MECANISMOS DE LESION CELULAR

PATOLOGÍA

SEXTO SEMESTRE

Mecanismos de lesión celular

Los mecanismos bioquímicos responsables de la lesión celular son complejos. Sin embargo, hay un número de principios que tienen que ver con la mayoría de las formas delesión celular:

• La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración y su intensidad. Así, las dosis pequeñas de una toxina química o breves períodos de isquemia pueden inducir una lesión reversible, mientras que las dosis grandes de la misma toxina o una isquemia más prolongada podrían dar lugar a la muerte celular instantánea o una lesión lenta irreversible dando lugar a la muerte celular con el tiempo.

En la membrana del hematíe enriquecida en colesterol se ha comprobado que entra más sodio que en condiciones normales, así como el daño producido por radicales libres sobre el transporte del Na+ y el K+, lo cual contribuiría a una actividad mayor de la bomba del Na+ con el consecuente consumo de ATP.

Se requiere fosfato de alta energía en forma de ATP para muchos procesos sintéticos y degradativos de la célula como transporte de membrana, síntesis de proteínas, lipogénesis y el ciclo fosfolítico.

DEPLECIÓN DE ATP

Las mitocondrias son blanco importante de casi todos los tipos de estímulos lesivos. Pueden lesionarse por aumento del calcio, por estrés oxidativo, por degradación de fosfolípidos a través de la vía de la fosfolipasa A2 y esfingomielina.

Dado que el mantenimiento del potencial de membrana es crítico para la fosforilación oxidativa mitocondrial, se desprende que la transición a la permeabilidad mitocondrial irreversible es un golpe mortal para la célula.

DAÑO MITOCONDRIAL

El calcio citosólico o intracelular se mantiene en concentraciones

extremadamente bajas comparado con el extracelular. La mayoría del

calcio intracelular está en las mitocondrias y el retículo endoplásmico.

AFLUJO DE CALCIO INTRACELULAR

El aumento de calcio citosólico trae

efectos deletéreos para la célula. El

calcio activa enzimas como la

ATPasas, fosfolipasas (lesionan las

membranas), proteasas (rompen

proteínas de membrana y

citoesqueleto) y endonucleasas

(fragmentan ADN y cromatina).

ACUMULACIONES DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXIGENO

ESTRÉS OXIDATIVO

Los radicales libres son sustancias químicas con un solo electrón impar en una orbita externa.

Inician reacciones autocataliticas en las que las moleculas con las que reaccionan se convierten en radicales libres, lo que propaga la cadena de daños.

Las especies reactivas del

oxigeno (ERO) son un tipo de radicales libres derivados del

oxigeno.

Las (ERO) se producen en condiciones

normales en las células durante la

respiración mitocondrial y la

producción de energía.

Son eliminados por los sistemas

defensivos celulares. .

Consiguiendo mantener una situación de

equilibrio en las que puede existir

radicales libres de forma transitoria en

concentraciones bajas sin provocar

lesiones.

Las lesiones causadas por este

compuesto reactivos se suele encontrar

en reacciones inflamatorias

durantes las cuales se reclutan y activan

leucocitos.

Cuando la producción de especies reactivas del oxigeno

aumentan, se produce un exceso de estos radicales

libres

Se produce

ESTRÉS OXIDATIVO

Se

Rela

cio

na

Con múltiples tipos de procesos patológicos

Lesión celular

Cáncer

Envejecimiento

GENERACION DE RADICALES LIBRES

ELIMINACION DE LOS RADICALES LIBRES

Las células han desarrollado mecanismos enzimáticos y no enzimáticos múltiples para eliminar los radicales libres y reducir de este modo las lesiones.

Los antioxidantes pueden bloquear la iniciación de la formación de radicales libres o inactivarlos.

El hierro y el cobre pueden catalizar la formación de ERO, las concentraciones de estos se mantienen en niveles mínimos mediante su unión a proteínas de

almacenamiento y transporte

Una serie de enzimas se comportan como sistemas de eliminación de radicales libres. Estan enzimas se localizan cerca de los lugares de producción de oxidantes e incluyen

catalasa, supeoxido dismutasas y glutation peroxidasa.

MODIFICACION OXIDATIVA DE

LAS PROTEINAS.

La modificacion oxidativa de las

proteinas pueden determinar

lesiones en sitios activos de las

enzimas , alterar la forma de las

proteinas estructurales y

fomentar la degradacion por

los proteosomas de las proteinas

plegadas o mal plegadas.

PEROXIDACION LIPIDICA EN

MEMBRANAS.

Las interacciones entre radicales

libres y los lípidos generan peróxidos ,

que son a su vez inestables y

reactivos produciendo reacciones

autocataliticas llamadas

propagación que determinan

extensas lesiones de la membrana.

LESIONES DE AND.

Los radicales pueden producir roturas en una o en ambas hebras de ADN, provocar enlaces cruzados en hebras de ADN y forman aductos . Estas lesiones se han relacionado

con el envejecimiento

celular y trasformación

maligna de células.

EFECTOS PATOLOGICOS DE LOS RADICALES LIBRES

DEFECTOS DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

Las lesiones de la membrana afectan a las funciones y a la integridad de todas las membranas celulares.

MECANISMOS

Agotamiento del ATP

Toxinas bacterianas

Proteínas viralesAgentes físicos y Químicos

PROVOCANDO

Reducción de la síntesis de fosfolípidos, Aumento de la degradación de los fosfolípidos Alteraciones del citoesqueleto

CONSECUENCIAS DE LAS LESIONES DE LA MEMBRANA

La localización mas importante de la lesión de la membrana durante el daño celular incluye la membrana de la mitocondria, la membrana plasmática y las membranas de los lisosomas.

LESIONES DE LAS MEMBRANAS MITOCONDRIALES.

Estas lesiones condicionan la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial, lo que reduce

el ATP y determina la liberación de proteínas que desencadenan la muerte por apoptosis.

LESIONES DE LAS MEMBRANAS PLASMATICA

Determina la perdida del equilibrio osmótico con entrada de líquidos e iones a la célula y perdida del contenido celular.

LESIONES DE LAS MEMBRANAS LISOSOMICAS

Permiten la salida de las enzimas hacia el citoplasma con activación de las hidrolasas acidas con el pH intracelular

acido en la célula dañada.

La activación de estas enzimas permite la digestión de las proteínas ARN y las células mueren por necrosis.

LESIONES DEL ADN Y

LAS PROTEINAS

Cuando las lesiones son demasiado graves para poder corregirlas , la células inicia un

programa de suicidio que culmina en la muerte por

apoptosis.

Las células disponen de mecanismos para reparar lesiones de ADN.

FARMACOS RADIACIONES ESTRÉS OXIDATIVO

Se desencadena una reacción similar por proteínas

plegadas de forma inadecuada, bien por

mutaciones hereditarias o por estímulos externos como los

radicales libres.