LYMPHATIC SISTEM

DEFINISI Lymphatic system merupakan bagian dari system sirkulasi.

Lymphatic system merupakan suatu vast network dari lymphatic vessel yang dihubungkan oleh lymph node ( suatu massa yang berukuran kecil dari jaringan lymphatic).

Lymphatic system terdiri dari organ dan cell yang memberikan kebutuhan immunitas pada organism.

KOMPONEN LYMPHATIC SYSTEM 1. Lymphoid organ : Thymus, spleen , lymph node, dan Tonsil.

2. reticular connective tissue stroma

3. lymphocyte : T-cell dan B plasma cell

4. Mesenchymal reticular cell

5. Epithelial reticular cell

6. Macrophage

7. Antrigen presenting sel

SISTEM LYTMPHATIC Lymphatic plexus , Suatu network pembuluh lymphatic yang sangat kecil ( lymphatic capillaries), yang berasal dari dalam intercellular space suatu jaringan.

Lymphatic, suatu network dari lymphatic vessel berasal dari lymphatic Plexus ( kumpulan lymphatic capillaries ) yang menghubungkan lymph node.

Lymph node , suatu organ lymphatic yang merupakan tempat lewatnya cairan lymph menuju ke system pembuluh darah vena.

Aggrregation of lymphoid tissue pada dinding dari alimentary canal dan didalam spleen dan Thymus.

Circulating lymphocyte, yang mana dibentuk di dalam jaringan lymphoid seperti lyphnode dan spleen, dan myeloid tissue di bone marrow.

Lymph Fluid , berasal dari cairan intertisial space, yang masuk kedalam dan melewati lymphatic vessel. Lymph fluid biasanya clear (jernih), terdiri dari air dan substansi-substansi yang tidak dapat masuk kedalam pembuluh darah kapiler. Ciaran lymph memiliki constituent sama seperti plasma darah.

FUNGSI LYMPHATIC DAN IMMUNE SYSTEM

Primary fungsinya sebagai berikut :

1. Draining excess interstitial fluid

Cairan dari interstitial space akan diedarkan kembali ke vena circulation.

2. Transporting dietary lipids

Mentransport vitamin yang larut didalam lemak ( A,D,E, K)

3. Carrying out immune respone

Membawa dan melepaskan lymphocyte T dan B sel.

fungsi lain:1. Absorpsi dan transport dietary fat

2. Formasi defense mechanism untuk tubuh.

LYMPH CIRCULATION

Lymph capillaries

Pembuluh lymphatic dimulai dari lymphatkic capillaries ( pembuluh kecil yang dibagkian pangkal/ awalnya tertutup dan terletak di ruang antar sel ).

Ukurannya lebih besar sedikit dibandingkan pembuluh kapiler darah.

Strukturnya :

Endothelial sel yang menyususn dinding pembuluh.

One-way swinging door. Bagian dari endotehl yang membuka dan menutup yang mempermudah masuknya cairan dari intetrtitial space. Tetapi cairan dari dalam pembuluh lymph tidak dapat kembali keluar.

Elastic fiber ( Anchoring filament ), merupakan bagian / filament yang terletak dan menempel di dinding pembuluh lymph yang berfungsi dalam membantu masuknya cairan kedalam pembuluh lymph, dengan membuka swinging door.

Perpindahan cairan dari interstitial space kedalam pembuluh lymph sangat dipengaruhi oleh daya tekanan dari luar/ interstitial space yang lebih besar dari dalam pembuluh lymph sehingga cairan dapat masuk kedalam pembuluh melewati mekanisme pembukaan swinging door.

Didalam usus kecil terdapat pembuluh kapiler yang dikenal dengan Lacteals, yang berfungsi membawa lemak kedalam pembuluh lymph untuk diantarkan ke pembuluh darah.

Lymphatic Vessel

Cairan lymph yang diantarkan melalui lymphatic kapiler kemudian akan masuk melewati lymphatic vessel dan melewati Lymph node.

Lymphatic vessel menghubungkan lymph node yang satu dengan yang lainnya.

Strukturnya terdiri dari endothelial dinding pembuluh dan memiliki katub seperti pembuluh vena, yang menjaga aliran Lymph tidak kembali ke aliran sebelumnya.

Lymph node

Lymphatic Trunk

Dari beberapa aliran pembuluh lymphatic yang berasal dari cabang-cabang dari lymph node akan membentuk suatu Lymphatic Trunk.

Beberapa lymphatic trunk pada tubuh diantaranya :

Lumbar, Intestinal, Bronchomediastinal, subclavian, dan Jugular Trunk.Dari Lymph trunk cairan lymph akan bermuara ke lymphatic Duct

Lymphatic Duct

Terdapat 2 Lymphatic Duct yang berperan :

1. Thoracic Duct ( Left lymphatic duct )

Panjangnya : 38-45 cm. aliran dari Thoracic duct akan mengalirkan lymph ke dalam Left subclavian Vena ( junction antara subclavian dan jugular vena)

Dimulai dari suatu pelebaran yang disebut Cisterna Chyli ( anterior dari Lumbar kedua )

Thoracic duct menerima aliran Lymph dari :

Jugular Trunk ( lymph dari bagian kiri kepala, dan leher)

Subcalvian Trunk ( kiri atas dari tangan kiri )

Left Bronchoimediastinal (bagian dalam dari dinding thoracic, bagian superior dari abdomen, paru-paru, diaphragma, dan sebagian jantung ).Cisterna Chyli menerima cairan Lymph dari :

lumbar Trunk kiri dan kanan ( dari kaki, dinding dan organ dalam pelvis, ginjal, adrenal gland, dan dinding abdomen )

Intestinal Trunk ( drains lymph dari lambung, usu, pancreas, spleen, dan sebagian hati.

2. Right Lymphatic Duct

Panjangnya : sekitar 1,2 cm.

Menerima aliran lymph dari bagian kiri tubuh, dan mengalirkannya ke dalam Right subclavian Vena ( junction antara subclavian dan jugular vena)

Terdapat 3 lymphatic trunk yang mengalirkan lymph ke right Lymphatic duct :

Right jugular trunk ( dari bagian kanan kepala dan leher )

Right xubclavian Trunk (drainage dari bagian kanan dari tangan )

Right Bronchomediastinal Trunk ( drainase dari bagian kanan thorac, paru-paru kanan, kanan dari jantung dan sebagian dari liver ).

ALIRAN LYMPH FLUID

Cairan plasma yang keluar dari kapiler darah

Masuk kedalam interstitial space ( interstitial fluid)

Lymphatic kapiler ( lymph)

Lymphatic vessel ( lymph)

Lymphatic duct ( lymph)

Subclavian Vena ( blood)Aliran lymph:Plasma darah ( adanya perbedaan tek hydrostatic di capillaries blood dan jaringan ( carian pindah ke tek. Lebih rendah ( dari capillaries blood ke interstitial) ( membentuk inrestitial fluid ( tek di interstitial lebih tinggi drpd lymphatic capillaries ( cairan masuk ke lymphatic capillaries ( disebut cairan lymph) (lymphatic vessels ( lymph node ( lymphatic vessels ( lymphatic trunck ( membentuk right lymphatic duct dan thoracic duct : right lymphatic duct ( right subclavian vein, sedangkan thoracic duct ( left subclavian vein.

larger lymphatic vassel masuk ke large collecting vessel ( lymphatic trunck ( membentuk right lymphatic duct / thoracic duct.

1. right lymphatic duct

drains lymph dari right upper quadrant (sisi kanan leher kepala dan thorax dan juga right upper limb).

2. thoracic duct

drains lymph dari remainder dari body ( sisanya dari lymphatic duct)

Terdapat 2 mekanisme pompa untuk mencegah aliran lymph kembali ( return) :

1. Skeletal muscle pump, milking action , berasal dari kontraksi oto reangka.

2. Respiratory pump, berasal dari tekanan selama pernapasan , inhalation dan exhalation.

LYMPHATIC ORGAN dan TISSUE

Di bagi menjadi 2 kelompok berdasarkan fungsinya :

1. Primary lymphatic organs, organ dimana stem cell membelah dan menjadi immunocompetent. Terdiri dari Bone Marrow dan Thymus.

Pluripotent stem cell di bone marrow berubah menjadi mature membentuk immunocompetent B cell dan pre T cell, yang bermigrasi dan menjadi immunocompetent T cell di dalam thymus.

2. Secondary lymphatic organ, organ dan jaringan dimana terjadinya respon immune. Terdiri dari Lymph node, spleen, tonsil ( MALT).

ANATOMY LYMPH NODE

Terletak di sepanjang dari lymphatic vessel.

Berbentuk seperti kacan ( bean-shape). Erdapat sekitar 600 lymph node di seluruh tubuh.

Jumlah terbanyak lymph node di tubuh terdapat didekat mammary gland, di axilla, dan di lipat paha.

Panjang lymph node : 1-25 mm (0,04- 1 in) dan dilapisi/dibungkus oleh capsule.General struktur :

I. Stroma , terdiri dari ;

Capsule, suatu jaringan ikat padat yang membungkus lymph node.

Trabeculae, capsular extension kedalam node, berfungsi dalam penyokong dan membentuk aliran pembuluh darah kedalam bagian node.

Reticular fibers., di dalam capsule , berfungsi menyaring substansi asing didalam cairan lymph.

Fibroblast

II. Parenchyma, terdiri dari :

Superficial : cortex dibagi menjadi outer cortex( B-cell area) dan inner cortex( T-cerll area dan dendritic sel).

Deep: terdapat medulla. Terdiri dai: B cell, plasma cell, macrophage.

Ogan lymph node yang terdapat di daerah kepala dan leher.

A. Superficial

Occipital

Retroauricular

Parotid

Buccal

Submental

Submandibular

Jugulo-omohyoid

Superficial cervical.

B. Deep

Deep cervical ( superior dan inferior)

Retropharyngeal

Jugulodigastric

Infrahyoid

Prelaryngeal

Paratracheal

Pretracheal

Gambar. Lymph node

HISTOLOGY

1. Primary organs ( organ primer yang menghasilkan limfosit)

Thymus

Bone marrow

2. secondary organ ( pematangan sel limfosit)

spleen

lymph node

tonsil

lymph nodule

1. Thymus

Organ lymphoid epithelial yang terlitak di mediastinum

Mencapai puncak perkembangan selama usia muda

Tmus memiliki simpai jaringan ikat yang masuk ke dalam parenkim dan membagi timus menjadi lobulus

Tiap lobulus memiliki:

a. korteks

terdiri atas populasi limfosit T yang sangat banyak, sel reticuler ( sel stelata) dan beberapa macrofage

terjadi proliferasi limfosit yang kuat selama perkembangan embrionik dan prepubertas

b. medula

banyak sel reticular epitel dan limfosit dengan ukuran besar dan sedang

lebih pucat

memiliki badan hassal < sel reticular epitel gepeng yang tersusun konsentris, yang berdegenerasi dan jadi penuh dengan granula keratihialin dan filamen sitokeratin ( khas) berfungsi blm diketahui

aliran: korteks ( medula ( dinding venula ( aliran darah ( non thymus (secondary) fungsi :

T lymphocyte production

Hormone production ( thymopoietin, thymosin)

Blood thymus barrier

2. spleen ( limpa )

kumpulan jaringan limphoid terbesar dalam organisme

banyak sel fagositik

alat pertahan penting dan juga tempat destruksi eritrosit

tempat pembentukan limfosit yang digiatkan

bereaksi segera terhadap antigen yang terbawa darah dan merupakan organ pembentukan antibody penting

dibentuk oleh jalinan kerja reticular yang mengandung sel lymphoid, makrofag dan sel2 antigen presenting

limpa dibungkus oleh sebuah simpai jaringan ikat padat menjulurkan trabekula, membagi pulpa limpa menjadi kompartement tidak sempurna:

a. pulpa putih:

limfosit T

selubung limfatik periarteryb. zona marginalis

banyak sinus dan jaringan ikat longgar

sedikit limfosit dan banyak macrofage active

peran utama: aktifitas imunologis limpa karena mengandung antigen darah

c. pulpa merah

billroths : berisi eritrosit yaitu sel plasma bermigrasi ke korda billroths dan melepaskan antibody ke dalam darah di dalam sinus

splenic sinusoid

FUNGSI

1. produksi blood cells

2. destruksi eritrosit

3. defence of organism, filter blood

4. storage blood

3. lymph node

organ bersimpai berbentuk bulat / mirip ginjal terdiri atas jaringan limfoid.

Tersebar disepanjang jalan pembuluh limfe

Memiliki sisi konveks dan concave yaitu hillum : tempat arteri dan saraf masuk dan vena kuluar

Jaringan simpai yang mengelilingi tiap nodus membentuk trabekula yang masuk ke dalam

Tiap nodus terdiri dari:

a. korteks ( dark)

1. luar

sinus subcapsularis ( dibentuk oleh 1 jaringan kerja longgar dari makrofag serat retikular dan sel reticular

sinus intermedia ( sinus medularis

dibentuk oleh jaringan limfoid ( jaringan sel reticular dan serat reticular yang jalinannya dipenuhi sel B

terdapat struktur sferis ( nodus limfatikus

2. dalam

mengandung beberapa nodulus

banyak limfosit Tb. medulla : lighter

korda medullaris ( korteks bagian dalam kaya korda dan cabang perluasan dari korteks bagian dalam. ( banyak limfosit B dan beberapa sel plasma)

korda medullaris ( mengandung cairan limfe) dipisahin oleh sinus limfoid medularis

sel percabangan dendritik ( berfungsi sbg antigen prresenting

fungsi:

filtrasi lymph

lymphocyte production

immunoglobulin preduction

4. tonsil

kelompok jaringan limfoid bersimpai tidak sempurna

a. tonsil palatina

didnding lateral faring begian oral

epitel berlapis gepeng, 1 pita ( nodulus limfatikus dengan pusat germinal)

b. tonsil faringeal

tonsil tunggal : superoposterial faring

epitel bertingkat silindris bersilia

c. tonsil lingualis

lebih kecil, pada pangkal lidah

ditutupi epitel berlapis gepeng

mempunyai sebuah kriptus

LYMPHATIC & IMMUNE SYSTEM

Sistem ini terdiri dari lymph (cairan, fluid), lymphatic vessel, dan lymphatic organ. Lymphatic organ terisiri dari primary organ (red bone marrow, thymus) dan secondary organ (lymph node, spleen, lymphatic nodules/follicles).

Fungis dari system limfatik ini adalah:

1. Menyerap cairan interstitial yang berlebihan

2. Mentransport lipid dan lipid-soluble vitamin (vitamin A, D, E, K) yang diabsorbsi GIT ke darah

3. Sebagai respon imun

LYMPH NODESPanjangnya sekitar 1-25 mm dengan bentuk seperti kacang. Tersebar dis eluruh tubuh (superficial maupun profunda) dan biasanya berkelompok. Kelompok yg paling banyak ada di dekat mammary gland, axillae, dan groin (lipatan).

Lymph nodes dibungkus oleh capsule jaringan ikat padat. Perpanjangan dari kapsul adalah trabeculae, yang membagi node menjadi beberapa kompartemen, mensupport dan berperan sebagai rute perjalanan dari pembuluh darah ke bagian interior node. Bagian internal kapsul mensupport jaringan reticular fiber dan fibroblast.

Parenchyma lymph node terbagi menjadi superficial cortex dan deep medulla. Dalam oter cortex terdapat sel B yang ter-agregasi berbentuk telur yang dinamakan dengan lymphatic nodules (follicles). Kebanyakan lymphatic nodules di outer cortex merupakan secondary lymphatic nodules yang berperan dalam respon terhadap antigen. Setelah sel B dari primary lymphatic nodules berkenalan dengan antigen, primary lymphatic nodule berkembang menjadi secondary lymphatic nodule. Di pusat secondary lymphatic nodule menagndung region light-staining cell yang disebut dengan germinal center. Dalam germinal center meliputi sel B, follicular dendritic cell, dan macrophage.

Bagian inner cortex, disebut juga paracortex, tidak memiliki lymphatic nodules. Ia meliputi sel T dan dendritic cell yang masuk ke lymph node dari jaringan lain.

Bagian medulla lymph node mengandung sel B, antibody-producing plasma cell.

Lymph node berfungsi menyaring lymph. Cortex

Lymph node cortex biasanya mengandung beberapa discrete spherical or ovoid cellular aggregate yang disebut lymphoid follicle. Follicle ini terutama tersusun dari memory B lymphocyte, sejumlah kecil t-cells (helper cells) dan terutama tipe sel pendukung yang disebut follicular dendritic cells (fungsinya kurang dimengerti tapi bertanggungjawab mempertemukan memory B cells ke dalam follicles dan mengatur rangkaian aktivitasnya).

Lymphoid follicle, strukturnya labil dapat membesar dalam merespon infeksi atau immune challenges lainnya. Terdapat dua tipe:

Primary Follicle

Contain predominantly mature, resting B cells. Mempunyai dense nuclei dan sedikit sitoplasma . Terlihat relative lebih gelap pada pewarnaan.

Secondary Follicle

Terlihat lebih pucat (pale-staining sphere) yang diketahui sebagai germinal center (karena kebanyakan lymphocyte pada berbagai tahap stage activation dan blast transformation, karena itu mempunyai banyak sitoplasma dan looser chromatin daripada resting lymphocyte, kadang juga terdapat macrophage dalam jumlah besar) dengan sebuah cap (mantle) yang berwarna lebih gelap, karena mengandung mature B lymphocyte.

Secondary follicle tidak ada saat lahir, dan hanya terbentuk setelah repeated exposure terhadap substansi yang merangsang respon immune. Secondary follicle muncul ketika B cells menjadi aktif dalam respon terhadap antigen bermigrasi kedalam primery follicle mengalami blast transformation dan mulai berproliferasi dengan cepat.

Proliferasi B cells dalam germinal cell juga mengalami proses yang disebut affinity maturation. Region lymphnode cortex terletak di luar follicle yang populasi primernya adalah T cell dan 2/3 T-helper. T cells terutama terletak di paracortex, yang terletak diantara lymphoid follicle dan medulla. Medulla

Biasanya lebih padat daripada cortex dan mengandung plasma cell dengan mature B dab T lymphocyte serta macrophage.

Lymph yang mengalir kedalam node dapat membawa mikroorganisme dan benda asinng lain dari jaringan.

Substance enter a lymph node

Activation of the lymphocyte and macrophage

Some of the resident lymphocyte begin to proliferation

Inflammation mediator are release locally

Blood flow to the node increase markedly

And the normal, continual lymphocyte emigration from the node ceases entirely

Jika responnya tidak mencukupi

Node dapat menjadi besar

Lymphadenophaty LYMPH NODES AND LYMPHATIC CIRCULATIONKarena adanya tekanan hydrostatic dalam lumen kapiler, air dan low-molecular-weigh yang larut dalam plasma

Dilepaskan melalui dinding pembuluh darah

Masuk kedalam interstitial space yang tekanannya lebih rendah

Interstitial fluid yang kaya akan nutrisi

Menembus/merembes ke jaringan

Ada yang lansung kembali ke bloodstream melalui dinding dekat venule dan ada yang terkumpul di dalam branching network of flaccid, thin-walled channel yang disebut primary lymphatic vessel. Pembuluh ini bercabang-cabang hamper di seluruh tubuh, kecuali brain, eyeball, marrow cavities, cartilage & placenta. Cairan yang masuk ke dalam pembuluh ini, disebut lymph.

Bermuara ke dalam large caliber lymphatic vessel

Berkumpul dan mengalir ke dalam right and left subclavian veins di thorax

Sepanjang perjalanan, lymph mengalir melalui a series of bean-shapes organs yang disebut lymph nodes (diameter 1-25 mm). Nodes tersebar sepanjang lymphatic vascular, ukurannya cenderung meningkat di akhir venous dan juga pada cluster yang menerima aliran secara ezclusive dari bagian organ atau region tubuh.

Prominent cluster lymph nodes dapat ditemukan di leher dan axilla (draining head and arms), inguinal dan paravertebral regions (draining the legs and pelvis), dan root of the mesentery (draining the guts).

Dalam bentuk sederhana, lymph nodes dapat dilihat sebagai dilatasi pembuluh lymphatic yang terlokalisasi, diisi oleh dense aggregate of lymphocyte and macrophage yang melekat pada loose meshwork of connective tissue fibers yang disebut reticulin fibers (di hasilkan oleh specialized fibroblast yang disebut reticular cell, dalam jumlah kecil juga terdapat dalam node). Node berfungsi sebagai physical and biological filter.

Lymph mengalir ke dalam afferent lymphatic vessel

Memasuki sebuah narrow subcapsular sinus yang terutama dilapisi oleh macrophage

Masuk ke dalam cortex (trabecular sinus)

Medulla (medullar sinus)

Keluar melalui efferent lymphatic vesseldi daerah hilusNode juga menerima supply darah yang masuk melalui arteriola di hilus

Mengalir melalui dense bed of capillaries dan venules dalam cortex dan medulla

Kemudian kembali ke hilus untuk drain out melalui smallveins

NON-HODGKINS LYMPHOMA (NHL)

DEFINISIKelompok heterogen limfoma maligna, satu-satunya gambaran umumnya ialah tidak adanya sel raksasa Reed-Sternberg yang merupakan cirri khas penyakit Hodgkin. Tumor ini timbul dari komponen limfoid system imun dan menampilkan gambaran klinis yang hampir serupa dengan penyakit Hodgkin, kecuali penyakit ini pada awalnya lebih tersebar luas, dengan manifestasi paling umum adalah pembesaran tanpa nyeri satu atau lebih kelenjar getah bening perifer.

ETIOLOGIPembentukan NHL terjadi karena perubahan molecular dan translokasi kromosom dari onkogen spesifik serta gen immunoglobulin.

Perubahan tersebut dapat terjadi karena: faktor keturunan, kongenital, kelainan sistem kekebalan, infeksi virus atau bakteria (HIV, HCV, EBV, Helicobacter sp) dan toksin lingkungan (kimia, kemoterapi, dan paparan radiasi).

EPIDEMIOLOGI Sekitar 1,5 juta orang di dunia saat ini hidup dengan NHL dan setahun sekitar 300,000 orang meninggal karena penyakit ini .

Sekitar 55% dari mereka mengidap NHL tipe yang agresif dan tumbuh cepat.

NHL adalah kanker yang paling cepat tumbuh nomer 3 setelah kanker kulit dan paru-paru.

Angka kejadian NHL telah meningkat 80% dibanding angka tahun 1970-an.

Angka NHL meningkat 3-7% setiap tahun

NHL banyak terjadi pada orang dewasa dengan angka tertinggi pada rentang usia antara 45 sampai 60 tahun

Semakin tua umur, semakin meningkat resiko NHL

MANIFESTASI KLINIS

Manifestasi klinis pada penyakit ini tergantung pada klasifikasinya. Berdasarkan Working Formulation Classification, limfoma di klasifikasin menjadi low, intermediate, high grade.

1. Low-grade lymphoma

Biasa di kenal juga sebagai indolent, memiliki progresi yang lambat.

Painless, peripheral adenopathy.

Dapat terjadi spontaneous regression pada nodul.

Keringat malam hari dengan peningkatan temperatur (>38oC) (terjadi pada stage lanjut)

Penurunan berat badan.

Cytopenia, defisiensi jumlah salah satu unsur seluler dalam darah (menandakan bone marrow ikut terganggu).

Hepatomegali Splenomegali (pada 40% individu)

Fatigue dan weakness (biasanya pada stage lanjut)

2. Immediate and high-grade lymphoma

Lebih progresif.

Adenopathy, lebih dari 1/3 individu mengalami extra nodal involvement. Daerah yang sering terkena, GI tract, skin, bone marrow, sinuses, genitourinary tract, thyroid, dan CNS.

Keringat malam hari dengan peningkatan temperature (>38oC)

Penurunan berat badan (>10% dari berat badan semula dalam waktu 6 bulan)

Retroperitoneal dan abdominal masses (pada sebagian orang)

Hepatomegali dan splenomegaliTabel. Perbandingan klinis limfoma Hodgkin dan Non-Hodgkin

KLASIFIKASI Formulasi kerja (Working Formulation [WF]) untuk penggunaan klinis telah diterima secara luas.

Beberapa prinsip umum yang relevan dengan limfoma non-Hodgkin, yaitu:

1. Sebagian besar limfoma non-Hodgkin (80-85%) berasal dari sel B; sisanya berasal dari sel T. Tumor histiosit atau makrofag sangat jarang.

2. Secara histologi, sel limfoma memperlihatkan dua macam pola pertumbuhan: yang baik dalam bentuk rumpun-rumpun (clusters) nodul yang dapat diidentifikasi (limfoma folikuler atau noduler) maupun menyebar secara difus di dalam kelenjar (limfoma difus). Secara umum, perjalanan penyekit bentuk noduler berkaitan dengan prognosis yang lebih baik.

3. Limfoma noduler hampir seluruhnya adalah sel B (tampaknya bentuk folikuler limfoma ini adalah suatu usaha untuk menyerupai pusat geminar dari mana limfoma ini berasal). Limfoma difus dapat berupa sel B atau sel T.

Klasifikasi limfoma non-HodgkinDerajat rendah

Derajat menengah

Derajat tinggi

1. Limfoma Derajat Rendah (Low Grade Lymphoma)a. Limfoma Limfositik Kecil (Small Lymphocytic Lymphoma [SLL]) 4% dari seluruh limfoma non-Hodgkin.

Satu-satunya limfoma derajat rendah yang tidak mempunyai bentuk folikuler.

Morfologi

Sel bersifat kompak, kecil, tampak seperti limfosit tidak terstimulasi dengan inti bulat yang terpulas gelap, sitoplasma jarang, dan ukurannya agak bervariasi.

Gambaran mitosis jarang dan sedikit atau tidak ada atipia sitologik.

Keterlibatan sumsum tulang terdapat hampir di semua kasus, dan pada sekitar 40% penderita, sel neoplastiknya masuk ke dalam darah, menimbulkan gambaran seperti leukemia limfositik kronik.

Limfoma limfositik kecil (SLL) bertumpang-tindih, baik secara klinis maupun morfologis, dengan leukemia limfositik kronik (CLL) dan pada beberapa kasus dengan makroglobulinemia Waldenstrom. Ketiga neoplasma tersebut merupakan neoplasma limfositi B yang berdeferendiasi baik.

Gambaran Klinis

Baik CLL maupun SLL terjadi secara primer pada kelompok usia yang lebih tua.

Penderita mengalami limfadenopati generalisata dengan pembesaran hati dam limpa yang ringan sampai sedang; gejala lain yang terkait biasanya ringan, dan umumnya angka kelangsungan hidup baik.

Imunofenotip

Sel tumor meperlihatkan IgM, IgD, dan antigen pan-B-cell CD19 permukaan, suatu fenotip yang sama dengan sel B tidak terstimulasi.

CD5 juga terekspresi, suatu molekul yang ditemukan pad semua sel T dan sangat sedikit pada subset sel B.

b. Limfoma FolikularMorfologi1) Folicular small cleaved cell

Bentuk limfoma non-Hodgkin folikular yang paling sering.

Sel neuroplastik B menyerupai small cleaved cell di dalam pusat germinal yang normal.

Bentuknya sedikit lebih besar daripada limfosit normal, dengan kontur inti terbelah (cleaved) iregular, ditandai oleh insidensi yang jelas dan pelipatan ke dalam linear.

Kromatin inti tampak kasar dan padat, anak inti tidak jelas.

Mitosis jarang terlihat.

Mungkin terdapat sel besar yang belah (cleved) atau tidak terbelah (noncleaved), tetapi tidak lebih dari 20 sel.

2) Follicular mixed cell small cleaved and large cell Istilah ini digunakan bila frekuensi sel besar lebih dari 20% tetapi kurang dari 50%.

Limfoma folikuler campuran hanya merupakan sebagian kecil dari seluruh tumor folikuler.

Gambaran Klinis

Terdapat terutama pada orang lanjut usia dan merupakan kira-kira 40% dari limfoma non-Hodgkin dewasa di Amerika Serikat.

Timbul sebagai limfadenopati negeralisata yang tidak nyeri; organ selain kelenjar (misalnya, organ viseral) tidak lazim terkena. Sumsum tulang sering terlibat (pada 75% kasus), tetapi keterlibatan darah perifer dalam bentuk leukemia berat tidak umum terjadi.

Perubahan Kromosomal

Sel tumor mengalami translokasi t(14;18); dengan break point pada kromosom 18 terdapat di 18q21, yang diduga merupakan tempat proto-onkogen bcl-2.

Prognosis

Limfoma folikuler adalah tumor yag kurang aktif (indolent) dengan median angka kelangsungan hidup berkisar antara 7-9 tahun yang sebagaian besar tidak terpengaruh oleh pengobatan.

Pada beberapa penderita, tumor berkembang lambat menjasi suatu tumor difus dengan tipe histologi derajat-tinggi yang mencerminkan timbulnya subklom sel B neoplastik agresif.

Median angka kelangsungan hidup setelah transformasi ini kurang dari 1 tahu.

Imunofenotip

Sel tumor mengekspresikan Ig permukaan dan antigen sel B CD19, CD10, serta CD21.

2. Limfoma Derajat Menengah (Intermediate Grade Lymphoma)a. Limfoma folikuler, terutama sel besar (Follicular, Predominantly Large Cell Lymphoma) Tumor yang jarang terjadi dan merupakan kurang dari 15% limfoma non-Hodgkin folikuler.

Berlawanan dengan limfoma folikuler derajat rendah, sebagian besar sel neoplastik limfoma ini berukuran besar, dengan inti belah (cleaved) atau tidak belah (non cleaved).

Gambaran mitosis juga lebih banyak.

Tumor ini berkembang menjadi limfoma difus di awal perjalanan penyakitnya dan mempunyai prognosis yang lebih buruk daripada limfoma folikuler lainnya.b. Limfoma difuse, sel belah kecil (Diffuse, small cleaved cell lymphom -DSCCL)

Tersusun dari small cleved cell yang mirip dengan small cleaved cell folicular lymphoma.

Berlawanan dengan limfoma folikuler dari tipe histology yang sama, tumor ini mempunyai rasio laki-laki banding perempuan yang lebih tinggi dan mempunyai sifatyang lebih agresif (median angka kelangsungan hidup 2-4 tahun).

Suatu subkelompok yang secara fenotip dan genetic berbeda, kadang-kadang disebut linfoma sentrotik dan intermediately differentiated lymphocytic lymphoma telah diidentifikasi.

Tumor ini dapat dibedakan dari sel folikuler pusat (yang diduga merupakan asal sebagian besar DSCCL) sebab, walaupun mereka mengekspresikan CD10 tetapi mengekspresikan CD5.

Limfoma ini memperlihatkan abnormalitas magnetik t(11;14), yang tidak tamapak pada DSCCL sisanya.c. Limfoma difus, campuran besar da kecil (Diffuse, Mixed Small and Large Cell Lymphoma - DM)

Mengandung campuran sel belah kecil dan sel besar yang dapat belah atau tidak belah.

Inti sel belah besar berbentuk ireguler, terindentasi, dan lebih beasr bila dibandingkan dengan inti sel histiosit normal.

Kromatin inti tersebar dan anak inti tidak jelas.

Siroplasma jarang dan pucat.

Sel tidak belah besar berukuran sampai empat kali limfosit normal, dengan inti bulat atau oval dengan satu atau dua anak inti yang jelas.

Kromatin inti berbentuk vesikuler dan mitosis jelad terlihat.

Jumlah sitoplasma lebih besar daripada sel belah besar.d. Limfoma difus, sel besar (Diffuse, Large Cell Lymphoma - DLC)

Terutama mengandung large cleaved cell dan large non cleaved cell seperti yang telah dijelaskan untuk limfoma difus campuran sel besar dan kecil.

Limfoma sel besar difus dan varian campuran difus tampaknya mewakili ekspresi morfologis lain di dalam spektrum sel limfoma sel besar.

Meskipun diklasifikasikan sebagai limfoma derajar-menengah, limfoma difus campuran sel besar dan kecil (DM) dan limfoma sifus sel besar (DLC) mempunyai gambaran klinis sama seperti limfoma imunoblastik sel besar derajat-tinggi.

3. Limfoma Derajat Tinggi (High Grade Lymphoma)a. Limfoma imunoblastik sel besar (large cell immunoblastic lymphoma) Sel tumor dalam neoplasma ini berukuran empat sampai lima kali lebih besar daripada limfosit kecil dan mempunyai inti vesikuler bebas berlobus banyak dalam satu dua anak inti yang jelas terletak di tengah.

Sitoplasma dapat terpulas tebal dan pironifilik satu jernih.

Beberapa tumor mempunyai campuran sel transformasi besar dan limfosit atipik kecil dengan inti sel yang berubah-ubah bentuk (controled).

Gambaran Klinis

Limfoma imunoblastik sel besar, limfoma difus sel besar, dan limfoma difus campuran mempunyai perilaku klinis yand sama, dan merupakan 40-50% limfoma non-Hodgkin dewasa.

Secara bersama-sama, ketiga jenis limfoma ini kadang-kadang disebut sebagi limfoma difus sel besar.

Ketiga limfoma ini biasanya timbul dengan massa asimtomatik yang cepat membesar pada satu kelenjar atau di luar kelenjar.

Keterlibatan traktus gastroitestinal, kulit, tulang, atau otak mungkin merupakan gambaran klinis yang ada.

Cincin Waldeyer terkena pada sekitar 50% kasus.

Keterlibatan hati dan limfa tidak lazim pada saat diagnosis. Keterlibatan sumsum tulang relatif tidak sering, terutama pada saat diagnosis, namun dengan berlanjutnya penyakit, sumsum dapat terkena dan gambaran leukemik yang jarang dapat juga muncul.

Prognosis

Ketiga limfoma difus ini (limfoma imunoblastik sel besar, limfoma difus sel besar, dan limfoma difus campuran) adalah tumor agresif yang cepat berdifat fatal bila tidk diobati. Namum, dengan kombinasi kemoterapi intensif, remisi komlit dapt dicapat pada 60-80% kasus, dan hampir 50% dapat diobati.

Immunofenotip

Dapat berasal sari sel T atau B, tetapi paling sering dari sel B.

Identifikasi imunofenotip yang dapat dipercaya (B atau T) tidak dapat dibuat tanpa pemeriksaan molekuler atau fenotipik.

Sebagian besar penelitian gagal memperlihatkan korelasi bermakna antara subtipe sitologik, fenotipe imunologik, dan respons terapi.

a. Limfoma Limfoblastik (LL)

Entitas klinopatologi ini berkerabat dekat dengan leukimia limfoblastik akut sel T (LLA-T).

Morfologi

Sel berukuran kurang lebih sama, dengan sitoplasma yang jarang dan inti sel yang agak lebih besar daripada inti sel limfosit kecil.

Kromatin inti sel terlidat ruwet dan berbintik halus, anak inti tidak ada atau tidak jelas (inconspicuous).

Pada sebagian besar kasus, membran inti mengalami konvulsi.

Biasanya tampak pula angka mitosis yang tinggi dengan pola langit berbintang (starry sky) akibat makrofag benigna yang tersebar.

Gambaran Klinis

Terutama mengenai laki-laki (2:1); banyak penderita yang berusia di bawah 20 tahun.

Merupakan kurang dari 5% dari seluruh limfoma non-Hodgkin tetapi merupakan 40% limfoma masa kanak-kanak.

Adanya masssa mediastinal yang jelas pada 50-70% penderita pada saat diagnosis menunjukkan asal dari timus.

Penyebaran dini yang progresif cepat ke sumsum tulang dan kemudian ke darah serta selaput otak mengarah pada gambaran yang menyerupai LLA-T.

Prognosis

Biasanya buruk.

Upaya mutakhir untuk mengobati tumor ini secara agresif dengan menggunakan protokol yang efektif untuk LLA telah memberikan hasil yang menggembirakan.

Imunofenotip

Sel tumor menyerupai sel T intatimatik.

Terminal deoksinukleotidil transferase (TdT), suatu enzim yang berkaitan dengan sel limfoid primitif, terekspresi pada semua kasus.

Pada beberapa pemderita sel juga positif CD2+, CD5+, dan CD7+, seperti pada timosit muda, sedangkan pada kasus lainnya CD4 dan CD8 juga terekspresi pada sel tumor.

Pada sebagian besar kasus, tidak ada ekspresi CD3 permukaan, tetapi ada CD3 sitoplasmik.

b. Limfoma tidak belah kecil (small noncleaved lymphoma) Dalam kategori ini terdapat limfoma Burkitt, yang endemik di Afrika, dan tumor sekerabat yang terlihat di luar Afrika.

Secara histologis, kasus asal Afrika dan kasus non-endemik adalah identik, meskipun ada beberapa perbedaan klinis dan virologis.

Morfologi

Sel tumor tampak monoton, berukuran sedang antara sel-sel limfosit tidak belah kecil dan besar, serta mempunyai inti sel bulat atau oval yang berisi dua sampai lima anak inti.

Ukuran inti hampir mendekati ukuran inti makrofag benigna di dalam tumor. Samar-samar terdapat sejumlah sitoplasma basofilik atau amfofilik, yang sangat pironifilik san sering mengandung vakuola kecil berisi lipid. Tumor ini mempunyai indeks mitotik yang tinggi dengan gambaran starry sky.

Imunofenotip

Tumor sel B ini menyerupai sel B pudat geminal yang aktif dan mengekspresikan IgM permukaan, petanda sel pan-B, dan CD10.

Gambaran Klinis

Keadaan ini paling banyak mengenai anak-anak atau orang dewasa muda, merupakan kira-kira 30% limfoma non-Hodgkin kanak-kanak di Amerika Serikat.

Pada orang Afrika, adamya keterlibatan maksila atau mandibula merupakan gambaran yang umum, sedangkan tumor abdominal (usus besar, retroperitoneum, ovarium) lebih umum di Amerika.

Prognosis

Dengan metode pengobatan saat ini dapat diharapkan angka kelangsungan hidup jangka panjang sampai 50%.

STAGE Evaluasi untuk staging Non-Hodgkin Lymphoma meliputi:

1. Pemeriksaan fisik

2. Documentation of B symptom3. Laboratorium

complete blood count liver function test uric acid calcium serum protein electrophoresis serum 2-microglobulin4. Foto thoraks

5. CT scan abdomen, pelvis, dan biasanya thoraks

6. Biopsi bone marrow

7. Pungsi lumbal untuk lymphoblastic, Burkitts, dan diffuse large B cell lymphoma dengan hasil biopsy bone marrow positif

8. Gallium scan (SPECT single photon emission CT) atau PET scan (positron emission tomography) pada large cell lymphomaTabel. Ann Arbor StagingStageCriteria

IInvolvement of single lymph node region or lymphoid structure (e.g. spleen, thymus, Waldeyers ring)

IIInvolvement of 2 or more lymph node regions on the same side of the diaphragm (the mediastinum is a single site; hilar lymph node should be considered lateralized and, when involved on both sides, constitute stage II disease)

IIIInvolvement of lymph node regions or lymphoid structures on both sides of the diaphragm

III1Subdiaphragmatic involvement limited to spleen, splenic hilar nodes, celiac nodes, or portal nodes

III2Subdiaphragmatic involvement includes paraaortic, iliac, or mesenteric nodes plus structures in III1

IVInvolvement of extranodal site(s) beyond that designated as E

More than one extranodal deposits at any locationAny involvement of liver or bone marrow

Subclassification

EInvolvement of adjacent extra lymphatic site

SInvolvement of spleen

AAsymptomatic

BFever, night sweats, weight loss

Gambar. Ann Arbor StagingEVALUATION AND TREATMENT NON-HODGKIN LYMPHOMA

Untuk menegakkan diagnosis NHL, biopsi merupakan tindakan yang utama. Staging NHL juga penting untuk mengidentifikasi treatment dan membuat prognosis. Selain biopsy, CT scan leher, dada, abdomen, dan pelvis, dengan aspirasi bone marrow bilateral juga dilakukan. Data dari 3 prosedur ini penting untuk menentukan staging. Yang biasa ditemukan pada NHL adalah non-contiguous lymph nodes, yang tidak biasa ditemukan pada NHL. Ann Arbor staging system yang paling sering digunakan dalam menegakkan staging NHL. Treatment untuk NHL dapat dibedakan dan tergantung pada type stage tumor (sel B atau sel T), status histologi (low, intermediate, atau high grade), gejala, usia, dan komorbiditas lain.

Tujuan terapi adalah untuk menyebabkan complete remission dengan mengeliminasi semua atau sebanyak apapun sel-sel malignant yang ada. Pada umumnya, treatment dimulai saat pertama kali didiagnosis.

Kemoterapi, terapi radiasi, dan imunoterapi merupakan treatment utama. Single drugs atau kombinasi agen kemoterapi digunakan tergantung pada keagresifan pertumbuhan tumor. Radiasi biasa digunakan sebagai conjuction dengan kemoterapi tapi dapat juga digunakan sendirian. Imunoterapi yang menstimulasi sistem imun individu untuk mengobati penyakit merupakan recent addition to the arsenal of treatment modalities. Transplantasi sel stem (allogenik) merupakan treatment yang lebih baru dan digunakan terutama ketika limpoma resisten terhadap treatment dalam bentuk lain dan lebih sering digunakan sebagai treatment high-grade lymphoma.

Individu dengan NHL dapat bertahan untuk periode yang lama. Survival dengan nodular lymphoma range nya lebih dari 15 tahun. Individu dengan diffuse disease biasanya tidak bertahan lama. Relative 1 tahun survival rate nya 77%, 59% 5 tahun, dan 42% 10 tahun. Beberapa investigasi mempercayai bahwa semakin aggressive treatment meningkatkan cure rate.

PROGNOSIS

Tergantung : type non Hodgkin lymphoma, staging, indolent / progressive, usia, masalah lain / penyakit lain yang dimiliki oleh pasien

Indolent lymphoma :

a. Median survival without therapy = 7-9 tahun

b. Therapy = with localized disease (stage 1 dan 2) --- radiotherapy

Stage 3 dan 4 --- radiotherapy & chemotherapy

c. Tambahan = monoclonal antibody (anti-CD 20) dan purin nucleoside analog (fludarabine, 2- chlorodeoxyadenosine)

Aggressive lymphoma :

a. Intermediate and high-grade lymphoma = median survival 6-12 bulan

b. Therapy = multiagent chemotherapy (CHOP) with involved field radiation therapy

c. Complete remission 60 % - 85 %

Kambuh kira-kira dalam waktu 2 tahun 40 % - 70 %, naikkan dosis chemotherapy dan radiation therapy , jika masih tidak berhasil maka lakukan stem cell transplantation.

Resiko sekunder (induced chemotherapy) dapat menyebabkan AML dalam jangka waktu kurang lebih 10 tahun

Pasien dengan usia > 45 tahun memiliki longer survival daripada anak muda

B cell lymphoblastic lymphoma prognosisnya lebih baik daripada T cell lyphoblastic lymphoma

Tabel. International prognostic index for high-grade lymphomaGoodBad

Age60 years

Performance status0 or 1>2

StageI or IIIII or IV

Number of extranodal sites0 or 1>2

Serum LDHNormalRaised

Tabel. International prognostic index for Non-Hodgkin Lymphoma

5 clinical risk factor:

Age

Serum lactate dehydrogenase (LDH) level elevated

Performance status 2 (ECOG) or 70 (Karnofsky)

Ann Arbor stage III or IV

>1 site of extranodal involvement

Patient are assigned a number for each risk factor they have

Patient are grouped differently based upon the typr of lymphoma

For diffuse large B cell lymphoma

0, 1 factor = low risk 35% of cases; 5-year survival, 73%

2 factors = low-intermediate risk 27% of cases; 5-year survival 51%

3 factors = high-intermediate risk 22% of cases; 5-year survival 43%4, 5 factors = high risk 16% of cases; 5-year survival 25%For diffuse large B cell lymphoma treated with R-CHOP

0 factor = very good 10% of cases; 5-year survival, 94%

1,2 factors = good 45% of cases; 5-year survival 79%

3,4,5 factors = poor 45% of cases; 5-year survival 55%

BURKITT LYMPHOMA

Merupakan tipe NHL yang paling sering terjadi pada anak-anak. Tumor dengan gambaran klinis dan epidemiologis yang unik. 2% dari semua lymphoma dan terjadi pada anak-anak dari east-central Africa dan New Guinea. Tumor yang sangat berkembang dengan cepat dan terutama melibatkan rahang dan tulang wajah. EBV, ditemukan pada sekresi nasopharyngeal, dihubungkan dengan Burkitt lymphoma pada anak-anak afrika.

Tipe amerika burkitt limpoma biasanya melibatkan abdomen dan dicirikan dengan perpanjangan marrow replacement. Sel-sel kanker adalah sel B yang mengalami transformasi cancer dan progression. Tipe afrika diobati dengan terapi radiasi dan siklopospamide. Tipe amerika lebih resiste terhadap treatment.

KONDISI YANG MENYERUPAI LIMFOMA

Kondisi termasuk TB, sifilis, SLE, kanker paru dan kanker tulang. Perbedaan penting antara limfoma dan kondisi lain adalah limfoma biasanya melibatkan localized lymphadenopathy. Precursor infeksi pada malignant limpoma dicirikan dengan limpadenopati yang lebih umum dengan sign and symptom sistemik.

REFERENSI

1. Longo DL. Malignancies of lymphoid cells. Dalam: Fauci AS, Kasper DL, Longo Dl, Braunwald E, hauser Sl, Jameson JL, Loscalzo J. Harrisons principles of internal medicine. 17th Ed. US: McGwaw-Hill. 2008. p. 687-700.2. Hoffbrand AV, Moss PA, Pettit JE. Non-hodgkin lymphoma. Dalam: Hoffbrand AV, Moss PA, Pettit JE. Essential haematology. 5th Ed. US: Blackwell. 2006.203-15.menurut Working Formulation / prognosis