lever september 2014
DESCRIPTION
ÂTRANSCRIPT
NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
JAARGANG 38 NR. 3 SEPTEMBER 2014
Lever Nieuws 4 In de Schijnwerpers: Rob de Man 5 Lever De Eerste Keer 6 Hoe gaat het eigenlijk
met Baukje Schotanus 7 Lever Ingezonden: Richtlijn intrahepatisch cholangiocarcinoom 10 Casus
recidiverende levercyste 12 Lever Alert: Interferonvrije behandeling van hepatitis C 15 Lever uit
de oude doos: Virale hepatitis als light motief in het professionele leven van Henk Reesink 17
Lever Op Locatie 19 Lever Van Eigen Bodem 20 Lever proefschrift 25
Opleiding in de schijnwerpers
2 LEVER NR 3 SEPTEMBER
congresagenda 2 0 1 4
OrganisatOren van cOngressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdig dOOr te geven en zOveel mOgelijk rekening te
hOuden met reeds geplande activiteiten.
Omslagfoto: dr. r.a. de man, mdl-arts, erasmus mc rotterdam.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. de redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door gilead, abbvie, roche, janssen-cilag B.v. en norgine.
■ 9 - 10 OKTOBER 2014najaarsvergadering nederlandse
verenigingen voor gastroenterologie en
hepatologie
Locatie: nh koningshof te veldhoven
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 18 - 22 OKTOBER 2014ueg week 2014
Locatie: acv vienna, Oostenrijk
website: www.ueg.eu/week
■ 23 - 26 OKTOBER 2014the european society of gene and cell
therapy (esgct) congres
Locatie: den haag
website: www.esgct.eu
■ 30 - 31 OKTOBER 2014 dutch liver retreat
Locatie: kasteel schortinghuis, spier
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 7 - 11 NOVEMBER 2014aasld the liver meeting
Locatie: Boston, ma
website: www.aasld.org
■ 27 NOVEMBER 2014 29th erasmus liver day
Locatie: jurriaanse kwartier,
congrescentrum de doelen, rotterdam
Meer informatie en inschrijving:
www.erasmusmc.nl/liverday
tel.: 010 - 703 5942
email: [email protected]
nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.
de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.
Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraaddr. s.c.d. van ijzendoornmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van gijtenbeek
Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtel.: 023-5513016Fax: 023 - 5513087
Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzittermw. dr. s.w.c. van mil, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraad
dr. k.F.j. van de graafmw. dr. e.m.m. kuiperprof. dr. h.j. metselaarprof. dr. r.j. portemw. dr. j. verheijdr. s.c.d. van ijzendoorn
Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:dr. s.w.c. van milpostbus 6572003 rr haarlemtel.: 023-5513016fax: 023-5513087
COLOfON
■ 27 NOVEMBER 2014 12e post aasld symposium
Locatie: jurriaanse kwartier,
congrescentrum de doelen, rotterdam
Meer informatie en inschrijving:
www.erasmusmc.nl/mdl/postaasld
tel.: 010 – 703 5942
email: [email protected]
■ 19 - 20 MAART 2015 voorjaarsvergadering nederlandse
vereniging voor gastroenterologie en
hepatologie
Locatie: nh koningshof te veldhoven
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
3
LEVE
R
VO
OR
WO
OR
D
De zomer is bijna voorbij en voor u ligt alweer de
derde LEVER van dit jaar. Na een heerlijke zomer
vakantie is het voor mij weer even graven naar de
laatste ontwikkelingen binnen de NVH!
Als eerste wil ik u melden dat, naar aanleiding van de discus
sies tijdens de voorjaarsvergadering met o.a. de ereleden, de
internationale naam van de vereniging ‘Netherlands Associ
ation for the Study of the Liver (NASL)’ wordt. De redenen
hiervoor zijn omdat ‘Netherlands’ meer herkenbaar is. En om
dat er aan ‘Dutch’ nogal wat negatieve bijklanken kleven, b.v.
in de Engelse uitdrukkingen ‘double Dutch’, ‘Dutch courage’,
‘going Dutch’ etc., uitdrukkingen in de Engelse taal onstaan in
de 17e eeuw, toen de Engelsen en de Nederlanders een heftige
concurrentiestrijd op zee voerden en de Nederlanders daarom
vaak in negatieve zin getypeerd werden door de Engelse zee
vaarders. We hebben inmiddels de domeinnamen
NASL.nl en NASL.eu gedeponeerd. Bestuurslid Sven van
IJzendoorn is bezig om naast de Nederlandstalige ook een En
gelstalige website te genereren, zodat de website ook internati
onaal toegankelijk wordt.
Daarnaast zijn wij enorm blij dat het nationale programma
Bewustwording, Identificatie en Behandeling chronische
Hepatitis B en C (BIBHEP) per 1 juli van start is gegaan, met
financiële ondersteuning van het Ministerie van VWS, het
Innovatiefonds Zorgverzekeraars Nederland en ZonMW, met
een looptijd van drie jaar. Het BIBHEP workshop programma
streeft ernaar om in 2017 te kunnen zeggen dat ieder zieken
huis in Nederland, in een gezamenlijke inspanning met de
eerste lijn, bewust meewerkt aan het opsporen van chronische
hepatitis B en C, zodat degenen met progressieve leverschade
behandeling krijgen om zo het sterftepercentage terug te bren
gen. De NVH ondersteunt dit project van harte en hoopt op
uw medewerking en inzet.
Naar aanleiding van het pleidooi van Prof. Peter Jansen tijdens
de voorjaarsvergadering om een funding body op te zetten
van waaruit Nederlands leveronderzoek kan worden gesub
sidieerd, heeft het NVH bestuur met Prof. Jansen, Schalm en
Van Berge Henegouwen dit onderwerp verder bediscussieerd.
In het huidige klimaat is weinig of geen geld beschikbaar voor
klinisch en basaal leveronderzoek en we menen dat dit moet
veranderen. In de komende tijd zullen wij daarom samen met
hen, de Leverstichting Nederland en de Nederlandse Lever
patiënten Vereniging verder onderzoeken wat de mogelijk
heden en haalbaarheid zijn om dit initiatief van de grond te
krijgen.
Ook willen wij nog maar eens benadrukken dat we het als een
taak van de NVH zien om informatie rondom hepatologische
klinische studies te verspreiden. Hepatologische klinische stu
dies kunnen worden aangemeld via de NVH website (zie www.
hepatologie.org/indienenonderzoek). We onderscheiden
twee soorten klinische studies: 1. multicenter studies waarvoor
een NVHkeurmerk kan worden aangevraagd (zie richtlijnen
www.hepatologie.org/nvhgoedkeuringonderzoek). Dit zijn
studies waarin een duidelijke samenwerking tussen diverse
centra kan worden aangetoond. De NVH wil graag aan dit
soort studies ‘endorsement’ geven, omdat het samenwerking
tussen verschillende lever centra wil bevorderen.
2. Ook singlecenter studies waarin wordt opgeroepen om
specifieke patiënten te verwijzen, maar waarvoor geen NVH
keurmerk wordt gegeven, zetten wij graag op de NVH website
ter kennisgeving.
Graag vragen we uw aandacht voor een nieuwe studie geïniti
eerd door het Radboudumc in Nijmegen in patiënten met een
grote symptomatische levercyste, waarnaar in de LEVER Casus
(pagina 12) wordt verwezen.
Tenslotte willen we u graag wijzen op de komende meetings
georganiseerd door de NVH. Op 9 en 10 oktober is er de na
jaarsvergadering in Veldhoven met als hoogtepunt het klinisch
symposium ‘Hepatitis C – nieuwe ontwikkelingen’. Op 30 en
31 oktober is er weer een Dutch Liver Retreat (DLR) georgani
seerd in Spier, waar we het basale en translationele leveronder
zoek in Nederland zullen bespreken.
We hopen u van harte op tenminste een van deze twee mee
tings te verwelkomen!
Saskia van Mil, secretaris NVH
V A N D E S E C R E T A R I S
Geachte leden,
4 LEVER NR 3 SEPTEMBER
LEVE
R
NIE
UW
S
In juni jl. vond de dutch liver week
2014 plaats op een nieuwe locatie, te
weten het mövenpick hotel te amster-
dam. voor de derde maal georgani-
seerd in samenwerking met de vlaamse
universiteiten. de echocursus op
24 juni trok het hoogste aantal deel-
nemers tot nu toe: 36 deelnemers uit
nederland en vlaanderen. er was veel
enthousiasme, de deelnemers en do-
centen gingen nog tot in de avond door
met oefenen op de echosimulatoren.
de aansluitende cursus klinische hepa-
tologie trok gemiddeld 70 deelnemers
per dag, waaronder 16 vlamingen. de
evaluatie gaf te zien dat de inhoud van het
HCV symposium
Hepatitis C – nieuwe ontwikkelingen
Voorzitters: R.A. de Man en J.G.P. Reijnders
13.00 Acute hepatitis C: epidemiologie en behandeling B.J.A. Rijnders, internist-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam 13.30 Chronische hepatitis C: lange termijn effecten van behandeling en risico op hepatocellulair carcinoom A.J.P. van der Meer, aios MDL, IJsselland Ziekenhuis, Capelle a/d IJssel 14.00 Chronische hepatitis C: Nieuwe middelen S.B. Willemse, MDL-arts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
14.30 HCV 2014: Start u behandeling nu of wacht u tot morgen? Prof. dr. A.I.M. Hoepelman, internist-infectioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
14.50 Einde symposium
15.00 Koffie en thee in de expositiehal
Save the date! 9 oktober 2014
Tijd: 13.00 – 15.00 uur Locatie: Brabantzaal, NH Koningshof, te Veldhoven
Inschrijven via www.nvge.nl najaarscongres 2014
Terugblik op DLW 2014
programma, de uitvoering en organisatie,
catering en bereikbaarheid gemiddeld een
8 en hoger scoorden. Ook was er een
avond ruimte voor ontspanning: neder-
landse en vlaamse aios maakten een rond-
vaart door de grachten van amsterdam en
streken daarna voor een informeel diner
neer bij jamie Oliver’s Fifteen aan het ij.
Enkele reacties (zie inzet foto):sandra coenen, 4e jaars aiOs, rijnstate
ziekenhuis: ‘ik ben blij dat ik naar de dlw
ben gegaan. ik ben nog meer gemotiveerd
geraakt. de dlw heeft mij doen beseffen
dat ik de juiste keuze heb gemaakt, het
was echt een hele leuke cursus’.
Baro keno deressa, 5e jaars, hepato-gas-
troenteroloog in opleiding in Brussel: ‘de
programma’s waren goed georganiseerd
d.w.z het klinische aspect, pathofysiologi-
sche proces, dagelijkse klinische nuttighe-
den, genetica, histologische waardes en
beperkingen. ik zou zeggen “a wonderful
collective quality: locatie, programma’s,
organisatie, verworven kennis en sociali-
satie”.
al met al kijken we terug op een zeer
geslaagde dlw 2014!
namens de organisatiecommissie,
Minneke Coenraad
Marie José van Gijtenbeek
Vlnr: Baro keno deressa, prof. dr. sven
Francque, sandra coenen, rob de knegt,
minneke coenraad
5
LEVE
R
IN
DE
SCH
IJN
WER
PER
S
Lees verder op pagina 6.
denk je aan rotterdam dan denk je aan rob de man. veel rotterdamser krijg je ze niet. hoe moet de nieuwe generatie mdl-artsen worden opgeleid in de leverziekten en wat vindt hij van het beleidsplan van de mdl? een gedreven opleider aan het woord.
Een interview met Robert Auke de Man
dOOr COEN PAULUSMA en BERT BAAK
je kunt niet alles je zult moeten kiezen
zelf een beetje ‘buitenland’: je kunt
elke keer wat anders doen. Het is een
beetje onzin om voor je opleiding naar
het buitenland te gaan, als het ook in
het binnenland kan. Ik heb aios nooit
negatief geadviseerd om naar het bui
tenland te gaan voor een stage, indien
de aanvraag goed gemotiveerd was. Het
moet wel in het plaatje passen. Je moet
je afvragen wat je er gaat halen. Het
moet niet allemaal ‘in de lucht blijven
hangen’. Als je me vraagt waar ik zelf
wel naar toe zou willen, dan zou ik zeg
gen: Parijs, Hôspital Universitaire, Paul
Brousse. Dat is het summum. Alles is op
de leverziekten toegeschreven.
De hepatologie en het beleidsplan MDL ‘Excelleren in de breedte’.In het beleidsplan wordt erg uitgegaan
van de markt en het numerieke. Je
kunt dan kiezen om meer mensen op
te leiden met een lever en voedingpro
fiel, maar de markt is in beweging. Elk
ziekenhuis kan zelf bepalen hoe de zorg
wordt georganiseerd. Wordt de hepati
tiszorg gedaan door HIVdokters of juist
niet, dat maakt dan wel uit. We moeten
naar het palet kijken dat we in de
opleiding willen aanbieden en mensen
afleveren die zich geëquipeerd voelen.
Niet teveel naar de markt kijken, want
die is wel overspannen met veel nadruk
op scopiewerk.
Ik heb een missie voor de lever, niet
alleen voor hepatitis. Dus het smalle
segment van ‘hepatitiszorg’ is wat mij
betreft afhankelijk van afspraken. Dat
kunnen hele pragmatische keuzes zijn
en elke vakgroep mag het zelf uitkiezen.
Het concurrentiemodel gaat daarbij
voorbij aan de lokale situatie. Vecht
elkaar vooral de tent niet uit.
De hepatologie is inclusief kennis van
galwegpathologie en cholestase. Zelf
vind ik het overigens niet zo nodig om
ERCP’s te doen. Ik vind dat ook niet
erg, je kunt niet alles excellent doen.
Wel trek je met ERCP’s een ander soort
aios aan.
Er zitten veel internistische kanten aan
de hepatologie, zoals de immuunsup
pressie en de water en zouthuishou
ding. Die kennis moet in de nieuwe op
leiding beter in één continuüm gegeven
worden. Dat zet ook de eerste twee jaar
van de opleiding op scherp. Daarover
wordt nu overleg gevoerd door NVMDL
met de NIV. Overigens is de immuun
suppressie van de lever en zijn compli
caties niet veel anders dan die bij IBD.
Verder is de ICstage nu een vereiste.
Het kan best dat perifere ziekenhuizen
niet altijd alles kunnen coveren. De
aios zal dus mobieler moeten worden.
Uitgangspunt daarbij is dat in de MDL
opleiding meer verplicht gesteld zal
RotterdamIn ben geboren en getogen in Rotter
dam. En vanaf 1992 werkzaam in het
Erasmus MC, ook in Rotterdam. Onze
MDLafdeling heeft 5 FTE leverartsen
en 10 MDartsen. Er zijn ongeveer
18 aios in het Erasmus Mc. Ik ben nu
alweer acht jaar opleider. Janneke van
der Woude is plaatsvervanger. In de
kliniek zijn er aparte diensten voor de
Lbedden en de MDbedden. Er zijn
drie aios werkzaam op de Lafdeling,
één op de transplantatie, één op zaal en
één voor de consulten. Er is één aios bij
ons vanwege het ‘Etalageproject’ voor
de leverziekten. Een aios betekent op dit
moment standaard 0.8 FTE.
BuitenlandIk heb nooit ergens anders gewerkt dan
in Rotterdam. Eigenlijk is Rotterdam
6 LEVER NR 3 SEPTEMBER
worden en er minder vrijblijvendheid
zal zijn.
De leverspecialisatie is als aandachtsge
bied nog niet goed genoeg beschreven.
Het zal duidelijk zijn dat dit alleen kan
in plaatsen met grote volumina. Echo
‘for dummy’s’ zal een onderdeel wor
den. Dat moet iedereen leren. In mijn
ervaring liggen de radiologen daar
over niet dwars. Verder een poli voor
galwegproblematiek, hepatitis en voor
levertumoren.
De Man - de mensIk ben gehuwd met Annemarijke
Breimer en samen hebben we vier kin
deren. Eén dochter doet geneeskunde.
We hebben twee honden, borderterriërs,
en die zijn heel goed trainbaar.
We zijn met zijn allen op gehoorzaam
heidstraining geweest. Ik kook wel eens
en weet wel wat van wijn. Ik heb vroeger
intensief geroeid, maar nu ben ik niet
meer op het water te vinden.
Curriculum vitae
naam robert auke de man
geboortedatum 01-03-1957
geboorteplaats rotterdam
1975-1978 studie economie erasmus universiteit
1978-1985 studie geneeskunde erasmus universiteit
1985-1987 promotieonderzoek hepatologie erasmus mc
1987-1992 interne geneeskunde erasmus mc
1992-1995 Opleiding tot mdl-arts erasmus mc
1992-heden stafarts maag,darm- en leverziekten erasmus mc
2006-heden Opleider mdl erasmus mc
proefschrift 1990 antiviral combination therapy in chronic hepatitis B.
promotor prof. dr. s.w. schalm
Laatste boodschapIk zou de aios willen uitnodigen om
mobiel te zijn. Ga halen wat je nodig
hebt en ga het halen waar je het kunt
krijgen. Wees ‘eager’ en gefocust.
Opleiding is continu maar de bijscho
ling daarna wordt per dag uitgegeven,
gebruik dat momentum. Laten we
bouwen aan een nieuwe generatie. Dat
mag ook parttime.
DE EERSTE KEER
Deze rubriek wordt geschreven door
aios; gegrepen uit de dagelijkse hepato-
logie praktijk, een bijzondere patiënt,
een zeldzame diagnose of een opvallend
ziektebeloop.
Hé Reijnders, ik zag je laatst in het
Ikazia Ziekenhuis lopen in Rotterdam
Zuid.
Ja klopt, de afgelopen twee jaar heb ik
daar gewerkt. Sinds een maand werk ik
nu weer in het Erasmus MC. Alles goed
verder?
Laatste paar keer had ik Zoutendijk,
ook een goede dokter. Gaf gewoon
dezelfde pillen als jij. Zoutendijk zei
ook dat ik absoluut niet met plastic
planten mag werken. Is heel slecht voor
de lever, zei hij.
Ja, zei hij dat echt? Heb je nu nog werk?
En veel koffie drinken zei Zoutendijk.
Dat is goed voor de lever. Ik drink hier
altijd 4-5 kopjes koffie. Waar is Zou-
tendijk gebleven? Is hij ook weg?
Ja dr. Zoutendijk werkt nu in het Ikazia
Ziekenhuis. Ik weet trouwens niet of
deze automaatkoffie van het ziekenhuis
nu zo geweldig is voor je gezondheid.
Neem je verder je medicatie elke dag in?
Lever is verder goed hè. Ik heb wel weer
nieuwe medicijnen nodig. Is er nog een
studie waar ik aan mee kan doen? Tien
buizen bloed is voor mij geen probleem
hoor.
Nee, er lopen op dit moment geen stu
dies. Hier is je recept.
De heer K. pakt het recept aan, geeft
mij een hand, en verdwijnt door de
deur. Zoals gewoonlijk vergeet hij een
afspraak te maken. Over drie maanden
komt hij wel weer opdagen. Mijn pen
heeft hij me in de tussentijd ook weer
ontfutseld.
De heer K. geeft daarom de pen door
aan Joep de Bruijne.
Jurriën Reijnders, aios MDL
Erasmus MC, Rotterdam
Ook iets meegemaakt maar niet de pen
gekregen? Mail naar e.m.m.kuiper@
erasmusmc.nl
Vervolg van pagina 5.
7
LEVE
R
BA
SALI
ST
Baukje schotanus?
HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?
Zo’n moleculair stamcelbiologische
promotie in een veterinair klinische
setting paste uitstekend in mijn ambitie
een klinischwetenschappelijke carrière
op te bouwen. Tijdens mijn promotie
heb ik aangetoond dat ook de lever
stamcel respons in mens en hond
identiek is, afhankelijk van het stadium
en de aard van de leverziekte. Een bij
uitstek interessante ziekte die we bij
de hond karakteriseerden is lobulaire
dissecterende hepatitis (LDH), een
klinisch acuut ziektebeeld met histolo
gisch een hoog stadium van fibrose en
massaal geactiveerde stamcellen. Ge
bruik makend van dit unieke beeld van
LDH heb ik de moleculaire mechanis
men die een rol spelen in de prolife
ratie, differentiatie en migratie van de
leverstamcellen vervolgens onderzocht.
Mijn interesse ging voornamelijk uit
naar de rol van Wnt en Notch, sig
naleringsroutes die belangrijk zijn in
de embryonale ontwikkeling van de
lever, en in muizen ook van belang zijn
gebleken in de activatie van de adulte
leverstamcellen. Voordat fundamentele
bevindingen uit deze experimentele
muizenstudies naar de (humane) kli
niek kunnen worden vertaald, moeten
Lees verder op pagina 9.
Hoe belandt een dierenarts in
het fundamenteel onderzoek?
Hoewel het niet heel gebrui
kelijk is, is het voor mij een logische
ontwikkeling geweest. Mijn fascinatie
voor onderzoek ontstond tijdens een
jaar Excellent Tracé, een extracurri
culair onderzoeksjaar voor studenten
diergeneeskunde, tegenwoordig het
Honours Program. Het enthousiasme
en de passie van mijn begeleiders waren
aanstekelijk en bezorgden mij een grote
liefde voor onderzoek. Ik wist zeker
dat ik ‘ergens in mijn carrière’ een
promotie zou willen voltooien maar
startte na het afronden van mijn studie
diergeneeskunde eerst met de opleiding
tot specialist interne geneeskunde voor
gezelschapsdieren aan de universiteits
kliniek in Utrecht, een lang gekoesterde
ambitie. Aan het einde van mijn eerste
jaar bood Professor Jan Rothuizen mij
een promotieplek aan in de leveron
derzoeksgroep. In de jaren voorafgaand
was aangetoond dat de histologische en
moleculaire mechanismen van lever
ziekte en regeneratie in de hond en
mens bijna identiek zijn. De volgende
stap was om deze gelijkenis ook aan te
tonen op het adulte leverstamcel vlak.
dezelfde mechanismen in de mens
worden aangetoond en moet een trans
lationeel diermodel ingezet worden om
inzicht in efficiëntie en veiligheid te
krijgen en de risico’s van implementatie
te verminderen. De hond lijkt hiervoor
uitermate geschikt. Daarom heb ik
gekeken naar het effect van de signale
ringsroutes in de leverstamcellen van
de mens en van de hond, zowel in (pri
maire) celkweken als in leverweefsels.
Van deze studies zetten we momenteel
nog de laatste puntjes op de i.
Een half jaar voor het einde van mijn
promotie ging ik terug de kliniek in om
mijn opleiding tot internist te vervolgen.
Maar eenmaal in de kliniek werd snel
duidelijk dat mijn hart inmiddels bij
het onderzoek lag en niet meer bij het
klinische werk. Het aanbod om binnen
de onderzoeksgroep als postdoc verder
te gaan nam ik graag aan en zo kwam ik
full time in het onderzoek.
De groep Clevers was er inmiddels in
geslaagd ook leverstamcellen, naast
bijvoorbeeld darm, maag en huid, in
de vorm van organoïden langdurig en
normale lever ldh
let’s make every svr point count
AbbVie is een jong bedrijf met een rijke historie. Wij combineren onze passie met geavanceerde wetenschap en wereldwijde mogelijkheden om nieuwe geneesmiddelen te
ontwikkelen voor mensen met een complexe aandoening. Elke dag werken er wereldwijd zo’n 25.000 collega’s aan het verbeteren van de levenskwaliteit van deze mensen en hun omgeving.
Hepatitis C is een nieuw therapeutisch gebied voor AbbVie en ook hier streven wij ernaar het leven van mensen signifi cant te verbeteren. Dit doen wij graag samen met u! Spreekt u dit aan?
www.lifebeyondcure.com
life beyond curebuilding it together
14XXX-ABB - Advertentie Lever.indd 1 16-09-14 16:42
9
genetisch stabiel te kweken. Organoïden
vormen een robuust model voor onder
andere fundamenteel en toxicologisch
onderzoek, disease modeling en trans
plantaties in humane (aanvankelijk)
metabole leverziekten. Als postdoc was
mijn speerpunt het tot stand brengen
van honden organoïden kweken, en het
versterken van de samenwerking met
het Hubrecht Instituut (Clevers, Vries,
Huch (inmiddels Gurdon Insitute,
Cambridge) en het Wilhelmina
Kinderziekenhuis (Nieuwenhuizen,
Fuchs, Houwen).
Binnen dit consortium wordt de hond
ingezet als groot translationeel diermo
del voor validatie en technische optima
lisatie van organoïden transplantaties.
Momenteel werken we met de hele
levergroep in Utrecht toe naar de eerste
transplantatie van leverorganoïden in
de hond, waarbij we gebruik maken van
de Beagleton met COMMD1 deletie.
Deze hond ontwikkelt kopergerelateerde
hepatitis en cirrhosis wanneer hij niet
behandeld wordt met penicilamine, en
is een belangrijk model voor Wilson’s
disease.
Met mijn keuze om vol voor het (trans
lationele) onderzoek te gaan, wilde ik
ook mijn horizon verbreden en meer
expertise opdoen binnen het fundamen
tele onderzoek. Professor Stuart Forbes
van het Scottish Centre for Regenerative
Medicine in Edinburgh doet onderzoek
naar lever stamcellen en regeneratie.
Een samenwerking met zijn groep zou
veel toegevoegde waarde voor onze
groep in Utrecht hebben, gezien zijn
expertise met muismodellen, humaan
werk en klinische transplantatie studies.
Onze wederzijdse interesse ligt ook in
de actieve rol van de leverstamcellen in
de ontwikkeling van fibrose. Door het
verkrijgen van een NWO Rubicon beurs
ben ik nu met mijn gezin in Edinburgh
waar ik me onderdompel in het funda
mentele leverstamcel en fibrose onder
zoek. Het is een ontzettend leerzaam
jaar voor mij als onderzoeker en een
enorme verrijking voor ons als gezin. Ik
onderzoek hoe de stamcellen bijdragen
aan fibrose ontwikkeling tijdens ziekte,
en ben specifiek geïnteresseerd in de
functie van fibrose tijdens regeneratie
en de rol die de communicatie van pro
genitor cellen met de omgevende cellen
in de niche daarin speelt. Dit is ook de
richting die ik wil doorzetten als ik na
dit jaar weer terug ben in de levergroep
in Utrecht. De sterke Regeneratieve
Vervolg van pagina 7.
Geneeskunde community in Utrecht
met de unieke mogelijkheid om klini
sche potentie van nieuwe fundamentele
bevindingen in de hond(patiënt) te
vertalen als voorbereiding op toepassing
in de humane kliniek, zijn voor mij een
belangrijke reden om weer terug te gaan
naar die plek.
Biosketchdr. Baukje schotanus (1978) studeerde diergeneeskunde aan de universiteit van
gent en de universiteit van utrecht. ze behaalde haar master of veterinary research
in 2004 en studeerde af in 2005. ze werkte een jaar als dierenarts aan de uni-
versiteitskliniek voor gezelschapsdieren. van 2006 - 2011 deed ze haar promotie
onderzoek naar de leverstamcellen in mens en hond bij de afdeling geneeskunde
voor gezelschapsdieren van de Faculteit diergeneeskunde in utrecht. in november
2011 verdedigde ze cum laude haar proefschrift. tijdens haar promotie verkreeg
ze een nwO-agikO beurs voor onderzoek naar de moleculaire analyse van leverstam
cel proliferatie. na haar promotie werkte ze een jaar als postdoc bij de levergroep
van het departement voor gezelschapsdieren aan de ontwikkeling van honden
leverorganoïden ter voorbereiding op de transplantatie van deze cellen in de hond
als translationeel diermodel. met een toegekende rubicon beurs voor de rol van
leverstamcellen in de ontwikkeling van fibrose tijdens chronische lever ziekte werkt
ze momenteel in de onderzoeksgroep van professor stuart Forbes aan het centrum
voor regeneratieve geneeskunde in edinburgh. per december 2014 zal ze haar werk
in utrecht voortzetten.
Publicaties:h.s. kruitwagen, B. spee, c.s. viebahn, h.B. venema, l.c. penning, g.c.m.
grinwis, r.p. Favier, t.s.g.a.m. van den ingh, j. rothuizen, B.a. schotanus.
the canine hepatic progenitor cell niche: molecular characterisation in health and
disease. the veterinary journal 2014; doi: 10.1016/j.tvjl.2014.05.024
B.a. schotanus, l.c. penning and B. spee potential of regenerative medicine techni-
ques in canine hepatology. veterinary Quarterly 2014;33(4):207–216
w.c. hsieh, a.c. mackinnon, w.y. lu, j. jung, l. Boulter, n.c. henderson, k.j
simpson, B.a. schotanus, d. wojtacha, t.g. Bird, c.n. medine, d.c. hay, t. sethi,
j.p. iredale, s.j. Forbes. galectin-3 regulates hepatic progenitor cell expansion during
liver injury. gut 2014; doi: 10.1136/gutjnl-2013-306290
B. spee*, g. carpino*, B.a. schotanus, a. katoonizadeh, s. van der Borght,
e. gaudio, t.a. roskams. characterization of the liver progenitor cell niche in liver
diseases: potential involvement of wnt and notch signalling. gut 2010;59(2):247-257
B.a. schotanus, t.s.g.a.m. van den ingh, l.c. penning, j. rothuizen, t. roskams,
B. spee. cross-species immunohistochemical investigation of the activation of
the liver progenitor cell niche in different types of liver disease. liver international
2009;29(8):1241-1252
let’s make every svr point count
AbbVie is een jong bedrijf met een rijke historie. Wij combineren onze passie met geavanceerde wetenschap en wereldwijde mogelijkheden om nieuwe geneesmiddelen te
ontwikkelen voor mensen met een complexe aandoening. Elke dag werken er wereldwijd zo’n 25.000 collega’s aan het verbeteren van de levenskwaliteit van deze mensen en hun omgeving.
Hepatitis C is een nieuw therapeutisch gebied voor AbbVie en ook hier streven wij ernaar het leven van mensen signifi cant te verbeteren. Dit doen wij graag samen met u! Spreekt u dit aan?
www.lifebeyondcure.com
life beyond curebuilding it together
14XXX-ABB - Advertentie Lever.indd 1 16-09-14 16:42
10 LEVER NR 3 SEPTEMBER
LEVE
R
IN
GEZ
ON
DEN website www.hepatitisinfo.nl
De website is overzichtelijk
ingericht. Op de homepage
vindt u informatie over de
website, contactgegevens, de agenda,
links naar relevante andere websites en
kunt u een vraag stellen. Via de tabs
komt u bij brochures over hepatitis A,
B en C, richtlijnen betreffende virale
hepatitis, projecten voor preventie en
opsporing virale hepatitis, de lopende
klinische trials in Nederland en de
centra die daaraan participeren, en de
kennisbank. In de kennisbank kunt u
door het aanvinken van enkele tref
woorden, alle relevante informatie over
dat onderwerp vinden.
Tenslotte kunt u onder ‘deskundig
heidsbevordering’ relevante rapporten
en publicaties vinden op het gebied van
virale hepatitis, en vindt u enkele pre
sentaties in powerpoint die de profes
sional kan gebruiken bij het geven van
informatie of voorlichting over virale
hepatitis.
Professionals en het algemeen publiek
kunnen via de website vragen stellen.
Deze vragen zullen beantwoord worden
door de webbeheerders. Achter de
webbeheerders staat een redactieraad
met daarin vertegenwoordiging van de
NVH, de NIV en de MLDS.
De informatie die te vinden is op de
website is vooral gericht op professio
nals in de gezondheidszorg. Dit neemt
echter niet weg dat er ook voor patiën
ten, betrokkenen en andere geïnteres
seerden informatie te vinden is op de
website www.hepatitisinfo.nl.
Met het oprichten van deze website is
de lacune die gevallen is in de informa
tievoorziening over virale hepatitis als
Onlangs verscheen de richtlijn
voor de diagnose en behande
ling van het intrahepatische
cholangiocarcinoom (iCCA) van de
Internationale Liver Cancer Association
(ILCA; J Hepatol 2014; 60:12681289).
De wereldwijde incidentie van iCCA
stijgt. Het iCCA wordt toenemend als
aparte CCA entiteit gezien. Deze richt
vanaf september 2013 is de website www.hepatitisinfo.nl online te bezoeken. Op de website vindt u alle relevante informatie over virale hepatitis. de meerwaarde van de website is dan ook dat informatie over hepatitis betreffende preventie, bewustwording, case finding en behandeling gebundeld is en dat via deze website, de bezoeker snel terecht komt bij de informatie die gezocht wordt.
gevolg van de sluiting van het Nationaal
Hepatitis Centrum deels weer opgevuld.
De informatie die te vinden is op de web
site is echter nooit compleet. We vragen
daarom ook van u om ons op de hoogte
te brengen en houden van onderwer
pen die op de website geplaatst kunnen
worden.
De houders van deze website zijn lid
van de European Association for Study
of Liver Diseases (EASL) en namens de
Nederlandse Leverpatiëntenvereniging lid
van de European Liver Patients’ Associa
tion (ELPA).
richtlijn voor de diagnose en behandeling van het intrahepatisch cholangiocarcinoom
lijn heeft twee doelstellingen: (i) aanbe
velingen voor de klinische praktijk, (ii)
suggesties voor klinische trials en basaal
onderzoek. De auteurs hebben het
GRADE (Grading of Recommendations
Assessment Development and Evalua
tion) systeem gebruikt om de kwaliteit
van de bewijsvoering en de sterkte van
de aanbeveling aan te duiden (kwaliteit
van de bewijsvoering hoog (A), mid
delmatig (B) of laag (C); sterkte van de
aanbeveling sterk (1) of zwak (2). De
aanbevelingen voor nieuw onderzoek
zijn in onze beknopte samenvatting
buiten beschouwing gelaten.
1. Classificatie: Er wordt aangeraden
CCA te subclassificeren in intrahe
patisch (iCCA), perihilair (pCCA) of
11
distaal (dCCA). De termen Klatskin
en extrahepatisch worden ontmoe
digd (A1).
2. Risicofactoren: iCCA kent in de Wes
terse wereld dezelfde risicofactoren als
HCC, waaronder cirrose, chronische
virale hepatitis, overmatig alcohol ge
bruik, diabetes, en overgewicht (A1).
3. Moleculaire pathogenese: Signaal
transductie paden, stimulatoren van
carcinogenese, en potentiele doel
witten van therapieën in iCCA zijn
onder andere KRAS/MAPK, EGFR,
IL6/STAT, IDH 1/2, FGFR2 en MET
signalering (C1).
4. Diagnostiek: Histopathologische be
vestiging is vereist voor een definitieve
diagnose van iCCA (A1). Patholo
gische diagnose van iCCA is geba
seerd op de WHO classificatie voor
galwegkanker. Het onderscheiden
van gemetastaseerd adenocarcinoom
van primair iCCA kan aanvullende
klinische, radiologische en endosco
pische onderzoeken vereisen (B1).
Immunokleuringen om markers van
hepatocellulair carcinoom (bijv. GP3,
HSP70, glutamine synthetase) of
voorloper cellen (bijv. K19, EpCAM)
aan te tonen worden aanbevolen om
iCCA te onderscheiden van gecombi
neerd hepatocellulaircholangiocar
cinoom met een ander beleid (B1).
In noncirrotische patiënten is een
vermoedelijke radiologische diagnose
voldoende om een chirurgische resec
tie uit te voeren (B1). De PETscan
is niet accuraat voor de vroegtijdige
diagnose van iCCA en zijn rol in
stagering blijft omstreden (B2). Sero
logische tumormarkers zoals CA199
zijn niet sensitief en predictief voor
de diagnose van iCCA, maar kunnen
een prognostische waarde hebben
(B1). Om te bepalen of de tumor
resectabel is of dat er sprake is van
intra en extrahepatische metastases
of veneuze en arteriële invasie, kan
het beste gebruik gemaakt worden van
beeldvormend onderzoek (CT en/of
MRI) (A1).
5. Stagering: De 7e editie van het AJCC/
UICCA stageringsschema voor gerese
ceerd iCCA is momenteel de stage
ringsmethode van voorkeur. (B1)
6. Chirurgische behandeling: Chirurgi
sche resectie is de behandeling van
keuze voor iCCA (B1). De beste
kandidaten voor resectie zijn patiën
ten met een solitaire intrahepatische
tumor zonder bewijs voor uitzaaiing.
Patiënten die een intrahepatische
metastase, vasculaire invasie of een
evidente lymfklier metastase vertonen,
zouden niet in aanmerking moe
ten komen voor resectie (B1). Er is
geen indicatie voor het routinematig
uitvoeren voor stageringslaparoscopie
(C2). Lymfadenectomie van regionale
klieren wordt geadviseerd gezien zijn
prognostische waarde (B2). Ernstig
leverfalen in cirrotische patiënten sluit
een chirurgische resectie uit (A1). Er
is geen vastgestelde adjuvante therapie
na resectie (B1).
7. Levertransplantatie: Levertransplanta
tie wordt niet aangeraden voor iCCA
of gecombineerd HCCiCCA, omdat
de resultaten veel minder goed zijn
dan van andere indicaties. Lever
transplantatie zou alleen aangeboden
moeten worden in centra die klinische
onderzoeksprotocollen hanteren met
een begeleidende adjuvante of neoad
juvante chemotherapie (B2).
8. Loco-regionale therapie: Er zijn geen
bewezen locoregionale behandelingen
van inoperabel iCCA (B1). External
beam radiotherapie (EBRT) wordt
niet aangeraden als standaardthera
pie voor patiënten met inoperabel
iCCA (B2). Transarteriële chemo
embolisatie (TACE) en transarteriële
radioembolisatie (TARE) laten een
antitumor effect zien met accepta
bele toxiciteit, maar behoeven verder
onderzoek voor patiënten met een in
operabel iCCA. Transarteriële chemo
infusie (TACI) wordt niet aangeraden
voor inoperabel iCCA (C2). Radiofre
quente ablatie (RFA) kan overwogen
worden voor kleine, solitaire laesies
kleiner dan 3cm indien chirurgie geen
optie is, maar aanvullend wetenschap
pelijk bewijs hiervoor is nodig (C2).
9. Systemische therapie: De combina
tie cisplatine/gemcitabine wordt in
de klinische praktijk gebruikt voor
inoperabel iCCA. Toch zijn de ge
publiceerde data te beperkt om deze
behandeling als standaardbehandeling
te betitelen (B2). Er is geen bewijs dat
2e lijns chemotherapie in het geval
van ziekteprogressie onder cisplatine/
gemcitabine de overleving verbetert
(B2). Gerandomiseerde, gecontroleer
de therapeutische studies alleen voor
patiënten met iCCA zijn noodzakelijk.
Drs. L.M. Hubers en prof. dr. U. Beuers.
Afdeling Maag, Darm en Leverziek
ten, Academisch Medisch Centrum te
Amsterdam
figuur 1: Beoogd algoritme voor de behandeling van icca .
12 LEVER NR 3 SEPTEMBER
Er werd besloten tot een expectatief beleid. Na enkele
maanden werd middels een followup CT scan verdere
toename van de cystediameter tot 20 cm gezien. Door
de druk van de levercyste reikte de linker leverkwab voorbij
de mediaan tot tegen de maag. Daarnaast was er sprake van
een hoogstand van het rechter diafragma en een verplaatsing
van de rechter nier naar caudomediaal (Figuur 1). Wegens de
aanhoudende klachten en groei van deze forse levercyste werd
patiënte verwezen naar ons centrum voor behandeling.
In overleg met de interventieradiologie werd besloten de
symptomatische levercyste te behandelen middels aspiratie
sclerotherapie. Na drainage van 2,5 liter cystevocht werd de
levercyste tien minuten gespoeld met ethanol (96%; 50 ml).
Deze behandeling is ongecompliceerd verlopen en patiënte
kon de volgende dag worden ontslagen uit ons ziekenhuis.
Een maand na behandeling zagen wij patiënte opnieuw. De
klachten van druk in de bovenbuik en dyspnoe waren duide
lijk afgenomen. De conditie van patiënte was langzaam ver
beterd, echter de klacht van vroege verzadiging persisteerde.
Echografisch zagen wij dat de levercyste zich opnieuw gevuld
had tot een doorsnede van 16 cm. Gedurende de daaropvol
gende maanden zagen we geen verdere afname van de lever
cyste. In overleg met patiënte werd besloten vooralsnog geen
volgende behandeling uit te voeren. Echter, bij recidiverende
of toenemende klachten zal een tweede aspiratiesclerothera
pie met patiënte besproken worden.
casusLE
VER
C
ASU
S
de recidiverende levercyste na invasieve behandeling: tijd voor combinatietherapie?een 53-jarige patiënte ontwikkelde in de loop van een aantal maanden klachten van druk in de bovenbuik en een snelle verzadiging gedurende de maaltijd. daarnaast was ze kortademig en klaagde over een afgenomen conditie. de voorgeschiedenis van patiënte vermeldde hypertensie en multipele levercysten. Bij lichamelijk onderzoek was er sprake van hepatomegalie waarbij de lever tot circa 3 cm onder de ribbenboog palpabel was. laboratorium- onderzoek was niet afwijkend. echografisch onderzoek toonde een lever met de bekende multipele levercysten. Opvallend was een duidelijk grotere, dominante levercyste craniaal in de rechter leverkwab met een maximale diameter van 18 cm.
figuur 1.
coronale ct doorsnede toont een dominante levercyste voor-
afgaand aan de behandeling met aspiratie-sclerotherapie. er is
sprake van verschuiving van de linker leverkwab voorbij de medi-
aan tot tegen de maag, een hoogstand van het rechter diafragma
en verplaatsing van de rechter nier naar caudomediaal.
13
BesprekingEr wordt geschat dat circa 2.511% van de bevolking één of
meerdere levercysten heeft.(1) Door een constante vochtpro
ductie in de cyste kan deze dermate in volume toenemen dat
er klachten ontstaan. Indien er sprake is van een grote sympto
matische levercyste (> 5 cm), kan aspiratiesclerotherapie als
behandeling worden ingezet.(2)
Aspiratiesclerotherapie is een veilige en minimaal invasieve
behandeling waarbij de levercyste door de interventieradio
loog echogeleid percutaan wordt gedraineerd. Na uitsluiting
van eventuele lekkage met behulp van contrast (galwegen of
peritoneale holte), wordt de levercyste gespoeld met een scle
rosant. Als sclerosant wordt ethanol (96%) het meest frequent
toegepast. Middels deze sclerotherapie wordt het vochtprodu
cerende cyste epitheel gedestrueerd wat leidt tot afname van
de levercyste diameter.(3, 4)
Ondanks goede resultaten lijkt het volumereducerende effect
van aspiratiesclerotherapie te worden beperkt door reaccu
mulatie van vocht in de cyste direct na de behandeling.(3) Met
name bij grotere levercysten lijkt een enkele interventie vaak
niet afdoende. Dit leidt in veel gevallen tot een tweede of derde
behandeling alvorens voldoende reductie is bereikt.
Graag zouden we de effectiviteit van aspiratiesclerotherapie
willen verbeteren door deze te combineren met een soma
tostatineanaloog. Basaal onderzoek heeft aangetoond dat
somatostatineanalogen de cystevocht productie kunnen
afremmen.(5) In daaropvolgende klinische studies werd het
remmende effect van lanreotide en octreotide op het levervo
lume aangetoond bij patiënten met polycysteuze lever
ziekte.(6) Recent is een derde somatostatineanaloog, pasireoti
de (SOM230), geïntroduceerd. Pasireotide is een langwerkend
somatostatineanaloog met een hogere affiniteit voor somato
statine receptoren dan de eerder beschreven analogen.(7, 8)
Wij willen middels een gerandomiseerd, dubbelblind en
placebogecontroleerde trial (SCLEROCYST, clinicaltrials.gov:
NCT02048319) het gecombineerde reducerende effect van
pasireotide en aspiratiesclerotherapie op de levercyste bestu
deren. Ons doel is om de vochtproductie na aspiratiesclero
Referenties1. larssen tB, rorvik j, hoff sr, horn a, rosendahl k. the oc-
currence of asymptomatic and symptomatic simple hepatic
cysts. a prospective, hospital-based study. clinical radiology.
2005;60(9):1026-9. epub 2005/08/30.
2. drenth jp, chrispijn m, nagorney dm, kamath ps, torres ve.
medical and surgical treatment options for polycystic liver
disease. hepatology. 2010;52(6):2223-30. epub 2010/11/26.
3. larssen tB, rosendahl k, horn a, jensen dk, rorvik j. single-
session alcohol sclerotherapy in symptomatic benign hepatic
cysts performed with a time of exposure to alcohol of 10 min:
initial results. european radiology. 2003;13(12):2627-32. epub
2003/09/05.
4. Benzimra j, ronot m, Fuks d, abdel-rehim m, sibert a, Farges
O, et al. hepatic cysts treated with percutaneous ethanol
sclerotherapy: time to extend the indications to haemorrhagic
cysts and polycystic liver disease. eur radiol. 2014. epub
2014/02/25.
5. masyuk tv, masyuk ai, torres ve, harris pc, larusso nF. Octre-
otide inhibits hepatic cystogenesis in a rodent model of polycys-
tic liver disease by reducing cholangiocyte adenosine 3’,5’-cyclic
monophosphate. gastroenterology. 2007;132(3):1104-16.
epub 2007/03/27.
6. gevers tj, inthout j, caroli a, ruggenenti p, hogan mc, torres
ve, et al. young women with polycystic liver disease respond
best to somatostatin analogues: a pooled analysis of individual
patient data. gastroenterology. 2013;145(2):357-65 e1-2. epub
2013/05/15.
7. masyuk tv, radtke Bn, stroope aj, Banales jm, gradilone sa,
huang B, et al. pasireotide is more effective than octreotide in
reducing hepatorenal cystogenesis in rodents with polycystic
kidney and liver diseases. hepatology. 2013;58(1):409-21.
epub 2012/11/23.
8. schmid ha. pasireotide (sOm230): development, mechanism of
action and potential applications. molecular and cellular endocri-
nology. 2008;286(1-2):69-74. epub 2007/11/06.
therapie met pasireotide te verminderen om zo de effectiviteit
van deze behandeling te vergroten.
Graag vragen wij uw aandacht voor dit onderzoek. Gezien
het lage aantal van patiënten met een grote, symptomatische
levercyste roepen wij u op om mogelijke kandidaten naar ons
door te verwijzen voor eventuele deelname aan onze trial.
Voor nadere informatie verwijzen wij u naar onze oproep
geplaatst op de NVH website: www.nvh.nl/klinischestudies
Drs. Titus F.M. Wijnands, afdeling MDL,
Radboudumc, Nijmegen
Prof. dr. Leo J. Schultze Kool, afdeling Radiologie,
Radboudumc, Nijmegen
Prof. dr. Joost P.H. Drenth, afdeling MDL,
Radboudumc, Nijmegen
titus wijnands,
phd student
radboudumc
NIE
UW
Robuuste bescherming tegenrecidiverende episodes vanhepatische encefalopathie 1
* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.
Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:
58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1
50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1
verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2
Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.
15
In de VALENCE trial werden 419 patiënten (21% cirrose, 58%
eerder behandeld met PegRBV) met genotype 2 of 3 behan
deld met de NS5Bremmer Sofosbuvir (SOF) en RBV. Bij geno
type 2 werd SVR12 bereikt bij 68/73=93% (95% Betrouwbaar
heids Interval 8598) met 12 weken SOF/RBV. Bij genotype 3
werd SVR12 bereikt bij 213/250= 85% (8089) met 24 weken
SOF/RBV, 91% zonder en 68% met cirrose.
In de ION1 trial, een fase 3 openlabel trial, werden niet eer
der behandelde (naïeve) chronische HCV genotype patiënten
gerandomiseerd naar behandeling met een combinatietablet
met Ledipasvir (LDV) een NS5Aremmer) en Sofosbuvir 12 of
24 weken, met of zonder ribavirin (dus 4 armen).
Van de 865 patiënten had 16% cirrose, was 12% negroïde, en
had 67% genotype 1a. SVR12 werd bereikt na 12 weken SOF/
LDV bij 99%(95% betrouwbaarheids interval [CI], 96100);
97%(9499) na 12 weken LDV/SOF/RBV; 98%(9599) na 24
weken SOF/LDV en 99% (97100) na 24 weken LDV/SOF/
RBV.
In de ION2 trial (openlabel fase 3) werden HCV genotype
1 patiënten behandeld die eerder met Peginterferon (IFN)/
RBV met of zonder een proteaseremmer (telaprevir of boce
previr) niet definitief virusvrij werden gerandomiseerd naar
herbehandeling met LDV/SOF 12 of 24 weken, met of zonder
RBV (4 armen). Van de 440 patiënten had 20% cirrose, en
79% genotype 1a. Ook hier hoge SVR12 percentages: voor 12
weken LDV/SOF 95% (8797); na 12 weken LDV/SOF/RBV
96% (9199); na 24 weken LDV/SOF en LDV/SOF/RBV beide
99% (95100).
In de ION3 trial (openlabel fase 3) werden 647 naïeve geno
type 1 patiënten zonder cirrose gerandomiseerd naar 8 weken
LDV/SOF, 8 weken LDV/SOF/RBV of 12 weken LDV/SOF. De
SVR12 was 95%(9097), 93%(8996) en 95%(9298) respec
tievelijk. Het 8 weken schema met LDV/SOF was statistisch
nietinferieur. Bijwerkingen traden vaker op in de groep met
ribavirin.
In de SAPPHIREI studie werden de proteaseremmer ABT
450 met ritonavirboosting (ABT450r), NS5A remmer
ombitasvir (=ABT267) en de nonnucleoside NS5B polyme
raseremmer dasabuvir (=ABT333) en RBV gecombineerd bij
631 naïeve genotype 1 patiënten zonder cirrose in een dubbel
blinde, gerandomiseerde placebogecontroleerde studie met
3:1 randomisatie. De ABT450/r en ombitasvir werd in 1 tablet
1x daags gecombineerd, dasabuvir werd 2x daags gedurende
12 weken gegeven. SVR12 werd vergeleken met historische
SVR12 met Peg/RBV/telaprevir; bijwerkingen werden met de
placebogroep vergeleken. SVR12 werd bereikt in 96.2% (94.5
97.9), (95.3% bij genotype 1a en 98.0% bij genotype 1b, hoger
dan in historische controle patiënten. Slechts 0.2% en 1.5%
werd weer HCV RNA positief tijdens resp. na behandeling.
In de SAPPHIREII studie werden 394 patiënten met chro
nische HCV genotype 1 die eerder geen SVR hadden herbe
handeld met dezelfde studieopzet als in SAPPHIREI. SVR12
werd bereikt in 286/297 patiënten, dus 96.3% (95% betrouw
baarheidsinterval, 94.2 98.4), superieur aan historische
controles. Percentages SVR12 waren 95.3% na eerdere relapse,
100% na eerdere partiële respons, en 95.2% na eerdere nul
respons. Jeuk trad vaker (bij 13.8%) op dan bij placebo (5.2%)
(p=0.03).
In de TURQOISE studie werd dezelfde 3drug combinatie
als in de SAPPHIRE studies gedurende 12 of 24 weken bij
patiënten met HCV genotype 1 en cirrose toegepast met een
zelfde studie opzet. Na 12 weken behandeling werd SVR12
bereikt bij 191/208 patiënten, dus 91.8% (97.5% CI 87.6
96.1), na 24 weken behandeling was dit 165/172 patiënten,
dus 95.5%(92.699.3). Deze percentages waren superieur aan
historische SVR12 met Peg/RBV/telaprevir.
Vermoeidheid, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, jeuk
en diarree waren de meest voorkomende bijwerkingen. Ane
mie trad vooral op als RBV bijgegeven werd. Zeer weinig men
sen stopten de behandeling. Meer studies, ook in bijzondere
patiëntgroepen als met HIV coinfectie, na levertransplantatie
of met nierinsufficiëntie geven soortgelijke resultaten en zijn
deels nog in volle gang met deze en andere combinaties van
DAA’s tegen HCV. Een nieuw tijdperk is aangebroken.
Prof. dr. Bart van Hoek, MDLarts, LUMC, Leiden
Referenties:zeuzem s et al. new engl j med 2014; 370: 1993-2001. (valence)
afdhal et al. new engl j med 2014; 370: 1889-98-10. (iOn-1)
afdhal et al. new engl j med 2014; 370: 1483-93. (iOn-2)
kowdley kv et all. new engl j med 2014; 370: 1879-88.(iOn3)
Feld jj et al. new engl j med 2014; 370: 1594-1603. (sapphire-i)
zeuzem s et al. new engl j med 2014; 370; 1604-14. (sapphire ii)
poordad F et al. new engl j med 2014: 370: 1973-82. (turquoise ii)
alertlE
VER
A
LER
T
interferonvrije behandeling van hepatitis c
NIE
UW
Robuuste bescherming tegenrecidiverende episodes vanhepatische encefalopathie 1
* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.
Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:
58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1
50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1
verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2
Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.
Het tijdperk van behandeling van hepatitis C zonder
Peginterferon (Peg) is definitief begonnen. Jaren
lang moesten patiënten met chronische hepatitis C
zware behandelingen doorstaan met op interferon gebaseerde
therapie met matig resultaat. Zodra de registratie en vergoe
ding geregeld is kunnen we de meeste patiënten zeer binnen
kort met een veel kortere behandeling met direct antivirale
middelen (DAA´s) met relatief weinig bijwerkingen meestal
definitief virusvrij krijgen (SVR12, oftewel geen aantoonbaar
HCVRNA in bloed 12 weken na behandeling). De behan
deling bestaat uit verschillende combinaties van een Prote
aseremmer (…Previr), een NS5Aremmer (…..Asvir), een
NS5Bremmer (….Buvir) en eventueel Ribavirin (RBV).
63-2
014
-NL
Ursofalk® 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose3 Het resultaat van steeds beter willen worden
Productinformatie zie elders in dit blad
Ursofalk® 500 mg
www.drfalkpharma.nl
Ursofalk® 500 mg Tablet
t.o.v. Ursofalk® 250 mg capsules
✔ UDCA is eerste keuze bij de behandeling van patiënten met Primaire Biliaire Cirrose (PBC).1
✔ Bevat het actieve bestanddeel ursodeoxycholzuur.✔ 45,3% van de patiënten geeft de voorkeur aan tabletten.2
✔ Hogere dosering dan capsules, dus minder eenheden per dag.3
✔ Ook beschikbaar in 250 mg capsule en 50 mg/ml suspensie.
17
lEVE
R
UIT
DE
OU
DE
DO
OS
virale hepatitis als light motief in het professionele leven van henk reesink
in de rubriek ‘lever uit de oude doos’ blikken we terug in de tijd en laten bijzondere personen, gebeurtenissen en ontwikkelingen uit de hepatologische wereld de revue passeren. dit kan zowel op nationaal en internationaal niveau zijn. dit keer een persoonlijke verhaal van henk reesink over zijn ervaringen in de hepatitis-research’
Wat was er bekend over virale
hepatitis begin 70er jaren?
HBsAg was als marker
voor het hepatitis B virus (HBV) door
de latere Nobelprijs winnaar Baruch
Blumberg en Alfred Prince ontdekt,
maar betrouwbare en gevoelige tests
ontbraken om HBV aan te tonen en van
de klinische ziekte was alleen bekend
dat het een langere incubatietijd had
dan ‘infectieuze hepatitis’ (veroorzaakt
door het naderhand ontdekte hepatitis
A virus (HAV) door Robert Purcell van
de NIH), zoals uit de studies van Saul
Krugman bij geretardeerde kinderen
in de Willebrook State School (New
York) in de jaren 60 was gebleken. Als
een van mijn eerste onderzoeksprojec
ten ontwikkelde ik begin jaren 70 een
zogenaamde passieve hemagglutinatie
inhibitie test om HBsAg aan te tonen in
bloed van donors, met als doel ont
vangers van bloed te vrijwaren tegen
HBV infectie. Omdat inmiddels ook
antistoffen tegen HBsAg aangetoond
konden worden, was het mogelijk om
van donorplasma met een hoge titer
aan antiHBs antistoffen een specifiek
immunoglobuline preparaat tegen HBV
(HBIG) te ontwikkelen. HBIG werd als
eerste getest bij pasgeborenen van HB
sAg positieve moeders die drager waren
van HBV. Na de geboorte werden de
kinderen van deze moeders behandeld
met HBIG injecties, waarbij bleek dat
de infectie kon worden voorkomen,
terwijl het grootste deel van onbehan
delde kinderen chronisch geïnfecteerd
werden met HBV. (1) Eind jaren 70
werd door het CLB een plasma vaccin
tegen hepatitis B ontwikkeld, waarbij ik
verantwoordelijk was voor de klinische
validatie van dat vaccin en de resultaten
hiervan vormden een onderdeel van
mijn proefschrift in 1980. Uit dubbel
blind, placebo gecontroleerde studies
bleek dit vaccin bij risicogroepen (ho
moseksuele mannen, nierdialyse patiën
ten en pasgeborenen van HBV positieve
moeders) een uitstekende bescherming
te bieden. (2,3,4). Ondanks het screenen
van al het donorbloed op HBV, bleek
in de jaren 80 met name in de VS een
deel van de ontvangers van bloed toch
nog een chronische vorm van hepati
tis te ontwikkelen, die niet door HBV
of HAV infectie werd veroorzaakt en
derhalve nonA/nonB (NANB) hepa
titis werd genoemd en naar men toen
aannam door een of meerdere virussen
werd veroorzaakt.
Vele pogingen om een test te ontwik
kelen om NANB agens aan te tonen
faalden en het lukte pas eind jaren 80
de groep van Michael Houghton van de
Fa. Chiron in de VS een prototype test
te ontwikkelen om NANB agens aan te
tonen. In de jaren 80 was in samenwer
king met de GGD Amsterdam, AMC
en CLB/ Bloedbank Amsterdam net
een groot epidemiologisch onderzoek
verricht bij openhartchirurgie patiënten
om vast te stellen of NANB hepatitis
ook door donorbloed in Nederland
kon worden overgedragen. De studie
was juist afgerond en een panel van
klinische NANB patiënten uit deze
studie werd met bijpassende contro
les onder code naar Chiron gestuurd,
waarbij bleek dat voor de eerste keer
aangetoond kon worden dat praktisch
alle NANB patiënten reactief waren in
deze experimentele test en alle contro
les negatief (5). Naderhand bleek dat ook
de NANB veroorzakende donors juist
geïdentificeerd konden worden met
deze test (6). NANB werd omgedoopt
tot hepatitis C virus (HCV) en bleek
verantwoordelijk voor praktisch alle
gevallen van klinische NANB hepatitis.
Kort na deze ontdekking konden er in
het CLB ook voor de eerste keer PCR
tests ontwikkeld worden om HCVRNA
aan te tonen en werden er door de far
maceutische industrie ELISA antiHCV
Lees verder op pagina 19.
het hepatitis c virus
18 LEVER NR 3 SEPTEMBER
tests ontwikkeld, waarmee sinds 1992 al
het donorbloed effectief gescreend kon
worden en in de kliniek HCV infectie
kon worden vastgesteld bij patiënten.
In het AMC werden vervolgens alle
patiënten met onbegrepen chronische
leverfunctiestoornissen getest op HCV.
Een effectieve therapie bestond in die
tijd nog niet en chronische hepatitis
C patiënten werden weinig succes
vol (aanvankelijk in studieverband)
Over Dr. H. Reesink: na zijn artsexamen in 1969 heeft hij zich gespecialiseerd in bloed-
transfusie geneeskunde in het toenmalige centraal laboratorium voor
de Bloedtransfusiedienst (clB, rechtsopvolger sanquin) in amster-
dam. in 1973 werd hij medisch directeur van de bloedbank in amster-
dam en heeft deze taak, met een onderbreking van 4 jaar in verband
opleiding tot internist, tot 1999 vervuld. vanaf 1983 tot 2005 was hij
tevens als internist verbonden aan het prinsengrachtziekenhuis dat
in de jaren 90 fuseerde met het Olvg in amsterdam. Ook is hij sinds
1983 middels een kleine deeltijd aanstelling werkzaam bij het amc,
afdeling maag, darm en leverziekten. sinds 2005 is hij daar full time
werkzaam, met als aandachtsgebied virale hepatitis.
Referenties1. prevention of chronic hBsag carrier state in infants of hBsag-
positive mothers by hepatitis B immunoglobulin. reesink hw,
reerink-Brongers ee, lafeber-schut Bj, kalshoven-Benschop j,
Brummelhuis hg. lancet. 1979;2(8140):436-8.
2. efficacy of a heat inactivated hepatitis B vaccine in male ho-
mosexuals: outcome of a placebo controlled double blind trial.
coutinho ra, lelie n, albrecht-van lent p, reerink-Brongers ee,
stoutjesdijk l, dees p, nivard j, huisman j, reesink hw.Br med j .
1983;286(6374):1305-8
3. efficacy of heat-inactivated hepatitis B vaccine in haemodialysis
patients and staff. double-blind placebo-controlled trial. desmyter
j, colaert j, de groote g, reynders m, reerink-Brongers ee, lelie
pn, dees pj, reesink hw. lancet. 1983;2(8363):1323-8.
4. prevention of the hBsag carrier state in newborn infants of
mothers who are chronic carriers of hBsag and hBeag by admi-
tabletten telaprevir van 375 mg
nistration of hepatitis-B vaccine and hepatitis-B immunoglobulin.
double-blind randomised placebo-controlled study. wong vc, ip
hm, reesink hw, lelie pn, reerink-Brongers ee, yeung cy, ma hk.
lancet. 1984 28;1(8383):921-6.
5. anti-hepatitis c antibodies and non-a, non-B post-transfusion
hepatitis in the netherlands. van der poel cl, reesink hw, lelie
pn, leentvaar-kuypers choo Ql,kuo g, houghton m. lancet.
1989;2(8658):297-8
6. infectivity of blood seropositive for hepatitis c virus antibodies. van
der poel cl, reesink hw, schaasberg w, leentvaar-kuypers a,
Bakker e, exel-Oehlers pj, lelie pn.lancet. 1990;335(8689):558-
60.
7. rapid decline of viral rna in hepatitis c patients treated with vX-
950: a phase ib, placebo-controlled, randomized study. reesink
hw, zeuzem s, weegink cj, Forestier n, van vliet a, van de we-
tering de rooij j, mcnair l, purdy s, kauffman r, alam j, jansen
pl.gastroenterology. 2006;131(4):997-1002.
8. rapid hcv-rna decline with once daily tmc435: a phase i study
in healthy volunteers and hepatitis c patients. reesink hw,
Fanning gc, Farha ka, weegink c, van vliet a, van ‘t klooster
g, lenz O, aharchi F, mariën k, van remoortere p, de kock h,
Broeckaert F, meyvisch p, van Beirendonck e, simmen k, verloes
r.gastroenterology. 2010;138(3):913-21
9. treatment of hcv infection by targeting microrna. janssen hl,
reesink hw, lawitz ej, zeuzem s, rodriguez-torres m, patel k,
van der meer aj, patick ak, chen a, zhou y, persson r, king
Bd, kauppinen s, levin aa, hodges mr. n engl j med. 2013
may;368(18):1685-94.
behandeld met interferon, en later met
Peginterferon.
In 2003 kwam ik in contact met het
biotechnologie bedrijf Vertex uit de VS
die een experimentele HCV protease
remmer VX950 (het latere Telaprevir)
ontwikkeld had. In 2004/05 werden de
eerste fase 1 onderzoeken gedaan in
Nederland en Duitsland, waarbij bleek
dat VX950 als monotherapie bin
nen enkele dagen 4 log daling liet zien
van HCVRNA en gecombineerd met
PegIFN zelfs 5,5 log. De eerste pre
sentatie van mij hierover in 2005 op de
DDW in Chicago sloeg in als een bom
en leidde tot de verdere ontwikkeling
van zogenaamde ‘direct acting antivi
ral’(DAA) medicijnen die ingrijpen op
de replicatie van HCV in de levercel (7).
Nadien werden nog vele andere nieuwe
medicijnen tegen HCV infectie in fase 1,
2 en 3 studies onderzocht in het AMC,
in samenwerking met onder anderen
het EMC en PRAInternational in
Zuidlaren (8,9). Zoals bekend komen er
in 2014 en volgende jaren verschillende
combinaties van DAA’s beschikbaar
waarmee, zonder interferon, praktisch
alle patiënten binnen een periode van 3
maanden genezen kunnen worden van
hun HCV infectie.
Terugblikkend voel ik mij bevoor
recht dat ik mijn onderzoek naar virale
hepatitis in een periode heb kunnen
doen, waarin praktisch al deze virussen
ontdekt werden, besmetting via bloed
kan worden voorkomen en patiënten
met hepatitis C thans kunnen worden
genezen. Ik hoop dat in de toekomst
ook patiënten met een chronische HBV
infectie genezen kunnen worden en de
research binnen het AMC is hier dan
ook vooral op gericht.
Dr. H.W. Reesink, internist
Afd. Maag, Darm en Leverziekten,
AMC Amsterdam
Vervolg van pagina 17.
19
LEVE
R
OP
LOC
ATIE
leveronderzoek vanuit chirurgisch perspectief:
de maastrichtse ah erlebnis
De vakgroep Algemene Heel
kunde (AH) omvat een kli
nische afdeling, gehuisvest in
het Academisch Ziekenhuis Maastricht,
en een onderzoeksafdeling binnen de
Faculty of Health, Medicine and Life
Sciences van de Universiteit Maastricht.
Een nauwe samenwerking tussen clinici
en basale wetenschappers binnen de
verschillende chirurgische specialisaties
vormt de basis van de lange traditie
in translationeel onderzoek van de
vakgroep. Zowel de zorg voor pati
enten met leveraandoeningen als het
hepatologisch onderzoek vindt primair
plaats binnen het cluster Hepato
PancreatoBiliaire (HPB) Chirurgie,
onder de supervisie van HPB chirurgen
Kees Dejong (kliniek) en Steven Olde
Damink (research). Met ongeveer 130
leverresecties, 60 pancreasoperaties en
een variëteit aan andere ingrepen op
HPB gebied, is Maastricht één van de
grootste HPB eenheden in Nederland.
Het streven is dat alle patiënten in we
tenschappelijk onderzoek participeren,
hetzij in outcomes research, hetzij in
translationeel onderzoek.
Het hepatologisch onderzoek wordt uit
gevoerd door de wetenschappelijke staf
leden, PhD studenten en studenten die
vanuit het geneeskundig of biomedisch
curriculum een wetenschappelijke stage
lopen. De groep wordt aangevuld door
hoogleraar Peter Jansen die ondanks (of
dankzij?) zijn emeritaat, wetenschap
pelijk nog zeer actief is én het hoge
Noorden, het vlakke Midden en het
heuvelachtige Zuiden van hepatologisch
Nederland met elkaar verbindt. Naast de
gangbare onderzoeksfaciliteiten beschikt
de vakgroep over een modern analy
tisch laboratorium (PIs: Hans van Eijk,
Frank Schaap) voor massaspectrome
trische beeldvorming en bepalingen ten
behoeve van eigen onderzoek en dat van
derden. Kenmerkend voor de vakgroep
is de dynamische mix van enthousiaste
onderzoekers in diverse stadia van hun
wetenschappelijke loopbaan.
Het darmleveronderzoek binnen de
vakgroep AH richt zich o.a. op de rol
van galzouten (PIs: Peter Jansen, Steven
Olde Damink, Frank Schaap) en inter
mediair aminozuur metabolisme (PIs:
Kees Dejong, Marcel van de Poll, Steven
Olde Damink) in darm en leverho
meostase. Daarnaast is er aandacht voor
de rol van het microbioom, kortketen
vetzuren en het complement systeem
in NAFLD en de septische patiënt (PIs:
Sander Rensen, Kees Dejong), en de
rol van de Paneth cel in darmbarrière
integriteit (PIs: Kaatje Lenaerts, Kees
Dejong). Naast dierexperimenteel
onderzoek maken de onderzoekers
gebruik van chirurgische modellen
(bijv. humaan darm ischemie/reperfusie
model) en materialen die tijdens chirur
gische ingrepen verkregen worden (bijv.
bloedafname op meerdere plaatsen in
de toe en afvoer naar de darm en lever
om de uitwisseling van metabolieten
tussen organen te bestuderen). Het
klinisch leveronderzoek richt zich op
het voorkomen van leverfalen, de rol
van preoperatieve beeldvorming in het
verbeteren van de veiligheid van lever
resecties, de invloed van sarcopenie en
cachexie op het chirurgische trauma, en
de optimalisatie van het perioperatieve
herstel (ERAS, Enhanced Recovery After
Surgery; PIs: Kees Dejong, Steven Olde
Damink, Ronald van Dam).
De levergeoriënteerde promovendi
onderzoeken de volgende thema’s: de
gevolgen van verstoorde galzoutsigna
lering voor darm en leverfunctie in
patiënten met een onderbreking van
de enterohepatische kringloop (Kiran
Koelfat); de rol van galzout(toxiciteit)
in smallforsize syndroom en postre
sectioneel leverfalen (Kim van Mierlo);
de gevolgen van sinusoidaal obstructie
syndroom in leverchirurgie en colorec
tale metastase biologie (Junfang Zhao);
de rol van microbiota en kortketen
vetzuren in interorgaan metabolisme in
Staand, v.l.n.r.: victor van woerden, livia smits, kim van mierlo, kiran koelfat, Frank schaap,
evelien neis, peter jansen, junfang zhao. Zittend, v.l.n.r.: hans van eijk, sander rensen,
ronald van dam, kees dejong, steven Olde damink, david van dijk, marcel van de poll.
Niet op de foto: kaatje lenaerts, martijn arts, liliane mpabanzi, marielle coolsen, en edgar
wong-lun-hing.
Lees verder op pagina 20.
20 LEVER NR 3 SEPTEMBER
van eigen bodemin deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh-leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan
nvh-leden zijn toegekend.
voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een
duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. samenvattingen zijn maximaal 100
woorden. indieners van artikelen dingen mee naar de nvh young hepatologist award!
Sven van IJzendoorn
LEVE
R
VA
N E
IGEN
BO
DEM
Characterization and treatment of persistent hepatocellular
secretory failure
van Dijk R, Kremer AE, Smit W, van den Elzen B, van Gulik T,
Gouma D, Lameris JS, Bikker H, Enemuo V, Stokkers PC, Feist
M, Bosma P, Jansen PL, Beuers U. Liver Int. 2014 Jun 6.
Hepatocellulair secretiefalen geïnduceerd door drugs, toxines
of transiente biliaire obstructie kan soms maanden na verwij
deren van het uitlokkend agens bestaan en letaal eindigen zon
der levertransplantatie. We hebben 13 patiënten met ernstig
persisterend hepatocellulair secretiefalen (PHSF; serum bili
rubin 264755 μmol/L) gekarakteriseerd en behandeld met de
‘pregnane X receptor’ (PXR) agonist, rifampicin (300 mg/d).
10/13 patiënten hadden een normale γGT en 3/6 patiënten
met normale γGT waren bij genetisch screening positief voor
ATP8B1 of ABCB11 mutaties. Serum bilirubin daalde na 1–10
weken behandeling < 33 μmol/L in alle patiënten met PHSF.
Rifampicin induceerde in vitro expressie van biotransformatie
fase 13 enzymes/carriers.
Pruritus in cholestasis: Facts and fiction
Beuers U, Kremer AE, Bolier R, Oude Elferink RP. Hepatology.
2014 Jul;60(1):399-407.
Jeuk is een vaak voorkomend symptoom bij patiënten met
cholestatische leverziekten. Recente bevindingen tonen dat ly
sophosphatidzuur (LPA), een potente neuronale activator, en
autotaxine (ATX; ectonucleotide pyrophosphatase/phospho
diesterase 2), het enzyme dat LPA vormt, belangrijke elemen
ten van de lang gezochte pruritogene signaalketen presenteren
bij cholestatische patiënten met jeuk. Serum ATX correleert
met jeuk activiteit en reageert op therapeutische interventies.
In deze review vatten we de actuele kennis samen over signal
transmissie gerelateerd aan jeuk en over pruritogen candida
ten bij cholestase. We discussiëren ook evidencegebaseerde en
experimentele therapeutische benaderingen voor cholestati
sche patiënten met jeukklachten.
Rapamycin and Everolimus Facilitate Hepatitis E Virus
Replication: Revealing a Basal Defense Mechanism of PI3K-
PKB-mTOR Pathway
Zhou X, Wang Y, Metselaar HJ, Janssen HL, Peppelenbosch MP,
Pan Q. J Hepatol. 2014 May 22.
Humans are frequently exposed to hepatitis E virus (HEV).
Nevertheless, the disease mainly affects pregnant women and
immunocompromised individuals, including organ transplant
recipients. This study demonstrated that mTOR inhibitors
including rapamycin and everolimus that are used as immu
nosuppressants for organ recipients can facilitate HEV repli
cation. Targeting a series of up and downstream elements
of mTOR signaling further revealed an effective basal defense
mechanism of PI3KPKBmTOR pathway against HEV. This
discovery has shed new light on HEVhost interaction and
bears significant implications in managing immunosuppres
sion in HEVinfected organ transplantation recipients.
Chronic hepatitis E in solid-organ transplantation: the key
implications of immunosuppressants
Wang Y, Metselaar HJ, Peppelenbosch MP, Pan Q. Curr Opin
Infect Dis. 2014 Jun 23.
Solidorgan recipients infected with hepatitis E virus (HEV)
bear an extremely high risk of developing chronic hepatitis.
de normale en septische patiënt (Evelien
Neis); de karakterisering van tumor
heterogeniteit van cholangiocarcino
men middels MALDI imaging (Martijn
Arts); de modulatie van nierammoniak
excretie tijdens hyperammonemie
(Liliane Mpabanzi); de rol van ERAS
programma’s in de HPB chirurgie (Ma
rielle Coolsen, Edgar WongLunHing,
Victor van Woerden); en tenslotte de rol
van sarcopenie en kankercachexie in de
HPB patiënt (David van Dijk).
Het Maastrichtse leverteam gelooft sterk
in multidisciplinaire samenwerking en
internationalisering. Tegen die achter
grond wordt gewerkt aan nog inten
sievere samenwerking met de Maag
Darm Leverziekten (Ger Koek), waarbij
het plan is een gezamenlijke klinische
verpleegafdeling te creëren. Deze initi
atieven en de samenwerking met het
HPB team in Aken in het kader van
het Euregionaal HPB Centrum Aken
Maastricht, scheppen enorme kansen
voor het uitbouwen van het hepatolo
gisch onderzoek in het uiterste zuiden
van Nederland. Op naar een volgende
AH Erlebnis!
Frank Schaap, Steven Olde Damink,
Kees Dejong
Vervolg van pagina 19.
21
Chronic Hepatitis C is a global health problem. To prevent or
reduce complications, the hepatitis C virus (HCV) infection
needs to be eradicated. There have been several developments
in treating these patients since the discovery of the virus. On
January 1, 2014, the drugs that are approved for treatment
of chronic HCV infection are peginterferon alfa, ribavirin,
boceprevir, telaprevir, simeprevir and sofosbuvir. We provide
a review on the clinical pharmacokinetics and pharmacodyna
mics of these agents and will briefly discuss chronic hepatitis
C treatment in special patient populations, such as patients
with liver cirrhosis, renal insufficiency, children or HCV/HIV
coinfection.
APOE*3Leiden.CETP transgenic mice as model for
pharmaceutical treatment of the metabolic syndrome
A.M. van den Hoek, J.W.A. van der Hoorn, A.C. Maas, R.M.
van den Hoogen, A. van Nieuwkoop, S. Droog, E.H. Offerman,
E.J. Pieterman, L.M. Havekes, H.M.G. Princen. Diabetes, Obe-
sity and Metabolism 2014; 16; 537-544
We investigated the dietary conditions to induce the features
of the metabolic syndrome including nonalcoholic fatty liver
disease (NAFLD) in APOE*3Leiden.CETP (E3L.CETP) mice
and whether the response to antidiabetic and hypolipidemic
drugs is similar as in humans. Obese, IR and dyslipidemic
E3L.CETP mice were treated with antidiabetic drugs rosiglita
zone and liraglutide, or with hypolipidemic drugs atorvastatin,
fenofibrate or niacin. Rosiglitazone and liraglutide decreased
glucose and insulin levels or IR. Liraglutide also decreased bw.
Atorvastatin, fenofibrate and niacin improved the dyslipide
mia and fenofibrate and niacin increased HDLcholesterol. In
addition, hepatic triglycerides were decreased by rosiglitazone
and liraglutide, and hepatic cholesterol esters by rosiglitazone
and atorvastatin. We conclude that the E3L.CETP mouse is a
promising novel translational model to investigate the effects
of drugs that affect IR, diabetic dyslipidemia and NAFLD.
Strong vaccine-induced CD8 T-cell responses have cytolytic
function in a chimpanzee clearing HCV infection
Babs E. Verstrepen, Ernst J. Verschoor, Zahra C. Fagrouch, Petra
Mooij, Natasja G. de Groot, Ronald E. Bontrop, Willy M. Bogers,
Jonathan L. Heeney and Gerrit Koopman. PLoS One. 2014 Apr
16;9(4):e95103
A single correlate of effective vaccine protection against chro
nic HCV infection has not yet been defined. In this study, we
analyzed Tcell responses in four chimpanzees, immunized
with coreE1E2NS3 and subsequently infected with HCV1b.
Viral clearance was observed in one animal, while the other
three became chronically infected. In the animal that cleared
infection, NS3specific CD8 Tcell responses were observed to
be more potent in terms of frequency and polyfunctionality.
Unique to this animal was the presence of killingcompetent
CD8 Tcells, specific for NS312581272, being presented by
the chimpanzee MHC class I molecule PatrA*03:01. In ad
dition, the epitope was recognized with high affinity by the
Tcells. In the animals that became persistently infected, the
Immunosuppressive medication universally used to prevent
organ rejection appears to be a main risk factor for developing
chronic infection. This article overviewed and emphasized
the current clinical and experimental evidence regarding the
key implications of immunosuppressants in chronic hepatitis
E. On the basis of the current evidence, it remains impossible
to define an optimal immunosuppressive protocol for these
HEVinfected patients. However, the realization of this clinical
issue and the initiation of translational research using cell
culture models of HEV have been represented as milestones in
this field.
New canine models of copper toxicosis: diagnosis, treatment
and genetics
Fieten H, Penning LC, Leegwater PA, Rothuizen J. Ann N Y
Acad Sci. 2014 May; 1314:42-8
In the Bedlington terrier, copper toxicosis is caused by an
autosomal recessive mutation in the COMMD1 gene. Recently
a complex hereditary form of copper associated hepatitis was
recognized in the Labrador retriever. In this breed, an inter
play between genetic susceptibility and exposure to copper,
leads to clinical copper toxicosis. Genes involved in copper
metabolism are highly conserved over species, thus newly
identified gene mutations in the dog may help unravel the ge
netic complexity of different human forms of copper toxicosis.
Furthermore, increasing knowledge with respect to diagnosis
and treatment strategies will benefit both dogs and humans.
Genome-wide association study identifies variants
associated with autoimmune hepatitis type 1
de Boer YS, van Gerven NM, Zwiers A, Verwer BJ, van Hoek B,
van Erpecum KJ, Beuers U, van Buuren HR, Drenth JP, den Ou-
den JW, Verdonk RC,Koek GH, Brouwer JT, Guichelaar MM,
Vrolijk JM, Kraal G, Mulder CJ, van Nieuwkerk CM, Fischer J,
Berg T, Stickel F, Sarrazin C,Schramm C, Lohse AW, Weiler-
Normann C, Lerch MM, Nauck M, Völzke H, Homuth G, Bloe-
mena E, Verspaget HW, Kumar V, Zhernakova A, Wijmenga
C, Franke L, Bouma G; Dutch Autoimmune Hepatitis Study
Group, The LifeLines Cohort Study, and The Study of Health in
Pomerania. Gastroenterology. 2014 Aug;147(2):443-452.e5.
De etiologie van autoimmuun hepatitis (AIH) is grotendeels
onbekend. In deze ‘genomewide association study’ in een
gecombineerd Nederlands en Duits cohort van 1.100 AIH
patienten en 17.539 controles vinden we een sterke associatie
tussen AIH en genen die coderen voor human leukocyte anti
gen (HLA)DR3 en DR4. Daarnaast vinden we dat variaties
in de genen SH2B3 en CARD10 waarschijnlijk ook een rol te
spelen bij het ontstaan van AIH. Deze bevindingen wijzen op
een complexe immunogenetische basis voor AIH en verto
nen overlap met primaire scleroserende cholangitis (PSC) en
primaire biliare cirrose (PBC).
Viral Hepatitis C Therapy: Pharmacokinetic and
Pharmacodynamic Considerations
Clara T.M.M. de Kanter, Joost P.H. Drenth, Joop E. Arends,
Henk W. Reesink, Marc van der Valk, Robert J. de Knegt, David
M. Burger. Clin Pharmacokinet (2014) 53:409–427 Lees verder op pagina 23.
FOR INJECTION
EEN NIEUWE BENADERINGBIJ HBV
www.liver-gi.nl/peg-ifn
Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fi brose. Voor meer product-informatie zie elders in deze uitgave.
Pegasys introduceert bij chronische HBV
Patient Guided Therapy
oftewel ‘Behandelen met voorkennis’
2014-03-27 Pegasys HBV_advertentie_A4.indd 1 27-03-14 16:41
23
same peptide induced cytokine production by the Tcells but
no cytolytic activity could be detected. In conclusion, in the
animal that was able to clear HCV infection, vaccineinduced
killingcompetent Tcells could be detected whereas no cy
tolytic activity could be observed in the animals that became
persistently infected.
IgG4-Associated Cholangitis: A Comprehensive Review
Hubers LM, Maillette de Buy Wenniger LJ, Doorenspleet ME,
Klarenbeek PL, Verheij J, Rauws EA, Van Gulik TM, Oude
Elferink RP, Van de Graaf KF, De Vries N, Beuers U. Clinical
Reviews in Allergy & Immunology (24 juni 2014).
IgG4geassocieerde cholangitis (IAC) is een van de meest
voorkomende manifestaties van IgG4gerelateerde ziekte.
Een typische IAC patiënt is een man van gevorderde leeftijd
die zich presenteert met geelzucht, afvallen en afwijkingen op
beeldvorming verdacht voor maligniteit of primaire sclero
serende cholangitis. Helaas ontbreken goede diagnostische
testen. Bovendien is ons inzicht in het ontstaansmechanisme
beperkt. In deze review worden naast de klinische dilemma’s
ook de belangrijkste vragen besproken die het onderzoeksveld
tracht te beantwoorden: 1. Wat is de rol van IgG4 in IAC?
2. Tegen welke moleculaire doelwitten is de immuunreactie
gericht? 3. Is IAC een Bcel en/of Tcel gemedieerde ziekte?
HBsAg loss in patients treated with peginterferon alfa-2a
and adefovir is associated with SLC16A9 gene variation and
lower plasma carnitine levels
Jansen L, de Niet A, Stelma F, van Iperen EP, van Dort KA, Plat-
Sinnige MJ, Takkenberg RB, Chin DJ, Zwinderman AH, Lopatin
U, Kootstra NA, Reesink HW. J Hepatol. 2014 May 10.
Host genetic factors may play an important role in peginterfe
rontreated hepatitis B patients, but no genomewide studies
on this subject have been published. In a genomewide screen
of polymorphisms in 84 hepatitis B patients treated with
peginterferon and adefovir, we identified a polymorphism,
rs12356193 located in the SLC16A9 gene, which was genome
wide significantly associated with HBsAg loss. Interestingly,
SLC16A9 is a carnitine efflux transporter, and patients with
HBsAg loss had significantly lower baseline carnitine levels in
plasma. In addition, we showed that carnitine limits HBV
specific Tcell proliferation in vitro. These associations may
provide new tools to select those patients who may gain the
most benefit of treatment.
Effect of thrombocytopenia on treatment tolerability
and outcome in patients with chronic HCV infection and
advanced hepatic fibrosis
Raoel Maan, Adriaan J. van der Meer, Bettina E. Hansen, Jor-
dan J. Feld, Heiner Wedemeyer, Jean-François Dufour, Hooman
F. Zangneh, Frank Lammert, Michael P. Manns, Stefan Zeuzem,
Harry L.A. Janssen, Robert J. de Knegt, Bart J. Veldt. J Hepatol.
2014 Apr 26.
Although effective new treatment strategies with direct acting
antivirals (DAAs) are underway, interferonbased treatment is FOR INJECTION
EEN NIEUWE BENADERINGBIJ HBV
www.liver-gi.nl/peg-ifn
Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fi brose. Voor meer product-informatie zie elders in deze uitgave.
Pegasys introduceert bij chronische HBV
Patient Guided Therapy
oftewel ‘Behandelen met voorkennis’
2014-03-27 Pegasys HBV_advertentie_A4.indd 1 27-03-14 16:41
still the backbone of antiviral therapy for chronic hepatitis C
virus infection in many countries. Pegylated interferon may
cause induction or aggravation of thrombocytopenia, leading
to dose reductions, early discontinuation and eventually
worse clinical outcome. We assessed associations between
interferoninduced thrombocytopenia and bleeding compli
cations, interferon dose reductions, early treatment disconti
nuation, as well as SVR and longterm clinical outcome. Even
in thrombocytopenic patients with chronic HCV infection
and advanced hepatic fibrosis, ontreatment bleedings are
generally mild. SVR was associated with a marked reduction
in cirrhosisrelated morbidity and mortality, especially in
patients with baseline thrombocytopenia.
Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (SLC10A1)
deficiency: conjugated hypercholanemia without a clear
clinical phenotype
Vaz FM, Paulusma CC, Huidekoper H, de Ru M, Lim C, Koster
J, Ho-Mok K, Bootsma AH, Groen AK, Schaap FG, Oude Elfe-
rink R, Waterham HR, Wanders RJ. Hepatology. 2014 May 28.
The sodium taurocholate cotransporting polypeptide SLC10A
or NTCP, fulfills a key role in the hepatic uptake of conjugated
bile salts. We describe for the first time a patient that suffers
from a conjugated hypercholanemia caused by a mutation in
NTCP. Total bile salts in plasma were extremely elevated (up
to 1500 μM) without clinical signs of cholestatic jaundice,
pruritis or liver dysfunction. Our data indicate that mutant
NTCP is not expressed at the plasma membrane, and suggest
that the mutation severely affects protein folding. This study
shows that NTCP is the main import system for conjugated
bile salts.
Andrew K. Burroughs fellowship Stipendium voor Tom gevers (Radboudumc)
tom gevers, arts-onderzoeker van de afdeling maag-,
darm- en leverziekten in het radboudumc, heeft de
andrew k. Burroughs Fellowship stipendium toegewezen.
dit fellowship is hem toegekend door de easl (euro-
pese vereniging voor onderzoek naar leverziekten).
doel van het andrew k. Burroughs Fellowship is om de
mobiliteit van leveronderzoekers te verbeteren. andrew
k. Burroughs was een prominent hepatoloog uit london
die generaties hepatologen heeft opgeleid en belangrijk
onderzoek op het gebied van leverziekten heeft verricht.
tom gevers zal deze award aanwenden voor een verblijf
in de mayo clinics, rochester, minnesota usa voor een
onderzoek naar de kwaliteit van leven bij patiënten met
lever en niercysten.
Vervolg van pagina 21.
24 LEVER NR 3 SEPTEMBER
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.
Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie met of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013
Janssen-Cilag B.V.
Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl
PHNL
/INC/
0114
/000
1
JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.
Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie met of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013
Janssen-Cilag B.V.
Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl
PHNL
/INC/
0114
/000
1
JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®
Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder die positief zijn voor HCV-RNA in het serum en in combinatie met andere geneesmiddelen bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Monotherapie bij hepatitis C moet alleen worden overwogen als er een contra-indicatie is voor andere geneesmiddelen. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa-interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en hivCHC-patiënten met cirrose en een child-pughscore ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa-interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa-interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART-therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met hiv-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspneu, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-43817. Datum: 04/2014, v2.
ROC14-1033 Bijsluiter Pegasys_83x119_v1.indd 1 14-07-14 12:04
Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde TablettenNaam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycine-derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia-infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INR-waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar.
1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61.
NIE
UW
SCORE Communication • XIF1027
Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.
Referentie: 1. EASL, J Hepatology 2009; 51: 237-267.2. Hopf C. et al., Clin Pharm Drug Dev. 2013; 2: 231-236.3. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405.
63-2
014-
NL
25
proefschriftenLE
VER
P
RO
EfSC
HR
IfT
SAMENVATTING PROEfSCHRIfT MARJOLEIN H. TIESBOSCH
‘Antioxidant adaptations in liver fibrogenesis’
Promotiedatum: 16 april 2014
rijksuniversiteit groningen
Promotor: prof. dr. a.j. moshage
prof. dr. k.n. Faber
Leverfibrose is een ernstige manifes
tatie van veel, zo niet alle, chronische
leverziekten. Leverfibrose kan verder
evolueren tot levercirrhose en leverkan
ker. Beide aandoeningen kennen een
hoge morbiditeit en mortaliteit en zijn
slecht te behandelen. Hoofdstuk 1 van
dit proefschrift beschrijft het ontstaan
van lever fibrose: na schade van de lever
ontstaat er een ontstekingsreactie met
hierbij littekenvorming. Het litteken
weefsel wordt vooral geproduceerd door
de stellaatcellen en myofibroblasten.
Opmerkelijk hierin is, dat in dezelfde
omstandigheden hepatocyten doodgaan,
terwijl myofibroblasten geactiveerd
worden en delen. Mogelijk dat hiervoor
een aanpassing van de antioxidantsys
temen van de cellen een rol spelen. In
dit proefschrift hebben we dit concept
onderzocht. In hoofdstuk 2 wordt de rol
van het enzym heme oxygenase1 (HO
1) onderzocht. HO1 is een belangrijk
antioxidant enzym. Als we de expressie
van dit enzym kunstmatig verhogen,
zorgt dit er voor dat de leverspecifieke
macrofagen, de Kupffercellen, een
ontstekingsfenotype ontwikkelen. We
veronderstellen dat dit mechanisme
bijdraagt aan minder fibrose, doordat
macrofagen met dit fenotype min
der aanzetten tot littekenvorming. In
hoofdstuk 3 worden de antioxidant
systemen van stellaatcellen onderzocht
en met name of en hoe deze veranderen
tijdens activatie van stellaatcellen We
beschrijven een verhoging van bepaalde
antioxidanten (glutathione en glutathio
ne peroxidase1 (GPx1) en een verlaging
van andere antioxidanten zoals de
enzymen catalase en MnSOD. De geac
tiveerde cellen zijn minder gevoelig voor
waterstofperoxidegeïnduceerde necrose
(celdood), maar zijn nog wel steeds ge
voelig voor apoptose (geprogrammeerde
celdood). In hoofdstuk 4 hebben we de
expressie van MnSOD kunstmatig ge
induceerd in geactiveerde stellaatcellen
om te onderzoeken of stellaatcellen dan
teruggaan naar een rustend fenotype.
Dit lijkt inderdaad het geval te zijn.
In hoofdstuk 5 hebben we de rol van
caffeine in leverfibrose onderzocht. Het
toedienen van caffeine of een metaboliet
van caffeine 1,7dimetyhlxanthine aan
stellaatcellen leidt tot minder activatie
van de stellaatcellen. Bovendien zorgen
deze stoffen voor minder ontsteking
door macrofagen. In hoofdstuk 6 wor
den de resultaten die in dit proefschrift
zijn beschreven beschouwd en in de
context van de literatuur geplaatst.
SAMENVATTING PROEfSCHRIfT ANNE J.P. CREMERS
‘Pharmacotherapeutic options in sarcoidosis: how can we improve them?
Promotiedatum: 26 juni 2014
universiteit maastricht
Promotor: prof. dr. m. drent
Co-promotor:dr. t.l.th. a. jansen
Sarcoïdose is een granulomateuze mul
tisysteemaandoening, waarbij patiënten
zich kunnen presenteren met een grote
variëteit in klinische verschijnselen en
in het ziektebeloop. In geval van een
slechte prognose is een tijdige start
van de juiste behandeling noodzakelijk
om complicaties te voorkomen en de
ziektelast zoveel mogelijk te verlichten.
Ondanks de beschikbaarheid van een
verscheidenheid aan immunosuppres Lees verder op pagina 27.
sieve therapeutische opties, is er een
gebrek aan gestandaardiseerde behan
delstrategieën bij sarcoïdose. Het doel
van de studies die in het proefschrift
worden beschreven, is het bijdragen aan
het optimaliseren van farmacotherapie
voor sarcoïdosepatiënten. Een deel van
het proefschrift behandelt de beteke
nis van afwijkende levertesten en het
SOVALDI® verandert de behandeling van Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze
en biedt meer mensen kans op genezing
Meer productinformatie elders in deze uitgave.
HC
V1/
NL/
14-0
2/P
M/1
072
/Lev
er
2014-03-04 Solvadli ad 210x297 mm.indd 1 02-05-14 14:49
27
SOVALDI® verandert de behandeling van Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze
en biedt meer mensen kans op genezing
Meer productinformatie elders in deze uitgave.
HC
V1/
NL/
14-0
2/P
M/1
072
/Lev
er
2014-03-04 Solvadli ad 210x297 mm.indd 1 02-05-14 14:49
Proefschriftenservice
Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente
proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht
om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat
onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorge
stuurd kunnen worden naar de promovendus.
VERKORTE PRODUCT INFORMATIE SOVALDI® H Voordat u dit geneesmiddel voorschrijft, dient u de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) te raadplegen.
SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. FARMACOTHERAPEUTI-SCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel. INDICATIES EN DOSERING: Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Therapie met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering is één tablet van 400 mg, oraal ingenomen, eenmaal daags met voedsel. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Solvadi. Ouderen: Geen aanpassing van de dosering nodig. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig bij lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid en de juiste dosis van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoe-ning. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Patiënten die wachten op een levertransplantatie: De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. CONTRA- INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN BIJZONDERE VOOR-ZORGEN BIJ GEBRUIK: Sovaldi wordt niet aanbevolen als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmid-delen voor de behandeling van hepatitis C infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt. Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de product-kenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen. Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is niet vastgesteld in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen. Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6: Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6 ondersteunen. Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld in fase 3-onderzoeken voor interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben. Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toe-diening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine: Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling. Gebruik met krachtige P gp inductoren: Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) in de darm zijn (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Dergelijke geneesmiddelen dienen niet samen met Sovaldi te worden gebruikt. Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Sovaldi is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nier-functiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Bovendien is de juiste dosis niet vastgesteld. Raadpleeg de Samen-vatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min. Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B virus): Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddelenin-teracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiën-ten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedu-rende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaar-digheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. BIJWERKINGEN: Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optreden bij patiënten die een behandeling met sofosbuvir en ribavirine of met sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa krijgen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir en ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, verhoogd bilirubine in het bloed, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Vaak voorkomende bijwerkingen: nasofaryngitis, anemie, depressie, concentratiestoornis, dyspneu, inspanningsdyspneu, hoesten, abdominale klachten, obstipatie, dyspepsie, alopecia, droge huid, jeuk, artralgie, rugpijn, spierspasmen, myalgie, pyrexie, asthenie. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir, ribavirine en peginter-feron alfa: anemie, neutropenie, verlaagde lymfocytentelling, verlaagde trombocytentelling, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, jeuk, artralgie, myalgie, koude rillingen, vermoeidheid, influenza achtige ziekte, prikkelbaarheid, pijn, pyrexie. Vaak voorkomende bijwerkingen: gewichtsverlies, depressie, angst, agita-tie, migraine, geheugenstoornis, concentratiestoornis, wazig zien, inspanningsdyspneu, obstipatie, droge mond, gastro oesofageale reflux, haar-uitval, droge huid, rugpijn, spierspasmen, pijn op de borst, asthenie. Verpakking: fles à 28 tabletten. Prijs: Vergoedingsdossier ligt ter evaluatie bij het CVZ . Bewaren/opslag: 2 jaar. Wettelijke categorie: UR. NUMMER VAN DE VERGUNNING: EU/1/13/894/001-002. Datum revisie: februari 2014. Meer informatie, inclusief de volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98.
H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3650 Fax: 020-718-3651 e-mail: [email protected]
2014-05-02 Sovaldi bijsluiter 83x119 mm.indd 1 02-05-14 14:52
management van leversarcoïdose. In
de praktijk is het instellen van het juiste
beleid moeilijk aangezien beschik
bare studies beperkt zijn en richtlijnen
ontbreken. Aangezien leversarcoïdose
een snel progressieve ziekte kan zijn
met het optreden van complicaties
zoals levercirrose, is optimalisatie van
belang. Bij een aanzienlijk deel van
onze sarcoïdosepatiënten (24%) bleken
levertestafwijkingen aanwezig te zijn,
bij de meerderheid waarschijnlijk ten
gevolge van leversarcoïdose. Matige
en ernstige levertestafwijkingen bleken
geassocieerd te zijn met vergevorderde
histopathologische afwijkingen bij
leverbiopsie. De verkregen informatie
middels een leverbiopt kan worden
gebruikt bij de implementatie van een
adequate farmacotherapeutische stra
tegie. Aanbevelingen hiervoor worden
eveneens in dit proefschrift gepresen
teerd. Verder worden internationale
aanbevelingen voor het gebruik van
methotrexaat (MTX) en antitumor
necrose factoralfa (TNFα) middelen
beschreven, gebaseerd op bevindingen
van de literatuur gecombineerd met de
expert opinion van sarcoïdoseexperts
wereldwijd. Er is een app ontwikkeld
(‘MTX in sarcoidosis’) om de clinicus
te ondersteunen bij de behandeling van
sarcoïdosepatiënten met MTX.
Tot slot wordt een aanzet gegeven
tot ‘personalized medicine’ bij sarco
idose op basis van farmacogenetica.
De bevinding dat sarcoïdosepatiënten
zonder de TNFα 308A variant allel
(GGgenotype) een driemaal grotere
waarschijnlijkheid van respons op anti
TNFα middelen hebben in vergelijking
met TNFα 308A variant allel dra
gers (GA of AAgenotype), toont een
mogelijke rol aan voor TNFα G308A
polymorfisme genotypering bij het op
maat instellen en monitoren van anti
TNFα therapie. Bovendien kan deze
kennis worden ingezet bij de beslis
Vervolg van pagina 25. sing om de reeds gestarte therapie te
continueren of juist te stoppen. Dit kan
bijdragen aan kostenbeheersing. Verder
onderzoek is wenselijk naar methodes
om responders op antiTNFα therapie
te identificeren en naar de mogelijke rol
die genotypering hierbij zou kunnen
spelen. De verwachting is dat in de toe
komst farmacotherapie steeds meer op
maat afgestemd zal worden op basis van
persoonlijke kenmerken.◄
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.
Samenstelling: Simeprevir® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: OLYSIO is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend. OLYSIO moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a-patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K-polymorfi sme. Behandelduur: (1) Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, inclusief patiënten met cirrose, moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevold door nog eens 12 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 24 weken). (2) Patiënten die eerder non-responder waren met HCV genotype 1 of 4 moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevolgd door nog eens 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). (3) Patiënten met HCV genotype 1 of 4 ongeacht eerdere behandeling 12 weken: OLYSIO in combinatie met sofosbuvir gedurende 12 weken, al dan niet in combinatie met ribavirine (totale behandelduur 12 weken). OLYSIO in combinatie met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en dringend behandeling nodig hebben. Patiënten met een gecombineerde infectie met HCV en hiv-1 dienen, ongeacht eerdere behandeling voor HCV, op dezelfde manier te worden behandeld als patiënten met
alleen een HCV-infectie, met uitzondering van patiënten met een co-infectie met cirrose, die na het voltooien van 12 weken behandeling met OLYSIO, peginterferon alfa en ribavirine nog 36 weken behandeling dienen te krijgen met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Als permanent met de andere geneesmiddelen die in combinatie met OLYSIO worden gebruikt voor de behandeling van CHC wordt gestopt, moet ook de behandeling met OLYSIO worden beëindigd. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met OLYSIO. Rash: Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van OLYSIO met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot signifi cant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfi brozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen
van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op OLYSIO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. VAAK (≥1/100 tot <1/10 constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien; de meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (17%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afl everstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 14/05/2014
Referenties: 1. Olysio® SmPC. • 2. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60538-9. • 3. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. • 4. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. • 5. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41. • 6. Lee SS et al, Antivir Therap 2008;13(suppl 1):9-16.
† Op basis van klinische beoordeling van elke patiënt afzonderlijk
www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42.
©Ja
nsse
n-Ci
lag
B.V.
- P
HNL/
NO
/061
4/00
07
Olysio® onthult de weg naar genezing
Eerste baanbrekende 12 weken IFN-vrije* en ribavirine-onafhankelijke† DAA combinatie therapie voor patiënten met HCV genotype 1 of 41
Krachtige werkzaamheid waardoor hoge SVR percentages worden bereikt bij patiënten die moeilijk te genezen zijn (zowel met IFN-vrije therapie als met triple-therapie).1-5
Bewezen werkzaamheid bij een brede groep patiënten met HCV G1, G4 en co-infectie met HIV, ongeacht de ernst van de ziekte of eerdere behandeling1-5
Eenvoudige, éénmaal daagse dosering met gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofi el1-5
Janssen-Cilag B.V.
onthult de weg naar genezing
* Olysio met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en die dringend behandeling nodig hebben.
61473_Oly_adv_A4_Lever.indd 1 18-07-14 14:13