likvorin biomarkkerit neurodegeneratiivisten sairauksienlikvorin biomarkkerit neurodegeneratiivisten...

Likvorin biomarkkerit

neurodegeneratiivisten sairauksienneurodegeneratiivisten sairauksien

diagnostiikassa

Sanna‐Kaisa Herukka, FM, LL, FTItä‐Suomen yliopisto jaItä Suomen yliopisto ja

Kuopion yliopistollinen sairaala

SelkäydinnesteSelkäydinneste

Til 150 l d 500 l k d 80%• Tilavuus n. 150ml, muodostuu n. 500ml vuorokaudessa. 80% syntyy plexus choroideusten tuottamana, loput aivoparenkyymissä.

• 80% proteiineista suodattuu verestä, 20% muodostuu keskushermoston alueella.

• Suuret proteiinit esim. suuremmat immunoglobuliinit eivät pääse p g pveriaivoesteen läpi. (esim. IgG pääsee, IgM ei pääse) Tulehdussolut pääsevät jossain määrin.

• Lumbaalipunktio on invasiivinen tutkimus jolla voi olla haittoja, p j j ,ikääntyneillä haittoja kuitenkin vähän (post punktio päänsäryn ilmaantuvuus n. 2‐3%)

AT diagnoosiAT diagnoosi

Klii i di i i k kä hd lliKliininen diagnoosi ‐ perustuu oirekuvaan sekä mahdollisten muiden syiden poissulkuun.

Diagnoosi vaatii dementiatasoisen kognition heikentymisen.

Diagnostiset kriteerit julkaistu v. 1984, jonka jälkeen AT:n tutkimus on auttanut ymmärtämään AT:n syitä ja patologisia muutoksia huomattavasti paremmin.p

Kliininen oirekuvaKliininen oirekuva

DGNormaali suorituskyky

Lievä heikentyminenLievä heikentyminen

Etenevä muistihäiriö ja toimintakyvyn heikkeneminen

Vaikea toimintakyvyn häiriö

Aika

PatologiaPatologia

DGKognitio

Aika

PatologiaPatologia

DGKognitio

Ensimmäiset patologisetmuutokset aivoissa

Aika

Alzheimerin taudin eteneminenAlzheimerin taudin eteneminen

DGKognitio Patologia

Prekliininen Lievä AlzheimerinPrekliininen Alzheimerin tauti

Lievä Alzheimerin tauti

Keskivaikea AlzheimerinKeskivaikea Alzheimerin tauti

V ik Al h i i t tiVaikea Alzheimerin tauti

Aika

Ohimolohkon atrofiaOhimolohkon atrofia

AT:ssa ohimolohkon muistille tärkeät alueet entorinaalikortex ja hippokampus atrofioituvat.

A fi lk i lik ilAtrofia alkaa entorinaalikortexilta, etenee vähitellen hippokampukseen ja AT:n pp p jedetessä muille aivoalueille.

Atrofia ei kuitenkaan spesifinen

AT:lle vaan esiintyy myös muissa

taudeissa.

Atrofian eteneminenAtrofian eteneminen

3v ennen dg 1v ennen dg

AT diagnoosihetkellä

Whitwell, J. L. et al. Brain 2007 130:1777‐1786; doi:10.1093/brain/awm112

Temporal ordering of biomarker abnormalitiesTemporal ordering of biomarker abnormalities

OngelmiaOngelmia

V h i di iikk h lli j hdVarhainen diagnostiikka haasteellista, jopa mahdotonta

Epätyypillisesti alkava AT jää tunnistamatta

Alzheimerin taudin harvinaiset variantit jäävät tunnistamattaAlzheimerin taudin harvinaiset variantit jäävät tunnistamatta

Erotusdiagnostiikka:

työikäisten muistivaikeudet

masennus vs. AT

muut dementiasyndroomat vs. AT

Tarve aikaiselle diagnoosilleTarve aikaiselle diagnoosille

T l i k i h id j kTarve aloittaa nykyiset hoidot ja kuntoutus.

Kotiapujen ja muiden tukitoiminen arvio

Kognitiota heikentävien seikkojen poistaminen (unilääkkeet,Kognitiota heikentävien seikkojen poistaminen (unilääkkeet, antikolinergiset lääkkeet!).

Runsaasti uusia hoitomuotoja/lääkkeitä kehitteillä ‐mahdollisuus hidastaa taudin etenemistä syntyneiden vaurioiden korjaaminenhidastaa taudin etenemistä, syntyneiden vaurioiden korjaaminen ei onnistu.

Lievä kognitiivinen heikentyminenLievä kognitiivinen heikentyminen

Lievä kognitiivinen heikentyminen on tila, jossa potilaan henkinen suorituskyky on alentunut, mutta potilaalla ei ole dementiaa.

Omatoimisuus perustoiminnoissa on säilynyt lievä heikentyminenOmatoimisuus perustoiminnoissa on säilynyt, lievä heikentyminen monimutkaisissa toiminnoissa mahdollinen.

ʺMuistihäiriöʺ

Kliininen oirekuvaKliininen oirekuva

DGKognitio Patologia

Prekliininen Lievä AlzheimerinPrekliininen Alzheimerin tauti

Lievä Alzheimerin tauti

Keskivaikea AlzheimerinKeskivaikea Alzheimerin tauti

V ik Al h i i t ti

MCI

Vaikea Alzheimerin tauti

Aika

Alzheimerin taudin biomarkkeritAlzheimerin taudin biomarkkerit

Blennow, Lancet Neurology 2004, gy

Biomarkkerit muistisairauksissaBiomarkkerit muistisairauksissa

A l idi b 42 l k Al h i i di i• Amyloidi beta 42 laskee Alzheimerin taudissa, muissa muistisairauksissa pitoisuus normaali.

• Fosforyloitunut Tau nousee Alzheimerin taudissa, muissa muistisairauksissa pitoisuus normaali.

• Kokonais Tau

• Alzheimerin tauti ↑ ↑Alzheimerin tauti ↑ ↑

• Vaskulaaridementia - ↑

• Aivoinfarkti ↑ ↑ ↑

CJD ↑ ↑ ↑• CJD ↑ ↑ ↑

Biomarkkerit ja neuropatologiaBiomarkkerit ja neuropatologia

79 AT il 29 il j ill j ki d i 15 il79 AT potilasta, 29 potilasta joilla jokin muu dementia, 15 potilasta joilla jokin muu neurologinen sairaus.

Elinaikana otetusta selkäydinnesteestä määritettiin biomarkkerit.

Neuropatologinen tutkimus kuoleman jälkeen.

AT patologian ja biomarkkeripitoisuuksien vertailu: biomarkkeripitoisuudet korreloivat patologian kanssabiomarkkeripitoisuudet korreloivat patologian kanssa.

Biomarkkereiden ja patologian korrelaatioBiomarkkereiden ja patologian korrelaatio

1600

1400

r = 0.426, p < 0.001r = ‐ 0.573, p < 0.001

1200

800

1000

1200

800

1000

Ab42 (pg/ml)

tau (pg/ml)

400

600

800

400

600

CSF A

CSF t

200

4 8 12 16 20 24 28

200

2 4 6 8 10 12

Aivojen tau patologiaAivojen amyloidipatologia

Tapiola ym. Archives of Neurology 2009

CSF ante mortem biomarkers and neuropathology

Aβ42 Tau

1200

1400

1600

1800

Aβ42 Tau

800

1000

800

1000

1200

1400

200

400

600

200

400

600

800

0 sparseNPs

frequentNPs

moderateNPs

isocorticalstage

limbicstage

No NFTs

trans-entorhinal

stage

Tapiola et al. Arch Neurol 2009

Neuropatologiset löydökset ovat yleisiäNeuropatologiset löydökset ovat yleisiä kognitiivisesti terveillä ikääntyneillä (med. 85v)

Normal

AD

Vascular

PDPD

NP + NFT

Lewy +

Other

No dementia, n = 109 Dementia, n = 100

Lancet 2001

Biomarkkerit ja kehittyvä AT

79 il j ill d li ä k i ii i häi iö79 potilasta, joilla on todettu lievä kognitiivinen häiriö.

Keskimäärin 5 vuoden seuranta, jonka aikana 33 sairastui dementiaan.

Niillä potilailla, joiden kognitiivine häiriö eteni dementiaksi, biomarkkereissa havaittiin samanlaisia muutoksia kuin AT potilailla jo tutkimuksen alussa otetussa näytteessä.p j y

Biomarkkereiden yhteys kehittyväänBiomarkkereiden yhteys kehittyvään dementiaan

Negative ANegative A42 and Tau42 and Tautia

tia 1.01.0Negative ANegative A42 and Tau42 and Tau

to d

emen

tto

dem

ent

0.80.8

0.60.6AA42 42 oror TauTau positivepositive Odds ratios for development Odds ratios for development

of dementia if test is positiveof dementia if test is positive

og

ress

ion

o

gre

ssio

n

0.40.4

0 20 2AA42 and Tau positive42 and Tau positive

pp

Tau 9.6 (3.1‐29.0)

5.6 (2.0‐15.2)A42

Pro

Pro

Yea sYea s

121210108866442200

0.20.2

00

Phospho‐Tau 8.7 (2.8‐16.7)

YearsYears

Herukka ym. Neurobiology of Aging 2007

Multicenter studyMulticenter study

Mattsson ym. JAMA 2009

Multicenter studyMulticenter study

Sensitivity 83% Spesificity 71%

Mattsson ym. JAMA 2009

Uudet AT:n diagnostiset kriteeritUudet AT:n diagnostiset kriteerit

YdinkriteeritYdinkriteerit

Vähintään yksi seuraavista:Vähintään yksi seuraavista:

Diagnoosia tukevat kriteeritDiagnoosia tukevat kriteerit

Yksi tai useampia seuraavista:p

Alzheimerin taudin biomarkkerit ja ikäAlzheimerin taudin biomarkkerit ja ikä

13.07.10Esityksen nimi / Tekijä


‐Nuoremmilla: “ruling in”‐Vanhemmilla: “ruling out”


Kenelle?Kenelle?

T illä k i i kä ö ä l ill j ill k k ifiTesteillä nykyisin käytössä olevilla raja‐arvoilla korkea spesifisyys, soveltuvat vahvistamaan epäilyn AT:sta.

Ensisijainen kohderyhmä muistihäiriöpotilaat sekäerotusdiagnostisesti ongelmalliset potilaat.

Ei sovellu seulontatestiksi oireettomilla.

Haittana invasiivisuus Etuna se että näytteen voi lähettääHaittana invasiivisuus. Etuna se että näytteen voi lähettääanalysoitavaksi palvelulaboratorioon ‐ saatavuus hyvä.

likvorin biomarkkerit neurodegeneratiivisten sairauksienlikvorin biomarkkerit neurodegeneratiivisten...

Documents