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Manejo de las hepatitis virales emergentes y de las reactivaciones
de hepatitis virales crónicasJuan Turnes
Servicio de Aparato DigestivoComplejo Hospitalario Universitario de Pontevedra
Agenda
1. Hepatitis aguda E en situaciones especiales.2. Reinfecciones por VHC en pacientes previamente
curados.3. Prevención de la reactivación del VHB en
inmunosuprimidos.
¿Es la hepatitis E un problema emergente en Europa?
Sayed IM et al, Hepatology 2015;62(6):1883-‐92 Hartl J et al, Viruses 2016;8(11):299-‐315
Etiología de las hepatitis agudas virales en Alemania
Transmisión a través de productos sanguíneos: ¿un problema creciente?
Sauleda S et al, Transfusion 2015;55(5):972-‐79
Receptores (n)
Infectados (%)
No infectados (%)
Hematíes 16 4 (25) 12 (75)
Plaquetas (pool)
10 4 (40) 6 (60)
Plaquetas(aféresis)
14 7 (50) 7 (50)
Plasma 2 2 (100) 0
Granulocitos 1 1 (100) 0
Total 43 18 (42) 25 (58)
Hewitt PE et al, Lancet 2014;384:1766-‐73
4/18 desarrollaron infección crónica
Hepatitis aguda grave y VHE en Europa
Manka P et al, YJCGH 2015;13(10):1836-‐42
10% de los casos tenían RNA-‐VHE positivo
Hepatitis E en casos de Drug-‐induced liver injury (DILI)
UK USACasos de DILI 28 318
Ig M antiVHE (%) 6 (21.5%) 9 (3%)
Factores asociados • Varones• Edad avanzada• ALT muy elevadas
•Varones• Edad Avanzada•Mayor % de VIH
Fármacos más frecuentes
•Estatinas•AINEs•Amoxicilina•Cefalosporinas
•Nevirapina•Isoniazida•Alopurinol•Estatinas
Dalton HR. Aliment Pharmacol Ther 2007;; Davern TJ. Gastroenterology 2011
Abravanel F et al, J Infect Dis 2014;209(12):1900-‐06
Cronificación de la infección en pacientes trasplantados
Cohortes de Toulouse§ 2004-‐2006:
§ 14 hepatitis agudas en trasplantados de órgano sólido. § 8/14 desarrollaron hepatitis crónica.
§ 2010-‐2011:
KamarN et al, NEJM 2008;358(8):811-‐17
Tratamiento de la hepatitis crónica por VHE con ribavirina
Pacientes Hepatitis crónica (%) Tratamiento Curación
Corazón (n=4) 4 (100) RBV 600-‐800 mg5 meses
75%
Órgano sólido (n=33) 15 (66) RBV 600-‐1000 mg5 meses
82%
Órgano sólido (n=59) 59 (100) RBV 600 mg1-‐18 meses
78%
Órgano sólido (n=15) 15 (100) RBV 500-‐1000 mg7 meses
87%
Hepático y renal (n=5) 4 RBV 600-‐800 mg3 meses
75%
Koning L et al, J Heart Lung Transplant 2013;32:78-‐85; Pischke S et al, Liver Int 2013;33:722-‐26; KamarN et al, NEJM 2014;370:1111-‐1120; Debing Y et al, Gastroenterology2014;147:1008-‐11;
Lens S et al, J ClinVirol 2015;63:76-‐80
Reinfección por VHC en pacientes curados con tratamientos antivirales
Cunningham EB et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015;12(4):218-‐30
Grupos de riesgo de reinfección
UDVP
Prisiones
Homosexuales
2-‐6 casos/100 pacientes-‐año
10-‐15 casos/100 pacientes-‐año
MidgardH et al, J Hepatol 2016;65(S):S33-‐S45
El contexto del VHC en los UDVPsen Europa
Incidencia de infecciones por VHC en Europa: • 26/100 personas-‐año en UDVP activos en la comunidad (28/100 en España)• 16.4/100 personas año en “ex-‐UDVP” en prisiones.
MidgardH et al, J Hepatol 2016;65(S):S33-‐S45Wiessing L et al, PLoS ONE 2014;9(7):e103345
Incidencia de reinfecciones por VHC en UDVP activos
Cohorte InC de pacientes UDVP con hepatitis aguda C
Sacks-‐Davis R et al, J Infect Dis 2015;212(9):1407-‐19
Riesgo de reinfección en UDVPs que alcanzaron RVS con biterapia
Aspinall EJ et al, Clin Infect Dis 2013;57:S80-‐89
2.4 reinfecciones por 100 pacientes-‐año
El principal factor de riesgo es …la persistencia de las conductas de riesgo
Pineda JA et al, Journal of Infection 2015;71:571-‐77
1,21
8,72
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Global Recaída UDVP
Cohorte HEPAVIR (VHC+VIH)Seguimiento= 3 años
Casos/100 pacientes a
ño
1,7
4,9
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Global Recaída UDVP
Cohorte NORTH-‐C (monoinfectados)Seguimiento= 7 años
MidgardH et al, J Hepatol 2016;64(5):1020-‐26
Reinfección por VHC en reclusos curados con biterapia
Cohorte catalana 2003-‐2009, n= 119
Marco A et al, J Hepatol 2013;59(1):45-‐51
Reinfección tras el tratamiento con AADs
§ C-‐EDGE CO-‐STAR § elbasvir/grazoprevir en UDVP en terapia sustitutiva de opiáceos
§ 50% con consumo activo “encubierto”
§ RVS12= 91%§ 8 reinfecciones§ Tasa de reinfección: 4.0 por 100 pacientes-‐año
Dore CJ et al, AASLD 2016SarrazinC et al, Clin Infect Dis 2017;64:44-‐51
§ 11 RCTs de SOF o LDV/SOF§ N= 3004§ 12 RNA-‐VHC positivos entre semana 12 y 48:§ 7 reinfecciones§ 5 recaídas tardías
¿Cómo podemos reducir el riesgo de reinfección?
§ Programas de suministro de jeringuillas.§ Tratamientos sustitutivos de opioides.§ Tratamientos antivirales masivos en estas poblaciones enfocados como estrategia de prevención para romper el círculo de reinfecciones.
§ Seguimiento a los pacientes curados con RNA-‐VHC anual (o menos?) indefinidamente.
Infección por VHC en varones homosexuales
• El riesgo de infección se asocia al VIH. Las personas sin VIH ni UDVP tienen la misma prevalencia de VHC que la población general:• No VIH: 0.15/100 personas-‐año• VIH: 0.61/100 personas-‐año
• La incidencia de infección por VHC ha aumentado en las últimas décadas en pacientes con VIH:• 1995: 0.55-‐0.81/100 pacientes-‐año• 2007: 2.34-‐5.11/100 pacientes-‐año
• Vías de transmisión: • Prácticas sexuales de riesgo• “Chemsex”• Consumo de drogas
Myers T et al, J Infect Dis 2009;13:730-‐39
Yaphe S et al, Sex Transm Infect 2012;88:558-‐64
Van der Helmm JJ et al, AIDS 2011;25:1083-‐91
Elevado riesgo de reinfección por VHC en homosexuales coinfectados por VIH
Cohorte europea NEAT (n=552)
Ingiliz P et al, J Hepatol 2017;66:282-‐87
1ª reinfección: 149 (24,6%)2ª reinfección: 70 (43%)3ª reinfección: 54ª reinfección: 1
Características diferenciales de la reinfección por VHC en pacientes con
prácticas de riesgo
UDVP MSM
Prevalencia VHC Alta Baja
% sobre la población total Grande Pequeño
Acceso a ttos. Bajo Bueno
Conductas de riesgo post-‐RVS Variables Prevalentes
Redes de transmisión locales internacionales
Tasas de reinfección 2-‐6/100Pacientes-‐año
10-‐15/100Pacientes-‐año
MidgardH et al, J Hepatol 2016;65(S):S33-‐S45
Reactivación del VHB en pacientes inmunosuprimidos
§ Durante la inmunosupresión provocada por la QT el VHB se replica. Cuando se interrumpe la QT y el sistema inmune se restaura, los hepatocitos infectados provocan una reacción inmune que genera daño hepático.
§ En algunos casos pueden desarrollar una hepatitis colestásicafibrosante.
§ Factores relacionados con la reactivación: § Estatus serológico y virológico del paciente: HBsAg, HBcAc, DNA-‐VHB.
§ Fármaco o régimen inmunosupresor prescrito§ Duración de la inmunosupresión (tratamiento + seguimiento)
Perrillo R et al, Gastroenterology2015;313(16):1617-‐22
Criterios diagnósticos de reactivación del VHB
HBsAg + HBsAg –HBcAc +
↑ DNA-‐VHB x10HBsAg +
Mallet V et al, Lancet Infectious Diseases 2016;16(5):606-‐17
DNA-‐VHB
La elevación de las ALT/AST ocurre tras finalizar la quimioterapia!
¿A quién debemos hacer cribado?
§ EASL 2012§ APASLD 2012§ ECIL-‐5 2016
§ AGA 2015§ ASCO 2015§ AASLD 2007 and updates
Screening a todos los pacientes candidatos a
tratamiento inmunosupresor
Screening a los pacientes con riesgo moderado y alto
(según el tipo de tratamiento inmunosupresor)
Tratamientos inmunosupresores que aumentan el riesgo de reactivación del VHB y recomendaciones de profilaxis
HBs Ag positivo HBs Ag negativo / anti-‐HBc positivo
Tasa de reactivación
¿Profilaxis? Tasa de reactivación
¿Profilaxis?
TMO Alta Sí Alta Sí
Anti-‐CD20 73% Sí 41% Sí
Quimioterapia 71% Sí 9% No
Anti-‐TNF 39% Sí 5% No
Corticoides 25% Sí 1-‐5% No
Metotrexate 5% Sí Baja No
Azatioprina Baja Sí Baja No
Mallet V et al, Lancet Infectious Diseases 2016;16(5):606-‐17
HBsAg positivo HbsAg positivo / AntiHBc positivo
TMO Alto (30-‐60%) Alto (>10%)
Anti-‐CD20 • Rituximab• Ofatumumab
Antraciclinas • Doxorrubicina• Epirrubicina
Alto (15-‐30%) Moderado (1-‐10%)
Corticoides o Duración ≥4 semo Dosis >10 mg prednisona
Alto (>10%) Moderado (1-‐10%)
o Duración ≥4 semo Dosis < 10 mg prednisona
Moderado (1-‐10%) Bajo (<1%)
o Duración ≤1 semanao Intraarticular
Bajo (<1%) Bajo (<1%)
Anti-‐TNF • Infliximab• Adalimumab• Certolizumab• Etanernep
Moderado (1-‐10% Moderado (1%)
Inhibidores de citoquinas o integrinas
• Abatacept• Ustekinumab• Natalizumab• Vedolizumab
Moderado (1-‐10%) Moderado (1%)
Inhibidores de Tyrosin-‐kinasa
• Imatinib• Nilotinib
Moderado (1-‐10%) Moderado (1%)
Inmunosupresorestradicionales
• Azatioprina• 6-‐MP• Metotrexato
Bajo (<1%) Bajo (<1%)
Perrillo R et al, Gastroenterology2015;313(16):1617-‐22
Más allá del rituximab en neoplasias hematológicas
§ Idelalisib: inhibidor de fosfoinositol 3 kinasa delta§ Daratumumab: anti-‐CD38 §Mogamulizumab: receptor CC4 de citoquinas§ Brentuximab: anti-‐CD30
Ø No disponemos de información precisa sobre sus riesgosØ Considerarlos como de riesgo intermedio: profilaxis en HBsAg +
En pacientes HBsAg (-‐) y HBcAc (+), la presencia de HBsAc se asocia a una reducción
del riesgo de reactivación
Paul S et al, Hepatology 2017 Jan 27. doi: 10.1002/hep.29082. [Epub ahead of print]
¿Qué pacientes son candidatos a tto. profiláctico? Posición de EASL
• Todos los pacientes candidatos a QT o inmunosupresores deben ser examinados para HBsAg y anti-‐HBc (A1)
EASL Clinical Practical Guidelines. J Hepatol 2012;57(1):167-‐85
HBsAg + HBsAg –HBcAc +
Lamivudina + 6 mes si DNA-‐VHB <2.000 UI/mL (B1)Entecavir o Tenofovir + 12 meses (A1)
DNA-‐VHB (-‐): Lamivudina si rituximab o TMO (C2)DNA-‐VHB (+): Entecavir o tenofovir+12 meses (A1)
DNA-‐VHB (-‐): monitorizar cada 1-‐3 meses (C1)
Lampertico P et al, J Hepatol 2015;63(5):1238-‐53
¿Qué pacientes son candidatos a tto. profiláctico? Posición de AASLD
Riesgo altoRiesgo moderado
Riesgo bajo
Entecavir o Tenofovir + 6-‐12 meses
Lamivudina: solo por problemas de costes+ DNA-‐VHB (-‐) + duración <6 meses No hacer profilaxis
No hacer cribado
Reddy KR et al, Gastroenterology 2015;148(1):215-‐19
No se posiciona sobre la estrategia de monitorizar y tto. de rescate
¿Cuándo se puede suspender la profilaxis?
§ 6 meses tras la finalización del tratamiento inmunosupresor.
§ 12 meses tras rituximab o TMO.§ Considerar 12 meses si DNA VHB basal >2000 UI/ml.§Monitorización post-‐profilaxis:
§ Quizás durante 12 meses con una frecuencia trimestral
§ Tratamiento de la reactivación:§ Análogos de nucleós(t)idos (A2)
Perrillo R et al, Gastroenterology2015;313(16):1617-‐22Reddy KR et al, Gastroenterology 2015;148(1):215-‐19
PattulloV, Clin Mol Hepatol 2016;22(2):219-‐37
Mensajes sobre la prevención de la reactivación por VHB
1. No existe consenso claro sobre a qué pacientes hacer cribado. 2. Evaluar riesgo según estatus serológico y régimen
inmunosupresor.3. Alto riesgo en tratamientos hematológicos. Considerar
esquemas de alto riesgo en tumores sólidos. 4. Escasos datos en cuanto a riesgo de reactivación con fármacos
nuevos.5. Entecavir y tenofovir son superiores a lamivudina.6. Individualizar la duración del tratamiento .
