerkingen: gewichtsverlies, depressie, angst, agita-tie, migraine, geheugenstoornis, concentratiestoornis, wazig zien, inspanningsdyspneu, obstipatie, droge mond, gastro oesofageale reflux, haar-uitval, droge huid, rugpijn, spierspasmen, pijn op de borst, asthenie. Verpakking: fles à 28 tabletten. Prijs: Vergoedingsdossier ligt ter evaluatie bij het CVZ . Bewaren/opslag: 2 jaar. Wettelijke categorie: UR. NUMMER VAN DE VERGUNNING: EU/1/13/894/001-002. Datum revisie: februari 2014. Meer informatie, inclusief de volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98.
H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3650 Fax: 020-718-3651 e-mail: [email protected]
2014-05-02 Sovaldi bijsluiter 83x119 mm.indd 1 02-05-14 14:52
SAMENVATTING PROEfSCHRIfT ATTA UR REHMAN
‘ABC transporters as therapeutic targets for liver fibrosis’
Promotiedatum: 6 januari 2014
universiteit groningen
Promotor: prof. dr. k.n. Faber
prof. dr. a.j. moshage
Liver fibrosis is the excessive healing
response to chronic liver injury charac-
terized by the loss of hepatocytes and
expansion of fibroblasts that produce
excessive extracellular matrix and may
progress to cirrhosis and liver failure.
There is no drug treatment for liver
fibrosis/cirrhosis yet and liver transplan-
tation is the only lifesaving treatment.
Due to scarcity of liver donors, the deve-
lopment of antifibrotic drug therapy is
of high importance.
Hepatic stellate cells (HSC) and
portal myofibroblasts (PMF) are the
main players in fibrosis and therefore
potential targets for development of
antifibrotic drugs. ABC transporters are
substrate transporters for both endo-
genous (lipids, bile acids, leukotrienes)
and exogenous (drugs) compounds. In
this thesis, we studied the role of Mrp1
(ABCC1) and PMP70 (ABCD3) in HSC
and PMF in vitro and in vivo.
We show that inhibition of Mrp1, the
transporter of leukotriene C4, prevents
the activation of HSC and its absence
in mice attenuates liver fibrosis in mice.
We show that Reversan is a selective
inhibitor of Mrp1 and does not cause
toxicity in hepatocytes and, thus, may
be a potential drug to treat liver fibrosis.
Moreover, we show that the antioxidant
compound glutathione (also transpor-
ted by Mrp1) and antioxidant enzymes,
including glutathione peroxidase and
catalase, have complementary roles in
protecting HSC against oxidative stress.
Finally, we found that the peroxisomal
membrane protein (PMP70) is required
for the generation of the typical cytoske-
leton in HSC and PMF made of alpha-
smooth muscle actin. PMP70 shows a
non-typical localization in HSC/PMF,
residing in tubular structures instead of
peroxisomes. These PMP70-containing
tubules lay parallel to the a-SMA fibers,
indicating a functional relationship
between the two.
In conclusion, Mrp1 and Pmp70
promote liver fibrosis and are therefore
potential drug targets for the treatment
of liver fibrosis. ◄
life beyond curebuilding it together
How can we help them with a new start beyond cure? Let’s build it together.
Share your dreams, thoughts and ideas onwww.lifebeyondcure.com
WHAT IF YOU CURE YOUR HCV PATIENTS?
AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp, Telephone: + 31 88 32 22 843, Fax: + 31 88 32 22 999
bu
14162/ABB - A4 adv tbv Lever.indd 1 14-04-14 15:07