LĠPĠTLER

www.stetuskop.com

• Başlıca karbon ve hidrojen atomlarından oluşan

lipidler;

eter,

kloroform

aseton

gibi organik çözücülerde çözünürken suda

çözünmezler.

• Lipitler enerjinin başlıca depo şeklidir;

biyolojik membranların temel yapı elemanlarıdır.

• Organların çevrelerinde ve deri altında

bulunan lipitler ısı yalıtımında görev alırlar.

• Lipitler;

enzim kofaktörleri,

elektron taĢıyıcıları,

ıĢık emici pigmentler,

hormonlar

hücre içi haberciler

olarak önemli roller oynarlar.

www.stetuskop.com

YAĞ ASİTLERİ VE TÜREVLERİ

BİLEŞİK LİPİTLER

İZOPREN LİPİTLER

Nötral yağlar (triaçilgliserol, trigliserit)

Fosfolipitler

Glikolipitler

Steroidler

Karotenoidler

Gliserofosfolipitler

Sfingofosfolipitler (sfingomiyelinler)

Doymuş yağ asitleri

Doymamış yağ asitleri

Yağ asidi türevleri

Serebrozidler

Gangliozidler

YAĞ ASĠTLERĠ

www.stetuskop.com

• Yağ asitleri 4 ile 36 arasında karbon içeren

karboksilik asitlerdir.

• Yapıda tek çifte bağ;

tekli doymamıĢ (monoansatüre)

iki veya daha çok sayıda çifte bağ

çoklu doymamıĢ (poliansatüre)

• Çok az bir kısmı ise üç karbonlu halkalar,

hidroksil grupları ve metil gruplu dallar

içerir.

Adlandırma

• Çifte bağın yerinin belirtilmesinde Δ sembolü

kullanılır.

• 16:1 (Δ9)

• 16:0

• 18:0

• 18:1 (Δ9)

• 18:2(Δ9,12)

Δ9 , ω9

Δ9,12 , ω6

Δ9,12,15 , ω3

• Yağ asitlerinin uzunlukları ve doymamışlık

dereceleri fiziksel özellikleri belirler.

• Yağ asitleri suda az çözünen apolar

özellikteki hidrokarbon zincirleridir.

• Karboksilik asit grubu polardır ve bu

hidrofilik kısım sayesinde kısa zincirli yağ

asitleri az da olsa suda çözünür.

www.stetuskop.com

• Yağ asitleri amfipatik bileşiklerdir.

• Uzun zincirli ve doymuş yağ asitleri katı

olma eğilimi gösterirken,

• Kısa zincirli ve doymamış yağ asitleri sıvı

olma eğilimi gösterirler.

• Oda sıcaklığında (25 C) 12:0 ve 24:0 arası

doymuş yağ asitleri katıyken, aynı

uzunluktaki doymamış yağ asitleri sıvıdır.

• Serbest yağ asitlerinde zincir uzunluğu

arttıkça hidrofobik kısım daha baskın

hale gelir ve suda çözünürlüğü azalır.

• Bu nedenle albumine bağlı olarak

taşınmak zorundadırlar.

• Yağ asitlerinin %90’dan fazlası kanda

esterler (TAG) şeklinde taşınırlar.

• Ester şekli;

yüklü karboksilik grupları içermez,

suda serbest yağ asitlerinden daha az

çözünür

lipoproteinler aracılığı ile taşınır.

• FFA’lar az miktarlarda bütün dokularda oluşurlar

ve enerji amaçlı olarak KC ve kas gibi dokularda

okside olabilirler.

• Özellikle açlıkta serbest yağ asitlerinin

plazma seviyeleri artar.

• FFA’lar glikolipid, fosfolipid, sfingolipid,

prostaglandinler ve kolesterol esterleri gibi bir

çok bileşiğin öncül maddesidir.

• TAG’lerdeki esterleşmiş yağ asitleri vücudun

temel enerji kaynağı olarak iş görür.

www.stetuskop.com

• Memelilerdeki tüm yağ asitleri düz

zincirlidir.

• Doğada fitanik asit gibi dallanmış zincirli

yağ asitleri de bulunur.

• Fitanik asit yıkım defekti peroksizomal bir

hastalık olan Refsum hastalığını oluşturur.

• Plazma ve dokularda fitanik asit birikir.

• Yağ asitleri hücreye kolaylaĢtırılmıĢ

difüzyon ile girerler ve sitozolde Z protein

olarak adlandırılan, yağ asitlerini bağlayan

sitozolik bir proteine bağlanırlar.

• Hücreye giren yağ asitleri, sitozolde yağ

asidi açil-CoA sentetaz ile yağ asidi açil-

CoA türevlerine çevrilirler.

• Uzun zincirli yağ asitleri iç mitokondri

membranını kendiliklerinden geçemez ve

karnitin denen özel bir taşıyıcı kullanırlar.

• Önce karnitin açil transferaz I ile açil

karnitin oluşur ve mitokondri matriksine

geçer.

• Mitokondrial matrikste karnitin açil

transferaz II, karnitin ile yağ asidini ayırır.

www.stetuskop.com

Yaygın adı Yapı İşlevsel önemiFormik asit 1

Asetik asit 2:0

Propiyonik asit 3:0

Bütirik asit 4:0 4-10 karbon zincirli yağ asitlerisütte bolca bulunurlar.Kaprik asit 10:0

Palmitik asit 16:0

Palmitoleik asit 16:1 (9) Yapısal lipidler ve TAG’ler başlıcaen az 16 C’lu yağ asitleriniiçerirler

Stearik asit 18:0

Oleik asit 18:1 (9)

Linoleik asit 18:2 (9, 12) Esansiyel yağ asidiLinolenik asit 18:3 (9, 12, 15) Esansiyel yağ asidiAraşidonik asit 20:4 (5, 8, 11, 14) Prostaglandinlerin öncülü

Lignoserik asit 24:0 Serebrozidlerin bileşeniNervonik asit 24:1 (15) Esansiyel yağ asidi

YAĞ ASĠTLERĠNĠN

BĠYOSENTEZĠ

• Yağ asidi sentezi insanda karaciğer başta olmak

üzere, böbrek, beyin, AC, meme bezi ve yağ

dokusu gibi bir çok dokuda oluşabilir.

• Sentezde ana yapı taşı, karbonhidrat ve protein

katabolizmalarından gelen asetil KoA’lar olup

son ürün 16 karbonlu palmitattır.

• Sentez yolunda ayrıca NADPH, ATP, Mn, biotin

ve HCO3 (CO2 kaynağı olarak) kullanılır.

• Yağ asidi sentezi sitozolde gerçekleştirilir.

Yemek sonrası dönem

NADH

ATP

sitozol

Sitrat

Glukoz

Glukoz-6-P

Fruktoz-6-P

Fruktoz-1,6-bisP

PFK-1

Sitrat

HMYRibuloz-

5-P

NADPH

Sitrat

liyazOAA

Asetil-KoA

NADPH

Malonil-KoA

Asetil-KoA

karboksilaz

Sitrat

• Yağ asidi sentezinde ilk basamak,

mitokondriyal Asetil-KoA’dan asetat

birimlerinin sitozolik KoA’ya aktarılmasıdır.

• Asetil-KoA’nın sadece asetil kısmı sitrat

şeklinde taşınır (KoA iç zarı geçemez).

• Sitrat, Asetil-KoA’nın oksaloasetat ile

kondensasyonu sonucu oluşur.

• 2. basamakta Asetil-KoA’dan Malonil-KoA oluşumu Asetil-KoA karboksilazlasağlanır ve geri dönüşsüzdür.

• Asetil-KoA karboksilaz, yapısındaki bir lizinamino asidinin amino grubuna kovalent bağlı bir biotini prostetik grup olarak içerir.

• Biyotin CO2 taĢıyıcısı olarak hizmet eder.

• Asetil-KoA karboksilaz yağ asidi sentezinin düzenleyici enzimidir.

www.stetuskop.com

• Asetil-KoA karboksilaz yapısında, allosterik bölgelerin

yanı sıra;

biotin karboksilaz,

biotin taĢıyıcı protein

transkarboksilazı

içeren alt üniteleri barındırır.

• Enzim önce ATP gerektiren bir reaksiyonla biotini

karboksile eder, sonra bu karboksil grubunu malonil-KoA

oluşturmak üzere asetil-KoA’ya aktarır.

• Biotin vitamini enzime, biotin taşıyıcı protein üzerindeki

bir lizin amino asidine bağlanarak katılır.

• Asetil-KoA karboksilaz

Yağ asidi sentezinde düzenleyici basamaktır.

İşlem ATP gerektirir.

Koenzim, prostetik grup olan biyotindir.

CO2 kaynağı olarak HCO3 gerektirir.

www.stetuskop.com

Asetil-KoA karboksilaz

Vmax’ı arttıran en önemli aktivatördür

sitrat

Aktiviteyi arttıranlar

palmitoil-KoA ve

uzun zincirli yağ asitleri

Aktiviteyi azaltanlar

Yapım hızlanması,

esterleşmenin zayıflaması

veya artmış lipoliz

Yüksek açil-KoA

varlığı

PFK-I

Asetil-KoA karboksilaz

Piruvat dehidrojenaz

Ġnhibisyonu yapar.

Yemek sonrası dönem

NADH

ATP

sitozol

Sitrat

Glukoz

Glukoz-6-P

Fruktoz-6-P

Fruktoz-1,6-bisP

PFK-1

Sitrat

HMYRibuloz-

5-P

NADPH

Sitrat

liyazOAA

Asetil-KoA

NADPH

Malonil-KoA

Asetil-KoA

karboksilaz

Sitrat

• Asetil-KoA karboksilaz kovalent

modifikasyonla da düzenlenir.

Ġnsülin

glukagon

epinefrin

Defosforile form polimerik

Fosforile form monomerik

fosforile inaktif

defosforile aktif

• Ġnsülin:

Glukozun hücreye taşınmasını ve glikolizi

artırır.

Yağ asidi sentezi için prekürsör olan

asetil-KoA’lar

TAG sentezi için gerekli olan Gliserol-3-

P’lar üretilir.

Bu sayede

İnsülin;

İnsülin, glukagon ve adrenalinin etkilerini

cAMP miktarını azaltarak bloke eder.

Böylece plazma FFA ve yağ asit sentezini

inhibe eden Açil KoA konsantrasyonu

azalmış olur.

İnsülin asetil-KoA karboksilazı

defosforile ederek aktifleştirir.

• Enzimin uzun süreli düzenlenmesi:

• Uzun süreli fazla karbonhidrat tüketimi ve

yağdan yoksun diyet enzim sentezini arttırır.

• Açlık, fazla yağlı diyet, yüksek miktarda

doymamış serbest yağ asidi (PUFA) ve biyotin

eksikliği enzim sentezini inhibe eder.

• Ayrıca insülin gen ifadesinin artmasına neden

olan hormonal faktörken, glukagon bu etkiyi

antagonize eder.

www.stetuskop.com

• Sonuç olarak; lipojenez hızını düzenleyen

ana etmen beslenme şeklidir.

Yüksek karbonhidratlı diyet lipojenez

Yüksek yağlı diyet

Düşük kalorili diyet

DMlipojenez

• Hepatik lipojenezle serum serbest yağ

asitleri arasında ters bir ilişki vardır.

• Hepatik lipojenezdeki en büyük inhibisyon

artmış serum serbest yağ asidi

konsantrasyonudur (tokluktan açlığa geçiş

sırasında başlayan lipolizle serum FFA

konsantrasyonları artar).

• Benzer şekilde diyetle alınan yağ miktarı

%10’u aĢacak olursa diyetle alınan

karbonhidratların yağa çevrimi çok az

gerçekleşir (hepatik lipojenez baskılanır).

• Ayrıca yüksek miktarda sukroz ile

beslenmede vücuda giren fruktoz miktarı

artacağı için lipojenez hızlanır.

• Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi

sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan

“Yağ asidi sentaz enzimi”

ile gerçekleşir.

• Yağ asidi sentaz enzim kompleksi:

ACP (açil taĢımaktan sorumludur ve 4’-fosfopantotein Ģeklinde pantoteik asit içerir.)

1. Asetil transaçilaz (ATaz)

2. Malonil transaçilaz (MTaz)

3. β-ketoaçil sentaz (KSaz)

4. β-ketoaçil redüktaz (KRaz)

5. β-hidroksiaçil dehidraz (DHaz)

6. Δ2-trans-enoil redüktaz (ERaz)

7. Tiyoesteraz (TEaz)

www.stetuskop.com

• Yağ asidi zincir oluşumu bir asetil-KoA ve bir

malonil-KoA’nın enzim sistemine bağlanmasıyla

başlar ve ardı ardına gelen dört reaksiyon

sonunda bu iki birim birleştirilir.

• Daha sonra enzim sistemine eklenen bir diğer

malonil-KoA, zinciri iki karbon daha uzatır ve

sonuçta 16 karbonlu bir zincir sentezlenince

(palmitat) yağ asidi enzim sisteminden ayrılır.

• Asetil-KoA’nın karboksil ve metil karbonları yeni

sentezlenen palmitatın 15. ve 16. karbonlarını

oluşturur.

Serin

Tiyoesteraz

aktivitesi oluşan

palmitatı yapıdan

ayırır.

CO2

Asetil-KoA

Malonil-KoA

Yağ asidi sentaz

enzim kompleksi

2 NADPH

2 NADP

Malonil-KoACO2

• Sentez sırasında ATP hidrolizinden

sağlanan enerjinin yanı sıra NADPH da

gerekmektedir.

• NADPH başlıca iki kaynaktan sentezlenir.

Pentoz fosfat yolundan

Malik enzim

www.stetuskop.com

• Yağ asidi sentazın katalizlediği toplam yedi tepkime sonunda oluşan palmitat, açil-KoA sentetazın katalizlediği tepkimede KoA ile birleşerek palmitoil-KoA’yı oluşturur.

• Böylece aktiflenen palmitat, çeşitli metabolik yollarda kullanılır.

C

O

O

C

O

S KoA

16

Palmitat

Palmitoil-KoA

• Asetil-KoA’dan palmitat sentezi için toplam

tepkime iki kısımda düşünülebilir.

• Birinci kısım yedi tane malonil-KoA

oluşumudur.

7 Asetil-KoA + 7 CO2 + 7 ATP

7 Malonil-KoA + 7 ADP + 7 Pi

• ikinci kısım ise yedi kondenzasyon ve

redüksiyon döngüsüdür.

Asetil-KoA + 7 Malonil-KoA + 14 NADPH + 14 H+

Palmitat + 7 CO2 + 8 KoA + 14 NADP+ + 6 H2O

• Sonuçta toplam reaksiyon şu şekilde ifade

edilebilir:

8 Asetil-KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+

Palmitat + 8 KoA + 14 NADP+ + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

www.stetuskop.com

• Yağ asidi zincirleri, açil gruplarına iki

karbonlu birimler eklenerek uzatılır.

• Mitokondri ve ER (daha aktif çalışır)

uzatıcı sistemler içerir.

• Uzatma işlemi için iki karbonlu birimler

mitokondride asetil-KoA’dan, ER’da ise

malonil-KoA’dan sağlanır.

• Mikrozomal yağ asidi elongaz sistemi

ile katalizlenen bir tepkimede NADPH’ı

indirgen, malonil-KoA’yı da asetil vericisi

olarak kullanarak iki karbon fazlasına

sahip bir açil-KoA türevi sentezlenir.

• Bu sistemler kullanılarak 18-24 karbon

taşıyan uzun zincirli doymuş yağ asitleri

sentezlenebilir.

• DER’de bulunan

Yağ asidi açil-KoA desatüraz,

Sitokrom b5 redüktaz

Sitokrom b5

yağ asitlerine NADPH kullanarak çift bağ yerleştirir

(monooksijenaz sistemi enzimleridir).

• Hem desatürasyon hem de zincir uzatılması açlıkta,

glukagon ve adrenalin hakimiyetinde ve tip I DM gibi

insülin yokluğunda büyük ölçüde azalır.

Memelilerde yağ asitlerinin 10. karbon atomu ile

karboksil ucu arasına desatürazlar aracılığı ile

çifte bağ sokulabilirken, 10. karbon ile metil ucu

arasına çift bağ sokulamaz.

Doymuş bir yağ asidine sokulan çift bağ hemen

daima Δ9 konumundadır.

• Dolayısı ile DER’de bulunan Δ9 desatüraz

endojen sentezlenebilen doymuş yağ

asitleri:

Palmitoil-KoA (16:0)

Palmitoleil-KoA (16:1, Δ9)

Stearoil-KoA’dan (18:0)

Oleil-KoA (18:1, Δ9)

• Hayvanlar Δ9 desatüraza sahip oldukları

için zincir uzatma ve doymamış hale

getirmeyi eş zamanlı yaparak, yağ

asitlerinin ω9 ailesini sentezleyebilir.

• Öte yandan hayvanlar, gereken

desatürazların yokluğu yüzünden ω6

(linoleik 18:2, Δ9,12) ve ω3 (linolenik 18:3,

Δ9,12,15) asitleri sentezleyemediğinden

dışardan almak zorundadır.

www.stetuskop.com

• AraĢidonik asit (eikozatetraenoik asit)

zarlarda bulunur ve fosfolipidlerdeki yağ

asitlerinin % 5-15’ini oluşturur.

• Eikozanoitler, kendilerini oluşturan

hücrelerin çevresindeki hücreleri etkileyen

kısa mesafeli haberciler olarak davranan

çok güçlü bir biyolojik sinyal ailesidir.

• Memeli hücresinde bulunan; Fosfolipaz A2

hormonlara ve

anjiotensin II,

bradikinin,

adrenalin,

trombin

gibi diğer uyaranlara yanıt olarak zar

fosfolipitlerine saldırır ve gliserolün ortadaki

karbon atomundan araĢidonatı (20:4, Δ5,8,11,14)

koparır.

• Fosfolipaz A2 kortizol tarafından inhibe edilir.

www.stetuskop.com

• Bu araşidonat PGG2, TxA2, LT4 ve LX4

gibi bileşiklerin sentezi için kullanılan bir

substrattır.

• Bu iki ayrı yol PGG2-TxA2 sentezleyen

siklooksijenaz yolu ve LT4-LX4

sentezleyen lipooksijenaz yolu olarak

bilinir.

• SĠKLOOKSĠJENAZ YOLU:

• Oluşan PGH2 (siklik endoperoksit)

prostaglandin D, E, F ile tromboksan

(TXA2) ve prostasikline (PGI2) çevrilir.

• Her hücre tipi sadece bir tek tip prostanoid

oluşturabilir.

(DER)

Prostaglandin

H2 sentaz

• serin amino

asidini

asetilleyerek,

enzimin aktif

bölgesini

kapatır ve

geri

dönüşsüz

olarak

inaktifleştirirl

er.

• LĠPOOKSĠJENAZ YOLU:

• Üç ayrı lipooksijenaz oksijeni araşidonik asidin 5., 12. ve 15. karbon atomlarına ekleyerek hidroperoksitleri (HPETE) yapar.

• Sadece 5-lipooksijenaz lökotrienleri üretir.

• Lipoksinler, lökositlerde lökotrienlere benzer şekilde üretilirler (LXA4’den LXE4’e kadar).

• Bunların etkileri tam olarak bilinmemekle birlikte vazoaktif ve bağışıklık düzenleyici etkileri olduğu düşünülmektedir (şalonlar).

TRĠGLĠSERĠDLER

(TRĠAÇĠLGLĠSEROLLER)

www.stetuskop.com

• Diyetle alınan veya sentezlenen yağ

asitlerinin çoğu ya metabolik enerjinin

depolanması için TAG’lere katılır yada

zarın fosfolipid bileşenlerine katılır.

• İnsan kas ve karaciğerinde ancak birkaç

yüz gram glikojen depolayabilir. (12 saatlik

enerji ihtiyacı)

• 70 Kg’lık bir erkek ise ortalama 15 Kg

kadar TAG’e sahiptir ve bu yaklaşık bazal

enerji ihtiyacını 12 hafta süreyle

karşılayabilir.

• Karbonhidrat fazlası vücutta TAG’lere

çevrilerek depolanır.

• Gliserolün üç alkol grubunun yağ asitleri

ile esterleşmesi sonucu triaçilgliseroler

oluşur (trigliserid, yağ veya nötral yağ).

• Triaçilgliseroller indirgenmiş oldukları için

metabolik enerjinin yoğun depo şekilleridir.

Gliserol + 1yağ asidi Monoaçilgliserol

Gliserol + 2yağ asidi Diaçilgliserol

• Yağ asitleri tam okside edildiklerinde (9

kcal/gr) karbonhidrat ve proteinlere (4

kcal/gr) göre daha fazla enerji verirler.

• Bunun sebebi yağ asitlerinin diğer

enerji kaynaklarına göre daha fazla

indirgenmiĢ olmasıdır.

TRĠAÇĠLGLĠSEROLLERĠN BĠYOSENTEZĠ

• Diyet TAG’leri barsaklardan emildikten sonra Ģilomikronlar şeklinde önce intestinal lenf kanalcıkları yoluyla torasik kanala oradan da sistemik dolaşıma katılırlar.

• İnce barsakta TAG’ler sentez edilmesine karşın endojen TAG’lerin ana sentez yeri karaciğerdir ve karaciğerden VLDL (çok düşük dansiteli lipoproteinler) şeklinde dolaşıma salınırlar.

• Plazmaya salınan TAG’lerin yarı ömürleri çok kısadır.

• Lipolitik enzimlerin aracılığıyla TAG’ler, başta yağ dokusu olmak üzere çeşitli dokular tarafından alınırlar.

• TAG’ler karaciğer, barsak ve yağ dokusu hücrelerinde aktif olarak sentezlenebilirler.

• TAG sentezi için iki substrat gerekir;

gliserol-3-P,

yağ açil-KoA

• Gliserol-3-P iki kaynaktan elde edilir:

1-Gliserol-3-fosfat hem karaciğerde hem de yağ

dokusunda glikoliz sırasında sentezlenebilir.

(gliserol-3-fosfat dehidrogenaz)

2-Karaciğer ve böbrekte bulunan fakat yağ

dokusunda bulunmayan ikinci yol, serbest

gliserolün fosforillenmesi (gliserol kinaz)

• TAG’in diğer öncül

molekülü olan yağ

asitleri, TAG

sentezine girmeden

önce aktif şekle

dönüştürülmelidir

(KoA ile birleşme).

• Bu reaksiyon yağ asit

KoA sentetazla

(tiokinaz) katalizlenir.

www.stetuskop.com

Lizofosfatidat

YAĞ ASĠTLERĠNĠN VE

TRĠAÇĠLGLĠSEROLLERĠN

YIKIMI

• Diyetle alınan TAG’ler, yağ asitlerinin en

önemli eksojen kaynağıdır.

• TAG’lardan sağlanan enerjinin %95 kadarı

TAG yapısındaki üç adet yağ asidinden,

%5 kadarı ise gliserol molekülünden elde

edilir.

• Sitozolün osmolaritesini yükseltmeden

büyük miktarlarda depo edilebilmeleri, su

tutma özelliklerinin olmaması ve

indirgenmiş uzun hidrokarbon zincirlerine

sahip olmaları gibi avantajları TAG’leri iyi

birer depo yakıt haline getirir.

• Bununla beraber, suda çözünmedikleri için

TAG’ler hem diyetle alınımları sırasında

hem de kanda taşınımları sırasında

sıkıntılara neden olurlar.

Beyin ve diğer SSS’i dokuları,

RBC,

böbrek üstü bezi medullası

FFA’ları yakıt olarak kullanamazlar.

• Yağ asidi ikişer karbonlu asetil birimleri halinde

yıkılır.

• Yıkım sırasında oksidasyon yağ asidinin β-

karbonunda gerçekleştiği için bu olaya β-

oksidasyon adı verilir.

• Açlık sırasında glukagon ve epinefrin gibi

hormonlar, adiposit plazma zarındaki adenilat

siklazı aktifleyerek, hücre içi cAMP

konsantrasyonunu arttırır ve hormona duyarlı

lipazı aktifleyerek yağ asitlerini mobilize eder.

• FFA’lar, her monomerine on yağ asidini

kovalent olmayan bağlarla bağlayan

serum albüminine bağlanarak taşınır.

• Yağ asitleri koparılınca geriye kalan

gliserol iskeleti yağ hücrelerinde gliserol

kinaz aktivitesi olmaması nedeni ile bu

hücrelerde metabolize olamaz.

• Gliserol, lipaz etkisiyle kana geçer ve KC’e

gelerek fosforile olur.

www.stetuskop.com

• Kullanılacağı hücrenin sitozolüne albüminden ayrılarak difüze olur ve “yağ asidi bağlayıcı protein” denen sitoplazmik bir proteine bağlanır.

• Dolayısı ile bir FFA ne kanda ne de hücre içinde hiçbir zaman serbest halde bulunmaz.

• Sitozoldeki yağ asidi oksidasyona uğrayabilmek için mitokondriye taĢınmalıdır.

• Mitokondri iç zarını geçebilmek için önce yağ asidinin açil-KoA sentetaz (tiyokinaz)enzimi ile yapısına KoA katılarak aktiflenmesi gerekir

• Böylece yağ asiti aktifleştirilmiş olur.

• Yağ açil-KoA’lar tıpkı asetil-KoA’lar gibi yüksek enerjili bileşiklerdir ve serbest yağ asidi ve KoA’ya hidrolizleri büyük, negatif standart serbest enerji değişimine sahiptir (ΔG0= -31 kJ/mol).

• Yağ açil-KoA’lar iç mitokondri zarını geçemez.

• Bu yüzden yağ açil grupları karnitin ile

bağlanarak yağ açil karnitini oluşturur.

• Kısa ve orta zincirli yağ asitleri karnitinden

bağımsız sistemle mitokondri matriksine

taşınabilir.

• Karnitin aracılı taşıma yağ asidi oksidasyonunun

hız kısıtlayıcı aĢamadır ve düzenlenme

noktasıdır.

piruvat,

yağ asitleri,

bazı aminoasitlerin oksidatif yıkımında

Sitozolik KoA

yağ asitlerinin sentezinde

Mitokondrial KoA

Karnitin-açilkarnitin translokaz

KolaylaĢtırılmıĢ difüzyon

Malonil-KoA

• Yetersiz biyosentez ve renal kaçağa bağlı karnitin yetmezliği;

Azalmış glukoneojeneze bağlı hipoglisemi başta olmak üzere,

Kas kramplarından,

Halsizliğe,

Ölüme

kadar değişen klinik belirtiler ortaya çıkarır (yeni doğanda özellikle de preterm bebeklerde görülür).

• Karnitin kayıpları hemodiyalizde de görülebilir,

ayrıca organik asidürisi olan hastalarda karnitin,

organik asitlerle konjuge şekilde atılarak

kaybedilir.

• Karnitin eksikliği olan hastalarda yağ asitleri

mitokondriye girip oksitlenemediği için yüksek

miktarda lipit kaslarda birikir.

• Tedavide karnitin oral verilir ve mitokondriye

girişinde karnitine ihtiyaç göstermeyen orta

zincirli yağ asitleri içeren diyet uygulanır.

• DM tedavisinde kullanılan sulfonilüre

grubu ilaçlar da karnitin-açil transferazı

inhibe ederek yağ asidi oksidasyonunu

azaltırlar.

www.stetuskop.com

β-OKSĠDASYON:• Mitokondrial matrikse giren yağ asitlerinin oksidasyonu

üç aşamada gerçekleşir.

1. İlk aşamada yağ asidinin karboksil ucundan başlayarak iki karbonlu birimler asetil-KoA olarak yağ asidinden oksidatif olarak uzaklaştırılır.

2. Oluşan asetil-KoA’lar oksidasyonun ikinci

kısmında TCA’ya girer CO2 ve H2O’ya

kadar oksitlenir.

3. Üçüncü aşamada ise sitrik asit

döngüsünde açığa çıkan elektronlar

ETZ’de oksijene aktarılarak ATP üretilir.

Hipoglisin inhibe eder;

ATP sentezi ve glukoneogenez

inhibe edilir.

(Jamayka kusma hastalığı)

Açil-KoA dehidrojenaz

enzimi prostetik grup olarak

FAD içerir.

-hidroksi açil KoA

dehidrogenaz, elektron alıcısı

olarak NAD+ kullanılır.

Tiyoliz

Asetil-KoA

• 4-6, 6-12 ve 12 karbondan uzun yağ asitlerinin

ilk dehidrojenasyonu sırası ile kısa, orta ve uzun

zincirli açil-KoA dehidrojenazlar tarafından

yapılır ve hepsinin prostetik grubu FAD’dır.

β-oksidasyondaki Açil KoA dehidrogenaz

TCA’daki süksinat dehidrogenaz

Her iki enzim de mitokondrial iç zarda yer alır.

Analog

reaks.

• Oksidasyonun her turunda, uzun zincirli

yağ asidinden bir molekül asetil-KoA, iki

çift elektron ve dört proton (H+)

uzaklaştırılır.

• Yani her turda bu dört reaksiyonun

tekrarlanması ile yağ asidinden;

1 Asetil KoA

1 NADH

1 FADH2

sentezlenir.

Sonuçta palmitoil-KoA için:

8 Asetil KoA TCA 96 ATP

7 NADH ETZ 21 ATP

7 FADH2 ETZ 14 ATP

131 ATP

net kazanç

toplam

Tiyokinaz reaksiyonu için -2 ATP

129 ATP

• Oksijenin NADH ile indirgenmesi her bir NADH molekülü için H+ tüketir ve yağ asidi oksidasyonu sırasında su üretilir.

NADH + H+ NAD+ + H2O

• Özellikle kış uykusuna yatan hayvanlar, depoladıkları yağı kullanarak hem enerji ihtiyaçlarını sağlarlar, hem vücut ısılarını korurlar, hem de su gereksinimlerini karşılarlar.

• Develer de çöl koşullarında kullanmak için hörgüçleri altında çok büyük miktarda TAG depolayarak, su ve enerji ihtiyaçlarını karşılarlar.

• Yukarıda anlatılan yağ asidi oksitlenmesi

doymuş yağ asitleri için tipiktir.

• Ancak diyetle alınan yağ asitlerinin çoğu

bir veya daha fazla doymamış bağ içerir.

• Bu çift bağlar cis konfigürasyonunda

olduğu için çift bağa su ekleyen enoil-KoA

hidrataz enzimi etkili olamaz.

• Bu sorun izomeraz ve redüktaz olmak

üzere iki yardımcı enzimle aşılır.

• Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu,

doymuş yağ asitlerine göre daha az enerji

sağlar.

• Çünkü çok daha az indirgenirler ve bu

nedenle de çok daha az indirgeyici

ekivalan sağlarlar.

www.stetuskop.com

• Bazı bitki ve deniz organizmaları tek karbon sayılı

lipitlere sahiptir.

• Dolayısı ile organizma bu tek karbon sayılı yağ asitlerini

de oksitlemek zorundadır.

• Bu tek karbon sayılı lipitler de karboksil gruplarından

başlayarak 5 karbonlu bir yağ açil-KoA kalana kadar çift

karbonlu lipitler gibi oksitlenir.

• En son 5 karbonlu bir yağ lipit zinciri kaldığında bu

asetil-KoA ve 3 karbonlu bir propiyonil-KoA’ya

parçalanır.

Ġzolösin

Metiyonin

Treonin

Valin

Tek C zincirli y.a

Propiyonil-KoAPropiyonat

Açil-KoA

sentetaz

Propiyonil-KoA Metilmalonil-KoA

Süksinil-KoA

Propiyonil-KoA

karboksilaz

Biyotin

Metilmalonil-KoA

mutazB12

ATP AMP+PPi

ATP ADP+Pi

Propiyonat ve metilmalonatın

idrarla atılımı B12 eksikliğinde

artar.

YAĞ ASĠTLERĠNĠN PEROKSĠZOMAL β-

OKSĠDASYONU:

• Yağ asidi oksidasyonu büyük ölçüde

mitokondride olmasına rağmen, bazı

hücrelerde peroksizomal oksidasyon da

görülür.

• Peroksizomlarda da reaksiyon zinciri

mitokondri ile benzerdir, oluşan ara

bileşikler KoA türevleridir ve oksidasyon

işlemi dört basamakta gerçekleşir.

• Peroksizomlara yağ asidi girişi karnitine

gereksinim göstermez.

• Peroksizom ve mitokondri döngüleri

arasındaki tek fark birinci basamaktır.

• Mitokondride, çift bağ oluşumuna yol açan

ilk reaksiyonda elektronlar FAD’a

taşınırken peroksizomlarda direk olarak

O2’ye taĢınır H2O2 üretilir.

• Bu kuvvetli potansiyel hasar oluşturucu oksidan

hızla katalaz tarafından H2O ve O2’ye parçalanır.

• Peroksizomlarda bu reaksiyon sırasında ortaya

çıkan enerji ısı olarak ortama salınır.

• Elde kısa zincirli yağ asitleri daha sonra büyük

olasılıkla mitokondriye geçer ve oksitlenir.

• Peroksizomlardaki enzimler kısa zincirli yağ

asitlerine etki etmezler.

O2

H2O2

Katalaz

2 H2O + O2

2 H+

• Peroksizomlar ayrıca;

safra asit oluşumunda

kolesterol yan zincirinin kısaltılmasında,

plazmalojen oluşumunda,

kolesterol sentezinde,

dolikol sentezinde,

pürinleri metabolizmasında,

amino asitlerin metabolizmasında

rol oynarlar.

• Yağ asitlerinin yıkımında iki yol daha gözlemlenmiştir.

• Bunlardan birincisi α-oksidasyon olup, ATP üretmez.

• Özellikle dallı zincirli yağ asitlerinin oksidasyonunda önemlidir.

• ω-oksidasyonda ise ER’da sitokromlardaki P450’yi kapsayan hidroksilaz enzimleri ile gerçekleştirilir.

• Refsum hastalığı;

• Bitkisel kaynaklı besinlerde bulunan fitanik asidin birikimi ile karekterizedir.

• Fitanik asit 3. karbonunda bulunan bir metil grubu yüzünden β-oksidasyona uğrayamaz ve α-oksidasyon ile metabolize edilir.

• Bu hastalarda α-oksidasyon defektivardır ve fitanik asit birikir.

• Zellweger sendromu (serebrohepatorenal)

• Peroksizomların bütün dokularda yokluğu ile

karekterizedir.

• Uzun zincirli yağ asitleri (C26-C38) okside

edilemez ve beyinde birikir.

• Ayrıca, safra asidi sentezi ve plazmalojen

sentezi gibi genel peroksizom işlevlerinde

genel bir kayıp görülür.

YAĞ ASĠTĠ OKSĠDASYONUNUN

DÜZENLENMESĠ:

• Karaciğerde sitozolde oluşan yağ açil-

KoA iki temel döngüye girebilir;

mitokondride β-oksidasyon,

sitozolde TAG ve fosfolipitlere

dönüşüm.

• Yolun seçiminde başlıca etken uzun zincirli yağ

asitlerinin mitokondri içine taĢınım hızına

bağlıdır.

• Yağ açili gruplarının mitokondrial matrikse

taşınması yağ asitlerinin oksitlenmesinde hız

kısıtlayıcı basamak ve en önemli düzenlenme

noktasıdır.

• Yağ açilleri mitokondriye bir kez girdi mi, asetil-

KoA’ya oksitlenmeleri kaçınılmaz olur.

Sitrat Asetil-KoA

Malonil-KoA

Asetil-KoA

karboksilaz(+)

(-)

[NADH] / [NAD]

β-hidroksiaçil-KoA

dehidrojenazı

inhibe eder

KETON

CĠSĠMLERĠ

• Suda çözünebilen, lipid yapılı moleküller

olup, karaciğerde yağ asitlerinin oksidasyonu

sırasında oluşurlar.

• Normalde asetoasetat ve β-hidroksibütirat

gibi keton cisimlerinin kan seviyeleri çok

düşüktür.

• Karaciğer de az miktarda keton cismi üretilir

(<0.2 mM) ve bunları kalp ve iskelet kası

enerji kaynağı olarak kullanılır.

• Açlık sırasında ise keton cismi değerleri

yükselir (3.0-5.0 mM).

• Karbonhidrat azlığına yanıt olarak keton

cismi miktarı artar.

• Açlığın erken dönemlerinde kalp ve iskelet

kası tarafından keton cisimleri kullanılarak

glukozun daha çok santral sinir sistemi

tarafından kullanılması sağlanır.

www.stetuskop.com

• Uzun dönem açlıkta ise, asetoasetat ve β-hidroksibütiratın artan kan konsantrasyonları, beyinin de keton cisimlerini verimli olarak kullanmasına olanak tanır.

• DM’de ise keton cisimlerinin kan konsantrasyonları 20 mM gibi düzeylere ulaşır.

• Asetoasetat ve β-hidroksibütiratın pKa değerleri yaklaşık 3.5 civarında olup kuvvetli asittir ve yüksek konsantrasyonları metabolik asidoza yol açar.

• Ketozis tablosu vücudun kullanacağından

daha fazla keton cisminin karaciğer

tarafından sentezlenmesi durumunda

ortaya çıkar.

• Keton cisimlerinin sentez hızı, hormona

duyarlı lipazın etkisiyle adipoz dokudan

triaçilgliserollerin hidrolizi ile kana salınan

yağ asitlerinin konsantrasyonuna bağlıdır.

• Bu yüzden;

insülin antiketojenik,

glukagon ketojeniktir.

Ġnsülin

Glukagon

Hormona duyarlı lipazı baskılar

TAG sentezini uyarırken

Hormona duyarlı lipazı indükler

TAG yıkımını arttırır.

• Açlık, etanol bağımlılığı ve egzersiz ketozise yol

açabilir.

• Karaciğerde keton cismi oluşumu için gereken

enzimler fazla, yıkım enzimleri ise az miktardadır.

• Sonuç; karaciğerden perifer dokulara net bir

keton cismi akışıyla vardır.

• Karaciğer dışı dokular ise keton cisimlerinin

tüketilmesinden sorumlu enzimler yönünden

zengindir.

KETON CĠSĠMLERĠNĠN BĠYOSENTEZĠ

• Keton cimlerinin kaynağı asetil-KoA molekülleridir.

• β-oksidasyon ile parçalanan yağ asitleri karaciğerde asetil-KoA oluşturur ve bunlar açlıkta keton cismi yapımı için kulanılır.

• Keton cisimlerinin biyosentezi karaciğerde mitokondrial matrikste gerçekleĢir.

• β-hidroksibütirat dehidrojenaz enzimi

intramitokondrial NADH/NAD+ oranına

bağlı olarak çalışır ve mitokondrial

membrana sıkıca bağlı bir enzimdir.

• Kandaki β-hidroksibütiratın asetoasetata

oranı, karaciğerin mitokondrial

NADH/NAD+ oranını yansıtır.

NADH/NAD+

oranına bağlı

olarak çalışır

• Kolesterol sentezi sırasında aynı mekanizmayla oluşan HMG-KoA, HMG-KoA liyaz enziminin sitozolde bulunmaması nedeniyle keton cismi oluşturamaz.

• Yani HMG-KoA eğer sitozelde oluşuyorsa kolesterol sentezine, mitokondride oluşuyorsa keton cismi sentezine gider.

• Uzun süreli açlıkta, keton cisimleri SSS’de glukozun yerini alabilirler.

KETON CĠSĠMLERĠNĠN

KULLANIMI

• Karaciğerde yapılan keton cisimleri kana

verilir ve ihtiyacı olan periferik dokular

tarafından alınırlar.

Bu reaksiyonu süksinil-KoA: asetoasetat-KoA

transferaz (tiyoforaz) enzimi yapar.

Oluşan asetoasetil-KoA tiyolaz enzimi ile iki asetil-

KoA’ya dönüştürülür.

• Karaciğer dışı dokular HMG-KoA liyaz

içermediği için keton cismi sentezleyemezler.

• Bunun yanında karaciğer de tiyoforaz

içermediği için keton cismi kullanamaz.

• Mitokondrisi olan ve tiyoforaz enzimine sahip

perifer dokular keton cismi kullanabilir.

• Karaciğerde ketojenezin hammaddesi FFA’lardır.

• Karaciğer gerek açlık gerekse toklukta

kendine ulaşan yağ asitlerinin %30’unu

keton cisimlerine çevirir.

• Dolayısı ile serbest yağ asitlerinin yağ

dokusundan mobilizasyonunu

düzenleyen etkenler ketojenezi de

düzenlerler.

• Hem açlıkta hem de toklukta karaciğerde

sitozolik yağ açil-KoA miktarı artar.

• Dolayısı ile her iki durumda da ketojenezin

artması beklenir.

• Ketonlar neden sadece açlıkta artar?

Tokluk Açlık Sitrat

Ġnsülin

Asetil-KoA karboksilaz uyarılır

Malonil-KoA artar

Karnitin-açil transferaz I

Palmitoil-KoA

Glukagon

A-KoA karboksilaz inhibisyonu

Malonil-KoA azalır

Karnitin-açil transferaz I

üzerindeki inhibisyon kalkar

Kc’de VLDL yapımı artar Keton yapımı artar (%30)

• Tip I DM’da ise hücre içine yeterli miktarda

glukoz giremediği için, hem glukozun

enerji kaynağı olarak kullanımında

problem vardır, hem de glukozdan yağ

asiti sentezinde problem vardır.

• Bu koşullarda malonil-KoA oluşamaz ve

karnitin- açil transferaz I’i inhibe edemez.

www.stetuskop.com

• Bu yüzden yağ dokusundan mobilize olan yağ asitleri karaciğer mitokondrisine girer ve asetil-KoA’lara yıkılır.

• Asetil-KoA’nın TCA’ya girişi de TCA ara ürünlerinin glukoneojenezde tüketilmesi nedeniyle problemlidir.

• Dolayısı ile keton cismi yapımı çok artar ve ketonemi ve ketonüri görülür.

• Ciddi ketozisli hastalarda keton cismi konsantrasyonları normalin 20-30 katına çıkar.

• Artan keton cisimleri kan pH’sını düşürür. (her keton cismi kanda bir proton kaybeder ve pH’yı düşürür).

• Bu arada hem glukozun hem de keton cisimlerinin idrarla atılımı vücudun su kaybetmesine yol açar.

• Bu yüzden azalmış plazma hacminde artmış H+ konsantrasyonu ciddi asidozayol açar.

Karaciğer dıĢı dokular HMG-KoA Liyaz

enzimine sahip olmadığı için keton cismi

üretemezler.

Karaciğer ise tiyoforaz enzimine sahip

olmadığı için keton cismi tüketemez.

Eritrosit gibi mitokondrisi olmayan hücreler

ise keton cisimleri mitokondrial matrikste

okside olduğu için, keton cisimlerini

kullanamazlar.

FOSFOLĠPĠTLER

Fosfolipitlerde bir uç hidrofobikken bir uç

hidrofiliktir.

Gliserofosfolipitler ve sfingolipitler olarak iki gruba

ayrılır.

GLĠSEROFOSFOLĠPĠTLER

(FOSFOGLĠSEROLLER)

• Membran yapısında yaygın olarak

gliserofosfolipidler bulunmaktadır.

• Bunlar gliserolün birinci ve ikinci

karbonuna ester bağıyla bağlanmış iki

yağ asidi ve üçüncü karbonuna

fosfodiester bağıyla bağlanmış güçlü

polar veya yüklü bir grup içeren zar

lipitleridir.

• En basit gliserofosfolipid olan fosfatidatlar

yapılarında gliserol 3-fosfat ve

esterleĢmiĢ iki yağ açil grubu taşırlar.

• Ökaryotik hücrelerde fosfolipit sentezi

DER ve mitokondri iç zarında gerçekleşir.

Ester bağı

Fosfodiester bağıyla

Fosfatidat

1.Cyağ asidi

2.Cyağ asidi

3.Cfosforik asit

Gliserofosfolipidler

1.Cyağ asidi

2.Cyağ asidi

3.Cfosfat + alkol

• Gliserofosfolipidler arasında

fosfatidilkolin,

fosfatidilserin,

fosfatidilinozitol,

fosfatidiletanolamin,

fosfatidilgliserol,

difosfatidilgliserol (kardiolipin)

bulunmaktadır.

Fosfoliliplerle TAG’leri ayıran en önemli özellik

fosfolipidlerin içerdikleri alkol grupları sayesinde

amfipatik bileşikler olmalarıdır.

www.stetuskop.com

• Merkezi sinir sistemindeki

gliserofosfolipidlerin %23 kadarını

oluşturan plazmalojenlerde fosfat grubu

ile kolin veya etanolamin esterleşmiştir.

• Fosfogliseritler en polar lipitlerdir ve

amfipatiktirler .

• Negatif ve pozitif yüklü grupları birlikte

taşıdıkları için ise amfoteriktirler.

• Fosfatidilinizitol

• Fosfatidilinozitolün ATP kullanılarak ardışık

fosforlanması ile önce fosfatidilinozitol-4-P sonra

da fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat oluşur.

• Fosfatidilinozitol difosfat uygun bir hormon ile

uyarıldığı zaman ikincil haberci olarak görev

yapan diaçilgliserol (DAG) ve

inozitoltrifosfata (IP3) yıkılır.

• Vasopressin, plazma membranındaki

reseptörlerine bağlandığı zaman hormona

duyarlı fosfolipaz C’yi aktive eder ve

fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat yapısındaki gliserol

ve fosfat grupları arasındaki bağı yıkarak

inozitol-1,4,5-trifosfat ve diaçilgliserol

oluşturur.

• İnozitol-1,4,5-trifosfatın salınımı ER’dan Ca+2

salınımına yol açar ve Ca+2 bağımlı enzimler

aktiflenir.

• Fosfatidilkolin (lesitin), sinir uyarılarının iletilmesinde

önemli rolü olan ve metil gruplarının vericisi olarak görev

yapan kolinin vücuttaki depo şeklidir.

• Dipalmitoil lesitin, akciğerlerin iç yüzeyinin yapışmasını

önleyen, yüzey gerilimini azaltan etkin bir bileşendir.

• Akciğerin Tip II epitel hücreleri tarafından salgılanır.

• Fosfatidilgliserol ile birlikte akciğer sürfaktanını

oluştururlar.

• Fosfatidilgliserol:

• Mitokondride bulunan bir fosfolipit olan

kardiyolipin de fosfatidil gliserolden sentezlenir.

• Kardiyolipin yapısında başlıca linoleik ve oleik

asitler yer alır.

• Bütün hayvansal doku hücrelerinin mitokondri

membranlarının yaklaşık %20’sini oluşturan ve

antijen etkisi ile tanınan tek lipit olan kardiyolipin,

sifiliz tanı testi olarak kullanılmaktadır.

• Plazmalojenler:

• Bu yol tümü ile peroksizomlar için özgüldür.

• Beyin ve kasta %10 civarında olan eter

fosfolipitleri yapı olarak fosfatidiletanolamine

benzerler.

• DHAP’tan sentezlenirler ve 1. karbonunda

eter bağı ile bağlanmış doymamış bir yağ

asidi içerirler.

• Trombosit aktive eden faktör (PAF) bir

eter lipitidir ve fosfatidilkolinden sentezlenir.

• PAF, kuvvetli bir trombosit kümeleştiricisidir.

• Ayrıca hipotansif ve ülserojen etkileri vardır.

• İnflamasyon ve kemotakside de rol oynar.

• SFĠNGOFOSFOLĠPĠTLER:

• Gliserol yerine doymamış bir alkol olan 18

karbonlu sfingozin içerirler.

• Serin ile palmitoil-KoA birleşir ve 3-

ketosfinganin üzerinden dihidrosfingozin

(sfinganin) oluşur.

• Sentez sırasında piridoksal fosfat ve

NADPH’ya ihtiyaç vardır.

• Sfingozinin (veya sfinganine) C-2’deki NH2

grubuna bir yağ asidi daha eklenerek

seramid elde edilir.

• Seramid bütün sfingolipitlerin ana yapısıdır.

• Seramid sentezi ER’da gerçekleşir.

• Seramide fosfatidilkolinin kolin grubu

aktarılır ve sfingomyelin oluşur.

GLĠKOLĠPĠTLER

(GLĠKOSFĠNGOLĠPĠTLER)

• Glikolipitler hücre membranın dış yüzünde bolca bulunurlar ve yapılarında fosfat grubu yerine bir veya daha fazla şeker içerirler.

• Hücreler arası iletişim ve bağlantılarda önemlidirler.

• Tüm glikolipitler seramidden türerler.

• Şeker eklenmeleri glikozil transferazlartarafından yapılır ve çoğu golgide (ER’da da olur) gerçekleşir.

• Serobrozidler:

• En basit yüksüz glikosfingolipitler

serobrozidlerdir.

• Seramid yapısındaki sfingozinin primer

alkol grubuna bir galaktoz veya glikoz

bağlanmasıyla;

galaktozilseramid-galaktozilsfingolipit

glukozilseramid-glikozilsfingolipit

oluşur

Galaktozilseramid myelinin ana lipidi iken,

glukozilseramid ekstranöronal dokuların

ana lipididir.

• 3-fosfoadenozin-5-fosfosülfat (PAPS, etkin

sülfat) ile galaktozilseramid tepkimeye

girerek sülfogalaktozilseramidi (sülfatid)

oluşturur.

• Sülfatidler sinir dokunun bileşenleridirler

• Gangliozidler:

• Seramide genellikle glikoz ve galaktoz içeren bir oligosakkarit zinciri ve N-asetil nöramik asit (sialik asit) bağlanmasıyla oluşur.

• Karbonhidrat içerikleri fazla olduğu için suda çözünen tek lipit sınıfı olma özelliğini taşırlar.

• Sinir dokusunda bol miktarda bulunurlar ve reseptör faaliyetlerinde görev alırlar.

www.stetuskop.com

FOSFOLĠPĠTLERĠN VE

SFĠNGOLĠPĠTLERĠN YIKIMI

• Hücreler zar lipitlerini devamlı olarak yıkar

ve yeniden yapar.

• Bir gliserofosfolipitteki her hidrolizlenebilir

bağ için hücre lizozomunda özgül bir

hidrolitik enzim vardır.

• A tipi fosfolipazlar iki yağ asidinden birini

uzaklaştırır ve lizofosfolipit oluşturur.

Glukokortikoidler

Ġkinci haberci

• Sfingomyelin ise lizozomal bir enzim olan

sfingomyelinaz ile yıkılır.

• Sfingomyelinaz, sfingomyelini

fosfatidilkolin ve seramide ayırır.

• Seramid ise seramidaz ile sfingozin ile

yağ asidine yıkılır.

Sfingomyelinaz

Seramidaz

• Glikosfingolipitlerin yıkımı, lizozomlarda

özgül enzimler tarafından gerçekleştirilir.

• α- ve β-galaktozidazlar, β-glukozidaz,

nöraminidaz (sialidaz), heksozaminidaz,

sfingomyelinaz, sülfataz ve seramidaz

enzimleri yıkımda rol oynar.

SFĠNGOLĠPĠDOZLAR

• Normalde sfingolipidlerin yapımı ve yıkımı

dengededir.

• Yıkım için gerekli özgül hidrolazın kısmen

ya da tamamen eksikliği, sfingolipitlerin

lizozomlarda birikimi ile sonuçlanır.

• Bu hastalıklara sfingolipidozlar denir.

• Her bir hastalıkta özgül bir lizozomal hidrolitik

enzim eksikliği bulunur ve tek bir sfingolipit

tutulan organda birikir.

• Genellikle yaşamın ilk aylarında ölümle

sonuçlanır (Gaucher ve Fabry hariç).

• X’e bağlı geçiş gösteren Fabry hastalığı dışında

hepsi otozomal resesif geçer.

• Niemann-Pick Hastalığı:

• OR geçer, sfingomyelinaz eksiktir ve

sfingomyelin SSS ve RES hücrelerinde

birikir.

• Hepatosplenomegali, mental gerilik,

retinada kiraz kırmızısı benekler ve

erken yaşta ölüm görülür.

www.stetuskop.com

• GM1 Gangliozidoz:

• OR geçer, β-galaktozidaz eksiktir ve GM1

gangliozid birikir.

• Mental gerilik, hepatomegali, iskelet

deformiteleri, disostosis multipleks ve erken

yaşta ölüm görülür.

• Hastalarda hem gangliyozidlerin hem de

mukopolisakkaritlerin birikimi gözlenir.

• Tay-Sachs Hastalığı (GM2 Gangliozidoz):

• OR geçer, heksozaminidaz A eksiktir ve

gangliyozidler birikir.

• Hastalarda mental retardasyon, körlük,

kiraz kırmızısı makula, gürültüye aşırı

duyarlılık, kas zayıflığı ve ölüm görülür.

• Sandhoff Hastalığı:

• OR geçer, heksozaminidaz A ve B

eksiktir ve semptomları Tay-Sachs

hastalığına benzer.

• Fabry Hastalığı:

• X’e bağlı kalıtılır, α-galaktozidaz eksiktir

ve globozidler birikir.

• Hastalarda kırmızı-mor deri döküntüleri,

katarakt, ağrılı nöropati, hipertansiyon,

angiokeratom, böbrek ve kalp yetmezliği

ve alt ekstremitelerde ağrı görülür.

• Gaucher Hastalığı:

• OR geçer, β-glukozidaz eksiktir ve glukozilseramid (glukoserebrozid) birikir.

• 3 farklı tipi vardır.

• Hastalarda hepatosplenomegali, kemikte litik lezyonlar ve osteoporoz, bebek tipinde mental gerilik, serum fosfat ve ACE yüksekliği görülür.

• Metakromatik Lökodistrofi:

• OR geçer, arilsülfataz A eksiktir ve

sülfatidler birikir.

• Hastalarda mental gerilik,

demiyelinizasyon, ilerleyici paralizi,

bunama ve ilk 10 yılda ölüm görülür.

• Ayrıca sinirler “cresyl violet” ile sarı-

kahverengi boyanır (metakromazi).

• Krabbe Hastalığı:

• OR geçer, β-galaktozidaz eksiktir ve

galaktozilseramid (galaktoserebrozid) birikir.

• Hastalarda körlük, sağırlık, mental gerilik, total

demyelinizasyon, paralizi, konvülzyonlar, beyin

beyaz cevherinde globoid cisimler ve erken

yaşta ölüm görülür.

• Farber Hastalığı:

• OR geçer, seramidaz eksiktir ve seramid birikir.

• Hastalarda psikomotor retardasyon, kaba ses,

afoni, kahverengi döküntülü dermatit, ağrılı ve

ilerleyici eklem bozuklukları, deri altı nodülleri,

dokularda granülomlar ve erken yaşta ölüm

görülür.

KOLESTEROL

• İnsanlarda serbest halde veya uzun zincirli

yağ asitleri ile ester yapmış olarak bulunan

kolesterol dört halka taşıyan çekirdeği ile

bir hidroksil grubundan oluşur.

• Kolesterol amfipatik bir lipittir ve bu

nedenle zarların ve plazma

lipoproteinlerinin dış katmanının

vazgeçilmez yapı taşını oluşturur.

• Kolesterolün serbest hali tüm hücre

membranlarında bulunur.

• Plazmadaki kolesterolün 2/3’ünden fazlası

esteri şeklindedir ve kolesterolün 3.

karbonundaki OH grubuna ester bağı ile 1

yağ asidi bağlanmıştır.

• Esterleşen kolesterol daha hidrofobik hale

gelir.

• Adrenal korteks, plazma ve ateromatöz

plaklarda kolesterol genellikle ester halde

bulunmaktadır.

• Kolesterol esterleri kolesterolün dokudaki

depo halidir.

• Vücuttaki kolesterolün ortalama yarısı

sentezle (500 mg/gün), diğer yarısı ise

diyetten sağlanır. www.stetuskop.com

• Çekirdekli hücrelerin hemen hepsi

kolesterol sentezleyebilir ve sentez ER ve

sitozolde gerçekleşir.

• Sentezin yaklaşık %50’si karaciğerde

olmak üzere, barsak ve deri kolesterol

sentezleyen başlıca dokulardır.

• Karaciğer vücudun kolesterol dengesinin

düzenlenmesinde merkezi bir role sahiptir.

• Safraya atılarak, dokulara giden plazma

lipoproteinlerinin parçası olarak, barsak

lümenine salgılanan safra tuzları olarak,

karaciğer kolesterolü elimine etmeye

çalışır.

• Kolesterol vücutta, kortikosteroidler, seks

hormonları, safra asitleri, D vitamini gibi

diğer steroidlerin ön maddesidir.

KOLESTEROL SENTEZĠ:

• İzoprenoidlerin ve kolesterolün

sentezindeki öncül madde, aktive edilmiş

olan asetik asit olan asetil-KoA’dır.

• Kolesteroldeki tüm karbonlar asetattan

gelir.

• NADPH indirgeyici ekivalanları sağlar.

• Sentez hem sitozol hem de ER’da bulunan

enzimlerle beraber beş aşamada sitozolde

gerçekleşir.

• Ayrıca ketojenez sırasında mitokondri

içinde sentezlenen asetoasetatın sitozole

geçmesiyle de asetoasetil-KoA

sentezlenebilir.

DER enzimi

Hız kısıtlayıcı

basamak

Mevalonattan izopentenil-pirofosfata

giden yolda 3 ATP tüketilir ve bir CO2

çıkıĢı gözlenir.

• Dolikol:

• N-bağlı glikoproteinlerin sentezinde rol alır.

• Oligosakkarit zinciri proteine aktarılmadan

önce dolikolün yapısına katılır ve

oligosakkarit-P-P-dolikol oluşur.

• Daha sonra bu oligosakkarit N-glikozid

bağı yapmak üzere asparagin amino

asidinin yan zincirinin nitrojenine aktarılır.

• HMG-KoA redüktaz enzimi karaciğer, ince barsak, adrenaller ve gonadlar başta olmak üzere kolesterol sentezleme yeteneği olan tüm hücrelerin ER’da bulunur.

• Bu enzimin aktivitesi mevalonat ve son ürünü olan kolesterol tarafından inhibe edilir.

• Eksojen kolesterolü taĢıyan LDL, HMG-KoA redüktazı inhibe ederek endojen kolesterol sentezini azaltır.

• Ġnsülin uygulanması, HMG-KoA redüktaz

aktivitesini arttırırken, glukagon ve

glikokortikoidlerle aktivite azalır.

• İnsülin enzimi defosforile aktif, glukagon ise

fosforile inaktif yapar.

• Kolesterolün yüksek hücre içi konsantrasyonları,

depolama için kolesterolün esterleşmesini

arttıran ACAT’ı (açil-KoA: kolesterol açil

transferaz) indükler.

• Yüksek hücre kolesterolü, LDL reseptörlerini

kodlayan genin transkripsiyonunu azaltır ve

böylece hem reseptörün üretimi hem de

kolesterolün hücreler tarafından alınmasını

azalır.

• HMG-KoA redüktazın yarışmalı inhibitörleri

endojen kolesterolün sentezini azaltır.

• Buna bağlı olarak LDL-reseptör aktivitesi artar

ve plazmada LDL-kolesterol düzeyi azalır.

• LDL (Apo B-100 ve E) reseptörleri hücre

yüzeyinde yer alır ve zarı boydan boya kat

eden bir glikoproteindir.

• Reseptöre bağlanan LDL bütünlüğü

bozulmadan hücre içine endositozla alınır

ve lizozomlar tarafından yıkılır.

• Reseptörler ve klatrinler hücre yüzeyine

geri döner.

www.stetuskop.com

• Hücre içinde artan kolesterol miktarı HMG-

KoA redüktazı inhibe ederek endojen

kolesterol sentezini baskılar.

• Artan kolesterol miktarı ACAT aktivitesini

uyarırken aynı zamanda LDL reseptör

sentezini de azaltır (down-regülasyon).

KOLESTEROLÜN ATILIMI

• Kolesterol halka yapısı insanlarda CO2 ve

H2O’ya yıkılamaz.

• Karaciğerde yapılan kolesterolün küçük bir

kısmı hepatosit membranına yerleşir,

büyük bir kısmı ise üç formdan biri ile

karaciğerden uzaklaştırılır:

safra kolesterolü,

safra asitleri

kolesterol esterleri.

• Safra organik ve inorganik bileşiklerin sulu

bir karışımından oluşur.

• Kolesterol safra içine atılmak için salgılanır.

• Barsaktaki safra kolesterolünün bir kısmı

atılmadan barsaktaki bakterilerce

değiştirilir ve kolesterolün indirgenmiş

türevleri olan koprostanol ve kolestanol

oluşur.

• Fosfatidil kolin ve safra tuzları nicelik

olarak safranın en önemli bileşenleridir.

• Safra asitleri ve safra tuzları vücuttan

kolesterol atılımı için en önemli

mekanizmadır.

• Safra asitleri steroid çekirdeğine bağlı

hidroksil ve karboksil grupları içeren

amfipatik yapılardır.

• Primer safra asitleri karaciğerde

kolesterolden sentezlenir.

• Bunlar kolik asit ve kenodeoksikolik

asittir.

• Safra asitleri hem polar hem de nonpolar

bir yüze sahiptir ve barsakta emülsifiye

edici ajanlar olarak işlev görürler.

• Safra asitlerinin biyosentezinde ilk ve hız

kısıtlayıcı basamak mikrozomal bir enzim

olan 7α-hidroksilaz basamağıdır.

• Oluşan safra asitleri glisin ve taurin ile

peroksizomlarda konjuge olur.

• Oluşan bu konjugatlar primer safra

tuzları olarak adlandırılır.

• Oluşan safra tuzları;

glikokolik asit

glikokenodeoksikolik asit

taurokolik asit

taurokenodeoksikolik asit

• Safra tuzları fizyolojik pH’da daha iyi

iyonize olurlar ve safra asitlerine göre

daha etkili deterjanlardır.

• Safra tuzları, aktif transport ile ileumdan

emilir, barsak mukoza hücrelerinden portal

dolaşıma aktif transport ile taşınır ve

albümine bağlı olarak karaciğer parankim

hücrelerine gelirler (enterohepatik

dolaşım).

• Bu safra tuzlarının bir kısmı dışkı ile atılır.

• Bu miktar küçük olmasına rağmen

kolesterolün önemli bir atılım yoludur.

• Safra tuzları lipidlerin kümeleşmesini engeller.

• Safra tuzları kuvvetli deterjanlardır.

• Yağlar dışında A, D, E ve K vitaminleri gibi yağda çözünen vitaminlerin emilimlerinde de safra tuzlarının önemi vardır.

• Yağ emiliminin bozulması diğer gıdaların üzerlerini kapatarak sindirimlerini de bozar.

• Tüm gıdaların emilimi bozulunca da barsak bakterilerinin aktivitesi artar, gaz çıkışı ve kokuşma ortaya çıkar.

• Barsaktaki bakteriler primer safra asitlerinden

bir hidroksil grubu uzaklaştırarak sekonder

safra asitlerini oluştururlar.

Deoksikolik asit Litokolik asit

Kenodeoksikolik asitKolik asit

• Kolesterol karaciğerden safraya fosfolipit

ve safra tuzları ile birlikte atılır.

• Lesitin ve safra tuzları (Safrada

kolesterol/fosfolipid oranı 1/1’dir) ile

çözünebilecekten fazla kolesterol safraya

girerse, safra kesesinde çöküp taş

oluşumunu başlatabilir (Kolelitiazis).

LĠPĠDLERĠN SĠNDĠRĠMĠ

• Yetişkin insan günde ortalama 60-150 gr

yağ almaktadır.

• Bu yağların %90’dan fazlası TAG’dür.

• Geri kalanı kolesterol esterleri, fosfolipitler

ve FFA’lardır.

• Lipidlerin sindirimi midede başlar.

• Midede etkin olan enzim, dilin dorsal

yüzündeki Ebner bezlerinden salgılanan

aside dayanıklı “lingual lipaz” dır ve daha

çok kısa zincirli TAG’lere saldırır.

• Lipidler bu bölgede henüz emülsifiye

olmadıkları için hidroliz hızları düşüktür.

• Mide kısa ve orta zincirli TAG’leri hidrolize

edebilen “gastrik lipazı” salgılar.

• Ancak bu enzim nötral pH’da iş yapabilir.

• Bu yüzden erişkinde gastrik lipaz çok aktif

değilken yenidoğan da mide pH’sı nötrale

daha yakın olduğu için süt lipitlerinin

sindiriminde rol alır.

• Açığa çıkan kısa zincirli yağ asitleri mide

duvarından emilime uğrar ve portal vene

geçerler.

• Geri kalan lipidler duodenuma geçerler ve

emülsifiye edilirler.

• TAG gibi lipidler suda hiç çözünmedikleri

için, bunların enzimatik sindirimi sadece

lipid damlacığının yüzeyinde gerçekleşir.

• Emülsifikasyon işlemi lipidlerin yüzey

alanını artırır ve böylece sindirim enzimleri

daha etkin hale gelir.

• Emülsifikasyon işlemi, safra tuzlarının

deterjan etkisi ve barsak hareketlerinin

mekanik karıştırıcı etkisi gibi birbirini

tamamlayan iki mekanizma ile olur.

• Diyetle alınan TAG, kolesterol esterleri ve

fosfolipidler pankreatik enzimler ile

parçalanır ve bu enzimlerin salgılanmaları

hormonlar tarafından düzenlenir.

• Jejenum ve alt duodenum mukoza

hücreleri peptid yapılı bir hormon olan

kolesistokinin (pankreozimin) salgılar.

• Kolesistokinin salgılanması yağ asitleri ve

kısmen sinidirilmiş olarak gelen

proteinlerin ince barsağa ulaĢmasına

yanıt olarak salgılanır.

• Kolesistokinin salgılanması safra

kesesinden safranın salgılanmasına hem

de pankreasın ekzokrin salgılarının

salgılanmasına yol açar.

• Kolesistokinin

• Tüm ince barsak boyunca bulunur.

• Fakat en fazla duodenum mukozal I-

cell’lerde ve jejenumda yer alır.

• Ayrıca santral ve periferal sinir sisteminde

de yaygın olarak saptanır.

• Safra kesesinde kasılma ve salgılama

yapar.

• Oddi sfinkterini gevşemesine ve pankreas

ekzokrin hücrelerinden sindirim enzimlerinin

salgılanmasına neden olur.

• Midenin hareketinin azalmasına ve mide

içeriğinin ince barsağa geçişinin yavaşlamasına

neden olur.

• İnsülin sekresyonunu ve barsak motilitesini

uyarır.

• Sekretin

• pH’sı düşük sindirim materyalinin duodenuma

ulaşması ile salgılanır.

• Duodenum ve jejenum S hücrelerinden

salgılanır ve aynı zamanda beyinde de yer alır.

• Sekretin bikarbonattan zengin pankreatik sıvının

salgılanmasını sağlar.

• Bu etki membrana bağlı adenilat siklaz ve

cAMP ile oluşturulur.

• TAG molekülleri barsak villus mukoza hücrelerine

alınamayacak kadar büyüktürler.

Pankreatik lipazla beraber salgılanan diğer

protein kolipazdır ve lipazın dayanıklılığını sağlar.

Pankreatik

lipaz

• Kolesterol esterleri pankreatik kolesterol

ester hidrolaz (kolesterol esteraz) ile

hidrolize edilir ve kolesterol ve FFA oluşur.

• Pankreas sıvısı, fosfolipidleri yıkan

fosfolipaz A2 enzimince zengindir ve bu

enzim tripsin tarafından barsakta

aktifleştirilir.

www.stetuskop.com

Fosfolipaz A2

Lizofosfolipaz

• Jejenumda diyetsel lipidlerin yıkılımının

başlıca ürünleri;

FFA

serbest kolesterol

2-monoaçilgliseroldür.

• Bunlar safra tuzları ile beraber miçelleri

oluşturur ve miçeller halinde ince barsak

fırçamsı kenarlarından emilirler.

• Lipidlerin emilimi duodenum ve jejenumda

pasif difüzyonla olur.

• Safra asitleri ileuma doğru ilerler ve aktif

olarak emilerek portal dolaşıma katılırlar.

Yağ açil-KoA sentetaz

(tiokinaz)

Yağ açil-KoAYağ asitleri

2-MAG Açil transferaz

2 Yağ açil-KoA

+

• Barsak mukoza hücrelerine giren uzun

zincirli yağ asidleri TAG yapısına girerken,

kısa ve orta zincirli yağ asidleri direk portal

dolaşıma salınır ve albumin ile karaciğere

taşınır.

• Safra asidi problemleri, pankreas

problemleri ve barsak mukoza hücre

problemlerine bağlı olarak yağ emilim

bozuklukları görülür.

• Barsakta yeni sentezlenmiş TAG ve kolesterol

esterleri oldukça hidrofobik bileşiklerdir.

• Bunlar bu nedenle protein, fosfolipit ve

esterleşmemiş koleterolden oluşan bir tabaka ile

çevrelenmiş lipid damlacıkları olarak

paketlenirler (Ģilomikronlar).

• Apoprotein B48 barsak mukoza hücrelerinde

sentezlenen bir proteindir.

• Eğer bu ApoB48 sentezlenmesinde bir

problem olursa şilomikronlar barsak

mukoza hücrelerinde birikir ve konjenital

abetalipoproteinemi hastalığı oluşur.

• Şilomikronlar daha sonra barsak mukoza

hücrelerinden ekzositozla salınır, barsak

lenfatik kanallarından, duktus torasikus

yolu ile subklavyan vene ulaşır.

• Şilomikronlardaki TAG’ler lipoprotein

lipazla FFA ve gliserole yıkılır.

• Lipoprotein lipaz baĢlıca yağ ve kas

dokuda sentezlenir ve salınır.

• Salgılanan lipoprotein lipaz, periferik

dokuların kapiller yataklarında endotel

hücrelerinde yerleşir.

• Hücrelere giren FFA’lar;

enerji amaçlı kullanılır

yağ hücreleri tarafından tekrar TAG sentezinde kullanılır ve TAG olarak depolanır.

• Geriye kalan gliserol ise karaciğerde gliserol 3 fosfata döner.

• Gliserol 3 fosfatta dihidroksi aseton fosfat yolu ile glikoliz ve glukoneogeneze girebilir.

LĠPĠTLERĠN TAġINMASI

• Diyetle alınan yağlar ve karaciğerle yağ

dokusunda sentezlenen lipitler kullanılmak

ve depolanmak üzere çeşitli dokulara

taşınır.

• Lipitlerin suda çözünürlükleri çok düşük

olduğu için sulu bir ortamda taşınmaları bir

sorun teşkil eder.

• Bu yüzden lipitler plazmada lipoproteinler

şeklinde bulunur ve taşınırlar.

• Makromoleküler kompleksler olan

lipoproteinler, iç kısımlarında kolesterol

esterleri ve trigliseritlerden oluşan polar

olmayan bir çekirdek ve bu çekirdeğin dış

yüzünde fosfolipit, serbest kolesterol ve

apolipoproteinlerden oluşan polar bir grup

taşırlar.

• Lipoproteinler, elektroforezdeki

hareketlerine ve dansitelerine

(ultrasantrifugasyon ile ayrılırlar) göre

sınıflara ayrılırlar:

ġilomikronlar (dansitesi <0.95)

Çok düĢük dansiteli LP (VLDL veya

pre-β-lipoprotein, dansitesi 0.95-1.006)

DüĢük dansiteli LP (LDL veya β-

lipoprotein, dansitesi 1.019-1.063)

Yüksek dansiteli LP (HDL veya α-

lipoproteinler, dansitesi 1.019-1.210)

Şilomikron ve VLDL’de baskın lipit

TAG

HDL ve LDL’de baskın lipitler

kolesterol ve fosfolipitler

www.stetuskop.com

• Şilomikron veya VLDL gibi tipik bir

lipoprotein, polar olmayan TAG ve

kolesterol esterlerinden oluşan lipit bir öz

ve bunu çevreleyen, amfipatik fosfolipit ve

kolesterol moleküllerinin yaptığı tek katlı

yüzeyel bir katmandan oluşur.

• Dış tabaka aynen hücre zarında olduğu

gibi polar gruplar sulu ortama bakacak

şekilde yerleşir.

• Lipoproteinlerin protein bölümü,

apolipoprotein veya apoprotein olarak

adlandırılır.

• En çok protein içeren HDL’de yaklaşık

%70, en az protein içeren şilomikronlarda

ise yaklaşık %1 apoprotein bulunur.

• Her lipoproteinde bir veya daha fazla

apoprotein bulunur.

HDL’deki ana apoprotein

Apo A

Şilomikron, VLDL ve LDL’de ana apoprotein

Apo B

• Şilomikronların Apo B’si (Apo B-48), LDL ve

VLDL’lerin Apo B’sinden (Apo B-100) daha

küçüktür.

• B-48 barsaklarda sentezlenirken, B-100

karaciğerde sentezlenir ve Apo B’ler %5

civarında karbonhidrat içerir.

• Apo B-100 bilinen en uzun polipeptid

zincirlerinden biri olup 4536 amino asit içerir.

• Apoprotein CI, CII ve CIII ise lipoproteinler

arasında rahatça aktarılabilen boyutça

daha küçük apoproteinlerdir.

• Apo E sık ratlanan bir diğer apoprotein

olup arginince zengindir (total amino

asitinin %10’u arginindir).

• Apoproteinler, hem enzim kofaktörleri

olarak davranırlar, hem de hücreler

üzerindeki lipoprotein reseptörleri için

ligandlar olarak davranırlar

C-II Lipoprotein lipaz

A-I LCATkofaktör

LDL reseptörleri

Şilomikron kalıt reseptörleri

HDL reseptörleri

Apo B-100 ve E

Apo E

Apo A-I

LipoproteinlerinLipoproteinlerin ĠçerikleriĠ ç e r i k l e r i

Lipoprotein %Chol %TG %Prot %PL

Şilomikron 9 81 1 9

VLDL 20 55 10 15

IDL 29 31 18 22

LDL 51 3 25 21

HDL 21 3 49 27

İnsan plazma lipoproteinlerindeki apolipoproteinler

Apolipo-Protein

Lipoprotein Ek bilgi

Apo A-I HDL, ŞL LCAT aktivatörü,HDL reseptörünün ligandı

Apo A-II HDL, ŞL Apo A-I ve LCAT inhibitörü?

Apo A-IV ŞL’la salgılanırfakat HDL’yeaktarılır

Barsakta sentezlenir, işlevi bilinmiyor

Apo B 100 LDL, VLDL, IDL KC’den VLDL salgılanması, LDLreseptörünün ligandı

Apo B-48 ŞL, ŞL kalıntıları Barsakta şilomikronların salgılanması

Apo C-I VLDL, HDL, ŞL LCAT’in olası aktivatörü

Apo C-II VLDL, HDL, ŞL Lipoprotein lipaz aktivatörü

Apo C-III VLDL, HDL, ŞL Apo C-II’yi inhibe eder

Apo D HDL’nin alt tipleri Kolesterol ester transfer proteini

Apo E VLDL, HDL, ŞL, ŞLkalıntıları

Karaciğerde şilomikron kalıtlarının veLDL reseptörünün ligandıdır.

• Plazmadaki FFA’lar iki şekilde oluşur:

TAG’lerin yağ dokusunda lipolize

uğramasıyla,

Lipoproteinler içindeki TAG’lerin

dokular tarafından yakalanması sırasında

oluşur.

• FFA’lar plazmada serbest kaldığında

hemen serum albümini tarafından

yakalanır.

• FFA düzeyi yemekten hemen sonra düşer

ve bir sonraki öğünden önce tekrar

yükselir (kontrolsüz DM’da yükselme

eğilimindedir).

• Albümine bağlı olarak taşınan FFA’lar,

ihtiyaç olan hücreye Na+ ile birlikte

kotransport ile girer (yağ asit taşıyıcı

protein).

• Diyetle alınan lipoproteinler absorbe

edildiklerinde ince barsaktan dolaşıma

şilomikron adı verilen lipoproteinlerle geçerler.

• Şilomikronlar diyetteki bütün lipitlerin dolaşıma

aktarılmasından sorumludur.

• VLDL ise karaciğerde sentezlenir (az miktarda

barsaklar tarafından da sentezlenir) ve çoğu

TAG’lerden oluşmuştur.

• Eğer karaciğere diyet yolu ile veya

endojen sentezle enerji gereksiniminden

fazla TAG ve karbonhidrat gelirse bu

moleküller direkt VLDL olarak paketlenir.

• VLDL’nin fonksiyonu TAG’leri

karaciğerden periferik dokulara taşımaktır.

• Şilomikronların ve VLDL üretim mekanizmaları, birbirine benzer.

• Apo B-100 GER’de sentezlenir, TAG’lerin temel sentez yeri olan DER’e geçer ve lipoproteinlere yerleştirilir.

• Bu lipoproteinler golgiye geçer ve daha fazla lipit ve karbonhidrat eklemeleri yapıldıktan sonra ekzositoz ile hücreden salınırlar.

• Sonra şilomikronlar barsak lenfatiklerine, VLDL’ler de hepatik sinüzoidlere salgılanır.

• Kandan ayrıştırılan şilomikron ve VLDL’ler

Apo C ve E içermesine karşın, yeni

salgılanmış veya ham (nascent)

lipoproteinlerde bunlar ya hiç yoktur ya da

çok azdır.

• Şilomikronlar ve VLDL’ler Apo C ve E’lerini

dolaşımda HDL’den alırlar.

• Apo B şilomikron ve VLDL üretiminin

vazgeçilmez apoproteinidir.

• Abetalipoproteinemide, Apo B şilomikron

ve VLDL’lere yüklenemez ve işlev

yapamaz.

• Şilomikron ve VLDL yapımı bozulur,

barsak ve karaciğerde lipit damlacıkları

birikir.

www.stetuskop.com

• Kapillerlerin endoteline heparan sülfatın

proteoglikan zincirleri ile kancalanan bir

enzim olan lipoprotein lipaz,

lipoproteinlerin yapısındaki TAG’lerden

yağ asitlerini koparan enzimdir.

• Normalde kanda fazla miktarda

bulunmayan bu enzim, heparin

verilmesinden sonra heparan sülfat

bağından kurtularak dolaşıma geçer.

• Lipoprotein lipaz etkinliği için hem fosfolipitler hem de

Apo C-II (lipoprotein lipaz aktivatörü) gerekir.

• Böylece VLDL ve şilomikronlar lipoprotein lipaza hem

substrat hem de etkinliği için koenzim sağlarlar.

• Hidroliz, lipoproteinler endoteldeki enzime bağlıyken

oluşur.

• Lipoprotein lipaz TAG’leri gliserol ve yağ asitlerine

parçalar.

• Salınan yağ asitlerinin büyük bir kısmı

hücre tarafından alınırken, küçük bir kısmı

dolaşıma dökülür ve albumin tarafından

bağlanır.

• Kalp lipoprotein lipazının Km’si yağ

dokusuna göre 10 kat daha düşüktür.

• Böylece kalp her zaman yağ asitlerini

kullanabilir.

• Şilomikron kalıntıları karaciğer tarafından

dolaşımdan alınır.

• Karaciğer hücre membranı apo B48 ve

apo E’nin kombinasyonunu tanıyan

lipoprotein reseptörlerini içerir.

• Şilomikron kalıntıları bu reseptörlere

bağlanır ve endositozla hücreye alınır.

• LDL partiküllerinin ana iĢlevi periferik

dokulara kolesterol sağlamaktır.

• Bunu hem hücre yüzeyine temas

ettiklerinde hücrenin membranları üzerine

serbest kolesterol bırakarak hem de apo

B100’ü tanıyan hücre membranlarındaki

reseptörlere bağlanarak yapar.

• Bağlanma sonrası LDL endositozla hücre

içine alınır.

• LDL’den hücre içine alınan kolesterol;

1. HMG KoA redüktaz aktivitesi inhibe edilir.

2. Eğer kolesterol yapısal ve sentezsel amaçlı olarak hemen gerekli değilse Açil KoA:kolesterol açil transferaz (ACAT)tarafından esterleştirilir.

ACAT bir yağ asidini, bir yağ açil KoA türevinden kolesterole transfer eder ve hücrede depolanabilir kolesterol oluşur.

3. Hücre içine daha fazla LDL kolesterol girmesini sınırlamak amacı ile LDL geninin transkripsiyonu azaltılarak, yeni LDL reseptör proteinin sentezi düşürülür.

• HDL partikülleri karaciğer ve barsakta

sentezlenir ve eksositoz yolu ile kana

salınır.

• Yeni sentezlenen HDL’nin %90’dan

fazlası apo A’dır ve Apo A1/A2 oranı

yaklaşık 3/1 dir.

• HDL önemli işlevler gerçekleştirir:

1.Apo C ve E’nin dolaşımdaki deposudur.

2.Ekstrahepatik dokularda serbest kolesterolü

uzaklaştırır ve esterleştirir.

3.Kolesterol esterlerinin VLDL ve LDL’ye yer

değiştirme reaksiyonu ile transfer ederler.

4.Kolesterol esterlerini karaciğere taşır.

• HDL partikülleri hücre membranının

yüzeyinde ve dolaşımda bulunan diğer

lipoproteinlerdeki esterleşmemiş kolesterolün

mükemmel alıcısıdırlar.

• HDL dokulardan aldığı serbest kolesterolü

esterleştirmek için LCAT (lesitin:kolesterol

açil transferazı) kullanır.

• Serbest kolesterol HDL tarafından alındıktan

sonra LCAT ile hızla esterleştirilir.

• LCAT karaciğerde sentezlenir ve HDL’nin apo AI’ince

aktiflenir (plazma Apo AI düzeyi orta derecede alkol alımı

ile artırılır).

• Ester kolesterolün HDL’den uzaklaştırılmasını sağlayan

tek mekanizma onun kolesterol ester transfer proteini

tarafından VLDL’ye transfer edilmesidir.

• HDL partikülleri karaciğere reseptör aracılı endositozla

alınır ve kolesterol esterleri yıkılır.

• HDL3 dokulardan kolesterol topladıkça boyutu büyür ve HDL2 oluşur.

• Daha sonra HDL2 karaciğer tarafından yakalanır ve “hepatik lipaz” ile fosfolipid ve triaçilgliserolleri hidrolize edilir ve tekrar HDL3’e dönüşür.

• Bu sırada bir kısım Apo AI plazmaya serbestleşir. Bu Apo AI’ler az miktarda kolesterol ve fosfolipid bağlayarak preβ-HDL’ye dönüşür.

• Preβ-HDL dokulardan kolesterol toplayan en potent HDL Ģeklidir.

www.stetuskop.com

• Lp(a), plazmada yüksek miktarda

bulunduğu zaman koroner kalp hastalığı

riskini artırmaktadır.

• LDL ile hemen hemen aynıdır tek fark

apolipoprotein (a) bulunmasıdır.

• Lp(a)’daki aminoasitlerin %80’i

plazminojen ile aynıdır.

• Lp(a) trombolizisi yavaşlatır.

• Yağlı karaciğer, karaciğerin TAG sentezi

ile VLDL salgılaması arasında bir

dengesizlik olduğunda ortaya çıkar.

• Hepatit, tedavi edilmemiş şeker ve kronik

etanol alımı gibi hastalıklar yağlı

karaciğere neden olur.

• Hipo-Abetalipoproteinemiler:

• Apo B’nin lipidle yüklenmesini önleyen

triaçilgliserol aktarma proteindeki (MTP) eksiklik

nedeni ile hiç Ģilomikron, VLDL veya LDL

oluĢmaz.

• Barsaklar ve karaciğerde açilgliseroller birikir.

• Barsaklarda malabsorbsiyon vardır. Yüksek

dozda yağda çözünen vitaminler, özellikle E

vitamini verilerek önlenebilen erken ölüm görülür.

• Ailesel alfa-lipoprotein eksikliği Tangier hastalığı, Balık gözü hastalığı, Apo-A-1 eksikliği:

• Tümünde HDL düşük veya hemen hemen yoktur.

• Şilomikron oluşumunda azalma yoktur.

• Agaroz elektroforezde geniş B-bandı bulunur.

• Ailesel lipoprotein lipaz eksikliği (tip-1):

• LPL eksikliği veya anormal LPL üretimi veya

LPL’nin inaktif olmasına neden olan apo-C-II

eksikliğine bağlı hipertriaçilgliserolemi.

• Şilomikronlar ve VLDL’nin klirensinin yavaştır.

• LDL ve HDL düzeylerinin düşüktür.

• Koroner hastalık riskinde artış yoktur.

• Ailesel hiperkolesterolemi (tip-II)

• Tip-IIa: Kusurlu LDL reseptörleri veya apo B-100

ligand bölgesinde mutasyon.

• Tip-IIb: Ek olarak VLDL’de artmaya eğilim.

• LDL klirens hızında azalma, LDL düzeylerinde

artışa ve hiperkolesterolemiye yol açar, bu da

ateroskleroz ve koroner hastalığına yol açar.

• Wolman hastalığı (kolestteril esteri depo

hastalığı):

• Normalde LDL’yi metabolize eden

fibroblastlar gibi hücrelerin

lizozomlarındaki kolesteril ester

hidrolaz eksikliği.

• LDL klirens hızı azalmıştır ve bunun

sonuçları yukarıda anlatıldığı gibidir.

• Ailesel tip III hiperlipoproteinemi (geniş beta hastalığı, artık uzaklaştırma hastalığı, ailesel disbetalipoproteinemi):

• Apo E’deki anormalliğe bağlı olarak karaciğerin artık klirensinde eksiklik.

• Şilomikronlarda ve VLDL artıklarında artış, elekroforezde geniĢ bir B-bantı olarak görülür (B-VLDL).

• Hiperkolesterolemi, ksantoma ve periferik ve koroner arterlerde ateroskleroza neden olur.

• Ailesel hipertriaçilgliserolemi (tip IV):

• VLDL’nin aşırı üretilmesi sıklıkla glukoz

intoleransı ve hiperinsülinemiye eşlik eder,.

• Kolesterol düzeyi, VLDL derişimine paralel

olarak artar.

• LDL ve HDL normalden az olma

eğilimindedir.

• Bu kalıp tipine sıklıkla, koroner kalp

hastalığı, tip II insüline bağımlı diabetes

mellitus, şişmanlık, alkolizm eşlik eder.

• Ailesel tip V hiperlipoproteinemi:

• Şilomikronlar ve VLDL’de artmıştır.

• Nedeni bilinmemekte, ancak LPL veya apo C-II’nin kusuru olması olasıdır.

• LDL ve HDL düşük ancak hipertriaçilgliserolemi ve hiperkolesterolemi bulunur.

• Bazı olgularda koroner kalp hastalığı riski artmıştır.

• Hepatik lipaz eksikliği:

• Enzimdeki eksiklik triaçilgliserolden zengin

büyük HDL ve VLDL artıklarının

birikmesine yol açar.

• Hastalarda ksantoma ve koroner kalp

hastalığı bulunur.

• Ailesel lesitin; kolesterol açiltransferaz (LCAT) eksikliği:

• Ters kolesterol taşınmasının engellenmesine yol açar.

• HDL, olgunlaşmamış disk yığınları halinde veya kolesterol tutamayan ve esterleyemeyen rulolar halinde bulunur.

• Plazma kolesteril esterleri ve lizolesitin derişimleri düşüktür.

• Kolestazlı olgularda da bulunan anormal bir LDL payı, lipoprotein X vardır.

• VLDL anormaldir (B-VLDL)

www.stetuskop.com

• Ailesel lipoprotein (a) fazlalığı:

• Lp (a), 1 mol apo (a)’ya bağlı 1 mol

LDL’den oluşur.

• Apo (a) plazminojene yapısal benzerlik

gösterir.

• Ateroskleroza bağlı prematür koroner kalp

hastalığı ve fibrinolizin inhibisyonuna bağlı

tromboz görülür.

www.stetuskop.com