medicina interna: futuro e prospettive firenze, 18 giugno 2011 ospedale san giovanni di dio...
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Medicina Interna: futuro e prospettiveFirenze, 18 giugno 2011
Ospedale San Giovanni di Dio
Scompenso cardiaco diastolico
Giovanni Maria SantoroS.C. Cardiologia
Ospedale San Giovanni di Dio
Firenze
Donna di 78 anni
Storia di ipertensione
Ricovero per palpitazione insorta da alcune ore e dispnea progessivamente ingravescente
All’ingresso:
PA 180/90
fibrillazione atriale tachicardica
rantoli polmonari bilaterali
Caso clinico
- incremento spessore parete del ventricolo sinistro- cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali- dilatazione dell’atrio sinistro- frazione di eiezione normale
- congestione polmonare- cuore di dimensioni normali
Volume telediastolico(massimo)
Volume telesistolico(minimo)
Volume telediastolico – Volume telesistolico = Volume di eiezione 120 ml – 40 ml 80 ml
=Volume di eiezione
Volume telediastolico x 100 Frazione di eiezione
80 ml
120 ml
67%
Volume telediastolico Volume telesistolico
120 ml 40 ml
VS normale
Scompenso cardiaco con FE preservata
disfunzione diastolica
ipertrofia
Scompenso cardiaco con FE ridotta
disfunzione sistolica
dilatazione
“Patients with diastolic heart failure likely represent the largest group of patients
with a cardiovascular disorder of substantial public health impact who have
not been sistematically studied”
Am J Med, 2000Am J Med, 2000
““Diastolic Heart Failure: Diastolic Heart Failure: Miles to Go Before We Sleep”Miles to Go Before We Sleep”
Lynne W. StevensonLynne W. Stevenson
Owan ET et al. NEJM 2006Owan ET et al. NEJM 2006
Andamento temporale della prevalenzaAndamento temporale della prevalenza
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
prev
alen
ce %
Prevalenza di scompenso cardiaco
age
mean
66-103
78
75
75
> 50
-
> 40
60
55-95
65
75-86
-
70-84
76
7.5
5.1
England
(Poole)
6.4
4.5
Den.
(Copen.)
4.9
2.9
Spain
(Asturias)
8.2
4.2
Finland
(Helsinki)
Portugal
(EPICA)
1.7
4.2
>25
68
2.1
1.5
Nether.
(Rotter.)
6.7
Sweden
(Vasteras)
3.1
USA
(CHS)
8.8
4.8
Proportion with decreasedLV systolic function
Proportion with preservedLV systolic function
- Età avanzata > 65 anni
- Sesso femminile
- Ipertensione >>> cardiopatia ischemica
- Comorbilità: diabete mellito, obesità, BPCO, IRC
- FA spesso presente (talora parossistica e scatenante ICA)
- Ipertrofia miocardica
- Altre condizioni cardiache: stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica, malattie infiltrative (amiloidosi, etc.), cardiomiopatia restrittiva (cardiomiopatia eosinofila, etc.)
- Esordio spesso con EPA
- Decorso clinico con episodi acuti ricorrenti intervallati da periodi di remissione con sintomi lievi
Caratteristiche cliniche
Lo scompenso cardiaco con FE preservata è predominantemente uno scompenso cardiaco acuto
Ahmed A et al: Am Heart J 2002
Varadarajan P et al: J Cardiac Fail, 2003
(n = 2.258)
Smith GL et al: JACC 2003
prognosi migliorevs
prognosi peggiore
FE preservata vs
FE ridotta
Meccanismi della disfunzione diastolica
Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J
ridotta compliance diastolica
lento rilasciamento VS
Nei pazienti con ipertrofia è presente una ridotta degradazione della
matrice extracellulare a causa della downregulation delle
metalloproteinasi e della upregulation degli inibitori tissutali delle
metalloproteinasi
Perivascular fibrosis
Decrease coronary reserve
Schwartzkopff B. Circulation 1993
Kozakova M. Hypertension 2003
Curve pressione-volume
In presenza di un’elevata pressione di riempimento VSx elevata pressione polmonare, sono sufficienti modeste
variazioni della volemia per innescare uno stato di congestione polmonare
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
Diagnosi
Diagnosi di SC con FE preservata
sintomi o segni di scompenso cardiaco
FE preservata > 50%
disfunzione diastolica
gold standard di riferimento cateterismo cardiaco
Pressione di riempimento VSP telediastolica VS >16 mmHg
P capillare polmonare > 12 mmHg
Doppler flusso transmitralico Doppler tissutale dimensioni atrio sinistro BNP o NT-proBNP
Doppler transmitralico Doppler tissutale
EA
E’ A’
S’
E’
E’
Disfunzione diastolica
E/E’ indice accurato di P riempimento VSx
E/E’ ratio
PC
WP
(m
m H
g)
Nagueh SF, et al. J Am Coll Cardiol 1997
Il rapporto E/E’ correla con la PCWP
Un E/E’ <8 indica normali pressioni di
riempimento (<15 mmHg)
Un E/E’ > 15 indica aumentate pressioni di
riempimento
Ommen, et al, Circulation 2000
2007 ESC Consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction
Diastolic Heart Failure
Reperti clinici
EF >50%
Evidenza di disf. diastolica
Stesso Stesso trattamento?trattamento?
Regressione dell’ipertrofia VSx nell’ipertensione essenziale Regressione dell’ipertrofia VSx nell’ipertensione essenziale
-16-16
-14-14
-12-12
-10-10
-8-8
-6-6
-4-4
-2-2
00DiureticsDiuretics b-blockersb-blockers
Ca-antagonist
Ca-antagonist
ACE-inhibitors
ACE-inhibitors ARBsARBs
-8%
-6%
-11%-10%
-13%
LV massreduction
(%)
LV massreduction
(%)
80 randomized controlled trials4,113 patients
Klingbeil AU et al. Am J Med. 2003;115:41-46.
Meta-analisi dei trial randomizzati controllati
Riduzione dell’ipertrofia VSx durante trattamento anti-ipertensivo e rischio di insorgenza di scompenso cardiaco
Riduzione dell’ipertrofia VSx durante trattamento anti-ipertensivo e rischio di insorgenza di scompenso cardiaco
Okin PM. Ann Intern Med. 2007;147:311-319.
ipertrofia
ipertrofia
Finalità del trattamento
- controllare i sintomi
- migliorare la prognosi
• ridurre P riempimento VS diuretici, Ace-i/ARBs
• controllare la FC beta-blocc, calcioantag, digitale (FA)
• mantenere contrazione atriale CV per FA, antiaritmici
• controllare ipertensione art. farmaci anti-ipertensivi
Trattamento dei sintomi
dosaggi eccessivi di diuretici possono ridurre il riempimento
ventricolare e causare riduzione della gettata e ipotensione
il controllo eccessivo della FC può bloccare il più importante meccanismo del cuore ipertrofico per incrementare la gettata
Effetto sulla prognosi
FE preservata FE ridotta
OPTIMIZE-HF Registry
Effetto sulla prognosi
FE preservata FE ridotta
Caso clinico
Donna di 78 anni
Storia di ipertensione
Ricovero per palpitazione insorta da alcune ore e dispnea progessivamente ingravescente
All’ingresso:
PA 180/90
fibrillazione atriale tachicardica
rantoli polmonari bilaterali
IN FASE ACUTA
•ridurre P. riempimento VS diuretici, Ace-i, nitrati ev
• contenere la FC beta-blocc , digitale (FA)
• mantenere contrazione atriale amiodarone ev, CVE
ALLA DIMISSIONE
ramipril 10 mg, amlodipina 10 mg, idroclorotiazide 25 mg,
amiodarone 200 mg
Conclusioni
Lo SC con FE preservata è un problema crescente di salute pubblica, rappresentando circa il 50% di tutti i pz con SC
Nonostante i recenti progressi nella conoscenza della malattia, non esistono trattamenti di provata efficacia per migliorare la prognosi dei pazienti
Il miglioramento dell’accuratezza diagnostica potrà consentire il riconoscimento precoce della malattia in modo da poter applicare il trattamento quando la probabilità di arrestare la progressione è maggiore
Esistono numerosi nuovi approcci terapeutici finalizzati a contrastare le anomalie della fisiopatologia emodinamica e cellulare
Scompenso cardiaco diastolico
Scompenso cardiaco con frazione di eiezione
preservata
HFpEF
Scompenso cardiaco con frazione di eiezione
ridotta
HFrEF
Scompenso cardiaco sistolico
Disfunzione diastolica
Definizione
Scompenso con frazione di eiezione ridotta
Scompenso con frazione di eiezione conservata
2009 Focused Update to ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis andManagement of Chronic Heart Failure in Adults
2008 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic and Acute Heart Failure
Solo 3 pagine (su 90 pagine totali) sono dedicate allo
scompenso con FE preservata
Solo 1 pagina e mezza (su 55 pagine totali) è dedicata allo
scompenso con FE preservata
Altri meccanismi Disfunzione sistolica a riposo aggravata dall’esercizio Alterato accoppiamento ventricolo-vascolare Anormale vasodilatazione flusso-mediata indotta
dall’esercizio Incompetenza cronotropa Ipertensione arteriosa polmonare
Fisiopatologia
disfunzione diastolica
alterato riempimento ventricolare alterato rilasciamento del VS ridotta compliance diastolica del VS
La FE è un indice di performance globale di pompa
L’alterata funzione delle fibre longitudinali può essere il singolo o più importante segno di disfunzione cardiaca nel HFpEF
Una FE preservata indica soltanto che le fibre radiali (o cinconferenziali) del VS hanno compensato la disfunzione delle fibre longitudinali
Pertanto una FE preservata non significa necessariamente che la funzione sistolica della pompa muscolare è normale
Nuovi Approcci terapeuticiAGENTI CHE AUMENTANO LA PRODUZIONE DI CGMPBNP e NO aumentano la produzione di cGMP
cGMP fosforila e attiva la proteina chinasi cGMP dipendente (PKG)
PKG agisce favorevolmente su numerosi fattori di trascrizione convolti nell’ipertrofia, rigidità e compliance.
Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther.
Inibitori delle fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5I)
RELAX trial (Sildenafil vs Placebo) in corso
Riduzione del catabolismo
Tetraidrobiopterina (BH4)
Studi pre-clinici positivi
Riduzione della disaccoppiamento della ossido nitrico sintasi (NOS)
Nuovi Approcci terapeuticiALTRI
Tsai EJ, 2009, Pharmacol Ther.
Inibitori dell’aldosteroneAldosterone ha un importante ruolo nella patogenesi della disfunzione diastolicaPrimi risultati sulla capacità di esercizio e il rapporto E/E’ con Spironolattone
Inibitori della rho-kinasiFasudil e Y-27632 hanno dato buoni risultati in animali NB: anche le statine sono inibitori rho-kinasi
Farmaci Cronotropi negativiPer anni ritenuti utili ma ci sono dubbi:Ridurre la frequenza in normofrequenti agisce solo sulla diastasiL’incompetenza cronotropa è associata a riduzione della tolleranza allo sforzoIvabradina trial in programmazioneBeta-bloccanti SENIOR trial ha suggerito benefici ma non disegnato allo scopoRanolazina suggerita, anche perché riduce il calcio intracellulare
Nuovi Approcci terapeutici
Pacing atriale adattativoLa riserva cronotropa è l’unico meccanismo per aumentare la gittataRESET trial terminato per basso arruolamento
ALTRI
Modificazione della matrice extracellulareAlagebrium Chloride e ALT-711 rompono i ponti di glucosio nel collageneAnticorpi anti TGF-β riducono la produzione di collagenoNuove tecniche come la RM offrono possibilità di valutare l’entità della fibrosi e quindi potenziali misure di outcome per questi farmaci
Energia cellulareLa disfunzione sistolica e diastolica è legata anche a anomalie nella disponibilità e utilizzo di energia cellulare (ATP)Nuove terapie volte a migliorare l’utilizzo dell’energia sono in corso di valutazione
Fattori responsabili per l’incremento dellapressione diastolica VS
Passive
chamber
stiffness
Relaxation
Diastolic
pressure• Asynchrony
• Ischemia
• Abnormal Ca++ flux
• Cellular disarray
• Fibrosis
• Concentric hypertrophy
• Stiff titinaStiff titina
Curve pressione-volume
DISFUNZIONE SISTOLICA
Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J
Funzione sistolica radiale e longitudinaleFunzione sistolica radiale e longitudinale
Nello HFPEF la FE è conservata ma studi TDI dimostrano alterazioni della
End-systolic elastance (Ees)End-systolic elastance (Ees)
Misura gold standard della contrattilità sulla curva pressione-volume
Elevata nei pazienti con HFPEF, in cotnrasto con i dati TDI
Probabilmente legato a “rigidità sistolica”
Accoppiamento ventricolo-vascolareDisfunzione vascolare
Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J
Disfunzione endotelialeDisfunzione endoteliale proporzionale con l’intensità dei sintomi (razionale per l’uso di NO in terapia)
Elevata elasticità arteriosa (Arterial elastance – EaArterial elastance – Ea) che Ees sono elevate in tandem causando un sistema ad alto guadagno dove ogni cambiamento del precarico e del postarico determinano notevole variabilità dei valori pressori.
Ipertensione polmonare
Incompetenza cronotropa Ridotta riserva cardiovascolare
Borlaug B and Paulus WJ, 2010, Eur Heart J
DIAGNOSI
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
VALUTAZIONE INVASIVA DELLA DISFUNZIONE DIASTOLICA
Costante di tempo di rilasciamento del ventricolo sinistroCostante di tempo di rilasciamento del ventricolo sinistro (τ) > 48 ms
Pressione telediastolica del ventricolo sinistro Pressione telediastolica del ventricolo sinistro > 16 mmHg
Pressione di incuneamento capillare media Pressione di incuneamento capillare media > 12 mmHg
Indice di rigidità diastolica del ventricolo sinistro Indice di rigidità diastolica del ventricolo sinistro > 0.27
DIAGNOSI
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO
DIAGNOSI
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
FLUSSO DOPPLER TRANS MITRALICO
Numerosi studi hanno dimostrato un outcome variabile degli indici in termini di predittività dell’HFPEF
La presenza della pseudonormalizzazione (non esistente con il TDI) è una forte limitazione
Combinare il Doppler transmitralico con il flusso nelle vene polmonari ha un buon valore predittivo
Tuttavia l’utilizzo del flusso transmitralico non è più raccomandato in prima battuta ma:
solo quando le misurazioni eseguite con il TDI sono elevate ma non diagnostiche
in presenza di elevati livelli di peptide natriuretico
DIAGNOSI
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
TISSUE DOPPLER IMAGING (TDI)
E/E’si correla direttament con le pressioni di riempimento polmonare
HFPEF Algoritmo diagnosticoHeart Failure and Ecocardiography Associations of ESC
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
Ruolo della RMN
Ruolo del test da sforzo
Molti pazienti con HFPEF in stadio precoce presentano sintomi di intolleranza allo sforzo in assenza di un sovraccarico volemico.
In pazienti che non hanno i criteri tipici per HFPEF ma nei quali c’è un ragionevole sospetto clinico, la valutazione invasiva deve essere presa in considerazione con sforzo se le misure di base sono negative.
Ruolo dell’eco da sforzo.
Le pressioni polmonari si associano in modo molto preciso con l’aumento delle pressioni di riempimento delle sezioni sinistre per cui possono essere usati come valido indice durante lo sforzo.
Il rapporto E/E’ ancora da validare
TERAPIA CONVENZIONALEACE-inibitori
PEP-CHF (Perindopril vs Placebo)
TERAPIA CONVENZIONALEARBs
CHARM-preserved (Candesartan vs Placebo)
TERAPIA CONVENZIONALEBeta-bloccanti
OPTIMIZE-HF (Betabloccanti vs Placebo)
TERAPIA CONVENZIONALEStatine
Fukuta et al. (Statine vs Placebo)
- incremento spessore parete del ventricolo sinistro- cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali- dilatazione dell’atrio sinistro- frazione di eiezione normale- Doppler del flusso transmitralico
- congestione polmonare- cuore di dimensioni normali
Doppler
Paulus WJ et al., Eur Heart J 2007
patternpattern restrittivorestrittivo
Dopo terapia
alterato alterato rilasciamentorilasciamento
- incremento spessore parete del ventricolo sinistro- cavità ventricolare sinistra di dimensioni normali- dilatazione dell’atrio sinistro- frazione di eiezione normale
- congestione polmonare- cuore di dimensioni normali
diastole sistole
Diversità fenotipica dello scompenso cardiacoDiversità fenotipica dello scompenso cardiaco
L’evoluzione verso il rimodellamento concentrico (ipertrofia) o eccentrico (dilatazione) è condizionata dal tipo di carico emodinamico ma l’espressione fenotipica è influenzata dalle caratteristiche del paziente (disease modifiers).
L’insieme di questi fattori determina la specificità individuale dello scompenso cardiaco, che copre un ampio spettro di fenotipi
Tipo di carico emodinamico
età sesso funzione del circolo coronarico malattie metaboliche (diabete, obesità) funzione endoteliale genetica individuale
Bursl F et al JAMA 2006
BNP sierico
Indice sensibile della
funzione diastolica
< 28 ml/m2: normale
> 40ml/m2: severa
disfunzione diastolica VS
Dimensioni dell’atrio sinistro
J Am Coll Cardiol 2011;57:1676-86
Circulation 2005;112:357-63
J Am Coll Cardiol 2011;57:1676-86
Effetto del trattamento
sulla mortalità in 18 RCT11243 pazienti