medicamentos biologicos

Organizao

MEDICAMENTOS BIOLGICOS NA PRTICA MDICA

Junho, 2013

Organizao

BIOMEDICINA GERAL

SUPERVISOAntnio BrittoPresidente-executivo

COORDENAO-GERALOctvio NunesDiretor de Comunicao

Selma HiraiCoordenadora de Comunicao

Paula LazariniAnalista de Comunicao Tel.: (55 11) 5180 [email protected]

PROJETO EDITORIALNebraska Composio Grfi ca

IMPRESSOAtivaonline Editora e Servios Grfi cos

TIRAGEM65.000 exemplares

IMAGEM CAPAPaper Boat Creative / Getty Images

MEDICAMENTOS BIOLGICOS NA PRTICA MDICA

Junho, 2013

AGRADECIMENTO

Ao Dr. Valdair Pinto, consultor em Medicina Farmacutica, pelo apoio na realizao desta obra.

CIP-BRASIL. CATALOGAO-NA-FONTESINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

copyright 2013 Interfarma

Proibida a reproduo total ou parcial deste livro, por qualquer meio ou sistema, sem prvio consentimento da Interfarma.

Todos os direitos reservados :

Interfarma - Associao da Indstria Farmacutica de PesquisaRua Verbo Divino, 1488 - 7 andar - cj. 7ACEP: 04719-904 Chcara Santo Antnio So Paulo, SPTel.: (55 11) 5180-3499 Fax: (55 11) 5183-4247

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inovacaoesaude

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Inovacaoesaude

Medicamentos biolgicos na prtica mdica / organizao AMB - Associao Mdica Brasileira, Interfarma - Associao da Indstria Farmacutica de Pesquisa. -- So Paulo : Interfarma, 2013.

Vrios autores. ISBN 978-85-85944-00-1

1. Medicamentos biolgicos 2. Medicamentos biolgicos - Brasil 3. Prtica mdica I. AMB - Associao Mdica Brasileira. II. Interfarma - Associao da Indstria Farmacutica de Pesquisa.

CDD-615.113-06753 NLM-QV 038

ISBN 978-85-85944-00-1

ndices para catlogo sistemtico:

1. Brasil : Medicamentos biolgicos na prticamdica : Cincias mdicas 615.1

1APRESENTAO

O primeiro engano sobre medicamentos biolgicos pensar que eles re-presentam o futuro. Em verdade, eles j fazem parte da realidade dos es-tudos cientfi cos, dominam a pesquisa e o desenvolvimento de produtos, atraem, cada vez mais, a ateno dos mdicos e signifi cam uma irrefutvel esperana para pacientes brasileiros. Alm disso, nos ltimos tempos, os medicamentos biotecnolgicos, como podem ser identifi cados, tornaram--se ponto central da estratgia de pases, governos e empresas que desejam desempenhar um papel de protagonista no futuro da medicina e na presta-o de servios em sade.

O segundo engano a respeito desses medicamentos pensar que o Brasil ainda est distante dessa discusso. Ao contrario! Em comparao a muitos outros pases, o Brasil antecipou-se e, por meio da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria ANVISA defi niu as regras fundamentais para o registro e comercializao dos produtos, atravs da Resoluo de Diretoria Colegiada RDC-55/2010. A partir desse marco legal, os produtos biolgi-cos passaram a fazer parte dos mais importantes debates sobre polticas publicas e os desafi os do sistema de sade no Brasil.

A Interfarma Associao da Indstria Farmacutica de Pesquisa tem lutado para que a introduo dos medicamentos biolgicos no mercado brasileiro cumpra trs diferentes objetivos. O primeiro, e mais valioso, a ampliao do arsenal teraputico e das oportunidades de tratamento para

2nossa populao. O segundo, permitir que o Brasil adote uma poltica mais efetiva, coordenada e produtiva sobre inovao. Perdemos

muitas oportunidades quando da chegada dos medicamentos sintticos. O mesmo pode se repetir agora se o pas no criar um ambiente favorvel, moderno e bem articulado entre cientistas, governo e empresas.

O terceiro, e mais importante objetivo, fazer tudo isso atento especial necessidade de os produtos biolgicos serem pesquisados, desenvolvidos, produzidos, prescritos, comercializados, utilizados com prioritria nfase em segurana, efi ccia, qualidade e, acima de tudo, com tica, bandeiras que a Interfarma defende como princpios fundamentais de suas atividades.

Por essas razes, nossa entidade tem apoiado os esforos da AMB- Asso-ciao Mdica Brasileira- para que a classe mdica seja estimulada a ter uma participao efetiva e decisiva no debate sobre este tema. A presente obra, uma produo cientifi ca inigualvel e de inestimvel qualidade, faz parte e pode ser considerada tambm resultado de um intenso trabalho que pro-duziu seminrios sobre a prtica mdica em biolgicos, debates,sugestes sobre possveis solues a respeito do sistema publico de sade e tambm refl exes sobre a evoluo da cincia e os avanos da medicina moderna. Esperamos que este livro seja til classe medica, aos estudantes de medici-na, comunidade cientfi ca e sirva ainda para contribuir para os interesses do nosso pas em sade publica.

Theo van der Loo Antnio BrittoPresidente do Conselho Diretor da Interfarma Presidente-executivo da Interfarma

3P R E F C I O

A IMPORTNCIA DOS MEDICAMENTOS BIOLGICOSOs medicamentos biolgicos crescem na rotina dos mdicos e dos pacien-tes. Doenas tem experimentado um novo arsenal teraputico, com o ad-vento de novas drogas, trazendo cada vez mais benefcios.

Biofrmacos so substncias teraputicas que interagem com protenas humanas, produzidas somente por sistemas biolgicos vivos e emprego de biotecnologia. So molculas complexas, de difcil caracterizao e repli-cao.

No Brasil h biolgicos disponveis, como citocinas (interferons e in-terleucinas); fatores de crescimento hematopoi tico (eritropoietina, esti-mulante de colnias); hormnios (do crescimento, insulina, gonadotrofi -nas); fatores de crescimento (IGF, prote nas morfogenticas sseas); fatores da coagula o sangu nea recombinantes (fator VIII, fator IX); agentes tromboembol ticos; enzimas (fator ativador de plasminognio, glucocere-brosidase); vacinas (recombinante contra a hepatite B); prote nas de fus o e imunoconjugados e anticorpos monoclonais (anticorpos semelhantes queles produzidos no corpo e adaptados para reagir especifi camente sobre alvos selecionados).

Embora conhecidos h muitos anos, os biolgicos vem experimentando enormes avanos ultimamente. antigo usar polipeptdeos, protenas ou

4glicoprotenas como agentes teraputicos em humanos. Pasteur, em 1885, curou um menino de 9 anos mordido por co raivoso, administrando soro. Em 1895, von Behring (primeiro prmio Nobel, 1901, descobriu a terapia com soro) estabeleceu um instituto para produo da antitoxina da dift e-ria. Em 1922, na Universidade de Toronto, Banting e Best utilizaram com sucesso a insulina retirada do pncreas de um animal, para tratar paciente diabtico, que quela poca, era sentena de morte. Em 1958, Raben, en-docrinologista da Universidade de Boston, utilizou o hormnio do cresci-mento (GH) extrado da hipfi se de um corpo autopsiado, para tratar me-nino de 17 anos com defi cincia hormonal. Com a descoberta da estrutura do DNA, cido desoxirribonucleico, nos anos 1950 e os avanos na biologia celular, foi possvel conhecer e manipular material gentico das clulas para prticas teraputicas (Watson e Crick, 1953). Determinado gene pode ser inserido diretamente num ser vivo (bactria, clula animal ou vegetal) e sintetizar determinada substncia. O primeiro produzido assim foi insulina recombinante humana, em 1982, que foi aprovada para comercializao nos Estados Unidos e o primeiro medicamento desenvolvido via engenha-ria gentica.

Este livro aborda os biolgicos, falando da sua histria e atualizando nossos conhecimentos em diferentes reas, como Oncologia, doenas au-toimunes e infl amatrias, Diabetes, Insufi cincia Renal Crnica, Hepatites, Hemofi lia e Trombolticos e antitrombticos.

O Governo brasileiro investe na produo de medicamentos, inclusi-ve biolgicos. Fala-se num oramento de R$ 35 bilhes para aquisio de medicamentos at 2016. O Governo Federal compra cerca de 60% dos bio-lgicos.

Espera-se que o Brasil passe a produzir 14 biossimilares para doenas como hemofi lia, esclerose mltipla, artrite reumatoide e diabetes. Estima--se que at 2017, estes produtos sero 100% fabricados no pas.

Nos ltimos anos, a importao de remdios tem superado a de prin-cpios ativos, sobretudo por conta dos altos custos dos produtos para tra-tamentos complexos. Hoje, os princpios ativos importados equivalem a 70% do mercado nacional, enquanto os medicamentos prontos importados equivalem entre 10% e 20% do mercado nacional.

No mbito do registro de medicamentos, a ANVISA, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria e o INPI, Instituto Nacional de Propriedade Inte-

5lectual agora passam a cumprir, prazos mais curtos para registro de medi-camentos prioritrios ao SUS. Ficou estabelecido prazo de at 9 meses e a Anvisa criou uma gerncia s para anlise de registro de biolgicos.

A leitura agradvel e os autores so experts nos assuntos que abordam.Um agradecimento especial Interfarma, na pessoa do Antnio Britto,

que no cansa de buscar avanos para a sade do nosso povo.

Florentino CardosoPresidente da AMB

7PLANO GERAL DA PUBLICAO

1. Biotecnologia e Medicamentos

2. Medicamentos Biolgicos em Oncologia

2.1. Cncer colorretal

2.2. Cncer de mama

2.3. Cncer de pulmo

2.4. Fator estimulador de colnias em neoplasias hematolgicas

3. Medicamentos Biolgicos em doenas autoimunes e infl amatrias

3.1. Artrite reumatoide

3.2. Psorase

3.3. Lupus eritematoso sistmico

3.4. Doena de Crohn

3.5. Retocolite ulcerativa

3.6. Esclerose mltipla

84. Medicamentos Biolgicos em Endocrinologia

4.1. Diabetes Mellitus Tipo I

4.2. Diabetes Mellitus Tipo II

4.3. Anlogos da insulina

4.4. Hormnio de crescimento recombinante humano

5. Medicamentos Biolgicos na insufi cincia renal crnica

5.1. Eritropoietina na anemia da insufi cincia renal crnica

5.1. Transplante renal

6. Medicamentos Biolgicos nas hepatites

6.1. Hepatites virais

6.2. Crioglobulinemia na hepatite C

6.3. Transplante de fgado

7. Medicamentos Biolgicos em Hematologia

7.1. Hemofi lia

7.2. Prpura trombocitopnica imune

7.3. Hemoglobinria paroxstica noturna

8. Trombolticos e antitrombticos

8.1. Trombolticos no infarto agudo do miocrdio

8.2. Tromboliticos no acidente vascular cerebral

8.3. Heparinas de baixo peso molecular em cirurgias ortopdicas

8.4. Heparinas de baixo peso molecular em pacientes oncolgicos

9EQUIPE

Comit Cientfi co AMBEdmund Chada Baracat - Diretor Cientfi coWanderley Marques Bernardo - Coordenador Tcnico

Autores Aguinaldo NardiAndr Vicente Esteves de CarvalhoAntonio Silvinato de AlmeidaBris Afonso CruzCarmino Antonio de SouzaClaiton Viegas BrenolClarice Marie KobataClaudia Pires Amaral MaiaEdna StraussErich Vinicius de PaulaEvandro KlumbFabola TrainaFelipe Toyama AiresFernando Meyer

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Geraldo da Rocha Castelar PinheiroGil GuerraIvanio Alves PereiraJane Marcy Neff PintoLeopoldo Soares PiegasLetcia MedeirosLicia Maria Henrique da MotaLuciana MaragnoLucila Stange Rezende FronzaLuiz Claudio CastroManoel Barros BertoloMarcelo ArnoneMauricio BarrosMax Victor Carioca FreitasNathalia Carvalho de AndradaNilzio Antnio da SilvaOctvio Marques Pontes NetoPaulo Antnio Oldani FelixPaulo Francisco Ramos MargaridoPaulo Louzada JniorRenata BuzziniRicardo Martins Oliveira-FilhoRicardo RomitiRicardo SimesRina Dalva Neubarth GiorgiRoberto FonsecaRodrigo Aires Corra LimaSrgio Eduardo Alonso ArajoSheila Cristina Ouriques MartinsSlvio Alencar MarquesSuelen Patrcia dos Santos MartinsWanderley Marques Bernardo

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SUMRIO

Biotecnologia e medicamentos ................................................................. 15

Medicamentos biolgicos em oncologia ................................................. 37

Cncer colorretal metasttico: tratamento com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) ..................... 39

Cncer de mama: tratamento com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) ................................................ 49

Cncer de pulmo: tratamento com medicamentos biolgicos .... 65

Fator estimulador de colnias em neoplasias hematolgicas ........ 81

Medicamentos biolgicos em doeas autoimunes e infl amatrias ...... 89

Artrite reumatoide: tratamento com drogas modifi cadoras do curso da doena (DMCD) biolgicas ................ 91

Psorase: tratamento com biolgicos (anticorpos monoclonais e anti-TNF-) ............................................................... 113

Lpus eritematoso sistmico: tratamento com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) ...................... 149

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Doena de Crohn: tratamento com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) ................................................. 157

Retocolite ulcerativa: tratamento clnico com biolgicos (anticorpos monoclonais) ................................................. 183

Esclerose mltipla: tratamento com medicamentos biolgicos (interferon beta) ................................................................ 195

Medicamentos biolgicos em endocrinologia ........................................ 205

Diabetes mellitus tipo I: tratamento com medicamentos biolgicos .................................................................... 207

Diabetes mellitus tipo 2 em adultos: teraputica com medicamentos biolgicos ............................................................ 217

Insulina anloga versus insulina NPH .............................................. 251

Hormnio do crescimento recombinante humano (GHRH) em crianas ........................................................... 265

Medicamentos biolgicos na insufi cincia renal crnica ...................... 279

Eritropoetina na anemia da insufi cincia renal crnica ................. 281

Transplante renal e medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais).................................................................... 291

Medicamentos biolgicos nas hepatites .................................................. 301

Hepatites virais: tratamento com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) ................................................. 303

Hepatites: tratamento de crioglobulinemia com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) ..................... 321

Hepatites: imunossupresso com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) em transplantes de fgado ...................... 331

Medicamentos biolgicos em hematologia ............................................. 347

Drogas biolgicas e hemofi lia ............................................................ 349

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Prpura trombocitopnica imune: tratamento com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais e agonistas de receptores de trombopoietina) .................................... 357

Hemoglobinria paroxstica noturna: tratamento com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais) ............ 367

Trombolticos e antitrombticos .............................................................. 373

Trombolticos em Infarto Agudo do Miocrdio .............................. 375

Trombolticos em acidente vascular cerebral ................................... 399

O uso de biolgicos na tromboprofi laxia de grandes cirurgias ortopdicas ........................................................................... 417

Heparinas de baixo peso molecular em pacientes com cncer ..... 425

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BIOTECNOLOGIA E MEDICAMENTOSRicardo Martins Oliveira-Filho, Ricardo Simes, Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro, Wanderley Marques Bernardo

IntroduoA palavra biotecnologia foi utilizada inicialmente, em 1919, pelo engenhei-ro h ngaro Karl Ereky1. Todavia, foram necessrios mais de 70 anos para que fosse estabelecida a defi ni o padr o no marco da conveno sobre di-versidade biol gica, defi nindo-a como qualquer aplica o tecnol gica que usa sistemas biol gicos, organismos vivos ou seus derivados, para criar ou modifi car produtos e processos para usos espec fi cos. Entende-se que, para produtos e processos, aos quais se refere a defi nio, podem-se englobar tecnologias de diversos nveis, desde uma fermentao para a produo de alimentos e bebidas at tecnologias modernas de manipulao gentica que resultem na produo de protenas com aplicaes teraputicas. Com essa defi nio em mente, conclumos que a biotecnologia uma das prticas mais antigas da humanidade, pois seu emprego na produo de cerveja e po inicia-se no antigo Egito, entre 4000-2000 a.C.

Utilizados fundamentalmente em vrias reas mdicas, as modalidades de emprego da biotecnologia em sade humana podem ser resumidas em quatro grandes grupos que visam o cumprimento de diversas funes, den-

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tre as quais podemos citar, em termos gerais, a substituio ou complemen-tao de molculas naturais (por meio de hormnios, interferons, interleu-cinas, fatores estimuladores do crescimento celular, fatores de coagulao sangunea, enzimas); produtos desenhados para desempenhar funo me-dicamentosa, como trombolticos, fator ativador de plasminognio, estrep-toquinase, uroquinase, anticorpos monoclonais, protenas recombinantes e antgenos bacterianos para vacinas e testes diagnsticos por meio da cons-truo de dispositivos miniaturizados de arrays moleculares de protenas, anticorpos ou cidos nucleicos (Tabela 1).

Classe de produto ProdutosBiofrmacos antibiticos, molculas quirais, hormnios, enzimas,

protenas, anticorpos monoclonaisHemoderivados albumina, fatores de coagulao, imunoglobulinasImunobiolgicos vacinas bacterianas e virais, soros antiofdicos, antitetnicosReagentes/diagnstico kits para diagnstico

Tabela 1. Principais classes e produtos obtidos por meio da biotecnologia.

BiofrmacosBiofrmacos so substncias teraputicas que interagem com as protenas humanas e que s podem ser produzidas por sistemas biolgicos vivos, por meio do emprego da biotecnologia. Apresentam estrutura molecular extre-mamente complexa, sendo o seu componente ativo heterogneo, de difcil caracterizao e replicao. As molculas de um biofrmaco tm estrutura espacial multplice, so mais diversas e muito mais pesadas do que as mo-lculas, geralmente pequenas, que compem os medicamentos tradicionais (apresentam peso molecular 100 a 1.000 vezes maiores do que as molculas sintticas). So homlogos s protenas humanas, com as quais tm alto grau de semelhana ou formam macromolculas que interagem com elas.

Diferentemente dos medicamentos produzidos por sntese qumica, os biofrmacos so produzidos normalmente por um ser vivo origem bio-

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lgica , ou a partir da insero de um cido nucleico em um ser vivo origem biotecnolgica. So molculas altamente complexas, resultantes de processos igualmente intricados que envolvem desde a seleo da molcula viva inicial (por meio da clonagem celular ou a partir de microrganismos geneticamente modifi cados) at todo o processo de produo. Assim, qual-quer mudana mnima no processo pode dar origem a alteraes estrutu-rais, como a posio de um aminocido, cujos efeitos em termos de efi ccia e segurana so imprevisveis. Os riscos de perda do efeito teraputico, do surgimento de reaes adversas ausentes no frmaco de referncia e, o que pior, uma resposta imunolgica fatal so signifi cativamente altos, a curto ou longo prazo. Ao contrrio das drogas e sntese qumica, no existe pos-sibilidade real de uma cpia idntica de um biofrmaco, na medida em que duas linhagens celulares independentes, usadas na produo, no podem ser consideradas idnticas. Pequenas distines entre linhagens celulares, em qualquer estgio do processo de manufatura das biomolculas e mesmo na forma de administrao aos pacientes, podem provocar uma grande di-ferena em termos de efeitos adversos.

Dentre os produtos biolgicos disponveis, os principais tipos esto re-presentados pelas citocinas (interferons e interleucinas); fatores de cresci-mento hematopoi tico (eritropoietina, fator estimulante de colnias); hor-mnios (hormnio do crescimento, insulina, gonadotrofi nas); fatores de crescimento (IGF, prote nas morfogenticas sseas); fatores da coagula o sangu nea recombinantes (fator VIII, fator IX); agentes tromboembol ticos; enzimas (fator ativador de plasminognio, glucocerebrosidase); vacinas (vacina recombinante contra a hepatite B); prote nas de fus o e imunocon-jugados e anticorpos monoclonais (anticorpos semelhantes queles produ-zidos no corpo e adaptados para reagir especifi camente sobre alvos selecio-nados) aos quais enfoque maior ser dirigido neste livro. Nas Tabelas 2 a 7 e Tabela 9, apresentamos alguns exemplos de medicamentos biolgicos, observando-se a ampla gama de produtos disponveis.

Vrios biofrmacos lderes de vendas so anticorpos teraputicos. A maioria se destina principalmente rea de oncologia e ao tratamento de certas formas de artrite reumatoide e outras doenas autoimunes e infl ama-trias. Quase uma centena se encontra na fase fi nal do processo de apro-vao2.

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Produto Sistema de produo Indicao teraputicaFator VIII Cultura de clulas de mamfero Hemofi lia AFator IX Cultura de clulas de mamfero Hemofi lia BFator VIIa Cultura de clulas de mamfero Certas formas de hemofi liaFator recombinante anti-hemoltico

Hemofi lia A

Produto Sistema de produo Indicao teraputicaFator ativador de plasminognio

Cultura de clulas de mamfero Infarto do miocrdio

Fator ativador de plasminognio

Escherichia coli Infarto do miocrdio

Hirudina Levedura Trombocitopenia e preveno de trombose

Lepirudina Levedura Trombocitopenia induzida pela heparina

Produto Sistema de produo Indicao teraputicaInsulina Levedura/ Escherichia coli Diabetes mellitusHormnio do crescimento

Escherichia coli Defi cincia do hormnio em crianas, acromegalia, sndrome de Turner

Hormnio folculo estimulante

Cultura de clulas de mamfero Infertilidade, anovulao

Paratormnio Escherichia coli OsteoporoseGonadotrofi na corinica

Cultura de clulas de mamfero Reproduo assistida

Tirotrofi na Cultura de clulas de mamfero Deteco/tratamento de cncer de tireoide

Hormnio luteinizante

Cultura de clulas de mamfero Algumas formas de infertilidade

Calcitonina Escherichia coli Doena de PagetGlucagon Levedura Hipoglicemia

Tabela 2. Fatores de coagulao.

Tabela 3. Anticoagulantes.

Tabela 4. Hormnios.

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Produto Sistema de produo Indicao teraputicaEritropoietina Cultura de clulas de mamfero AnemiaFator estimulante de colnia

Escherichia coli Neutropenia, transplante autlogo de medula

Produto Sistema de produo Indicao teraputicaAlfainterferona Escherichia coli Hepatites B e CBetainterferona Cultura de clulas de mamfero Esclerose mltiplaGamainterferona Escherichia coli Granulomatose crnicaInterleucina 2 Escherichia coli Carcinoma de clula renalInterleucina 3 Doena de Hodgkin,

linfoma no Hodgkin

Produto Sistema de produo Indicao teraputicaAnti-Hepatite B Levedura Imunizao contra hepatite BAnti-Hepatite A Levedura Imunizao contra hepatite AAnti-Doena de Lyme Escherichia coli Imunizao contra doena de LymeVacina de vrus recombinante expressando PSA

Cncer de prstata

Interleucina 3 Doena de Hodgkin, linfoma no Hodgkin

Tabela 5. Fatores hematopoiticos.

Tabela 6. Interferonas e interleucinas.

Tabela 7. Vacinas.

importante salientar a complexidade do tema abordado, principal-mente no que se refere distino entre os diferentes tipos de produtos bio-lgicos. Ao longo dos captulos deste livro, utilizaremos o termo biolgi-co principalmente em referncia aos medicamentos anti-TNF (impedem a ao do fator de necrose tumoral), tendncia observada amplamente na literatura avaliada, ao fazer aluso aos medicamentos utilizados em substi-tuio aos imunossupressores e antimetablitos, tais como os glicocorticoi-des e metotrexate, na abordagem de doenas em que exista a necessidade de

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supresso ao sistema imune e reduo do processo infl amatrio3-6. Deve ser lembrado tambm, como ser mencionado no captulo de artrite reuma-toide, que dos oito medicamentos biolgicos utilizados no Brasil para esse tratamento, trs no so anti-TNF (abatacepte, rituximabe, tocilizumabe).

HistricoO uso de polipeptdeos, protenas ou glicoprotenas como agentes terapu-ticos em humanos no uma ideia nova, pois Pasteur, em 1885, curou um menino de 9 anos que havia sido mordido por um co raivoso, adminis-trando soro. Nessa poca, o soro era um pouco diferente do que se imagina hoje, pois, alm das imunoglobulinas (glicoprotenas) a presentes, havia tambm partculas virais atenuadas. No entanto, hoje esses soros so alta-mente purifi cados e praticamente so constitudos somente por imunoglo-bulinas. J em 1895, von Behring (primeiro prmio Nobel para pesquisa mdica da histria pela descoberta da terapia com soro em 1901) esta-beleceu um instituto para a produo da antitoxina da dift eria e, desde que Behring e Kitasato descreveram o uso teraputico de anticorpos provenien-tes de animais (estabelecendo as bases de imunoterapia), tem havido muito interesse no desenvolvimento dessas molculas, inclusive para o tratamen-to do cncer7. Em 1922, na Universidade de Toronto, Banting e Best utili-zaram com sucesso a insulina retirada do pncreas de animal, para tratar uma pessoa com diabetes, doena que, at aquela poca, era uma sentena de morte. Em 1958, Raben, endocrinologista da Universidade de Medicina de Boston, utilizou o hormnio do crescimento (GH) extrado da hipfi se de um corpo autopsiado para tratar um menino de 17 anos de idade.

Assim, a insulina extrada do tecido pancretico animal e o hormnio do crescimento humano obtido da hipfi se de cadveres estiveram entre as primeiras protenas teraputicas a serem usadas e, por muitos anos, for-neceram a nica opo para o tratamento dos distrbios por defi cincias hormonais. No entanto, com a revoluo da Biologia Molecular, que tem suas razes na descoberta da estrutura do cido desoxirribonucleico (DNA) nos anos 1950, e os avanos na biologia celular, que seguiram sua trilha, municiaram-nos com o conhecimento e com a capacidade de manipular

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o material gentico das clulas de modo til para as prticas teraputicas (Watson e Crick, 1953)8. Deste modo, um determinado gene pode ser inse-rido diretamente num ser vivo (bactria, clula animal ou vegetal) e este ser persuadido a sintetizar determinada substncia. O primeiro agente a ser produzido dessa maneira foi a insulina recombinante humana, em 1982, a qual foi aprovada para a comercializao nos Estados Unidos, sendo o primeiro medicamento desenvolvido via engenharia gentica9. No caso da insulina, o termo recombinante humano est relacionado com a insero de material gentico humano (DNA), que codifi ca a insulina em clulas bacterianas (transfeco).

O descobrimento das tecnologias recombinantes do DNA e dos anti-corpos monoclonais nos anos 70 marcou o nascimento da indstria da bio-tecnologia, que passou por uma etapa de crescimento e desenvolvimento, convertendo-se rapidamente em um setor estratgico em nvel fi nanceiro e social, em vrios pases e regies do mundo. A primeira vacina recom-binante contra a hepatite B e a primeira terapia de anticorpo monoclonal contra a rejeio de transplante de fgado foram lanadas em 1986. O pri-meiro oligonucleotdeo foi aprovado em 1998. Em 2004, o Food and Drug Administration (FDA) tinha outorgado a aprovao para a comercializao de 100 produtos biolgicos.

Atualmente, mais de 350 medicamentos elaborados com o uso da bio-tecnologia esto sendo avaliados para o tratamento de mais de 150 doen-as, entre as quais cncer, doenas infecciosas e distrbios autoimunes. Os biofrmacos atualmente aprovados para comercializao so utilizados para o tratamento ou preveno de doenas como mal de Alzheimer, ap-neia do sono, artrite reumatoide, infarto agudo do miocrdio, cncer de mama, cncer renal, dermatite atpica, diabetes, doena de Crohn, esclero-se mltipla, fi brose cstica, hemofi lia, hepatites, insufi cincia cardaca, han-senase, leucemia, leucemia linfoctica crnica, linfomas, lpus eritematoso sistmico e tumores cerebrais.

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Protenas e PolipeptdeosOs medicamentos biolgicos inicialmente aprovados consistem em po-

lipeptdeos ou protenas com a sequncia de aminocidos idntica prote-na humana nativa, por isso so conhecidos como biofrmacos de primeira gerao. So preparados pela transfeco do gene humano para um siste-ma adequado (sistema celular geralmente constitudo por clulas bacteria-nas). Aps a sntese, essas substncias recombinantes so isoladas e purifi -cadas, sendo usadas, no homem, para reposio ou mesmo para ocasionar aumento no nvel dessas substncias endgenas. Exemplos nessa categoria so insulina, hormnio de crescimento e fatores de coagulao.

Os biofrmacos de segunda gerao so aqueles sintetizados com pro-priedades teraputicas planejadas; ou seja, o gene foi deliberadamente alte-rado antes da transfeco, de tal forma que a estrutura da protena expressa sai alterada, ou alguma modifi cao foi feita nos produtos purifi cados ter-minais. Geralmente essas alteraes so realizadas para melhorar algum aspecto de perfi l da atividade da protena ou do polipeptdeo, tais como: 1. acelerar ou retardar o pico de atividade biolgica do produto; 2. alterar o tempo de meia-vida; 3. alterar a imunogenicidade; e 4. desenvolver prote-nas teraputicas hbridas.

H vrias maneiras pelas quais as protenas podem ser alteradas antes da expresso fi nal. A forma mais comum, porm complexa, de modifi cao ps-traducional a glicosilao, um processo enzimtico de adio de a-cares que acontece no retculo endoplasmtico e no complexo de Golgi10,11. Tambm constituem modifi caes ps-traducionais desaminao, desami-dao, carboxilao, glicosilao e hidroxilao, entre outras. Alteraes na sequncia de nucleotdeos no gene que codifi ca a protena em questo tam-bm podem ser usadas, tal como a troca de aminocidos isolados, partes ou mesmo de toda regio da cadeia polipeptdica. De forma alternativa, a protena pode ser alterada depois da expresso pela adio ou subtrao de grupos qumicos, tais como a adio de polietileno glicol (PEG), que altera o comportamento proteico in vivo12. Existem boas razes pelas quais vantajoso alterar as protenas antes da expresso fi nal: 1. modifi cao das propriedades farmacocinticas; 2. gerao de outras protenas; e 3. reduo da imunogenicidade.

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Quase sempre vantajoso modifi car as propriedades farmacocinticas das protenas recombinantes. Alteraes na estrutura da insulina humana, por exemplo, forneceram aos diabticos uma forma de hormnio que no se autoassocia durante o armazenamento, sendo tambm de ao mais r-pida e mais fcil de manipular. A meia-vida das protenas no sangue pode ser frequentemente aumentada pela peguilao, ou seja, a adio de PEG molcula. Esse aspecto de engenharia ps-translacional foi aplicado a alguns hormnios humanos, tais como hormnio do crescimento recom-binante e interferonas, entre outros. O prolongamento da meia-vida no apenas uma convenincia para os pacientes, ele tambm reduz o custo geral do tratamento, e os fatores econmicos so importantes nesse tipo de tratamento.

As protenas fundidas compreendem duas ou mais protenas fabricadas para serem expressas como uma nica cadeia polipeptdica, s vezes uni-das por um ligante mais curto. Um exemplo o etanercepte, medicamento anti-TNF com ao clnica semelhante aos monoclonais anti-TNF usados no tratamento da artrite reumatoide e de outras situaes. Ele o produto da ligao do receptor solvel 2 do TNF com a regio Fc da IgG1 humana, o que garante transporte na corrente sangunea, onde se liga ao TNF, blo-queando sua interao com seus receptores celulares13.

Em decorrncia da alta complexidade das protenas de segunda gera-o, elas geralmente so produzidas em cultura de clula animal11. Embo-ra muitas linhagens de clulas animais sejam estudadas, poucas apresen-tam propriedades favorveis para serem utilizadas como hospedeiras no processo de reproduo de medicamentos biolgicos. A Tabela 8 contm

Nome Tecido de origem Tipo de clulaHEK-293 Rim humano EpitelialCHO Ovrio de hamster FibroblastoBHK-21 Rim de hamster FibroblastoCOS-7 Rim de macaco FibroblastoNOS Mieloma murino LinfoblastoSp2/0 Mieloma murino Linfoblasto

Tabela 8. Linhagens de clulas animais comumente utilizadas em processos biotecnolgicos para a produo de protenas recombinantes.

Fonte: Novo et al.14

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exemplos de linhagens celulares bem caracterizadas e frequentemente usa-das para esse fi m.

Entre as linhagens apresentadas, a linhagem CHO a mais utilizada, pois destaca-se por apresentar crescimento rpido, habilidade de adaptao para crescer em suspenso ou aderidas a diferentes substratos, facilidade de manuteno e, principalmente, por conferir s protenas recombinantes um padro de glicosilao muito similar ao das protenas humanas nativas.

O primeiro medicamento biolgico produzido em clula CHO foi o ativador de plasminognio tecidual (tPA), comercializado em 1986, sendo que aproximadamente 70% de todas as protenas teraputicas aprovadas para comercializao so produzidas nessa linhagem celular15,16.

Anticorpos Monoclonais (AM)Os soros so produzidos a partir do sangue de seres imunizados, tais como soro antitetnico (humano) e ofdico (animal), e contm altos nveis de an-ticorpos especfi cos que podem ser usados clinicamente para neutralizar patgenos ou outras substncias no sangue de pacientes. Esses anticorpos geralmente so policlonais, isto , uma mistura de anticorpos produzidos por inmeros clones celulares que reagiram quele antgeno em particular. A composio real e a efi ccia desse tipo de anticorpo variam com o tempo.

Khler e Milstein17 desenvolveram, em 1975, um mtodo de produo de anticorpos a partir da fuso de duas clulas (um linfcito oriundo de clone de linfcitos de rato imunizado) com uma clula tumoral imorta-lizada, levando pela primeira vez produo de anticorpos monoclonais, ou seja, uma nica espcie de anticorpo bem defi nido em alta abundncia in vitro (hibridoma imortalizado). Como esses hibridomas so imortais, a linhagem celular pode ser mantida indefi nidamente e expandida, preser-vando-se a integridade do produto18. Todavia, seu uso clnico iniciou-se aps a associao com a engenharia gentica, uma vez que esses anticorpos murinos demonstraram-se bastante imunognicos.

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Anticorpos Monoclonais de Primeira GeraoComo os anticorpos so constitudos por cadeias proteicas associadas a acares, os anticorpos monoclonais tambm podem ser classifi cados como reagentes de primeira ou de segunda gerao. Os monoclonais de primeira gerao so essencialmente monoclonais murinos, ou que con-tenham fragmentos deles, e apresentam vrios inconvenientes. Como so protenas derivadas do camundongo, elas provocam resposta imunolgica adversa, clinicamente signifi cativa, em 50% a 75% dos receptores. Outros fatores limitantes so a meia-vida curta na circulao e a incapacidade dos anticorpos do rato em ativar o sistema do complemento humano. A maio-ria desses problemas foi contornada com a utilizao de monoclonais qui-mricos ou humanizados (segunda gerao).

Para se compreender os termos quimrico ou humanizado, temos que conhecer a estrutura de um anticorpo (Figura 1). Assim, a molcula de um anticorpo consiste de um domnio constante (Fc) e de um domnio de liga-o do anticorpo (Fab) ao antgeno, sendo que o domnio de ligao contm regies variveis e hipervariveis, sendo estas ltimas as que reconhecem e se ligam ao antgeno em questo. Os genes dos monoclonais quimricos

Figura 1. Esquema demonstrando as regies de uma molcula de anticorpo, exibindo as diferenas entre anticorpo quimrico e humanizado19.

A molcula de anticorpo em forma de Y consiste em dois domnios principais: o domnio Fc (constante) e o domnio Fab (de ligao do anticorpo).Na ponta das regies Fab (nos braos do Y) esto as regies hipervariveis que de fato se ligam ao antgeno.Os anticorpos quimricos so produzidos pela substituio da regio Fc murina pelo seu equivalente humano, alterando e participando-se o gene.Nos anticorpos humanizados, apenas as regies hipervariveis murinas so mantidas, o restante da molcula tem origem humana.

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so sintetizados para conter o DNAc do domnio Fab murino acoplado a sequncias do domnio Fc humano. Isso aumenta em cerca de cinco vezes a meia-vida plasmtica e melhora a capacidade do anticorpo em ativar os mecanismos humanos de defesa. Um desenvolvimento adicional substi-tuir toda a regio Fc assim como a regio Fab com o equivalente humano, com exceo das regies hipervariveis, originando uma molcula quase toda de natureza humana, no entanto, contm os locais de ligao do anti-corpo do camundongo (anticorpo humanizado)19.

NomenclaturaA nomenclatura dos frmacos desenvolvidos a partir dos anticorpos mono-clonais segue uma lgica e um padro preestabelecido, que permite conhe-cer o alvo de sua utilizao (doenas ou agentes e tipo de tumor) e a origem (fonte) do anticorpo monoclonal (humana, rato etc). Os nomes cujo sufi xo incluam a partcula MAB signifi cam monoclonal antibody (anticorpo mo-noclonal) so precedidos por uma ou duas letras que descrevem a fonte do anticorpo: letra U para o ser humano; O para o camundongo; E para o hamster; I para o primata; A para o rato; ZU para humanizado; e XI para quimrico.

O alvo ou a doena de indicao do anticorpo designado com uma slaba interna adicional no jargo do rg o regulador de nomenclatura, de-nominada infi x, que podemos chamar de prefi xo. Essas silabas incluem: bac para bacteriano; lim para o imunomodulador; mel para o me-lanoma; pr(o) para o tumor de pr stata; gov para o tumor de gna-da (ovrio); ci(r) para cardiovascular; vir para viral; col para o tu-mor de colo; mar para o tumor mam rio; got para o tumor de gnada (test culo) e tum para outros tumores. O prefi xo precedido por uma s laba compat vel que designa o produto para terminar o nome20.

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Uso Clnico dos Anticorpos MonoclonaisO alvo de um determinado anticorpo teraputico o principal determinan-te de sua efi ccia e perfi l de segurana. Desde a primeira srie de anticorpos monoclonais aprovados para o tratamento de rejeio de transplante, em 1986, muitos outros tm sido desenvolvidos com inmeros estudos em fase I, II e III (Tabela 9). A seguir so apresentados os principais anticorpos monoclonais utilizados na prtica clnica (terapia oncolgica e no trata-mento de doenas autoimunes e infl amatrias), especifi cando o tipo e alvo de atuao, observando que tais biofrmacos sero tratados sob o termo biolgicos, na medida em que so medicamentos dirigidos a alvos espe-cfi cos relacionados a processos infl amatrios, interaes celulares e citoci-nas, com a capacidade de bloquear o TNF, depletar as clulas B e modular seletivamente a coestimulao das clulas T. Sero apresentados, ainda, ao fi nal deste captulo, os principais eventos adversos relacionados utilizao desses medicamentos. Na Tabela 9, so listados os tipos de biolgicos que vm sendo utilizados, sua indicao e mecanismo de ao.

Anticorpos Monoclonais e Terapia OncolgicaMuitas categorias de antgenos de superfcie da clula tumoral consistem de vrias molculas designadas cluster (CD), que servem como alvo para a maioria dos anticorpos monoclonais disponveis. Os CD20, CD33 e CD52 so expressos na superfcie de clulas tumorais, especialmente naquelas do sistema hematopoitico. O rituximabe e os imunoconjugados tositumo-mabe e ibritumomabe tiuxetana interagem com o CD20, antgeno trans-membrana, causando lise celular. O antgeno CD20 encontra-se presente em mais de 95% de todas as clulas B dos linfomas no Hodgkin21,22. O ri-tuximabe foi o primeiro anticorpo no conjugado aprovado pelo FDA, em 1997, para o tratamento de recidiva de linfomas22. O alentuzumabe produz ao farmacolgica por meio da ligao ao CD52, antgeno no modulat-

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rio expresso na superfcie de todos os linfcitos T e B, maioria dos mon-citos, macrfagos e uma subpopulao de granulcitos23. O gentuzumabe ozogamicina, anticorpo monoclonal humanizado contra o CD33 (sialo-glicoprotena transmembrana do tipo I), ocasiona, ao se ligar a este ant-geno, a liberao da caliqueamicina, que adentra os lisossomas das clulas mieloides e liga-se ao DNA, promovendo quebra molecular. Foi aprovado como segunda linha para o tratamento de pacientes com leucemia mieloi-de aguda CD33 positivo24,25. O modo de ao do trastuzumabe envolve o bloqueio do receptor do fator de crescimento epidermoide humano (HER-2)26,27, enquanto o bevacizumabe apresenta mecanismo inibitrio sobre o fator de crescimento do endotlio vascular (VEGF), responsvel pela an-giognese28,29. O cetuximabe antagoniza o receptor do fator de crescimento epidrmico (EGFR), impedindo a invaso tumoral celular.

Anticorpos monoclonais e doenas autoimunes e infl amatriasO fator de necrose tumoral alfa (TNF) uma citocina pr-infl amatria usualmente presente na resposta imunol gica mediada por c lulas. Os an-ticorpos monoclonais anti-TNF (infl iximabe, adalimumabe, golimu-mabe) foram aprovados para uso no tratamento de doenas autoimunes, como artrite reumatoide, doena de Crohn, retocolite ulcerativa, psorase e espondilite anquilosante. O infl iximabe, anticorpo monoclonal quimrico anti-TNF, aprovado pelo FDA em 1998 para uso em pacientes com do-ena de Crohn, teve seu uso ampliado, em 1999, para tratamento da artrite reumatoide e, em 2000, para outras doenas infl amatrias30. O adalimuma-be, anticorpo monoclonal totalmente humano, se liga especifi camente ao TNF e neutraliza a sua funo biolgica, bloqueando a sua interao com os receptores TNF p55 e p75 da superfcie celular. Seu uso foi aprovado para reduo dos sinais e sintomas da artrite reumatoide31. O golimumabe teve o seu uso aprovado pelo FDA, em 2009, para o tratamento de casos de artrite reumatoide de intensidade moderada a grave, artrite psoritica e espondilite anquilosante ativas32,33.

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Anticorpo monoclonal

Fonte Indicao Mecanismo

Abciximabe Anticorpo monoclonal quimrico

Inibio da agregao plaquetria

Liga-se ao receptor GPIIb/IIIa

Adalimumabe Anticorpo monoclonal humanizado

Artrite reumatoide Anti-TNF

Alefacepte Receptor CD2 Psorase Liga-se ao CD2Alentuzumabe Anticorpo

monoclonal humanizado

Leucemia linfoctica crnica de clulas B

Liga-se ao CD52

Afelimomabe Anticorpo monoclonal

Sepse Anti-TNF

Basiliximabe Quimrico monoclonal

Rejeio aguda renal Subunidade da IL2

Bevacizumabe Anticorpo monoclonal humanizado

Cncer colorretal Anti-VEGF

Belimumabe Anticorpo monoclonal humanizado

Lpus eritematoso sistmico

Inibio do fator ativador de clulas B

Certolizumabe pegol Anticorpo monoclonal

Artrite reumatoide, doena de Crohn

Anti-TNF

Daclizumabe Anticorpo monoclonal humanizado

Transplantes, esclerose mltipla

Subunidade alfa do IL2, liga-se ao CD25

Denosumabe Anticorpo monoclonal

Osteoporose Liga-se ao RANKL

Efalizumabe Anticorpo contra CD11

Psorase Liga-se ao CD11

Eculizumabe Anticorpo monoclonal

Hemoglobinria paroxstica noturna

Dirigido contra a frao C5 do sistema complemento

Fontolizumabe Anticorpo monoclonal

Alopecia, epidermlise bolhosa, vitiligo, psorase

Antigamainterferona

Gentuzumabe Humanizado monoclonal

Leucemia mieloide aguda

Liga-se ao CD33

Tabela 9. Anticorpos monoclonais.

Cdigos: IL = interleucina; VRS = vrus sincicial respiratrio; HER = receptor do fator de crescimento epidrmico humano; EGFR = receptor do fator de crescimento epidrmico; RANKL = ligante do receptor do ativador do fator nuclear Kappa B; VEGF = Fator de Crescimento En-dotelial Vascular; GP = Glicoprotena; CTLA-4 = Antgeno Associado a Linfcito T Citotxico.

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Golimumabe Anticorpo monoclonal

Artrite reumatoide Anti-TNF

Ibritumomabe tiuxetana

Camundongo, monoclonal

Tratamento do linfoma no Hodgkin de clulas B

Liga-se ao CD20

Ipilimumabe Anticorpo monoclonal

Melanoma Liga-se ao CTLA-4

Infl iximabe Anticorpo monoclonal quimrico

Doena de Crohn e artrite reumatoide

Anti-TNF

Muromonabe-CD3 Imunoglobulina murina

Rejeio de transplante de rgos slidos

Liga-se ao CD3

Matuzumabe Anticorpo monoclonal

Cncer de ovrio Liga-se ao EGFR

Natalizumabe Anticorpo monoclonal humanizado

Doena de Crohn, esclerose mltipla

Molcula de adeso celular 4integrina

Omalizumabe Anticorpo monoclonal humanizado

Asma e atopias IgE livre circulante

Ofatumumabe Anticorpo monoclonal

Artrite reumatoide Liga-se ao CD20

Oregovomabe Anticorpo monoclonal

Cncer de ovrio Liga-se ao CA-125

Palivizumabe Anticorpo monoclonal humanizado

Contra VRS Liga-se ao VRS

Pertuzumabe Anticorpo monoclonal humanizado

Cncer de ovrio Liga-se ao HER-2

Rituximabe Anticorpo monoclonal quimrico

Linfoma no Hodgkin, artrite reumatoide

Liga-se ao CD20

Tositumomabe Monoclonal IgG murino

Linfoma no Hodgkin folicular

Liga-se ao CD20

Trastuzumabe Humanizado monoclonal

Cncer de mama Liga-se protena HER-2

Tabela 9. Anticorpos monoclonais (continuao).


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Tipos de medicamentos biolgicos registrados na ANVISA e defi niesSegundo os procedimentos de registro dos produtos biolgicos na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade (ANVISA/MS), os medicamentos so determinados pela origem biolgica do princpio ativo e pelas tecnologias de fabricao utilizadas. Assim, os medicamentos bio-lgicos, bem como as defi nies apresentadas a seguir, considerados nesse regulamento so34:

1. Vacinas: Produtos biolgicos que contm uma ou mais substncias antignicas que, quando inoculados, so capazes de induzir imunidade es-pecfi ca ativa e proteger contra a doena causada pelo agente infeccioso que originou o antgeno;

2. Soros hiperimunes: Produtos biolgicos terminados, que contm imunoglobulinas especfi cas, de origem heterloga, purifi cadas, que quan-do inoculados, so capazes de neutralizar seus antgenos especfi cos;

3. Hemoderivados: Medicamentos biolgicos obtidos a partir do plas-ma humano, submetidos a processos de industrializao, normalizao e



Tocilizumabe Anticorpo monoclonal humanizado

Artrite reumatoide Liga-se ao receptor de IL6

Ustekinumabe Anticorpo monoclonal

Psorase IL12 e IL23

Zanolimumabe Anticorpo monoclonal

Linfoma cutneo e no cutneo de clulas T

Liga-se a clulas T CD4+

Tabela 9. Anticorpos monoclonais (continuao).


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controle de qualidade, que lhes conferem qualidade, estabilidade, atividade e especifi cidade;

4. Biomedicamentos: obtidos a partir de fl uidos biolgicos ou de teci-dos de origem animal ou procedimentos biotecnolgicos;

5. Anticorpos monoclonais: Imunoglobulinas derivadas de um mesmo clone de linfcito B, cuja clonagem e propagao se efetuam em linhas de clulas contnuas;

6. Medicamentos contendo microrganismos vivos, atenuados ou mortos;

7. Probiticos: Produtos biolgicos terminados, que contm microrga-nismos vivos ou inativados para prevenir ou tratar doenas humanas por interao com a microbiota ou com o epitlio intestinal ou com as clulas imunes associadas ou por outro mecanismo de ao;

8. Alrgenos: Substncias (antgenos) capazes de desencadear proces-sos de hipersensibilidade.

Eventos AdversosUma vez que os medicamentos biolgicos apresentam molculas de poli-peptdeos ou protenas, a imunogenicidade representa uma das principais preocupaes de segurana. Entende-se como imunogenicidade o processo mediante o qual o corpo humano gera uma resposta introduo de uma protena estranha. Tipicamente, produz anticorpos que se ligam s prote-nas estranhas, inativando-as e formando um complexo antgeno-anticorpo, que podem levar a srias complicaes e efeitos adversos. A alterao de um s aminocido, um radical, uma ligao ou uma frao da macromol-cula tem o potencial de alterar signifi cativamente a funo, a farmacocin-tica, a farmacodinmica, a imunogenicidade e a atividade dos produtos de origem biolgica.

Alm dos fatores apresentados anteriormente, que representam preocu-pao ao uso dos produtos biolgicos em geral, o fato de os anticorpos mo-noclonais e medicamentos anti-TNF atuarem como supressores do sistema imunolgico predispe os pacientes em uso dessas terapias possibilidade de eventos adversos. A seguir so apresentados alguns exemplos de eventos

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adversos, desfechos que sero melhor apresentados e quantifi cados ao lon-go dos captulos deste livro.

Rea es infusionais e no local da aplicao, que podem ser leves a mo-deradas, embora possam chegar a ser graves e fatais, como febre, calafrios, dor tor cica, oscila o da press o arterial, dispneia, prurido e/ou urtic ria, eritema, prurido, dor e sangramento, so relatadas com maior frequn-cia em indivduos submetidos ao tratamento com biolgicos. Baseado na avalia o de estudos que analisam o anticorpo anti-TNF na artrite reuma-toide, observa-se aumento no risco de infec es graves em pacientes sob essa terapia35. Com relao ao risco de neoplasias e infeces respiratrias leves, no observada diferena entre aqueles submetidos ou no a terapia com biolgicos36,37. A reviso sistemtica publicada na Cochrane, baseada em dados de 50.010 doentes, envolvendo estudos com nove diferentes pro-dutos biolgicos utilizados para o tratamento da artrite e outras condies, e analisando informaes acerca de reativao de tuberculose, linfoma e in-sufi cincia cardaca congestiva, observou que a probabilidade de ocorrn-cia de eventos secundrios foi maior entre pacientes submetidos a terapu-tica com produtos biolgicos, em comparao ao grupo controle. Quando cada droga foi comparada, o adalimumabe e o infl iximabe causaram mais efeitos adversos. Em contrapartida, o abatacept e o anacinra apresentaram menos efeitos graves. A utilizao do certolizumabe pegol demonstrou-se como a mais provvel em resultar numa infeco grave do que outros pro-dutos biolgicos. Alguns eventos secundrios, tais como insufi cincia car-daca congestiva, foram to raros que difcil estabelecer qualquer ligao com as drogas38.

A terminologia de frmacos utilizada neste texto est conforme a lista Denominaes Comuns Brasileiras (DCB) 2006 da ANVISA (publicada na Resoluo da Diretoria Colegiada RDC 211/2006) at a sua ltima atuali-zao disponvel, RDC 11/2010.

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37

MEDICAMENTOS BIOLGICOS EM ONCOLOGIA

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CNCER COLORRETAL METASTTICO: tratamento com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais)Felipe Toyama Aires, Antonio Silvinato de Almeida, Srgio Eduardo Alonso Arajo, Wanderley Marques Bernardo

IntroduoO cncer colorretal representa a terceira causa de morte por cncer entre homens e mulheres. O Instituto Nacional do Cncer (INCA) estimou uma incidncia, no Brasil, de 30.140 novos casos de cncer colorretal no ano de 2012.

Apesar da maioria dos pacientes detectar precocemente a neoplasia, com possibilidade de tratamento cirrgico curativo, cerca de 20% dos pa-cientes apresentam doena distncia no momento do diagnstico, fazen-do da terapia paliativa a nica forma de controle da doena.

Embora desempenhando papel de grande relevncia no tratamento do cncer colorretal metasttico, as drogas de ao antineoplsica utiliza-das na quimioterapia apresentam o grave inconveniente de serem agentes

40

citotxicos com baixo ndice de especifi cidade. Dessa forma, promovem destruio celular extensa, comprometendo tecidos normais e patolgicos, com grande impacto sobre o paciente por meio da elevada incidncia de complicaes e efeitos colaterais.

J os anticorpos monoclonais so imunoglobulinas altamente especfi -cas para a ligao e atuao sobre determinadas molculas. Ao identifi car e ligar-se s suas protenas-alvo, apresentam a possibilidade de alterar a ao dessas molculas com relevante funo no processo de carcinognese. Devido sua elevada especifi cidade, esse efeito teraputico pode apresentar maior efetividade e reduzir os efeitos colaterais decorrentes da ao txica sobre clulas normais.

O objetivo deste captulo avaliar a efi ccia e a segurana da associao dos anticorpos monoclonais ao tratamento quimioterpico padro em pa-cientes com cncer colorretal metasttico.

MtodoForam acessadas as bases primrias de informao cientfi ca, por meio da utilizao das estratgias de busca presentes na Tabela 1.

Base de informao Estratgia de buscaMedline-PubMed (colorectal neoplasms) AND (monoclonal antibodies

OR bevacizumab OR cetuximab OR panitumumab) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR (randomized[Title/Abstract] AND controlled[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]))

EMBASE (colorectal neoplasms) AND (monoclonal antibodies OR bevacizumab OR cetuximab OR panitumumab) AND (randomized controlled trial)

LILACS-SciELO (colorectal neoplasms) AND (monoclonal antibodies)

Tabela 1. Bases de informao cientfi ca consultadas com as respectivas estratgias de busca.

41

Os trabalhos recuperados foram selecionados de acordo com os seguin-tes critrios de incluso e excluso:

Ensaios clnicos controlados e randomizados fase III classifi cados com o escore Jadad 31(D);

Estudos com incluso de pacientes com diagnstico de adenocarci-noma colorretal metasttico, submetidos a tratamento com anticorpo monoclonal em comparao ao tratamento quimioterpico padro;

Estudos com anlise de desfechos clnicos e efeitos adversos relevan-tes;

Estudos com expresso dos Resultados em dados absolutos, permitin-do o clculo de risco absoluto, e nmero necessrio para tratar (NNT);

No houve restrio de estudos em relao ao erro tipo II; Estudos restritos aos idiomas: ingls, portugus e espanhol.

ResultadosForam recuperados 573 trabalhos, dos quais foram selecionadas 20 publi-caes baseadas nos critrios de incluso (Tabela 2).

Base primria Nmero de trabalhos Motivos de exclusoRecuperados Selecionados

Medline/PubMed 158

20

PICO diferenteDesenho diferente de ECRECR Jadad < 3Desfechos intermedirios

EMBASE 404

LILACS/SciELO 11

Tabela 2. Nmero de trabalhos recuperados e selecionados por base e motivos de excluso.

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Bevacizumabe

FOLFIRI + bevacizumabeEm pacientes com carcinoma colorretal metasttico, com expectativa de vida superior a 3 meses, funo heptica, renal e hematolgica preservadas, sem quimioterapia ou tratamento com biolgico prvio (12 meses) para o cncer metasttico, sem radioterapia prvia at 14 dias, o tratamento qui-mioterpico com o uso de bevacizumabe (5 mg/kg a cada 2 semanas) mais o esquema de tratamento FOLFIRI (irinotecan 125 mg/m2, fl uorouracil 500 mg/m2 bolus e cido flico 20 mg/m2, 1 vez por semana em 4 ciclos, repe-tidos cada 6 semanas) reduz o risco de morte at 1 ano em 10,8% (NNT = 9; IC95% 6 a 22) e at 20 meses em 5,8% (NNT = 17; IC95% 9 a 16). Reduz, tambm, o risco de progresso da doena em 17,8% (NNT = 6) e 4,9% (NNT = 20), em 10 e 15 meses, respectivamente. No reduz a progresso da doena na avaliao aps 20 meses2(B).

O bevacizumabe acrescido ao esquema FOLFIRI aumenta o risco de evento adverso grau 3 e 4 em 14,5% (NNH = 7), de hipertenso arterial em 14,1% (NNH = 7) e de perfurao intestinal em 1,5% (NNH = 67)2,3(B).

mFOLFOX6 + bevacizumabeEm pacientes com adenocarcinoma de clon metasttico ou recidivante, sem terapia prvia para doena metasttica ou recidivante, o tratamento quimioterpico com bevacizumabe (5 mg/kg, a cada duas semanas) asso-ciado ao esquema FOLFOX6 modifi cado (leucovorin 400 mg/m2 endove-noso D1, 5FU 400 mg/m2 EV D1, seguido de 2.400 mg/m2 endovenoso durante 46 horas e oxaliplatina 85 mg/m2 EV D1) e administrado a cada 2 semanas por 12 ciclos no aumenta nem reduz o risco de morte at 1 ano (NNT = NS)4(B).

O bevacizumabe acrescido ao esquema mFOLFOX6 aumenta o risco de hipertenso arterial em 7% (NNH = 14)4(B).

43

FOLFOX4 + bevacizumabeEm pacientes com carcinoma colorretal metasttico, tratados previamente com irinotecan e uma fl uoropirimidina, o uso de bevacizumabe associado ao tratamento com o esquema FOLFOX4, como segunda linha, reduz o ris-co de morte aps 1 ano em 13% (NNT = 8; IC95% 5 a 21) e o risco de no resposta em 14% (NNT = 7)5,6(B).

O bevacizumabe associado ao esquema FOLFOX4 aumenta o risco de qualquer evento adverso em 14,3% (NNH = 7), sobretudo de hipertenso arterial (4,4%; NNH = 23), sangramento gastrointestinal (3,0%; NNH = 33), vmitos (6,9%; NNH = 14) e neuropatia (7,1%; NNH = 14)5,6(B).

CapeOX (XELOX) + bevacizumabeEm pacientes com adenocarcinoma de clon metasttico ou recidivante, sem terapia prvia para doena metasttica ou recidivante, o tratamento quimioterpico com bevacizumabe (7,5 mg/kg endovenoso, a cada 3 se-manas) com o esquema CapeOX (capecitabina 850 mg/m2, 1.000 mg/m2, 2x/dia por 14 dias em ciclos de 3 semanas, oxaliplatina 130 mg/m2 a cada 3 semanas) no reduz nem aumenta o risco de morte at 1 ano (NNT = NS)4,6(B).

O bevacizumabe associado ao CapeOx no aumenta nem reduz o risco de eventos adversos4,6(B).

Cape + bevacizumabeEm pacientes com carcinoma colorretal metasttico, sem tratamento pr-vio e irressecvel, o uso do bevacizumabe (7,5 mg/kg endovenosa a cada 3 semanas) com capecitabina (1.250 mg/m2, duas vezes ao dia: D1 a D14 a cada 3 semanas; repetido por 8 ciclos) no reduz nem aumenta o risco de morte, por qualquer causa, em 6 e 12 meses (NNT = NS); aumenta o risco de morte relacionada terapia (60 dias) em 4% (NNT = 26); reduz o risco de progresso da doena, em 1 ano, em 10% (NNT = 10; IC95% 5 a 69)7(B).

O bevacizumabe associado capecitabina aumenta o risco de: trombo-embolismo arterial em 4,5% (NNH = 22), hipertenso arterial em 16,5% (NNH = 6) e proteinria em 19% (NNH = 5)7,8(B).

44

Sntese global da evidncia do uso do bevacizumabe no cncer colorretal metasttico

BenefcioO bevacizumabe associado aos esquemas quimioterpicos FOLFIRI (pri-meira linha) ou FOLFOX4 (segunda linha) reduz o risco de morte entre 10% e 13% (IC95% 5 a 21) aps 1 ano, bem como reduz o risco de progres-so da doena ou no resposta.

DanoO bevacizumabe est associado ao aumento de eventos adversos, tais como: hipertenso arterial, proteinria, perfurao intestinal, tromboembolismo arterial, neuropatia, vmitos e sangramento gastrointestinal.

Cetuximabe

Tratamento de primeira linhaEm relao efi ccia, trs ensaios clnicos controlados e randomizados es-tudaram a efi ccia da associao do cetuximabe quimioterapia de pri-meira linha. De forma independente do esquema quimioterpico utilizado (Oxaliplatina, Fluoropirimidinas, Irinotecano ou Leucovorin), verifi ca-se aumento modesto da sobrevida livre de progresso (0,4-0,9 meses)9-14(A). Apesar do melhor controle da doena (resposta completa, resposta parcial e doena estvel) encontrado nos pacientes que recebem cetuximabe (NNT = 12)12-14(A), no se observa aumento da sobrevida global9-14(A).

Tratamento de segunda linhaPacientes que fazem uso de irinotecano + cetuximabe e que tiveram falha de tratamento com oxaliplatina e fl uoropirimidinas apresentam maior so-brevida livre de progresso (4 meses versus 2,6 meses, respectivamente) e

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tambm melhor controle da doena (NNT = 6). At um seguimento de 9 meses, um maior nmero de pacientes apresenta-se sem progresso da do-ena (NNT = 10). No h diferena na sobrevida global15(A).

Quando associado ao FOLFOX-4 (oxaliplatina, leucovorin e fl uoroura-cil), os pacientes que possuem K-ras selvagem apresentam melhor resposta global e maior sobrevida livre de progresso (7,2 meses versus 7,7 meses, respectivamente) com o uso de cetuximabe. Porm, no h mudana na sobrevida global16(B).

O NCIC CTG and AGITG CO.17 Trial foi o nico estudo que demons-trou aumento de sobrevida no seguimento de pacientes com cncer co-lorretal metasttico. Entretanto, esse benefcio encontrado apenas at o dcimo ms de tratamento (NNT = 13)17(A).

Pacientes que recebem cetuximabe apresentam melhor qualidade de vida (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 EORTC QLQ-C30), principalmente quando ex-pressam o K-ras selvagem15,17(A).

Em relao toxicidade relacionada ao uso de cetuximabe, destacam-se os efeitos gastrointestinais, como nuseas/vmitos (NNH = 7) e diarreia (NNH = 4-19), e manifestaes cutneas, como rash e dermatites acneifor-mes (NNH = 7-13). Ainda, verifi ca-se aumento importante na incidncia de hipomagnesemia (NNH = 4-19)9-17(A).

Sntese global da evidncia do uso do cetuximabe no cncer colorretal metasttico

BenefcioNo tratamento de primeira linha, o cetuximabe associado aos diversos es-quemas quimioterpicos apresenta melhor controle da doena (principal-mente para os tumores que expressam K-ras selvagem), porm sem altera-es na sobrevida livre de progresso e sobrevida global dos pacientes.

Como tratamento de segunda linha, o cetuximabe apresenta melhora na sobrevida livre de progresso, porm sem melhora da sobrevida global.

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DanoO cetuximabe est associado ao aumento de eventos adversos, tais como manifestaes gastrointestinais, cutneas e tambm hipomagnesemia.

Panitumumabe

Tratamento de primeira linhaComo tratamento de primeira linha, o panitumumabe associado ao esque-ma FOLFOX4, em pacientes com K-ras selvagem, aumentou a sobrevida livre de progresso (9,6 meses versus 8 meses). J nos pacientes com K-ras mutante, houve diminuio da sobrevida livre de progresso (7,3 meses versus 8,8 meses). Em ambos os subgrupos, no houve impacto na sobre-vida global18(B).

Tratamento de segunda linhaEm pacientes com cncer colorretal refratrios quimioterapia, o uso

do panitumumabe foi superior terapia de suporte paliativo sem adio de quimioterpicos, tendo sido observado benefcio na sobrevida livre de pro-gresso (8 semanas versus 7,2 semanas) e na taxa de resposta (10% versus 0), porm sem benefcio na sobrevida global19,20(A).

Quando associado ao esquema FOLFIRI como tratamento de segunda linha, os pacientes com K-ras selvagem que recebem panitumumabe expe-rimentam aumento da sobrevida livre de progresso (5,9 meses versus 3,9 meses; NNT = 10) e melhor resposta ao tratamento (NNT = 4), porm sem aumento da sobrevida global. Pacientes com K-ras mutante no apresen-tam tais benefcios21(B).

Os principais efeitos adversos relacionados ao panitumumabe referem--se s manifestaes cutneas (NNH = 2) e hipomagnesemia (NNH = 3-17)18-21(A).

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Sntese global da evidncia do uso do panitumumabe no cncer colorretal metasttico

BenefcioO benefcio do panitumumabe relaciona-se ao aumento da sobrevida livre de progresso, tanto no tratamento de primeira linha (pacientes com tu-mores que expressam o K-ras selvagem) como no de segunda linha. No h impacto na sobrevida global dos pacientes.

DanoO panitumumabe est associado ao aumento do risco de manifestaes cutneas (rash e dermatites graves) e hipomagnesemia.

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CNCER DE MAMA: tratamento com medicamentos biolgicos (anticorpos monoclonais)Ricardo Simes, Paulo Francisco Ramos Margarido, Roberto Fonseca, Wanderley Marques Bernardo

IntroduoO cncer de mama a segunda neoplasia mais frequente no mundo e a mais comum entre as mulheres, respondendo por 22% dos casos novos de cncer a cada ano. Segundo dados do DATASUS, Ministrio da Sade, no perodo de uma dcada, o nmero de mulheres que morreram em de-corrncia do cncer de mama aumentou em 45%, sendo que em 2012, de acordo com o Instituto Nacional do Cncer (INCA), foram esperados, no Brasil, 52.680 novos casos, com risco estimado de 52 casos para cada 100 mil mulheres, sendo que, destes, 11.969 resultaro em bito1(D).

Atualmente, associado s modalidades teraputicas frequentemente utilizadas para o tratamento locorregional, como cirurgia e radioterapia, e para o tratamento sistmico, como hormonioterapia e quimioterapia, o grande avano representado pelos estudos de biologia molecular tumo-ral, levando crescente compreens o das bases moleculares do cncer de mama, proporcionou a identifi cao de mecanismos moleculares respon-

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sveis pela transformao de tecido normal em neoplasia maligna. Dessa forma, foi possvel o desenvolvimento de novas opes teraputicas, dentre as quais as chamadas terapias-alvo, que incluem os anticorpos monoclo-nais, com ao em s tios espec fi cos nas c lulas tumorais.

O objetivo deste captulo ser abordar os principais anticorpos mono-clonais, imunoglobulinas altamente espec fi cas, utilizados no tratamento do cncer de mama, mais especifi camente no mbito do tratamento do cncer de mama metasttico, na abordagem neoadjuvante e adjuvante des-sa neoplasia. Sero abordadas as principais drogas alvo-especfi cas direcio-nadas contra o fator de crescimento epidrmico humano tipo 2 (HER-2) e fator de crescimento epidrmico humano tipo 1 (HER-1 ou EGFR). Como medidas de efi ccia/desfecho dos esquemas teraputicos considerados nos trabalhos recuperados para avaliao de resposta teraputica, utilizaremos:

Sobrevida global (Overall Survival [OS]): tempo desde a randomiza-o da paciente at sua morte por qualquer etiologia;

Sobrevida livre de progresso da doena (Progression Free Survival [PFS]): tempo desde a randomizao at a progresso objetiva do tu-mor ou morte;

Sobrevida livre de doena (Disease Free Survival [DFS]): tempo desde a randomizao at a recorrncia do tumor (local ou distncia) ou morte por qualquer etiologia;

Resposta objetiva (Objective Response Rate [ORR]): proporo de pa-cientes com diminuio do tumor;

Resposta patolgica completa (Pathologic Complete Response [pCR]).

MtodoA obteno da evidncia a ser utilizada para sustentar o uso clnico dos an-ticorpos monoclonais no cncer de mama seguiu os passos de elaborao da questo clnica, estruturao da pergunta, busca da evidncia utilizan-do-se fi ltros metodolgicos, avaliao crtica e seleo da evidncia.

A questo clnica baseada no acrnimo PICO: P de paciente; I de in-terveno; C de comparao; e O de outcome, ou desfechos de interesse clnico relevante. Pacientes portadoras de cncer de mama tratadas com anticorpos monoclonais apresentam melhora na resposta clnica (sobre-

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vida livre de doena, sobrevida livre de progresso da doena, sobrevida global e resposta patolgica completa)?

Foram acessadas as bases primrias de informao cientfi ca, com fi na-lizao da busca em 17 de abril de 2012, sendo utilizados os descritores em sade constantes na Tabela 1.

Base de informao Estratgia de buscaMedline-PubMed (Breast Neoplasm OR Neoplasm, Breast OR Tumors, Breast

OR Breast Tumors OR Mammary Carcinoma, Human OR Human Mammary Carcinomas OR Mammary Neoplasms, Human) AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha OR Infl iximab OR Adalimumab OR Rituximab OR Trastuzumab OR Lapatinib OR Pertuzumab) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR controlled[Title/Abstract] OR trial[Title/Abstract] OR Random Allocation[Title/Abstract])

EMBASE 'breast tumor'/de AND 'monoclonal antibody'/de AND [randomized controlled trial]/lim

LILACS-SciELO Breast Neoplasm AND (Antibodies, Monoclonal OR Tumor Necrosis Factor-alpha)

Cochrane Breast Neoplasm AND (Trastuzumab OR Lapatinib OR Pertu-zumab)

Tabela 1. Bases de informao cientfi ca consultadas com as respectivas estratgias de busca.

Os trabalhos recuperados foram selecionados de acordo com os seguin-tes critrios de incluso:

1. Ensaios clnicos randomizados fase II ou III, com clculo amostral;2. Estudos com incluso de mulheres adultas portadoras de cncer de

mama invasivo em estdio inicial, submetidas a terapia locorregional com-pleta por meio de cirurgia com ou sem radioterapia associada, ou quimio-terapia adjuvante (quando da avaliao do uso do anticorpo monoclonal de maneira adjuvante); mulheres portadoras de cncer de mama primrio com dimetro mximo de 2 cm ao exame fsico, classifi cado nos estdios T1c a T3 (quando da avaliao do uso do anticorpo monoclonal de manei-ra neoadjuvante); cncer de mama avanado (estgio III e IV); e mulheres portadoras de cncer de mama metasttico;

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3. Estudos com desfechos relevantes para a avaliao de resposta tera-putica (sobrevida livre de doena, sobrevida livre de progresso da doen-a, sobrevida global, resposta patolgica completa);

4. Estudos com desfechos relacionados aos eventos adversos;5. Estudos com expresso dos Resultados em dados absolutos, permi-

tindo o clculo de risco absoluto, e nmero necessrio para tratar (NNT);6. Estudos restritos aos idiomas: ingls, portugus e espanhol;7. Revises sistemticas e meta-anlises recuperadas foram utilizadas

com o princpio bsico de comparao e anlise da sensibilidade da estrat-gia de busca explicitada no quadro acima. Foram utilizadas tambm como Mtodo adicional de recuperao de Referncias que porventura tivessem sido perdidas em primeiro momento a partir da estratgia de busca elabo-rada.

As evidncias esto graduadas segundo os critrios de grau de recomen-dao do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, utilizados no Progra-ma Diretrizes da AMB2(D).

ResultadosForam recuperados 1619 trabalhos, dos quais foram selecionadas 15 publi-caes baseadas nos critrios de incluso (Tabela 2).

Os Resultados esto expressos, de acordo com os anticorpos monoclo-nais utilizados e a situao clnica indicada (cncer de mama metasttico; associao do anticorpo monoclonal terapia adjuvante e neoadjuvante), por meio da descrio dos desfechos clnicos em dados absolutos, e fi nali-zados pela sntese da evidncia.

Base primria Nmero de trabalhos Motivos de exclusoRecuperados Selecionados

Medline/PubMed 982

15

Idioma que no ingls, espanhol ou portugus

PICO diferente do descrito Desenho diferente de ECR Impossibilidade de avaliao

do texto completo

EMBASE 602

LILACS/SciELO 27

Cochrane 8

Tabela 2. Nmero de trabalhos recuperados e selecionados por base e motivos de excluso.

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TrastuzumabeO proto-oncogene HER-2, localizado no lcus 21 do brao curto do cro-mossomo 17 (17q21), codifi ca uma glicoprotena transmembrana (protena HER-2) que compartilha signifi cativa homologia com o receptor do fator de crescimento epidrmico (EGFR)3,4(D). Em condies normais, os recep-tores do fator de crescimento epidrmico humano tipo 2 (HER-2) regulam processos celulares relacionados a crescimento, proliferao e sobrevida ce-lular. Todavia, sob determinadas condies, os proto-oncogenes podem ser transformados, ocasionando, por conseguinte, uma amplifi cao do gene, que quando superexpresso determina expresso aumentada na membrana celular da protena HER-2, o que proporciona clula neoplsica maior grau de malignidade, com maior taxa de proliferao celular5(B).

A amplifi cao do gene HER-2 (c-erbB-2), membro da fam lia de recep-tores de membrana com atividade tirosino-quinase intracelular, que inclui os receptores do fator de crescimento epidrmico humano (EGFR) ou c--erbB-1, HER-3 (c-erbB-3) e HER-4 (c-erbB-4), ocorre em 20% a 30% dos carcinomas mam rios invasivos, sendo que, de modo geral, mulheres que apresentam superexpress o do receptor HER-2 ou aumento do n mero de cpias do gene demonstram comportamento tumoral mais agressivo (tu-mores pouco diferenciados, alta taxa de proliferao, maior incidncia de linfonodos axilares comprometidos, reduo na express o de receptores de estrognio e progesterona das c lulas tumorais), com piora no progn stico, sobrevida global, intervalo livre de doena, maior risco de recidiva e met stase6(B)7-9(D).

O trastuzumabe um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao domnio extracelular do HER-2, inibindo a dimerizao com outros receptores5,6(B)7-9(D). Dessa forma, inibem-se as vias de sinalizao intra-celulares que determinam a proliferao celular, culminando em um efei-to citost tico e tamb m citot xico10(D). Foi um dos primeiros anticorpos monoclonais disponveis e liberados para uso na oncologia, tendo sido ini-cialmente avaliado em pacientes com cncer de mama metasttico, com demonstrao de correlao inversa entre grau de expresso do HER-2 e resposta clnica. tambm empregado em mulheres com cncer de mama em estgios iniciais11(D).

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Apresentando mecanismos de cardiotoxicidade ainda no completa-mente elucidados, mas reconhecendo que em parte estes se devem ao blo-queio do receptor HER-2, o trastuzumabe est relacionado ocorrncia de insufi cincia card aca. Embora estudos pr -cl nicos n o tenham associado o uso do trastuzumabe toxicidade cardiovascular, a disfuno card aca evento frequente, sendo relatado na maioria dos estudos cl nicos. Apesar da monitorizao cardiovascular, a insufi cincia cardaca nas classes fun-cionais III e IV da NYHA (New York Heart Association) ocorreu em 4,1% das pacientes que haviam recebido trastuzumabe em detrimento a 0,8% naquelas n o tratadas com esse f rmaco12(A).

O ensaio cl nico fase III, que incluiu mulheres no tratadas previamente para cncer de mama metast tico HER-2 positivo, analisou a atividade do trastuzumabe associado a esquema quimioterpico. Nesse estudo, em que pacientes foram randomizadas em quatro grupos, foi possvel observar que aquelas submetidas terapia combinada (trastuzumabe associado qui-mioterapia composta por antraciclina, com ou sem ciclofosfamida, ou pa-clitaxel) apresentaram signifi cativo ganho na sobrevida livre de progresso da doena em detrimento quelas submetidas ao regime quimioterpico isolado composto por antraciclina com ou sem ciclofosfamida, ou pacli-taxel (7,4 meses versus 4,6 meses, respectivamente, com p < 0,001)13(A). Al m disso, no grupo em que foi administrada a associao (trastuzuma-be/quimioterapia), observou-se maior taxa de resposta objetiva, identifi ca-da por meio da reduo das dimenses do tumor (50% versus 32%), bem como maior tempo decorrido at a falha do tratamento13(A). Observou-se, ainda, que a adio do trastuzumabe esteve associada taxa signifi cativa-mente menor de morte no perodo de 1 ano em comparao s pacientes submetidas ao tratamento com quimioterapia isolada (22% versus 33%, res-pectivamente, com p = 0,008)13(A).

Com relao aos eventos adversos relatados, o mais importante foi a in-sufi cincia cardaca classe funcional III e IV, sendo observada sua ocorrn-cia em 13% a 27% das pacientes submetidas a esquemas quimioterpicos associados ao trastuzumabe em detrimento a 8% naquelas que receberam apenas quimioterapia13(A).

Outro ensaio clnico multicntrico randomizado fase II, avaliando pacientes (18 a 70 anos de idade) diagnosticadas para o cncer de mama metasttico HER-2 positivo, identifi cou que o trastuzumabe associado ao

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docetaxel (6 ciclos de docetaxel 100 mg/m2 a cada 3 semanas associado ao trastuzumabe na dose inicial de 4 mg/kg, seguido por dose de 2 mg/kg semanalmente at a progresso da doena) apresentou Resultados sig-nifi cativamente superiores em detrimento ao uso isolado do docetaxel, demonstrando, respectivamente, maior tempo para progresso da doena (10,7 meses versus 6,1 meses); melhora na sobrevida global (31,2 meses versus 22,7 meses); maior tempo at a observao de falha do tratamento (9,8 meses versus 5,3 meses) e durao da resposta (11,7 meses versus 6,1 meses)14(B). Na anlise dos eventos adversos, pode-se observar maior fre-quncia de leucopenia e neutropenia nos graus 3 e 4, nas pacientes subme-tidas ao tratamento combinado em comparao ao emprego do docetaxel isolado (20% versus 15% e 32% versus 22%, respectivamente)14(B).

Com relao ao tratamento adjuvante do cncer de mama, estudos multicntricos iniciados entre 2000 e 2001 tm demonstrado benef cios na sobrevida livre de doena e sobrevida global de pacientes que fi zeram uso do trastuzumabe associado a esquemas quimioterpicos adjuvantes (HERA HERceptin Adjuvant trial; NSABP B-31 National Surgical Ad-juvant Breast and Bowel Project B-31 trial; NCCTG N9831 North Central Cancer Treatment Group N9831 e BCIRG 006 Breast Cancer Internatio-nal Research Group 006 trial). Esses estudos prospectivos fase III, que ava-liaram

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