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LTSI
Transitoires et crises épileptiques: signaux et modèles dynamiques
F. Wendling
INSERM U642 - Université de Rennes 1Laboratoire Traitement du Signal et de L’Image
35042 Rennes - France
- Pathologie neurologique caractérisée par des crises récurrentes
- Mécanismes de transition entre activité normale et épileptique encore mal connus
- Décharges excessives des neurones, synchronisation anormalement élevée au sein des réseaux neuronaux
- Déséquilibre entre excitation et inhibition neuronale
Épilepsie
Développement de nombreuses techniques d’observation de l’activité neuronale
Développement de modèles
Observations électrophysiologiques
Neurone
Population neuronale
Structure cérébrale
Région cérébrale
Cerveau
Cellule
Organe
Modèles expérimentaux (animaux)
- Activité de champ- Activité cellulaire (1 ou quelques cellules)
Preictalactivity
Fast onsetactivity
Ictal burstactivity
Ictal burstactivity
(slower frequency)
Seizurestart
Seizuretermination
Backgroundactivity
…
…
…
…
Sup
erf
icia
lEC
Dee
pE
C
5 sInstitut Neurologique Carlo Besta, Milan
Cerveau isolé
Homme
- Activité de champ locale (EEG intracérébral)- Activité globale (EEG de scalp, MEG)
Intracerebral multiple lead electrodes(lead: 0.8 mm, L 2mm)
SEEG explorationSEEG exploration
Intracerebral multiple lead electrodes(lead: 0.8 mm, L 2mm)
SEEG explorationSEEG exploration
Intracerebral multiple lead electrodes(lead: 0.8 mm, L 2mm)
SEEG explorationSEEG exploration
Unité d’épileptologie Clinique, CHR La timone, Marseille
Enjeu : interprétation des observations (1/2)
Question identifiée comme essentielle dans la littérature récente“[…] modeling extracellular current flow using networks of neurons may yield insights into the relative contribution of spiking and nonspiking neurons to local field potentials”. (Buzsaki, Neuron, 2002)
“Bridging between single units and EEG” (Kahana, JN, 2006)
« Décoder » les signaux : un problème difficile
- Observations parcellaires. dans le temps : épilepsie = maladie évolutive, fenêtre temporelle
d’observation restreinte. dans l’espace : sous-échantillonnage spatial, structures non-enregistrées (accès difficile)
- Mécanismes pathologiques s’exprimant sur différentes échelles temporelles. « Pointes » épileptiques : quelques centaines de ms. Crises : dizaine de secondes à plusieurs minutes (non prédictibilité). Fréquence des crises : plusieurs/jour à quelques unes/mois
(régulations ?)
Enjeu : interprétation des observations (2/2)
« Décoder » les signaux : un problème difficile
- Diversité des systèmes enregistrés (cyto-architectonie spécifique des structures cérébrales)
- Systèmes complexes. mécanismes non linéaires . échelles : . sub-cellulaire (canaux ioniques et récepteurs membranaires) . cellulaire (neurone) . tissulaire (réseaux de neurones) . régionale (réseaux de réseaux de neurones). plasticité (court/long terme)
Mélanges non stationnaires incluant des transitoires, des ruptures de dynamiques (différentes échelles temporelles)
Amygdala
Ant. hippocampus
Post. hippocampus
Entorhinal cortex
5 sec
Activité intercritique et critique (TLE)
Amygdala
Ant. hippocampus
Post. hippocampus
Entorhinal cortex
Début de la crise
5 sec
Amygdala
Ant. hippocampus
Post. hippocampus
Entorhinal cortex
Activité critique5 sec
Transition intercritique / critique
Ant. hippocampus
Post. hippocampus
Amygdala
Entorhinal cortex
Ant
. hi
p.P
ost.
hip
.A
nt.
hip.
Pos
t. h
ip.
Interictal
PSD(V²/Hz)
f (Hz)
PSD(V²/Hz)
f (Hz)
Onset
PSD(V²/Hz)
f (Hz)
PSD(V²/Hz)
f (Hz)
Ictal
PSD(V²/Hz)
f (Hz)
PSD(V²/Hz)
f (Hz)
Densités spectrales
Représentation temps-fréquence HIP
Fré
quen
ce (
Hz)
5 s
Temps (s)
?
Approche : modélisation physiologique des signaux
Models
Modèles
Experimental
in vitro in vivo
Slices
Whole-structure
Whole-brain
Computational
Detailed Lumped
1 neuron
Networks of neurons
Populations of neurons
Background
• Modèles de populations : Wilson & Cowan (1972), Freeman (~1970), Lopes da Silva (~1970), Jansen (1993, 1995), Suffczynski (2001)
W.J. Freeman, Tutorial on neurobiology: From single neurons to brain chaos, Int. J. Bif. Chaos, 1992
Principales caractéristiques
- Variable pertinente : “firing-rate”
- Sommation linéaire des entrées synaptiques au niveau du soma (approximation “champ moyen”)
- Taux de décharge calculé à partir du courant total délivré par les entrées synaptiques
excitatory
inhibitory
Main cells (Pyramidal)
Inhibitoryinterneurons
Modèle de population neuronale : principes
F. Wendling, P. Chauvel, “Transition to ictal activity in Temporal Lobe Epilepsy: insights from macroscopic models”, in Computational Neuroscience in Epilepsy,. I. Soltesz & K. Staley eds. (in press)
Pulse to wave(linear transfer function)
Waveto pulse(nonlinear function)
From other subset(s) of cells
To other subset(s) of cells
Pulse to wave(linear transfer function)
Waveto pulse(nonlinear function)
From other subset(s) of cells
To other subset(s) of cells
Neuronal population
“Pulse-to-wave” et “wave-to-pulse”
- « Pulse to wave » : le potential membranaire moyen resulte de l’ integration passive des PPSs liés aux PAs afferent AP’s (dendrites)
→ représentée par une fonction de transfert du second ordre de réponse implusionnelle at
e Aatetuth ).()(
he(t)AP PSP
)t(za)t(za)t(xAa)t(z
)t(z)t(z2
11
1
2
t (ms)
Ave
rag
e p
ote
ntia
l (m
v)
Average EPSP
Average IPSP
- « Wave to pulse » : la densité moyenne des potentiels d’action dépend d’une transformation non linéaire du potentiel membranaire moyen (effets de seuillage et de saturation)
→ representée par une fonction sigmoïde
)(0
01
2)( vvre
evS
S(v) APPSPv (mV)
S (
v)
(v0, e0)
Schéma bloc et signaux générés
excitatory
inhibitory
excitatory
inhibitory
Main cells(Pyramidal)
Inhibitoryinterneurons
Main cells(Pyramidal)
Inhibitoryinterneurons
S(v) he(t) C1C2
S(v)
S(v) he(t) C3C4
he(t)
hi (t)
p(t)+
+
+- Model output
EPSPEPSP
IPSPIPSP
Signal simulé (~LFP)
• MAIS certaines activités non représentées dans le modèles (activités rapides)
• Propriétés des signaux simulés comparables à celles des signaux observés
Système dynamique non linéaire (EDS)
-30
-20
-10
0
10
20
30
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
A = 5 mV
Ma
x. a
mpl
itude
of
mod
el
ou
tpu
t si
gna
l
B (mV)
Bkg activitySporadic spikesRhythmic spikes
-like activity
Bkg activity
Excitation = cste
Inhibition
( ) ( )
( ) ( ) ( ) ( )
( ) ( )
( ) ( ) [ ( )] ( ) ( )
( ) ( )
( ) ( ( ) ( ) ( )
y t y t
y t AaS y y ay t a y t
y t y t
y t Aa p t C S C y t ay t a y t
y t y t
y t Bb C S C y t by t b y t
0 3
3 1 2 32
0
1 4
4 2 1 0 42
1
2 5
5 4 3 0 52
2
2
2
2
+
+++
_
_
Pyr
amid
al c
ells
Inte
rneu
rons
_
+
+++ +++
_
_
Pyr
amid
al c
ells
Inte
rneu
rons
_
Données issues de la neurobiologie
2) L’activité des interneurones somatiques (circuit GABAA,fast) est contrôlée par celle des interneurones dendritiques (GABAA,slow ) (Banks, Neuron 2000)
1) La génération des activités dans la bande gamma est liée au comportement des interneurones (« inhibition-based rhythms ») (Traub, Jefferys, …, 1999)
3) Dans le modèle expérimental d ’épilepsie focale (acide kainate), l’altération de l ’inhibition GABAergique n ’est pas uniforme: baisse de l’inhibition dendritique et hausse de l’inhibition somatique (Cossart, Nature Neurosc. 2001)
Extension du modèle initial
European J. Neurosc., 2002, J. Clin Neurophysiol. 2005
Inhibitoryinterneurons
Main cells(Pyramidal)
dendritic somatic
Inhibitoryinterneurons
Main cells(Pyramidal)
Inhibitoryinterneurons
Main cells(Pyramidal)
Inhibitoryinterneurons
SDI
FSI
EXC
Rapide (FSI)Lent (SDI)
excitatory
inhibitory
Human HIP – Background interictal activity
Model – Normal activity
Human HIP – Pre-onset activity
Model – Sporadic spikes
1 sec
1 sec
10 Hz
Nor
mal
ized
PS
D
Frequency (Hz)
Nor
mal
ized
PS
D
0 10 20 30 40 50 60 70
0 10 20 30 40 50 60 70
a)
b)
Signaux simulés versus signaux réels (intercritique)
Frequency (Hz)N
orm
aliz
ed P
SD
Nor
mal
ized
PS
D
Signaux simulés versus signaux réels (critique)
Human HIP – Fast onset activity
Model – Fast activity (, low )
Human HIP – Ictal activity
Model – Narrow band activity (, )
Human HIP – Ictal activity
Model – Rhytmic spiking activity ()
1 sec
1 sec
1 sec
0 10 20 30 40 50 60 70
0 10 20 30 40 50 60 70
0 10 20 30 40 50 60 70
c)
d)
e)
Frequency (Hz)
Nor
mal
ized
PS
D
Transitions de dynamiques H
ipp
oc
am
pu
s
CriseActivité de fond Activité pré-critique
rapide
+ lent
Objectif: interpréter, dans le modèle, les ruptures observées en fonction des paramètres liés à l’excitation et l’inhibition (EXC, SDI, FSI)
Analyse de sensibilité aux paramètres
Temps (s)
So
mat
ic i
nh
ibit
ion
(FS
I)
Dendritic inhibition (SDI)
Excitation (EXC)
Espace des paramètres et classes de signaux simulés
(EXC,SDI,FSI)
Transition intercritique → critique : interprétation (1/2)
1 2 3 4
So
mat
ic i
nh
ibit
ion
Dendritic inhibition
123
4
Transition intercritique → critique : interprétation (2/2)
Réel versus simulé
Transition intercritique → critique
- Confirmation de certains résultats expérimentaux (perte des interneurones dendritiques, rôle des interneurones inhibiteurs somatiques)
- Niveau macroscopique du modèle (population) nature des signaux EEG réels (macroélectrodes intracérébrales).
- Classe de modèles peut être adaptée à des structures cérébrales spécifiques (ex: hippocampe)
Discussion sur l’approche « modèles macroscopiques »
MAIS
1) Mise en jeu simultanée de plusieurs structures (système hip - Cortex entorhinal)
2) Paramètres identifiés restent « macroscopiques » (excitation, inhibition)
+
Cortex E
ntorh
inal
Couches superficielles
Couches profondes
Cortex E
ntorh
inal
Couches superficielles
Couches profondes
Gyrus dentelé
CA3
Subiculum
Fibres moussues
CA1
-
+(FF) -
Collatérales de Schaffer
+
(FF)-
+
(FF) -
+-
(FF)
+-
(FF)
+(FF) -
+(FF) -
- (FF)
+
(FF) -+
+-
-
+
-
+
+
Fibres perforantes
Voie temporo-amonique
Voie perforante
1) Vers des modèles à l’échelle d’une région
De
ep
laye
rs(V
-VI)
Su
pe
rfic
ialla
yers
(I-I
I-II
I)
P1
P2P2
Stellate N
GABAa slowGABAa slow
GABAa fastGABAa fast
IN GlyIN Gly
Excitatory INExcitatory IN
Excitatory INExcitatory IN
GD - CA3
Subiculum – CA1
Subiculum
Subiculum
Cortex + subiculum
Lamina dissecans
GABAa slowGABAa slowGABAa fastGABAa fast
GABAbGABAb
GABAbGABAb
--++
++
++
++
++
++
++++
++
++ ++
++
++
++
++++
++
++
++ ++
++
++
++
--
------
----
--
-- --
----
++ --
--
Modèle cortex entorhinal
Inhibitoryinterneurons
Main cells(Pyramidal)
dendritic somatic
Inhibitoryinterneurons
Objectif: coupler les modèles (complexe HIP-CE)
J. Neurophysiol, 2006
Signaux réels Signaux simulés
Mesures de relation entre signaux: régression non-linéaire
Relation
+
+++
_
_
Pyr
amid
al c
ells
Inte
rneu
rons
_
+
+++ +++
_
_
Pyr
amid
al c
ells
Inte
rneu
rons
_
Population neuronale
Réseauxneuronaux(~ 104 Cell.)
Activité de champ (~SEEG)
Activités intracellulaires
1 sec
50 msec
?
2) Des modèles de populations aux modèles détaillés
Objectif : interpréter les observations en fonction de paramètres cellulaires (intérêt: épilepsie et « channelopathy »)
Méthode: - modèles de réseaux neuronaux // modèles de population- types et organisation cellulaires identiques (cyto-architectonie)
Dendrites
Soma
I dendrite
I soma
I NaP
I KS
I leak
I Na+
I K+
I leak
I C
a
I KAH
P
Discussion - Conclusion
Approche couplant traitement du signal et modélisation pour interpréter les observations et identifier certains mécanismes pathologiques
Intervalidation nécessaire avec les modèles expérimentaux
Relations entre sources d’activité et signaux recueillis sur les capteurs (problème direct, biophysique)
Interprétation des signaux « de surface » (données non-invasives)
Problèmes non abordés
Nécessité de développer des approches « multi-résolution » :- Agrégation de variables- changements de niveau (multi-formalisme?)
Données réelles (EEG/MEG)
MEG
Données simulées (EEG/MEG)
MEG
tem
ps
EEG EEG
Merci pour votre attention…
Simulations
Modèles dynamiques
Activités épileptiques
+
+++
_
_
Pyr
amid
al c
ells
Inte
rneu
rons
_
+
+++ +++
_
_
Pyr
amid
al c
ells
Inte
rneu
rons
_
Tissu neuronal
Traitement du signalOptimisation
Traitement du signalOptimisation
Interprétationphysiopathologique
Interprétationphysiopathologique