การขนสงสาร (Mass transport) อ.ภก. กรพล แมนววฒนกล

การขนสงสาร (Mass transport) การขนสงสาร หมายถง การเคลอนยายโมเลกลจากบรเวณหนงไปอกบรเวณหนง สามารถอธบายได

ดวยหลกการของอณหณพลศาสตร (thermodynamic) และ จลนศาสตร (kinetic)

อณหณพลศาสตร (Thermodynamic) เกยวของกบการเปลยนแปลงพลงงานของกระบวนการ

อยางมทศทาง โดยระบบจะเกดการเปลยนแปลงไปในทศทางททาใหพลงงานอสระ (free energy) ลดลง ถา

พจารณาในแงของการเกดปฏกรยา คอ ปฏกรยาจะเกดไปในทศทางทผลตภณฑมพลงงานอสระนอยกวาสาร

ตงตน เมอรบประทานยา ยาจะละลายอยในของเหลวในทางเดนอาหาร และถกดดซมเมออยในรป

สารละลาย เมอพจารณาในแงอณหณพลศาสตร การดดซมยาจากทางเดนอาหารเขาสกระแสเลอดเกดขนได

เพราะพลงงานอสระของโมเลกลในทางเดนอาหารสงกวาในกระแสเลอด ซงพลงงานอสระในกรณนม

ความสมพนธกบความเขมขนของโมเลกลในทงสองบรเวณ คอ ความเขมขนของยาในทางเดนอาหารจะสง

กวาในกระแสเลอด การเคลอนยายของโมเลกลยาจากทางเดนอาหารไปสกระแสเลอดจะลดความไมสมดล

ของพลงงานอสระระหวางสองบรเวณดงกลาว โดยพลงงานอสระของโมเลกลในทางเดนอาหารจะลดลง

(ความเขมขนลดลง) สวนพลงงานอสระของโมเลกลในกระแสเลอดจะเพมขน (ความเขมขนเพมขน) เมอถง

จดสมดลพลงงานอสระของทงสองบรเวณจะเทากน จะไมมการเปลยนแปลงของพลงงานอสระอก การ

เคลอนทของโมเลกลจากทางเดนอาหารไปยงกระแสเลอดจะหยดลง

จลนศาสตร (Kinetic) เกยวของกบผลของเวลาทมตอกระบวนการหรอปฏกรยา จากหลกการของ

อณหณพลศาสตรจะบอกวาปฏกรยาจะเปนไปในทศทางใด สวนจลนศาสตรจะบอกวาตองใชเวลาเทาใดใน

การเกดปฏกรยา หรอบอกอตราเรวของปฏกรยานนเอง ในกรณของการดดซมยา อณหณพลศาสตรจะ

อธบายวาการดดซมยาจะเกดขนเพอลดพลงงานอสระของระบบ แตจลนศาสตรจะกลาวถงปรมาณยาท

คงเหลออยในทางเดนอาหารทเวลาตางๆ หรออตราเรวในการดดซม

ในทางเภสชกรรม จะกลาวถงการขนสงสารในกระบวนการปลดปลอยโมเลกลยาจากตารบหรอ

ระบบนาสงยา กระบวนการดดซมยาเขาสกระแสเลอด การกระจายยาในรางกาย การทยาเขาสเซล เปนตน

ซงกระบวนการขนสงโมเลกลของยาทเกดขนในรางกาย จะถกควบคมดวยหลกการทางอณหณพลศาสตร

และจลนศาสตรไปพรอมกน

ระบบการขนสงสาร (Transport system)

กระบวนการขนสงสารในทางเภสชกรรมแบงออกไดเปน 2 แบบหลกๆ คอ การขนสงตวถกละลาย

เปนการเคลอนทของโมเลกลผานเยอกน (membrane) และการขนสงตวทาละลาย เปนการเคลอนทของตว

ทาละลายผานเยอเลอกผาน (semipermeable membrane) ดวยกระบวนการออสโมซส (osmosis)

การขนสงตวถกละลาย

Passive transport

เปนการขนสงสารจากบรเวณหนงไปยงอกบรเวณหนง โดยไมตองมการใชพลงงานจากภายนอกใน

การเคลอนยายโมเลกลของสาร ม 2 กรณ คอ กรณทเปนการเคลอนทของโมเลกลแบบ Brownian

movement โดยอาศยความแตกตางระหวางความเขมขนของสารในสองบรเวณ (concentration

gradient) เรยกวา การแพร (diffusion) แตถาเปนกรณทโมเลกลเคลอนทไปโดยมของเหลวหรอกาซเปนตว

นาพาไป เรยกวา การพา (convection)

แรงขบดนททาใหเกดการแพร คอ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient)

แมวาการเคลอนทของโมเลกลจะเปนแบบ Brownian movement แตระบบกจะพยายามลดพลงงานอสระ

ของระบบลง โดยโมเลกลจะเคลอนทจากบรเวณทมความเขมขนสงไปบรเวณทมความเขมขนตากวา

อณหภมจะมผลตอพลงงานจลนซงมบทบาทสาคญตอการเคลอนทของโมเลกล เมออณหภมเพมจะทาให

โมเลกลมพลงงานจลนสงขน เคลอนทไดเรวขน และเมอระบบถงจดสมดลจะไมมความแตกตางของความ

เขมขน การแพรจะสนสดลง การแพรของโมเลกลทไมแตกตวจะขนกบความแตกตางของความเขมขน แต

กรณของโมเลกลทมประจ การแพรจะขนอยกบความแตกตางทางไฟฟาดวย (electrical gradient) ตวอยาง

ของการแพรทเกยวของทางเภสชกรรม เชน การปลดปลอยยาจากระบบนาสงยาทางผวหนง การดดซมยา

ผานทางผวหนงและทางเดนอาหาร การกระจายของยาในรางกาย เชน การแพรของยาผานเนอเยอตางๆ

การพา จะเกดขนโดยมของเหลวหรอกาซเปนตวพาโมเลกลของตวถกละลาย ทาใหการพาขนกบ

คณสมบตการไหลของเหลวหรอกาซดวย ตวอยางของกระบวนการพาทเกดในรางกาย เชน การขนสงกาซ

สารอาหาร ยา ในกระแสเลอด หรอการขนสงโมเลกลขนาดเลกทละลายนาผานทางชองวางระหวางเซลทม

นาแทรกอย (paracellular mechanism)

Facilitated transport

บางกรณการแพรจะเกดขนโดยโมเลกลของตวถกละลายจะยดตดกบโมเลกลทเปน carrier ทาให

เกดการแพรไดดขน เชน การเกดสารประกอบเชงซอนของตวถกละลายกบ carrier จะทาใหตวถกละลาย

สามารถแพรผานเนอเยอตางๆไดดกวาตวถกละลายแบบดงเดม การขนสงสารลกษณะนพบทวไปในการ

ขนสงโมเลกลผานเยอกนตางๆในรางกาย เชน การขนสงวตามน B12 จากทางเดนอาหารเขาสกระแสเลอด

การขนสงสารแบบนสามารถเกดขนไดทงกบโมเลกลทมประจและไมมประจ ในกรณของโมเลกลยาทมประจ

จะมการเกดเปนสารประกอบเชงซอนทเปนกลางกบโมเลกลททาหนาทเปน carrier เมอโมเลกลของ

สารประกอบเชงซอนถกดดซมเขาสกระแสเลอดแลว โมเลกลของยาจะถกปลดปลอยออกใหเปนอสระดวย

กระบวนการแลกเปลยนไอออน ตวอยางเชนยา propanolol มคณสมบตเปนดาง จะเกดสารประกอบ

เชงซอนกบ oleic acid จะเกดการดดซมจากทางเดนอาหารไดดกวายา propanolol รปแบบดงเดม

Active transport

โมเลกลของสารจะเคลอนทจากบรเวณทมความเขมขนตาไปบรเวณทมความเขมขนสง จะตองม

การใชพลงงานจากภายนอก เชน กระบวนการทเซลนาโมเลกลของสารอาหารหรอโมเลกลทมประจเขาสเซล

เซลจะม pump ททาหนาทขนสงสารเขาเซล และนาเอา metabolite หรอโมเลกลทถกสงเคราะหขนออก

จากเซล ตวอยางของระบบ pump ทพบในรางกายคอการขนสง sodium (Na+) และ potassium (K+) เขา

ออกเซล หรอ proton (H+) pump ทพบในกระเพาะอาหาร จะทาหนาทขนสง H+ เขาสกระเพาะอาหาร

เพอทาหนาทยอยอาหาร ยาในกลม proton pump inhibitor เชน Omeprazole จะสามารถยบยง

กระบวนการน และทาใหปรมาณกรดทหลงออกมาในกระเพาะอาหารนอยลง

การขนสงตวทาละลาย

เมอมตวทาละลายทระเหยไมไดอยในตวทาละลาย จะทาใหคณสมบตทางกายภาพบางอยางของ

สารละลายเปลยนไปเมอเทยบกบตวทาละลายบรสทธ คณสมบตทเปลยนไปไมขนกบคณสมบตของตวถก

ละลาย แตจะขนอยกบจานวนโมเลกลของตวถกละลายทอยในสารละลาย คณสมบตดงกลาวเรยกวา

คณสมบตคอลลเกทฟ ไดแก

1. การลดลงของความดนไอ

2. การเพมขนของจดเดอด

3. การลดลงของจดเยอกแขง

4. ความดนออสโมตก (osmotic pressure)

Van’t Hoff พบวาความดนออสโมตก ความเขมขนของสารละลาย และอณหภม มความสมพนธ

กนคลายกบกรณของ ideal gas

π V = nRT (1)

เมอ π = ความดนออสโมตก (atm)

V = ปรมาตรของสารละลาย (ลตร)

n = จานวนโมลของตวถกละลาย

R = gas constant = 0.082 liter atm K-1 mol-1

T = absolute temperature (Kelvin)

เมอแสดงในรปของความเขมขน

π = (n / V) RT = CRT (2)

C = ความเขมขนของตวถกละลาย (mole/L)

นาเปนตวทาละลายทสาคญทสดในรางกายและทางเภสชกรรม การขนสงโมเลกลนาผานเยอกนจะ

เปนแบบ selective permeable หรอ semi-permeable คอ ยอมใหโมเลกลของนาซงเปนตวทาละลาย

ผานได แตไมยอมใหโมเลกลของตวถกละลายผาน โมเลกลนาจะเคลอนทจาก solvent ไปยง solution

chamber เปนผลมาจากความแตกตางของความดนออสโมตกระหวางสารละลายทงสองขางของเยอเลอก

ผาน (semi-permeable membrane) เมอถงจดสมดลสารละลายทงสองขางจะมความดนออสโมตกเทากน

จะไมมแรงผลกดนใหโมเลกลของตวถกละลายเคลอนทอก (รปท 1) ปรากฏการณนเรยกวาออสโมซส

(osmosis)

รปท 1 กระบวนการออสโมซส

การแพรผานเยอกน (Diffusion through a membrane) เยอกน (membrane)

เยอกน (membrane) หมายถง สงกดขวางทางกายภาพทแยกพนท 2 บรเวณหรอมากกวานนออก

จากกน อาจจะเปนเยอกนตามธรรมชาตทพบในรางกาย หรอแบบสงเคราะหกได ตวอยางของเยอกนทพบใน

รางกาย เชน ผวหนงทาหนาทเกยวกบการดดซมยาผานทางผวหนง, เยอเมอก (mucosal membrane)

ในทางเดนอาหาร ททาหนาทเกยวกบการดดซมสารอาหารและยา, blood brain barrier ทาหนาท

เกยวกบการขนสงยาเขาสระบบประสาทสวนกลาง เปนตน

เยอกนทเปนสารสงเคราะหสวนมากจะเปนสารกลมโพลเมอร สามารถสงเคราะหใหมคณสมบต

ตางๆตามทตองการได ถกนามาใชในระบบนาสงยาทควบคมการปลดปลอยได (controlled drug

delivery) หรอยาทออกฤทธนาน (sustained drug delivery) เชนการใช silicone rubber ควบคม

อตราเรวในการปลดปลอยยาจากระบบนาสงยาทางผวหนง (transdermal patch)

Fick’s law of diffusion

ปรมาณสาร (M; g หรอ mol) ทแพรผานพนท (S; cm2) ในชวงเวลาหนง (t; sec) เรยกวา flux (J)

SdtdMJ = (3)

Flux แปรผนกบความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient)

dxdCJ α (4)

เมอ dC/dx คอ ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient)

dxdCDJ −= (5)

D คอ diffusion coefficient หรอ diffusibility (cm2/s) เปนคาทบอกวาความสามารถของโมเลกลวาจะ

แพรผานไดเรวหรอชา เครองหมายลบแสดงใหเหนวาความเขมขนจะลดลงเมอระยะทางของการแพรเพมขน

แตคา flux จะเปนคาบวกเสมอ

เมอรวมสมการ 3 และ 5 เขาดวยกน

dxdCDS

dtdM

−= (6)

ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient; dC/dx) เขยนใหอยในรปแบบทงาย

( )/hCCdxdC

12 −= (7)

C1 = ความเขมขนในเยอกนดานทตดกบ donor compartment

C2 = ความเขมขนในเยอกนดานทตดกบ receptor compartment

รปท 2 ความแตกตางของความเขมขน (concentration gradient) ของตวถกละลายทแพรผานเยอกน

เมอนาสมการ 7 ไปแทนใน 6 เพราะฉะนนอตราเรวของการขนสงสาร (dM/dt)

( )12 CCh

DSdt

dM−⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛= (8)

คาความเขมขน C1 และ C2 ไมสามารถวดได เนองจากเปนความเขมขนของสารทอยภายในเยอกน แต

เนองจากความเขมขน C1 และ C2 ทอยภายในเยอกนจะมความสมพนธกบความเขมขนของสารละลายใน

donor compartment (Cd) และ receptor compartment (Cr) โดยมคาสมประสทธการแบงภาค, K

(partition coefficient) มาเกยวของ

K = C1 / Cd และ K = C2 / Cr (9)

เพราะฉะนน

C1 = KCd และ C2 = KCr (10)

แทนคา Cd และ Cr ในสมการ 8 จะสามารถทราบอตราการแพรของสารผานเยอกน

( )rd CCh

DSKdt

dM−⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛= (11)

อตราการแพรของสารจะขนอยกบความแตกตางของความเขมขน (Cd - Cr) เมอตวแปรอนๆในระบบเปน

คาคงท

Sink condition

ในทางเภสชกรรม ความเขมขนของยาใน receptor compartment (Cr) จะมคานอยมากเมอ

เทยบกบ donor compartment (Cd) เชน เมอใชระบบนาสงยาทางผวหนงแปะทผวหนง ความเขมขนของ

ยาดานทตดกบผวหนงจะนอยมากเมอเทยบกบความเขมขนของยาในแผนแปะ เนองจากยาทถกดดซมผาน

ผวหนงจะถกกระแสเลอดพาไปยงอวยวะเปาหมาย พรอมกบถกกาจดจากรางกาย เมอความเขมขน Cr

ใกลเคยงกบศนย จะเรยกสภาวะนวา sink condition สภาวะนจะเกดเมออตราการกาจดยาออกมากกวา

อตราการแพรของยาเขาสรางกาย

ในสภาวะ sink condition จะถอวาคา Cr ใกลเคยงกบศนย จงตด Cr ออกจากสมการ 11

dCh

DSKdt

dM⎟⎠⎞

⎜⎝⎛= (12)

หรอ

dPSCdt

dM= (13)

เมอกาหนดให P = DK/h เปนคาคงท คอคา permeability coefficient (cm/s)

เขยนสมการไดเปน

dtPSCdM d= (14)

อนทเกรตสมการ 14 จาก 0 ถง infinity จะไดสมการสาหรบคานวณปรมาณสารทผานเยอกนท

เวลาตางๆ

tPSCM d= (15)

กราฟแสดงความสมพนธระหวางปรมาณสารทผานเยอกนกบเวลาจะเปนเสนตรง (รปท 3) โดย

ความชนของกราฟจะเทากบ PSCd กระบวนการขนสงสารแบบนเรยกวา zero-order process หมายความ

วาอตราเรวทสารผานเยอกนจะเปนคาคงทเสมอ ซงจะเกดขนเมอความเขมขน Cd ไมมการเปลยนแปลง การ

ทจะทาให Cd เปนคาคงทไดนนทาไดโดยการเตมสารปรมาณทมากเกนคาการละลายของสารนนใน donor

department ตวอยางของการนาเอาหลกการของการขนสงสารแบบนไปใชในทางเภสชกรรม คอ ระบบ

นาสงยาทางผวหนง (Transdermal patch) ทจะใสตวยาในรปแบบสารแขวนตะกอนในสวนกกเกบยา

(drug reservoir) ทาใหความเขมขนของยาทละลายอยมคาคอนขางคงท

รปท 3 ความสมพนธระหวางปรมาณทผานเยอกนกบเวลา เมอเปนการขนสงแบบ zero-order process

Lag time และ Burst effect

การปลดปลอยยาจากระบบนาสงยาทควบคมอตราเรวในการปลดปลอยได (controlled-release

system) เชน Transdermal patch จะไมเปนแบบ zero-order process อยางสมบรณแบบ เนองจาก

ในชวงเรมตนของการปลดปลอยยาตองใชเวลาเพอใหตวยาอมตวในเยอกนกอน (lag time effect) หรอบาง

กรณยาจะปลดปลอยอยางรวดเรวในชวงแรกเนองจากมยาอมตวในเยอกนแลว (burst effect)

Lag time effect พบในระบบยาทแปะทผวหนงหรอเยอบตาแหนงตางๆของรางกาย ยาทปลอย

ออกจากระบบนาสงยาจะตองอมตวในเยอกนทควบคมการปลดปลอยยาจากระบบ และเนอเยอบรเวณนน

กอน แลวยาจงจะเขากระแสเลอด ซงคา lag time (tL) จะขนกบความหนาของเยอกน และคา diffusion

coefficient ของยา

6Dht

2

L = (16)

คา h คอความหนาของเยอกน (cm) และ D คอ diffusion coefficient (cm2/s) เมอนาคา lag time ไป

แทนคาในสมการ 15

( )Ld t-tPSCM = (17)

Burst effect พบในระบบนาสงยาทเกบไวเปนระยะเวลานาน ทาใหมตวยาไปละลายจนอมตวอย

ในเยอกนททาหนาทควบคมการปลดปลอยยา ระยะเวลา burst effect (tB) จะขนกบความหนาของเยอกน

และคา diffusion coefficient ของยา

3Dht

2

B = (18)

เมอนาคา burst effect ไปแทนคาในสมการ 15

( )Bd ttPSCM += (19)

รปท 4 การปลดปลอยยาแบบ zero-order ทเกด lag-time และ burst effect

ความสาคญของการแพร การปลดปลอยยาโดยการแพร

การแพรเปนกลไกการปลดปลอยทสาคญในระบบนาสงยาหลายชนด การปลดปลอยยาดวยการ

แพรจะถกควบคมโดยเยอกนทควบคมอตราเรวในการปลดปลอย (rate-controlling membrane) การ

ปลดปลอยยาดวยกลไกนแบงไดเปน 2 ระบบ คอ reservoir system และ matrix system

Reservoir system

ระบบนตวยาจะมอยเปนแกนกลาง และหมดวยโพลเมอรชนดทไมละลายนาททาหนาทควบคมการ

ปลดปลอยยา การปลดปลอยยาจะเปนแบบ zero-order ตาม Fick’s law ระบบนมขอดคออตราเรวในการ

ปลดปลอยยาจะคงท และสามารถควบคมใหมอตราเรวในการปลดปลอยตามตองการดวยการปรบคณสมบต

ของโพลเมอรทนามาหม แตเนองจากระบบนจะมการบรรจยาไวเปนจานวนมาก จงอาจทาใหเกดอนตรายได

ถาโพลเมอรทควบคมการปลดปลอยเกดการฉกขาด ยาปรมาณมากจะถกปลดปลอยออกมาเปนจานวนมาก

ในระยะเวลาสนๆ เรยกวาปรากฏการณนวา dose dumping ทาใหผปวยไดรบพษจากการทไดรบยาเกน

ขนาด

รปท 5 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก reservoir system

Matrix system

ระบบนตวยาจะกระจายตวอยในโครงสราง matrix ทอาจจะเปนโพลเมอรทไมละลายนาหรอสาร

จาพวกไข (wax) กได การแพรของยาจาก matrix system จะชากวา reservoir system เนองจากใน

ชวงแรกของการปลดปลอยยา ยาทอยบรเวณผวจะแพรออกมากอน หลงจากนนยาทอยบรเวณแกนกลางถง

จะแพรออกมา ทาใหมระยะทางทยาจะตองแพรผาน matrix ยาวขนเรอยๆ การปลดปลอยยาจะขนกบแปร

ผนตามรากทสองของเวลา ตามสมการของ Higuchi

( )[ ]1/2s0ms tC2CDCM −= (20)

เมอ CS = คาการละลายของยาใน matrix

C0 = ความเขมขนของยาทมใน matrix

Dm = Diffusion coefficient ของยาใน matrix

ในกรณท matrix มลกษณะเปนรพรน จะตองเพมตวแปร porosity (σ) และ tortuosity (ε) ในสมการ 20

( )1/2

a0sa tC2CDCM ⎥⎦

⎤⎢⎣

⎡−⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛= σεσ (21)

เมอ DS = Diffusion coefficient ของยาใน release medium

Ca = คาการละลายของยาใน release medium

สมการท 20 และ 21 สามารถเขยนใหสนลง

1/2ktM = เมอ k คอคาคงทตางๆจากสมการท 20 และ 21

รปท 6 การปลดปลอยยาดวยการแพรจาก matrix system

ตารางท 1 ตวอยางของระบบนาสงยาดวยการแพรจาก reservoir system

Route of

administration

Product Active

ingredient

Therapeutic indication

Oral

Transdermal

Ophthalmic

Uterine cavity

implant

Nico-400

Nitro-BID

Cerespan

Measurin

Catapress-TTS

Duragesic

Estraderm

Nicoderm CQ

Tranderm-Scop

Transder-Nitro

Ocusert

Pregestasert

Norplant

Niacin

Nitroglycerine

Papaverine

Aspirin

Clonidine

Fentanyl

Estradiol

Nicotine

Scopolamine

Nitroglycerine

Pilocarpine

Progesterone

Levonorgestrel

Hyperlipidemia

Angina

Smoot muscle relaxant

Analgesic, Antipyretic

Hypertension

Chronic pain

Post-menopause

symptom

Smoking cessation

Motion sickness

Angina

Glaucoma

Contraception

Contraception

ตารางท 2 ตวอยางของระบบนาสงยาดวยการแพรจาก matrix system

Route of

administration

Product Active ingredient Therapeutic indication

Oral

Transdermal

Deoxyn-Gradumate

Fero-Gradumate

Procan SR

Choledyl SA

Nitrodur

Methamphetamine

Ferrous sulfate

Procainamide

Oxytriptaline

Nitroglycerine

Hyperactivity disorder

Iron supplement

Arrhythmia

Bronchodilator

Angina

การดดซมและกระจายยาในรางกาย

การดดซมยาจากทางเดนอาหารและบรเวณอนๆของรางกายเกดดวยกระบวนการแพร เมอยาเขา

ไปอยในทางเดนอาหารจะตองละลายเปนสารละลายกอนทจะถกดดซม โมเลกลของยาจะแพรจากบรเวณทม

ความเขมขนสงไปยงบรเวณทมความเขมขนตากวา การดดซมยาจากทางเดนอาหารจะถกควบคมดวยปจจย

หลายอยาง เชน ความเขมขนของยา ขนาดโมเลกลของยา สมประสทธการแบงภาค การแตกตวของยา พนท

ผวและการหมนเวยนเลอดบรเวณทเกดการดดซม

ในกรณของยาทละลายนาไดด ความเขมขนของยาในทางเดนอาหารจะขนกบขนาดของยาท

รบประทานเขาไป แตถาเปนยาทละลายนาไดนอย ยาจะละลายไดชาในทางเดนอาหาร เพราะฉะนนในยา

กลมนอตราเรวในการละลายจะเปนตวกาหนดอตราเรวในการดดซม

ระบบนาสงยาทควบคมการปลดปลอยถกออกแบบมาเพอใหปลดปลอยยาอยางชาๆ เพราะฉะนน

อตราเรวในการดดซมยาจะขนกบปรมาณยาทมอยทบรเวณทเกดการดดซม ในกรณนอตราการปลดปลอยยา

จากระบบนาสงจะเปนตวกาหนดอตราเรวในการดดซม

นาหนกโมเลกลหรอขนาดของโมเลกลมผลตอการดดซมยา สารทมนาหนกโมเลกลสงมาก เชน โพล

เมอร จะไมถกดดซมในทางเดนอาหาร

สมประสทธการแบงภาค เปนคาทบอกถงความไมชอบนาของโมเลกล บอกถงความสามารถในการ

แพรผานผนงเซลได ยาสวนมากจะมคานประมาณ 10-100 ซงมความเหมาะสมสาหรบเกดการดดซมจาก

ทางเดนอาหาร

การดดซมยาเกดขนมากในลาไสเลกสวน duodenum และ jejunum ในลาไสเลกจะม microvilli

ทาใหมพนทผวทสามารถเกดการดดซมเปนจานวนมาก การดดซมยาจาก lumen ผานเขาส epithelial cell

เกดไดทงแบบ paracellular และ trancellular โดยทแบบ paracellular โมเลกลของยาทละลายจะ

เคลอนทไปตามชองวางระหวางเซลทมนาอยภายในดวยกระบวนการพา (convention) สวนแบบ

trancellular ยาจะเคลอนทผานผนงเซลโดยการกระบวนแพร (diffusion) นอกจากนการไหลเวยนของ

เลอดกมบทบาทสาคญตอการขนสงยา เมอยาถกขนสงมาจนถงระบบไหลเวยนเลอดกระบวนการแพรจะลด

ความสาคญลง ทงนเนองจากในกระแสเลอดยาจะถกขนสงดวยกระบวนการพา หลงจากโมเลกลของยาเขาส

กระแสเลอดแลวจะถกขนสงไปทตบผานทางเสนเลอด hepatic portal vein ยาบางสวนจะถกตบ

เปลยนแปลงกอนจะถกกาจดออกจากรางกาย กระบวนการนเรยกวา first pass metabolism ยาบางกลม

เชน corticosteroid จะถกกาจดดวยกระบวนการนสงถง 50-60% ของปรมาณยาทดดซมเขาไป

รปท 7 ชองทางการดดซมสารแบบ paracellular และ transcellular

ปจจยทมผลตอการดดซมยาจากบรเวณอนของรางกาย เชน ปอด ผวหนง เยอเมอกตางๆ จะ

คลายคลงกบการดดซมยาเมอรบประทาน

การดดซมยาทางปอด จะเกดขนไดมากบรเวณถงลมปอด (alveolar) เนองจากมพนทผวมากและ

มเลอดมาหลอเลยงมาก ปจจบนมการศกษาวจยเพอพฒนาเทคนคการนาสงยาทมโครงสรางโมเลกลขนาด

ใหญ ทใชรกษาโรคเรอรง เชน insulin ในผปวยเบาหวาน ทาใหสามารถใหยากบผปวยไดโดยไมตองใชการ

ฉด

เยอเมอก (mucosal membrane) ทบรเวณตางๆ เชน ตา โพรงจมก ชองปาก ชองคลอด เปน

บรเวณทยาสามารถเกดการดดซมได ซงการดดซมยาจากชองทางเหลานมขอดคอจะไมเกด first pass

metabolism

ผวหนงเปนอกบรเวณหนงทสามารถเกดการดดซมยาเขาสรางกายได การดดซมยาทางผวหนงยา

จะตองผานผวหนงชน stratum corneum ซงเปนชนทประกอบดวยเซลทตายแลวเปนสวนหลก ม

คณสมบตไมชอบนา เมอยาสามารถแพรผานชน stratum corneum กจะเขาสชน epidermis, dermis

แลวเขาสระบบไหลเวยนเลอดได ไดมการพฒนาระบบนาสงยาทางผวหนงขนมากมาย เชน nitroglycerin,

nicotine, estradiol เปนตน และไดมการศกษาวจยทจะนาสงยาทมโมเลกลขนาดใหญผานทางผวหนง เชน

โปรตน โดยการใชสารเพมการดดซม การใชกระแสไฟฟาแรงดนตาเพอนาสงสารทมประจ (iontophoresis)

การใชคลน ultra sound เปนตน

เนองจากยาสวนมากจะมคณสมบตเปน weak electrolyte เพราะฉะนนปจจยทสาคญในการ

ควบคมการดดซมยาจากทางเดนอาหารหรอบรเวณอนๆคอคา pH ในบรเวณดงกลาว และคาคงทการแตก

ตวของยานนๆ (dissociation constant; Ka หรอ Kb) ทฤษฎ pH partition hypothesis อธบายไววาเยอ

กนตางๆทอยในรางกายจะมคณสมบต hydrophobic ยาทจะผานไดตองอยในรปทไมแตกตว เพราะฉะนน

ขอมลเกยวกบคา pH ของบรเวณทจะจะถกดดซมและคา Ka หรอ Kb ของตวยาสามารถใชทานายการดดซม

ยาได

จากสมการ Handerson-Hasselbalch ของกรดออน เชน aspirin, penicillin

pH = pKa + log [ionized]/[unionized]

หรอ % ionized = 100/[1 + antilog(pKa – pH)

และ % unionized = 100 - % ionized

กรณของดางออน เชน codeine, pilocarpine

pH = pKa + log [unionized]/[ionized]

เมอ pKa = pKw – pKb หรอ 14 – pKb

หรอ % ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa)

และ % unionized = 100 - % ionized

Morphine เปนดางออน มคา pKb = 7.4 x 10-7 ถาเลอดม pH = 7.4 จะมตวยาทอยในรปทแตก

ตวและไมแตกตวเทาใด

pKb = – log Kb

= – log 7.4 x 10-7 = 6.13

pKa = 14 – pKb

pKa = 14 – 6.13 = 7.87

% ionized = 100/[1 + antilog(pH - pKa)

= 100/[1 + antilog(7.4 – 7.87)

= 74.7%

% unionized = 25.3%

ตารางท 3 ปรมาณ Aspirin (pKa = 3.5) ทแตกตวและไมแตกตวท pH ตางๆ

pH % ionized % unionized

1.2

2.0

3.5

5.0

6.5

7.4

0.50

3.10

50.0

96.9

99.9

99.98

99.5

96.9

50.0

3.10

0.10

0.02

จาก %unionized ของยาทเปนกรดออนหรอดางออนท pH ตางๆ จะสามารถทานายการดดซมยา

ทจะเกดในทางเดนอาหารได ในกระเพาะอาหารตอนททองวางจะม pH 1.2-2.0 ในขณะทมอาหาร pH จะ

เพมเปน 3-4 สวนทลาไสเลกสวนตนและกลางจะม pH ประมาณ 6.5

จากขอมลในตารางท 3 ทานายไดวา aspirin จะถกดดซมทกระเพาะอาหารไดดกวาทลาไสเลก แต

เนองจากทกระเพาะอาหารมพนทผวนอยกวาทลาไสเลก เพราะฉะนนถงแมวาทลาไสเลกจะมยาทอยในรปท

ไมแตกตวนอย แตกสามารถดดซมยาได แตเมอยาถกดดซมเขาสกระแสเลอดแลวยาจะแตกตวเกอบทงหมด

การแตกตวของยานอกจากจะมผลตอการดดซมแลว ยงมผลตอการไปถงอวยวะเปาหมายดวย เชน

ผปวยโรค Parkinson มสาเหตมาจากความผดปรกตของการหลงสาร dopamine ทสมอง การรกษาทาได

โดยการใหสาร dopamine ทดแทน แต dopamine มคณสมบตเปนดางออน มคา pKa 10.6 เพราะฉะนน

เมอ dopamine อยในกระแสเลอดจะอยในรปแตกตวเกอบทงหมด ทาให dopamine ไมสามารถผาน

blood brain barrier เขาไปออกฤทธในสมองได จงไดมการคดคนยา levodopa ซงเปนสารตงตน

(precursor) ของ dopamine โดยทยา levodopa เมออยในกระแสเลอดจะอยในรปไมแตกตว จงผาน

blood brain barrier เขาสสมองได และเมออยในสมอง levodopa จะถกเอนไซมทมอยในสมองเปลยนให

เปน dopamine ทสามารถออกฤทธรกษาโรคได ตวยาทมลกษณะเดยวกบ levodopa จะมชอเรยกวา

prodrug

ในกรณของผปวยไดรบยา phenobarbital เกนขนาด เมอยาตวนผาน blood brain barrier เขาส

สมองเปนจานวนมากจะทาใหเกดพษตอระบบประสาทสวนกลาง ทาการรกษาโดยฉดสารละลาย sodium

bicarbonate เขาสกระแสเลอด ความเปนดางทเกดจาก sodium bicarbonate จะทาใหยา

phenobarbital ทมคณสมบตเปนกรดออนเกดการแตกตว จงไมสามารถผาน blood brain barrier เขาส

สมองได ยาทละลายอยในเลอดจะถกขบออกทางปสสาวะตอไป

ความสาคญของกระบวนการออสโมซส การปลดปลอยยาดวยกระบวนการออสโมซส

จากหลกการของการขนสงตวทาละลายผานเยอเลอกผาน ซงเปนผลมาจากความแตกตางกนของ

ความดนออสโมตก ไดมการพฒนาระบบนาสงยาทมอตราเรวในการปลดปลอยยาคงท (zero-order

release) โดยเมดยาจะมแกนกลางทประกอบดวยตวยาและสารททาใหเกดแรงดนออสโมตก (osmotic

agent) เชน sodium chloride, polyethylene oxide แกนกลางจะถกหมไวดวยเยอเลอกผานทยอมให

โมเลกลของนาผาน แตไมยอมใหโมเลกลของตวถกละลายผาน และดานบนของเมดยาจะถกเจาะใหเปนรป

ขนาดเลกดวยแสงเลเซอร (รปท 8)

รปท 8 Oral Osmotic System (OROS)

เมอเมดยาอยในทางเดนอาหาร นาจากทางเดนอาหารจะแพรผานเยอกนเขาสแกนกลางของเมดยา

นาจะละลายตวยาและสารททาใหเกดแรงดนออสโมตก ทาใหเกดแรงดนออสโมตกในสารละลายทอยในเมด

ยา แรงดนทเกดขนจะดนใหสารละลายยาปลดปลอยออกมาทางรเลกๆทเจาะไวดวยอตราเรวคงท เนองจาก

ความดนออสโมตกภายในเมดยามคาคงท เพราะทแกนกลางจะบรรจสารททาใหเกดแรงดนออสโมตกใน

ปรมาณทมากเกนพอ ทาใหสารละลายมความเขมขนคงทเสมอ

ระบบนาสงยาแบบ OROS มขอดหลายประการ เนองจากการปลดปลอยยาถกควบคมดวยแรงดน

ออสโมตก เพราะฉะนนจะสามารถควบคมอตราเรวในการปลดปลอยยาไดโดยการเลอกใชสารททาใหเกด

แรงดนออสโมตกเพอใหเกดความดนตามทตองการ ระบบนาสงยาชนดนจะสามารถนาสงยาชนดตางๆกน

โดยไมมจากดเรองขนาดโมเลกล อตราการปลดปลอยจะไมถกรบกวนดวยสภาวะความเปนกรดดางหรอ

ความเขมขนของไอออนอนๆทมในทางเดนอาหาร

นอกจากระบบ OROS แลวยงไดมการสรางระบบนาสงยาแบบ implantable mini pump

(Alzet) ทสามารถบรรจสารละลายของยาไวภายใน ใชงานโดยการฝงไวทใตผวหนงหรอในชองทอง

รปท 9 Implantable mini pump (Alzet)

ตารางท 4 ตวอยางของระบบนาสงยาทใชหลกการของแรงดนออสโมตก

Product Active ingredient Therapeutic indication

Concentra

Ditropan XL

Glucotrol XL

Procardia XL

Volmax

Methylphenidate

Oxybutyin

Glipizide

Nifedipine

Albuterol

Attention deficiency

Overactive bladder

Diabetes mellitus

Angina, Hypertension

Bronchospasm