EE – EP1539115 B1

Meetodid ja annusvormid paliperidooni kontrollitud manustamiseks

TEHNIKAVALDKOND

Antud leiutis käsitleb raviainete kontrollitud manustamist, annusvorme ja –

vahendeid. Eriti on antud leiutis suunatud annusvormidele ja annus-vahenditele

paliperidooni kontrollitud manustamisel, vähendades toimeaine lagunemist. 5

TEHNIKA TASE

Antud valdkonna kirjanduses leidub rohkesti kirjeldusi suukaudsetest

annusvormidest raviainete kontrollitud vabastamiseks. Kui mitmesugused püsiva

vabastamise annusvormid teatud ravimite manustamiseks, mis demonstreerivad

lühikest poolestusaega, on tuntud, siis ei pruugi iga ravimit olla võimalik nende 10

annusvormide vahendusel manustada, tingituna lahustuvusest, metaboolsetest

protsessidest, imamisest ja muudest füüsilistest, keemilistest ja füsioloogilistest

parameetritest, mis võivad olla ravimi- või manustuspõhised. Selliste ravimite

näideteks, mis ilmselt ei sobi kontrollitud vabastuse annusvormideks, on need

ravimid, mille poolestusaeg on pikk, näiteks paliperidoon. Samuti on leitud, et 15

paliperidooni lagunemisel tekib märkimisväärses koguses ebapuhtusi.

Suuremateks lagunemisproduktideks on C-9 ketoon, N-oksiidid ja vastavate

laguainete pehmendid.

Paliperidooni on üksikasjalikumalt kirjeldatud USA patendis nr. 4 804 663.

Paliperidooni ühend erineb risperidoonist ja seotud eelnevate teadmiste kohastest 20

ühenditest, mida on kirjeldatud USA patentides nr. 4 352 811 ja 4 458 0676, selle

poolest, et piperidiini osa 1-positsioon on asendatud.

Paliperidoon on samuti vees praktiliselt lahustumatu, ent lahustub vabalt

metüleenkloriidis ja lahustub ka metanoolis ja 0,1 N vesinikkloriidhappes. Lisaks ei

oli see pikendatud manustamise tüüpiliseks kandidaadiks, kuna paliperidoonil on 25

pikk, peaaegu ühe päeva pikkune poolestusaeg. Ent sellised kõrvaltoimed nagu

ärevus, unisus, peapööritus, kõhukinnisus, ekstrapüramidaalsed sümptomid,

võivad olla seotud vereplasma kõrge kontsentratsiooniga, mis piirab võimalust

manustada ühte päevast koheselt vabastatavat toimeainet.

EE – EP1539115 B1

2

Uuritud on raviainete traditsioonilisi stabiilsuse parendamisi, kaasa arvatud

antioksüdantide kasutamine (BHT kõrgendatud tasemed) ja kelaativate ainete

kaasamine. Need lagunemist vähendavad traditsioonilised meetodid osutusid

ebaadekvaatseteks.

Eeldatakse, et need kõrvaltoimed on tingitud kas vereplasma kontsentratsioonide 5

kasvumäärast ja/või tegeliku ravimini vereplasma kontsentratsioonidest, mis

ületavad lubatud piirkontsentratsiooni (MTC – maximum tolerable concentration).

Sellega aga, et saavutada terapeutilist toimet, peavad kontsentratsioonid püsima

ülalpool minimaalset farmakodünaamilist kontsentratsiooni (MPC – minimum

pharmatcodynamic concentration). 10

Paliperidooni manustamisega kaasneb ka asjaolu, et see võib eeldada madalat

ravimini kontsentratsiooni annusvormis. Need annusvormid võivad sisaldada

ravimit üksnes vahemikus 5% kuni 20% vastava annusvormi kogukaalust. See

nõue ravimi kontsentratsioonile kujutab probleeme koostiste valmistamisel ja

annusvormide kokku panemisel, et need oleksid sobilikud suukaudseks 15

manustamiseks ja tingiksid soovitud vabastamise määra pikendatud perioodi

vältel.

Eelnevate teadmiste kohaste osmootsete annusvormide seas nimetatakse

risperidooni manustamist vedelikulise želatiini kapslist, mainimata paliperidooni

manustamist või eelistatud manustamise määra või määratlemist tahke kapsli 20

annusvormina. ALZA Corporation’i poolt välja antud patenditaotlus WO 00/35419.

Muus kirjanduses käsitletakse risperidooni manustamist transdermaalsetel

meetoditel lapiti, vabastusmäära või soovitud plasma kontsentratsiooni profiili

täpsustamata. Janssen`i poolt välja antud patenditaotlus WO 96/31201. Enamgi

veel, antud valdkonnas kirjeldatu ei määratle paliperidooni manustamist, veel 25

vähem paliperidooni manustamist suukaudse kontrollitud vabastamisena.

Samuti on kirjanduses käsitletud risperidooni ja/või paliperidooni manustamist

süstitavate implantaatidena, pikaajalise, mitmepäevase manustamise tarvis. Antud

kirjanud hõlmab Alkermes`e poolt välja antud patenditaotlust WO 01/34120 ja

Alkermes`e USA patente nr. 5 654 008, 5650 173, 5 770 321, 6 077 843, 6 368 30

EE – EP1539115 B1

3

632, 6 110 923, 5 965 168 ja 5 692 477. USA patentideks, kus käsitletakse

süstitavaid annusvorme, et tingida peaaegu nullkord manustamisel, on muuhulgas

Yoishitomi Pharmaceutical Industries` poolt välja antud USA patendid nr. 5 871

778 ja 5 656 299. Antud kirjanduses ei käsitleta eelistatud vabastusmääri ega

jagata näpunäiteid vabastuse tõusva määre osas, veel vähem sellise vabastuse 5

osas suukaudsel manustamisel.

Eelnevate teadmiste kohane kirjandus vastavast suukaudsest manustamisest ei

käsitle paliperidooni pikendatud, kontrollitud vabastamise manustuskorda.

Suukaudseid kontrollitud vabastuse annusvorme käsitleb muuhulgas USA patent

nr. 5 536 507, mis kirjeldab kolme ravimkoostise komponente, mis kasutab inter 10

alia pH-tundlikku polümeeri ja valikuliselt osmootset ainet, mis paisub peensoole ja

jämesoole madala osa kõrgema pH-piirkondades, et vabastada ravimit nimetatud

keskkonnas. Antud annusvormi täiendavateks komponentideks on muuhulgas

viivitatud vabastuse kattekiht ja enteeriline kattekiht, et saada annusvorm, mis

vabastab maos vastavat ravimit väga vähe, kui üldse, üsna minimaalsel koguses 15

peensooles ja protokollitult ligikaudu 85% või enam jämesooles. Sellise

annusvormiga kaasneb äärmiselt varieerub ravimi vabastusaeg pärast

manustamist, mis ei pruugi alata enne 1-3 tundi, kuni annusvorm on läbinud mao,

ja võtta täiendavad 3 tundi või enam, et liikuda läbi jämesoole.

Käesolevas kirjeldatud iseloomulikud püsiva vabastuse paliperidooni annusvormid, 20

selliste annusvormide valmistamine ja kasutamismeetodid on suunatud

osmootsete annusvormide suukaudseks manustamiseks.

Lisaks käesolevas kirjeldatud osmootsetele süsteemidele aga leidub mitmeid teisi

lähenemisviise, et saavutada ravimite püsiv vabanemine suukaudsetest

annusvormidest, mis on antud valdkonnas üldtuntud. Nendeks erinevateks 25

lähenemisviisideks on muuhulgas sellised difusiooni süsteemid nagu mahutite

seadmed ja maatriksseadmed, sellised lahustamissüsteemid nagu kapseldatud

süsteemid (kaasa arvatud näiteks “tiny time pills”) ning maatriks-

lahustamissüsteemid, kombineeritud difusiooni/lahustamise süsteemid ja

EE – EP1539115 B1

4

ioonvahetusvaik-süsteemid, nagu kirjeldatud: Remington`s Pharmaceutical

Sciences, 1990. köide, lk. 1682-1685.

Paliperidooni annusvormid, mis töötavad kooskõlas nende teiste

lähenemisviisidega, kuuluvad antud käsitluse raamesse sellises ulatuses, mil

määral on käesolevas käsitletud ravimise vabastuse olemust ja/või vereplasma 5

paliperidooni kontsentratsiooni omadusi, ning vastavalt nõudluses kas otseselt või

võrdväärselt kirjeldatud annusvormidele.

Osmootsed annusvormid kasutavalt üldiselt osmootset rõhku, et luua jõud, mis

juhib vedeliku imamist moodustuvasse sektsiooni, vähemalt osaliselt

poolläbilaskva membraani kaudu, mis lubab vedeliku vaba difusiooni, ent mitte 10

ravimite või osmootse(te) aine(te), kui kohal, difusiooni. Osmootsete süsteemide

oluline eelis seisneb sellest, et selle toimimine ei sõltu pH-tasemest, ning jätkub

seega osmootselt määratud määral kogu pikendatud perioodi vältel, isegi kui

annusvorm läbib seedetrakti ning kohtab erinevat mikrokeskkondi, millel on

oluliselt erinevad pH väärtused. Selliste annusvormide ülevaate leiate: Santus ja 15

Baker “Osmotic frug delivery: a review of the patent literature.” (Journal of

Controlled Release 35, 1995, 1-21), mida on käesolevas tervenisti viidates

kasutatud. Eriti järgmistes USA patentides, mida omab käesoleva patenditaotluse

valdaja, ALZA Korporatsioon, ja mis on suunatud osmootsetele annusvormidele,

ning mida on käesolevas tervenisti viidates kasutatud: nr. 3 845 770, 3 916 899, 3 20

995 631, 4 008 719, 4 111 202, 4 160 020, 4 327 725, 4 519 801, 4 578 075, 4

681 583, 5 019 397 ja 5 156 850.

Vahendeid, mille abil ravimkoostist manustatakse poolvedelikuna, heljumina või

lahusena väikesest väljundavast laiendatava kihi toime abil, on kirjeldatud USA

patentides nr. 5 633 011, 5 190 765, 5 252 338, 5 620 705, 4 931 285, 5 006 346, 25

5 024 842 ja 5 160 743, mida on käesolevas viidates kasutatud. Tüüpilisteks

vahenditeks on laiendatav veniv kattekiht ja ravimi kattekiht, mida ümbritseb

poolläbilaskev membraan. Teatud juhtudel on ravimikihil ka allkiht, et viivitada

ravimkoostise vabanemist kasutuskeskkonda või et moodustada karastatud

kattekiht koos poolläbilaskva membraaniga. 30

EE – EP1539115 B1

5

Vahendeid, mille abil manustatakse ravimkoostist kuival kujul suurest väljundavast

laiendatava kihi toime abil, on kirjeldatud USA patentides nr. 4 892 778, 4 915 949

ja 4 940 465. Need viited kirjeldavad jaoturit, mis viib kasuliku aine

kasutuskeskkonda, mis hõlmab poolläbilaskvat seina, mis sisaldab laiendatava

materjali kihti, mis surub vastu kuiva ravimi kihti, väljapoole antud seina poolt 5

moodustatavast sektsioonist. Vaheni väljundava on sisuliselt sama diameetriga kui

seina poolt moodustatud sektsiooni sisemine diameeter.

Kui annusvormid, et viida ravimkoostis kasutuskeskkonda kuival kujul, võivad

tagada ravimise sobiva vabanemise mitmetes ravimi kontsentratsioonide

pikemaajalise perioodi vältel, võib ravimi kattekihi kokkupuutumine 10

kasutuskeskkonnaga tingida ravimi ärrituspõhise vabanemise, mida on teatud

juhtudel raske kontrollida. Sellest johtuvalt võib olla kasulik vabastada ravim

poolvedelikuna või heljumina, mida on võimalik mõõta surutava kihi venimise

määra või väljundava suurust annusvormis reguleerides vastavalt antud leiutisega.

USA patent 5 169 638 kirjeldab ujuvat kontoritud vabastuse ravimpulbrit, millega 15

täidetakse kapslid, kasutades pHst sõltuvat polümeeri, mis moodustub

algiinhappest ja hüdroksüpropüülmetüültselluloosist, et vabastada raviained

kontrollitud määral. Selgub, et antud kapselvalmistis on mõeldud kopeerimaks

tablettvalmistise omadusi.

Kirjeldatud pole ala valmistist, mis annab paliperidooni ja antud leiutise seotud 20

ühendeid sisaldava annusvormi ühtlased vabastusomadused.

USA patendid nr. 4 892 778 ja 4 949 465 kirjeldavad jaoturit, et viia kasulik aine

keskkonda, mis hõlmab poolläbilaskvat seina, mis sisaldab laiendatava materjali

kihti, mis surub ravimi kihti seina poolt moodustatud sektsioonist väljapoole.

Vahendi väljundava on sisuliselt sama diameetriga kui seina poolt moodustatud 25

sektsiooni diameeter.

USA patent nr. 4 915 949 kirjeldab jaoturit, et viia kasulik aine kasutuskeskkonda,

mis hõlmab poolläbilaskvat seina, mis sisaldab laiendatava materjali kihti, mis

surub ravimi kihti seina poolt moodustatud sektsioonist väljapoole. See ravimi kiht

sisaldab eraldiseisvaid pisikesi pille, mis on hajutatud tugiaine piires. Vahendi 30

EE – EP1539115 B1

6

väljundava on sisuliselt sama diameetriga kui seina poolt moodustatud sektsiooni

diameeter.

USA patent nr. 5 126 142 kirjeldab vahendit, et manustada ionofoori

kariloomadele, hõlmates poolläbilaskvat kesta, milles paikneb koostis, mis

sisaldab ionofoori ja tugiainet ning laiendatavat hüdrofiilset kihti, koos täiendava 5

elemendiga, mis annab piisava tiheduse, et vahend püsiks mäletsejalise vatsa-

eesmao kotis. Ionofoor ja tugiaine esinevad kuival kujul säilitamise kestel ning

koostis muudetakse asendatavasse vedelikulaadsesse olekusse, kui see puutub

kokku kasutuskeskkonna vedelikuga. Kirjeldatud on mitmeid erinevaid

väljutusmeetodeid, kaasa arvatud mitmed augud vahendi otsas ning varieeruva 10

diameetriga üksik väljapääs, et reguleerida ravimi koguse vabanemist ajaühiku

kohta difusiooni ja osmootse pumpamise teel.

Enne antud leiutist manustati paliperidooni seotud ühendit, risperidooni

konventsionaalsetel vormidel, näiteks doosi väljastav kapsel, ning tavaliselt

mitmetel, korduvatel annusintervallidel päeva jooksul. Seda toodet turustatakse 15

nime all Risperdal® Janssen Pharmaceutica Products poolt: L.P. Physicians` Desk

Reference, Thompson Healthcare, 56. Köide, lk: 1796-1800 (2002).

Risperdali® ravimeetod ent tingib endiselt esialgse risperidooni kõrge doosi

vereplasmas pärast manustamist, millele järgneb risperidooni vähenenud tase

vereplasmas. Enamgi veel, see kõrgpunkt ja madalseis ilmnevad kaks kuni kolm 20

korda 24-tunnise perioodi jooksul, tingituna mitmedoosilisest režiimist.

Annusmustrite kontsentratsiooni erinevused on seotud manustatava ravimi

kohaloleku ja puudumisega, mis on suureks puuduseks, mis puudutab seda vana

annusvormi ja manustamismeetodit.

Konventsionaalseid annusvorme ja nende toimimismeetodeid, kaasa arvatud 25

doosi kõrgpunkte ja madalamaid tasemeid, on käsitletud: Pharmaceutical

Sciences, Remington, 18. Köide, lk: 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The

Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3. Köide, lk: 1-28 (1984), Lea ja

Febreger, Philadelphia; ja USA patendid nr. 3 598 122 ja 3 598 123, mille

mõlemad on välja andnud Zaffaroni. 30

EE – EP1539115 B1

7

Annusvorm, mis demonstreerib oluliselt kasvavat vabastusmääre profiili, on

Concerta®, mida turustab McNeil Consumer Healthcare ja ALZA Pharmaceuticals.

Phyciscians` Desk Reference, Thompson Helthcare, 56. Köide, lk: 1998-2001

(2002). Concerta® toode, mis on näidustatud kord päevas manustamiseks, annab

tulemuseks oluliselt kasvava vabastusmääre üksnes kuni ligikaudu 8 tunniks. 5

Patenditaotlused, mis puudutavad Concerta®, hõlmab muuhulgas PCT

patenditaotlust nr. WO99/62496A1. Antud patenditaotlus käsitleb oluliselt kasvava

vabastusmääre profiili, mis on seotud Concerta®, manustamaks seda umbes 8

tunni jooksul kord-päevas annuse jaoks.

Seotud patenditaotlusteks on muuhulgas PCT patenditaotlused nr. WO98/14168, 10

WO98/23263, WO98/06380A2 ja US 2001/0012847A1.

Teised patenditaotlused, mis käsitlevad kasvavat vabastusmääre profiili, on US

2002/0035357A1, WO 01/52819A1 ja WO 01/37813A2 & A3.

US 2002/0051807A käsitleb osmootset vahendit, mis sisaldab kontrollitud

vabastuse alprasolaami tuumas valikuliselt kombineerituna antipsühhootilise 15

ainega kiire vabastusega välimises kattes.

WO-A-9744039 käsitleb ravimkoostist, mis on sobilik baasformulatsioonina

lihasesisese või nahaaluse süstimise teel manustamiseks, hõlmates 9-

hüdroksürisperidooni või vastavat derivaate ja farmatseutiliselt vastuvõetavat

tugiainet. 20

On endiselt tarvis tõhusaid annusmeetodeid, annusvorme ja –vahendeid, mis

võimaldavad paliperidooni ja seotud ühendite kontrollitud vabastust pikema

perioodi vältel oluliselt kasvava vabastusmääre juures, et vähendada toimeaine

kogust, millega patsient mistahes ajahetkel kokku puutub ning et suurendada aega

annuse vahel, eelistatavalt nii, et saavutada kord päeva manustamise režiim, 25

vähendades samal ajal ka sellise manustamisega seotud kõrvaltoimeid.

EE – EP1539115 B1

8

LEIUTISE KOKKUVÕTE

Antud leiutis on mõeldud suukaudse annusvormi kord päevas manustamiseks, et

vabastada paliperidooni enam kui ligikaudu 22 tunni jooksul, rakendades

kapslikujulist tabletti. See ligikaudu 22-tunnine vabastus toimub oluliselt kasvava

vabastusmääre juures alates tuumast 90%vabastuseni, mis ilmneb ligikaudu 20 5

tunni jooksul. See uudne profiil võimaldab terapeutiliselt vabastamist ülalpool

MPC, hoides samal ajal plasmatasemed allpool MTC ja piisavalt madalal, et

kõrvaltoimeid vähendatakse ja tolerantsi arenemist suurendatakse. Antud

manustamise profiil võimaldab 24-tunnist tõhusust kõrgete plasma tasemeteta.

Antud leiutis käsitleb oluliselt kasvavat vabastusmäära. Üllatuslikult on avastatud, 10

et vastav profiil tagab parimal moel tõhusa teraapia 24 tunni vältel, kusjuures

potentsiaalselt vähendades negatiivseid kõrvaltoimeid, mida seostatakse ravimi

manustamisega.

Antud leiutis rakendab aeglast, ent oluliselt kasvavat vabastusmäära, kui

annusvorm on tõenäoliselt seedetrakti käärsoole piirkonnas. Seda profiili pole 15

eelnevalt kasutatud, et mistahes ravimit manustada, ent see on kavandatud

selleks, et suurendada paliperidooni terapeutilist indeksit.

Üllatuslikult on leitud, et kirjeldatud langeb vabastusmäär võib tingida oluliselt

kasvava ravimi vereplasma kontsentratsiooni koos kõrgkontsentratsiooniga, mis

ilmneb umbes 16 tundi pärast manustamist. Antud kasvav vereplasma 20

kontsentratsioon vähendab välja kujunenud päevasisest tolerantsi toimet.

Samuti on üllatuslikult avastatud, et osmagendi, soola lisamine esimesse

ravimkihti, ent mitte teise ravimkihti, mõjutab vabastamise profiili selliselt, et

tulemuseks on oluliselt kasvav vabastusmäär.

Samuti on üllatuslikult avastatud, et ravimi kontsentratsiooni määra säilitamine 25

esimeses ravimkihis ja ravimi kontsentratsiooni teises ravimkihis mõjutab

vabastuse profiilil selliselt, et tulemuseks on soovitud oluliselt kasvav

vabastusmäär.

EE – EP1539115 B1

9

Antud leiutise kohaselt on käsitletud annusvormi, millel on kaks või enam lihti,

kusjuures nimetatud kaks või enam kihti hõlmavad esimest ja teist kihti, nimetatud

esineme kiht sisaldab paliperidooni, risperiooni või vastavalt farmatseutiliselt

vastuvõetavat soola, nimetatud teine kiht sisaldab polümeeri; nimetatud kahte või

enamat kihti ümbritsevat välimist seina; ning ava nimetatud välisseinas. 5

Antud annusvorm rakendab eelistatavalt poolläbilaskvat membraani, mis

ümbritseb kolmekihilist tuuma; antud nõudluses nimetatakse esimest kihti

esimeseks ravimkihiks ja see sisaldab madalas koguses ravimist ja sellist

osmootset ainet nagu sool; keskmist kihti nimetatakse teiseks ravimkihiks ning see

sisaldab suuremas koguses ravimit, abiaineid, aga mitte soola; ning kolmandat 10

kihti nimetatakse surukihiks ning see sisaldab osmootseid aineid ja mitte ravimit.

Läbi kapslikujulise tableti esimese ravimkihi membraani puuritakse vähemalt üks

ava.

Seedetrakti vesikeskkonnas imatakse vesi läbi poolläbilaskva membraani

kontrollitud määral, mis sõltub membraani omadustest ja põhikoostisainete 15

osmolaarsusest. See tingib surukihi paisumise ning ravimkihtide hüdraatumise ja

viskoossete, ent deformeeritavate masside moodustumise. Surukiht laieneb teisi

ravimkihi vastu, mis omakorda surub vastu hüdraatunud esimest ravimkihti.

Esimene ravimkoht, millele järgneb teine ravimkiht, väljub süsteemist läbi ava(de)

membraanis samal määral, kui vett tuuma imatakse. Tableti bioloogiliselt inertsed 20

komponendid jäävad puutumatuks seedetrakti läbimisel ning need eemaldatakse

kestana koos lahustamatute tuumakomponentidega.

Antud leiutise annusvorm on kavandatud kord päevas manustatavaks, mis on

terapeutiliselt efektiivne, võimaldades samal ajal suurendatud stabiilsust.

Antud annusvorm võib hõlmata membraani määratlevat sektsiooni, sisemist 25

kaitsekesta ümbritsevat membraani, vähemalt ühte vastavalt väljundava ning

vähemalt ühte membraani osa, mis on poolläbilaskev; laiendatavat kihti, mis

paikneb sektsioonis, väljundavast eemal, ja on vedelikulises ühenduses

membraani poolläbilaskva osaga; esimest ravimkihti, mis paikneb väljundava

kõrval; ning teist ravimkihti, mis paikneb sektsioonis esimese ravimkihi ja 30

EE – EP1539115 B1

10

laiendatava kihi vahel, kusjuures raimkihid sisaldavad ühendit paliperidoon või

vastavat farmatseutiliselt vastuvõetavat happe liitumissoola.

Kuna antud ravim on suhteliselt lahutumatu, kipub esimene ravimkiht teise

ravimkihiga mitte segunema. Sõltuvalt esimese ja teise ravimkihi suhtelisest

viskoossusest, saadakse erinevad vabastusprofiilid. Kohustuslik on määratleda iga 5

kihi optimaalne viskoossus. Antud leiutises on viskoossus moduleeritud soola,

naatriumkloriidi poolt.

Tuuma manustamisprofiil sõltub iga ravimkihi kaalust, koostisest ja paksusest.

Tuuma diameetri suhe tuuma pikkusesse on samuti oluline tegur. Süsteemi kuju

kapslina on samuti oluline tegur, mis mõjutab oluliselt kasvavat profiili tuumast. 10

Antud edastussüsteem on töötatud välja, et saavutada maksimaalsed vereplasma

kontsentratsioonid 14 ja 22 tunni vahel, ning eelistatavalt 18 ja 21 tunni vahel

pärast manustamist. Kõrgpunkti kontsentratsiooni ilmnevad kõige eelistatavamalt

ligikaudu 18 ja 22 tunni vahel.

Antud leitus on kavandatud kord päevas manustatavaks annusvormiks, mis on 15

terapeutiliselt aktiivne, tingides samal ajal vähem kõrvaltoimeid kui vahetu

vabastuse annusvorm, mida mitu korda päevas manustatakse. Antud leiutis

käsitleb kahte võtmeomadust: olulist kasvavat vabanemine, mis mõjutab

farmakodünaamikat ja tolerantsi välja kujunemist, ja see oluliselt kasvav

vabanemine tingib farmakoloogilise toime jaoks adekvaatsed plasma 20

kontsentratsioonid. Tolerantsi välja kujunemine on seotud rahustava toimega

(kasutades sellist representatiivset mõõtu nagu numbriline unetus),

Ühes aspektis käsitleb antud leiutis püsiva vabastuse annusvormi, mis on

kohaldatud vabanema pikema perioodi jooksul oluliselt kasvava

vabastusmääraga, milleks on ühend paliperidoon. 25

Antud leiutis käsitleb ka farmatseutiliselt efektiivse paliperidooni, risperidooni või

vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola koguse kasutamist ülalnimetatud

annusvormi valmistamisel, et vähendada kõrvaltoimeid, mida seostatakse

antipsühhootiliste ainete kõrge vereplasma kontsentratsiooniga, kusjuures

EE – EP1539115 B1

11

nimetatud annusvorm säilitab nimetatud paliperidooni, risperidooni või vastava

farmatseutiliselt vastuvõetava soola kasvava vabastusmääre pikema perioodi

vältel. Eriti eelistatavalt manustatakse antud annusvormi kord päevas suukaudselt.

Antud leiutise annusvorm võib hõlmata membraani määratlevat sektsiooni,

sisemist kaitsekesta ümbritsevat membraani, vähemalt ühte vastavalt väljundava 5

ning vähemalt ühte membraani osa, mis on poolläbilaskev; laiendatavat kihti, mis

paikneb sektsioonis, väljundavast eemal, ja on vedelikulises ühenduses

membraani poolläbilaskva osaga; esimest ravimkihti, mis paikneb väljundava

kõrval; ning teist ravimkihti, mis paikneb sektsioonis esimese ravimkihi ja

laiendatava kihi vahel, kusjuures raimkihid sisaldavad ühendit paliperidoon või 10

vastavat farmatseutiliselt vastuvõetavat happe liitumissoola.

Antud leiutise annusvorm võib hõlmata membraani määratlevat sektsiooni,

sisemist kaitsekesta ümbritsevat membraani, vähemalt ühte vastavalt väljundava

ning vähemalt ühte membraani osa, mis on poolläbilaskev; laiendatavat kihti, mis

paikneb sektsioonis, väljundavast eemal, ja on vedelikulises ühenduses 15

membraani poolläbilaskva osaga; esimest ravimkihti, mis paikneb väljundava

kõrval; ning teist ravimkihti, mis paikneb sektsioonis esimese ravimkihi ja

laiendatava kihi vahel, kusjuures raimkihid sisaldavad ühendit paliperidoon või

vastavat farmatseutiliselt vastuvõetavat happe liitumissoola, ning esimest

ravimkihti, mis sisaldab soola, ning teist ravimkihti ilma soolata. 20

Antud annusvorm võib valikuliselt hõlmata voolu-edendavat kihti membraani ja

ravimkihtide vahel.

Antud leitust saab kasutada, et ravida seisundit, mis reageerib paliperidooni

vastava farmatseutiliselt vastuvõetava happe liitumissoola manustamisele,

manustades ühendit, et saavutada ühendi oluliselt kasvav plasma 25

kontsentratsioon. Vastav maksimaalne kontsentratsioon ilmneb ajal rohkem kui 16

tunni pärast ja eelistatavalt ligikaudu 20 tunni pärast.

EE – EP1539115 B1

12

JOONISTE LOETELU

Joonis fig 1 kujutab antud leiutise kahe avaga teostust enne manustamist

subjektile.

Joonis fig 2 kujutab vabastuse profiili mudelit, mis tingib paliperidooni oluliselt

kasvava vabastusmääre, demonstreerides erinevate määrivate allkihtide toimet; 5

Jooni fig 3 kujutab antud leiutise teostust enne manustamist subjektile, koos

valikulise määriva allkihiga ja tõkkekihiga;

Joonis fig 4 kujutab vabastuse profiili mudelit, mis tingib paliperidooni oluliselt

kasvava vabastusmääre, demonstreerides naatriumkloriidi eri koguste toimet

esimeses ravimkihis; 10

Joonis fig 5 kujutab ravimi kontsentratsiooni suhte toime esimese ravimkihi ja teise

ravimkihi vahel paliperidooni vabastamise osas;

Joonised fig 6A, 6B, 6C ja 6D kujutavad membraani kaalu mõju paliperidooni

vabastamismäärale;

Joonis fig 7 kujutab paliperidooni potentsiaalseid lagunemisteid rõhuvatel 15

tingimustel;

Joonis fig 8 kujutab tabelikujulist võrdlust annusvormi stabiilsuse osas koos ja ilma

antud leiutise kaitsva allkihita;

Joonis fig 9A ja 9B kujutavad graafilist võrdlust annusvormi stabiilsuse osas koos

ja ilma antud leiutise kaitsva allkihita; 20

LEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS

Antud leiutist on kõige parem mõista järgnevate definitsioonide abil, samuti

käesolevas toodud jooniste ja näidiste abil.

EE – EP1539115 B1

13

Definitsioonid

„Annusvormi” all mõeldakse ravimkoostist või –vahendit, mis sisaldab

farmatseutiliselt aktiivset ainet, näiteks paliperidooni või vastavat farmatseutiliselt

vastuvõetavat happe liitumissoola, koostist või vahendit, mis valikuliselt sisaldab

inaktiivseid koostisosi, s.t. farmatseutiliselt vastuvõetavaid abiaineid, näiteks 5

heljundavaid aineid, pindaktiivseid aineid, disintegrante, sideaineid,

lahjendusvedelikke, määrdeaineid, stabilisaatoreid, antioksüdante, osmootseid

aineid, värvaineid, pehmendeid, katteaineid ja muid sarnaseid, mida kasutatakse

aktiivsete raviainete tootmisele ja edastamisel.

„Toimeaine”, „ravimi” või „ühendi” all on mõeldud ainet, ravimit või ühendit, millel 10

on paliperidooni või risperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava happe

liitumissoola omadused.

„Farmatseutiliselt vastuvõetava happe liitumissoola” või „farmatseutiliselt

vastuvõetava soola”, mida on käesolevas vahetavalt kasutatud, all mõeldakse neid

sooli, kus anioon ei mängi olulist rolli soola toksilisuse või farmakoloogilise 15

aktiivsuse osas, ning sellisena on need paliperidooni ühendi aluse

farmakoloogilised vastsed. Selliste farmakoloogiliselt vastuvõetavate soolade

näideteks, mis on kasulikud soolade moodustumise eesmärgil, on muuhulgas

vesinikkloriidhappe, vesinikbromiidhappe, vesinikjodiidhappe, sidrunhappe,

äädikhappe, bensoehappe, mandelhappe, fosforhappe, lämmastikhappe, 20

tetrahüdroksüheksaandihappe, isetioonhappe, plamitiinhappe ja teiste hapete

soolad.

Väljendid „väljapääs”, „väljundava”, „vabastusava” või ravimi vabastusava” ning

teised sarnased väljendid, nagu käesolevas võidakse kasutada, hõlmavad liiget,

mis valitakse rühmast, mis sisaldab läbikäiku, auku, ava ja puurauku. 25

Ravimi „vabastusmäär” viitab ravimi kvantiteedile, mis annusvormist teatud

ajaühikul vabastatakse, näiteks milligrammid ravimit, mis vabastatud tunni kohta

(mg/h). Annusvormide ravimi vabastusmäärad mõõdetakse tavaliselt in vitro

lahustusmäärana, s.t. annusvormist väljastatud ravimi kogus, mis mõõdetakse

EE – EP1539115 B1

14

sobivatel tingimustel ja sobivas vedelikus. Käesolevas kirjeldatud lahustuvuse

testid viidi läbi annusvormidega, mis asetati metallpoolist proovi hoidjatesse, mis

kinnitusid USP tüüp VII vann-indekseerija külge konstantse temperatuuriga

veevannis temperatuuril 37ºC. Vabastusmäära lahuste alikvoodid süstiti

kromatograafilisse süsteemi, et kvantifitseerida ravimi kogused, mis vabastati 5

testimise intervallide vältel.

„Vabastusmäära testi” all mõistetakse standardiseeritud testi, et määrata

annusvormi ühendi vabastusmäär, kasutades USP tüüp VII intervalli vabastuse

aparaati. Tasub tähele panna, et ekvivalentse astmega reaktiivid võidakse testis

asendada vastavalt üldiselt vastuvõetavatele meetoditele. 10

Selguse ja mugavuse huvides rakendatakse ravimi manustamise määramisel

ajamääratlust null tundi (t = 0 tundi) ja aegu, ms manustamisele järgnevas

vastavates ühikutes, näiteks t = 30 minutit või t = 2 tundi, jne.

Nagu käesolevas kasutatud, kui pole täpsustatud teisiti, viitab ravimi

vabastusmäär on teatud ajahetkel „pärast manustamist” saadud in vitro ravimi 15

vabastusmäärale, mis saadi teatud ajal pärast rakendamist vastavas

lahustuvustestis. Aeg, millal täpsustatud ravimi protsent annusvormist on

vabastatud, võib olla märgitud kui „Tx” väärtus, kus „x” on vabastatud ravimi

protsent. Näiteks on tavaliselt kasutatav võrludmoot hindamaks ravimist vabastust

annusvormist aeg, millal 70% või 90% ravimist on annusvormist vabastatud. Antud 20

mõõtu märgitakse annusvormi kohta kui „T70” või „T90”.

„Vahetuse vabastuse annusvormi” all mõistetakse annusvormi, mis vabastab

ravimit oluliselt täielikult lühikese ajaperioodi jooksul pärast manustamist, s.t.

üldiselt mõne minuti kuni umbes tunni jooksul.

„Pikendatud vabastuse annusvormi” või „kontrollitud vabastuse annusvormi” all 25

mõistetakse annusvormi, mis vabastab ravimit oluliselt püsival eelmääratletud

määral mitmete tundide jooksul. Antud leiutise kohased kontrollitud vabastuse

annusvormid demonstreerivad T90 väärtuseid vähemalt umbes 18 tundi või enam,

eelistatavalt umbes 20 tundi ja enam. Need annusvormid vabastavad ravimit

EE – EP1539115 B1

15

ajaperioodi vältel, mille pikkuseks on vähemalt 16 tundi, eelistatavalt 18 tundi ja

enam, ning veelgi eelistatumalt 20 tundi ja enam.

Antud leiutise kohased püsiva vabastuse annusvormid vabastavad ravimit

ajaperioodi vältel, mille pikkuseks on vähemalt 16 tundi, eelistatavalt 20 tundi ja

enam, ning veelgi eelistatumalt 20 tundi ja enam. 5

Antud leiutise kohesed annusvormid demonstreerivad paliperidooni kontrollitud

vabastuse määra pikendatud ajaperioodi vältel.

„Püsiva vabastuse” all mõistetakse toimeaine eelnevalt määratud pidevat

vabastust keskkonda pikema ajaperioodi vältel.

„Ühtlase vabastusmäära” all mõistetakse keskmist igatunnilist vabastusmäära 10

tuumast, mis varieerub positiivselt või negatiivselt mitte rohkem kui umbes 30%

ning eelistatavalt mitte rohkem kui umbes 25%, kõige eelistatumalt mitte rohkem

kui umbes 10%, kas eelnevalt või järgnevast keskmisest igatunnisest

vabastusmäärast, nagu mõõdetud USP tüüp VII intervalli vabastuse aparaadis,

kus kumulatiivne vabastus jääb vahemikku 25% kuni 75%. 15

„Pikendatud ajaperioodi” all mõistetakse pidevat ajaperioodi vähemalt umbes 8

tundi, eelistatavalt 10-14 tundi ja enam, ja veelgi eelistatumalt 16 tundi ja enam.

Näiteks alustavad käesolevas kirjeldatud näidislikud osmootsed annusvormid

paliperidooni vabastamist umbes üks tund pärast manustamist, ning selle ühtlane

vabastusmäär, nagu defineeritud ülal, jätkub pikema ajaperioodi vältel alates 20

umbes 25% kuni vähemalt 75%, ning eelistatavalt vähemalt seni, kui umbes 85%

ravimist on vabastatud annusvormist. Paliperidooni vabastamine jätkub seejärel

mitu tundi, ehkki vabastusaeg üldiselt aeglustub mõneti ühtlase vabastusajaga

võrreldes.

„C” al mõistetakse ravimi kontsentratsiooni subjekti vereplasmas, mida üldiselt 25

märgitakse massiühikuna mahu kohta, tüüpiliselt nanogrammides milliliitri kohta.

Mugavuse huvides märgitakse seda kontsentratsiooni käesolevas kui „plasma

ravimi kontsentratsioon” või „plasma kontsentratsioon”, mis peetakse ainuomaseks

ravimi kontsentratsioonile, mõõdetuna mistahes sobivas kehavedelikus või –koes.

EE – EP1539115 B1

16

Plasma ravimi kontsentratsioon mistahes ajahetkel pärast manustamist

märgitakse kui Caeg, näiteks C9h või C24h, jne.

„Püsiva oleku” all mõistetakse seisundit, kus subjekti vereplasmas olev ravimi

kogus ei varieeru oluliselt pikema perioodi vältel. Ravimi akumulatsiooni muster

pärast pideva doosina manustamist ja annusvorm pidevatel annusintervallidel 5

saavutab lõpuks „püsiva oleku”, kus plasma kontsentratsioon jõuab haripunkti ja

plasma kontsentratsiooni madalseisud on sisulised identsed iga annusintervalliga.

Nagu käesolevas kasutatud, märgitakse püsiva oleku maksimaalset (haripunkt)

plasma ravimi kontsentratsiooni kui Cmax ja minimaalset (madalseis) kui Cmin.

Ravimi manustamisele järgnevaid aegu, mil püsiva oleku haripunkti plasma ja 10

madalseisu ravimi kontsentratsioonid ilmnevad, märgitakse vastavalt Tmax ja Tmin.

Antud valdkonna eksperdid pööravad tähelepanu sellele, et üksikutelt subjektidest

saadud plasma ravimi kontsentratsioonid varieeruvad, tingituna patsiendisisestest

variatsioonidest mitmete parameetrite osas, mis mõjutavad ravimi imamist,

levitamist, metabolismi ja väljutamist. Sellel põhjusel, kui pole märgitud teisiti, 15

kasutatakse subjektide gruppidelt saadud keskmisi väärtuseid käesolevas, et

võrrelda andmeid plasma ravimi kontsentratsioonide kohta ja analüüsida in vitro

annusvormi lahustuvusmäära ja in vivo plasma ravimi kontsentratsioonide suhet.

Suhet manustatud paliperidooni doosi ja plasma paliperidooni

kõrgkontsentratsiooni suuruse, mis saadakse pärast doosi manustamist, vahel, 20

kasutatakse käesolevas, et illustreerida olulisi erinevuse antud leiutise annusvormi

ja meetodite ja eelnevate teadmiste kohaste annusvormide vahel. Näiteks, nagu

on alljärgnevalt üksikasjalikumalt kirjeldatud, tuletatakse ühikuta numbriline

väärtus, arvutades keskmise Cmax numbrilise väärtuse (ng/ml) ja doosi numbrilise

väärtuse (mg) vahelise suhte, s.t., Cmax/doos. Tuletatud suhtarvude väärtuste 25

erinevused iseloomustavad plasma kõrgkontsentratsioonide suuruse vähenemist

pärast antud leiutise püsiva vabastuse paliperidooni annusvormide manustamist

võrreldes konventsionaalsete vahetu vabastuse paliperidooni annusvormidega.

Antud leiutise kohaste annusvormide manustamine annab eelistatavalt püsiva

oleku Cmax/doos suhteks vähem kui umbes 30, ning eelistatavamalt vähem kui 30

umbes 25.

EE – EP1539115 B1

17

Üllatuslikult on avastatud, et on võimalik valmistada püsiva vabastuse

paliperidooni annusvorme, mis demonstreerivad T90 väärtuseid umbes 16 tundi

või enam, ning veelgi eelistatavamalt umbes 20 tundi või enam, ning mis

vabastavad paliperidooni kontrollitud vabastusmääral pikema ajaperioodi jooksul.

Selliste annusvormide kord päevas manustamine annab terapeutiliselt efektiivsed 5

püsiva oleku plasma paliperidooni kontsentratsioonid.

Käesolevas kirjeldatud iseloomulikud püsiva vabastuse paliperidooni annusvormid,

selliste annusvormide valmistamismeetodid ja selliste annusvormide

kasutamismeetodid on suunatud osmootsetele annusvormidele suukaudseks

manustamiseks. Lisaks käesolevas kirjeldatud osmootsetele süsteemidele on aga 10

mitmeid teisi lähenemisviise, et saavutada ravimite püsiv vabastus antud

valdkonnas tunaud suukaudsetes annusvormidest. Nendeks lähenemisviisideks

on muuhulgas sellised difusiooni süsteemid nagu mahutite seadmed ja

maatriksseadmed, sellised lahustamissüsteemid nagu kapseldatud

lahustamissüsteemid (kaasa arvatud näiteks “tiny time pills”) ning maatriks-15

lahustamissüsteemid, kombineeritud difusiooni/lahustamise süsteemid ja

ioonvahetusvaik-süsteemid, nagu kirjeldatud: Remington`s Pharmaceutical

Sciences, 1990. köide, lk. 1682-1685.

Paliperidooni annusvormid, mis töötavad kooskõlas nende teiste

lähenemisviisidega, kuuluvad antud käsitluse raamesse sellises ulatuses, mil 20

määral on käesolevas käsitletud ravimise vabastuse olemust ja/või vereplasma

paliperidooni kontsentratsiooni omadusi, ning vastavalt nõudluses kas otseselt või

võrdväärselt kirjeldatud annusvormidele.

Osmootsed annusvormid kasutavalt üldiselt osmootset rõhku, et luua jõud, mis

juhib vedeliku imamist moodustuvasse sektsiooni, vähemalt osaliselt 25

poolläbilaskva membraani kaudu, mis lubab vedeliku vaba difusiooni, ent mitte

ravimite või osmootse(te) aine(te), kui kohal, difusiooni. Osmootsete süsteemide

oluline eelis seisneb sellest, et selle toimimine ei sõltu pH-tasemest, ning jätkub

seega osmootselt määratud määral kogu pikendatud perioodi vältel, isegi kui

annusvorm läbib seedetrakti ning kohtab erinevat mikrokeskkondi, millel on 30

oluliselt erinevad pH väärtused. Selliste annusvormide ülevaate leiate: Santus ja

EE – EP1539115 B1

18

Baker “Osmotic frug delivery: a review of the patent literature.” (Journal of

Controlled Release 35, 1995, 1-21), mida on käesolevas tervenisti viidates

kasutatud. Eriti järgmistes USA patentides, mida omab käesoleva patenditaotluse

valdaja, ALZA Korporatsioon, ja mis on suunatud osmootsetele annusvormidele,

ning mida on käesolevas tervenisti viidates kasutatud: nr. 3 845 770, 3 916 899, 3 5

995 631, 4 008 719, 4 111 202, 4 160 020, 4 327 725, 4 519 801, 4 578 075, 4

681 583, 5 019 397 ja 5 156 850.

Joonis fig 1 on annusvormi 10 ühe teostuse sisevaade vastavalt antud leiutisele.

Antud leiutises sisaldab membraaniga 20 ümbritsetud sisesektsioon esimese

komponendi ravimkihti 30, teise komponendi ravimkihti 40 ja kolmanda 10

komponendi surukihti 50.

Kui see eelistatud teostus joonisel fig 1 kujutab kapslikujulist tabletti, võib selle

tableti geomeetria teise kujuga, kaasa arvatud standardne kaksikkumer kuju.

Selline eelistatud kuju, samuti teised alternatiivsed kujud mõjutavad ja muudavad

vabastusmäärasid. 15

Praktikas põhjustab annusvormi 10 suukaudset manustamist osmootse aktiivsuse

gradient vastu seina 20 maovedeliku imamise läbi seina 20, muundades seega

esimese ravimkihi 30 ja teise ravimkihi 40 edasiantavateks koostisteks, s.t.

lahusteks või heljumiteks, paisutades samaaegselt osmopolümeeri/e surukihis 50.

Edastatav esimene ravimkiht 30 ja teine ravimkiht 40 vabastatakse läbi avade 60 20

ning vedelik jätkab sisesektsiooni tungimist ja surukiht 50 paisumist. Esimese

ravimkihi 30 ja teise ravimkihi 40 vabastamisel jätkatakse vedeliku imamist ja

surukiht 50 jätkab paisumist, tagades seeläbi ka jätkuva ravimi vabanemise

pikema ajaperioodi jooksul.

Nagu alljärgnevas üksikasjalikumalt kirjeldatud, hõlmab kolmas surukiht 50 25

tavaliselt osmootselt aktiivseid koostisaineid ja ühte või enamat osmapolümeeri,

millel on suhteliselt suured molekulmassid, mis paisuvad, kui vedelikku imatakse

nii, et nende osmopolümeeride oluline vabastus ei ilmne läbi avade 60.

Täiendavad abiained, näiteks sideained, määrdeained, antioksüdandid ja

värvained, võidakse samuti kaasata surukihti 50. Kolmanda komponendi kihti 30

EE – EP1539115 B1

19

märgitakse käesolevas kui laiendatavat või surukihti, kuna vedelikku imamisel ajal

selle osmopolümeer(id) paisuvad ja suruvad vastu teiste komponendi ravimkihi

manustatavat ravimvalmisitist, et tingida ravimvalmistise vabanemine

annusvormist.

Nagu alljärgnevalt üksikasjalikumalt kirjeldatud, sisaldab esimese komponendi 5

ravimkiht 30 osmootselt aktiivseid komponendi, ja madalamat toimeaine kogust kui

teine ravimkiht 40. Nendeks osmootselt aktiivseteks komponentides esimeses

ravimkihis võivad olla sellised osmagendid nagu soolad ja üks või enam

osmopolümeeri, millel on suhteliselt väiksed molekulmassid, mis demonstreerivad

paisumist vedeliku imamise ajal nii, et osmopolümeeride vabanemine läbi avade 10

60 toimub sarnaselt ravimkihiga 40. Täiendavad abiained, näiteks sideained,

määrdeained, antioksüdandid ja värvained, võidakse samuti kaasata esimest

ravimkihti 30.

Teine ravimkiht 40 hõlmab paliperidooni kombineerituna valitud abiainetega,

kohaldatud, et saada osmootselt aktiivne gradient, et ajada vedelikku 15

väliskeskkonnast läbi membraani 20 ning et moodustada edasiantav

ravimvalmistis vedeliku imamise ajal. Need abiained võivad hõlmata sobivat

heljundavat ainet, mida on käesolevas samuti nimetatud ravimkandjaks, ent mitte

osmootselt aktiivset ainet, „osmagenti”, näiteks soola, naatriumkloriidi. Üllatuslikult

on avastatud, et soola välja jätmine teisest ravimkihist, mis sisaldab suuremat 20

kogust annusvormi ravimist, kombineerituna soolaga esimeses ravimkihis, annab

parendatud kasvava vabastusmäära, luues selle kasvava määra pikema kestuse.

Ravimkihi 40 ravimini kontsentratsioon on kõrgem kui ravimkihis 30. Esimese

ravimikihi 30 ravimi kontsentratsiooni ja teise ravimkihi 40 ravimi kontsentratsiooni

suhe säilitatakse tasemel vähem kui 1 ja eelistatavalt vähem kui 0,33, et saada 25

soovitud oluliselt kasvav vabastusmäär.

Ravimkiht 40 võib samuti sisaldada teisi abiaineid, näiteks määreaineid, sideaineid

jne.

Ravimkiht 40, nagu ka ravimkiht 30, hõlmab ka hüdrofiilset polümeeri kandjat. See

hüdrofiilne polümeeri sisaldab osakest ravimkoostises, mis võimaldab toimeaine 30

EE – EP1539115 B1

20

kontrollitud vabastamist. Nende polümeeride iseloomulikeks näideteks on

polü(alkülenoksiid), 100 000 kuni 750 000 numbrilise-keskmise molekulaar-

massiga, kaasa arvatud polü(etüleenoksiid), polü(metüleenoksiid), polü(butüleen-

oksiid) ja polü(heksüleenoksiid); ning polü(karboksümetüültselluloos) 40 000 kuni

400 000 numbrilise-keskmise molekulaarmassiga, mida esindab polü(leelis-5

karboksümetüültselluloos), polü(naatriumkarboksümettültselluloos), polü(kaalium-

karboksümetüültselluloos) ja polü(liitiumkarboksümetüültselluloos). Ravimkiht 40

võib samuti sisaldada hüdroksüpropüülalküültselluloosi, 9200 kuni 125 000

numbrilise-keskmise molekulaarmassiga, et parendada annusvormi vabastamise

omadusei, nagu esitatud hüdroksüpropüületüültselluloosi, hüdroksü-10

metüültselluloosi, hüdroksüpropüülbutüültselluloosi ja hüdroksüpropüülpentüül-

tselluloosi poolt; ja polü(vinüülpürrolidooni), 7000 kuni 75 000 numbrilise-keskmise

molekulaarmassiga, et parendada annusvormi vooluomadusi. Nende polümeeride

seas on eelistatav polü(etüleenoksiid), 100 000 – 300 000 numbrilise-keskmise

molekulaarmassiga. Tugiained, mis erodeerivad mao keskkonda, s.t. 15

bioerodeeruvad tugiained, on eriti eelistatud.

Teised tugiained, mida on võimalik kaasata ravimkihti 40 ja/või ravimkihti 30,

hõlmavad karbohüdraate, mis demonstreerivad piisavat osmootset aktiivsust, et

neid saaks kasutada kas üksi või koos teiste osmagentidega. Sellisteks

karbohüdraatideks on monosahhariidid, disahhariidid ja polüsahhariidid. 20

Iseloomulikeks näideteks on muuhulgas maltodekstriinid (s.t. maisitärklise

hüdrolüüsi poolt toodetud glükoosi polümeerid) ning suhkrud, mis hõlmavad

laktoosi, glükoosi, rafinoosi, sahharoosi, mannitooli, sorbitooli ja muid sarnaseid.

Eelistatud maltodekstriinideks on need, mille dekstroosi ekvivalentsus (DE) on 20

või vähem, eelistatavalt vahemikus umbes 4 kuni umbes 20, ning sageli 9 – 20. 25

Maltodekstriin, mille DE on 9 – 12, on samuti tarvilikuks osutunud.

Ravimkiht 40 ja ravimkiht 30, mis on tüüpiliselt oluliselt kuiv, <1% vett kaalust,

antud koostis moodustub tugiaine, ravimini ja teiste abiainete kokku surumisest

ühte kihti.

Ravimkiht 40 võidakse moodustada osakestest peenestades, saades ravimi 30

suuruseks ja sellega ravimkihis kombineeritud polümeeri suuruseks tüüpiliselt

EE – EP1539115 B1

21

tuumana, mis sisaldab ühendit, vastavalt antud leiutise meetodile. Osakeste

tootmise vahenditeks on muuhulgas granuleerimine, pihustuskuivatamine,

sõelumine, lüofiliseerimine, purustamine, jahvatamine, pihutus-jahvatamine,

mikroniseerimine ja hakkimine, et toota kavasetud mikronosakese suurus. Antud

protsessi on võimalik läbi viia suurust vähendavate seadmetega, näiteks 5

mikrojahvatiga, vedelikenergia jahvatiga, lihvjahvtiga, rulljahvatiga, vasarjahvatga,

kulutusjahvatiga, lõikusjahvatiga, kuulveskiga, vibeeriva kuulveskiga, löögi

pulverisaatoriga, tsentrifugaaljahvatiga, jämede purustajaga ja peene purustajaga.

Osakese suurust on võimalik kindlaks teha sõelumisel, kaasa arvatud raputus- ja

pinnasõelaga, vibreeriva sõelaga, pöörleva sõelaga, rappuva sõelaga, võnkuva 10

sõelaga ja edasi-tagasi liikuva sõelaga. Ravimi ja tugiainete osakesti valmistamise

protsesse ja vajalikke seadmeid on käsitletud: Pharmaceutical Sciences,

Remington, 17. Köide, lk: 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook,

Perry, 6. Köide, lk: 21-13 kuni 21-19 (1984); Journal of Pahrmaceutical Sciences,

Parrot, 61. Köide, nr. 6, lk: 813-829 (1974); ning Chemical Engineer, Hixon, lk: 94-15

103 (1990).

Esimene ravimkiht 30 sisaldab paliperidooni kombineerituna valitud abiainetega,

mis on kohaldatud, et osmootselt aktiivne gradiendi ajaks vedelikku

väliskeskkonnast läbi membraani 20 ja et moodustuks edasiantav ravimvalmistis

vedeliku imamise ajal. Nendeks abiaineteks võivad olla sobivad heljundavad 20

ained, mida on käesolevas samuti nimetatud ravimkandjaks, ning osmootselt

aktiivset ainet, s.t. „osmagenti”, näiteks soola. Kaasata võib ka muid abiaineid,

näiteks määrdeaineid, sideaineid jne. Üllatuslikult on leitud, et kui esimese

komponendi ravimkiht 30 sisaldab osmootselt aktiivset koostisosa, ning väiksemas

koguses toimeainet kui teise komponendi ravimkiht 40, on võimalik luua 25

parendatud kasvav vabastusmäär, mis tagav selle kasvava määra pikema

kestuse. Lisaks, koos annusvormist manustatavate paliperidooni madalamate

doosidega ning selle madalama kogusega esimeses ravimkihis 30, võimaldab

soola lisamine saada pideva eelnevalt määratud vabastusmäära, mis tagav

oluliselt kasvava vabastusmäära 20 tunni vältel. 30

Esimese ravimkihi osmootselt aktiivne komponent sisaldab reeglina osmagenti ja

ühte või enamat osmopolümeeri, millel on suhteliselt madalad molekulmassid, mis

EE – EP1539115 B1

22

demonstreerivad paisumist vedeliku imamise ajal nii, et nende osmopolümeeride

vabastamine läbi ava 60 toimub sarnaselt ravimkihiga 40.

Esimene ravimkiht 30 võib samuti sisaldada selliseid täiendavaid abiaineid nagu

sideained, määrdeained, antioksüdandid ja värvained.

Üllatuslikult on avastatud, et esimese ravimkihi ja teise ravimkihi ravimi 5

kontsentratsiooni suhe mõjutab vabastusmäära profiili. See vabastusprofiil

arvutatakse erinevusena maksimaalse vabastusmäära ja vabastusmäära, mis

saadud käivitusjärgsel esimeses ajapunktis (näiteks pärast 6 tundi), vahel,

jagatuna keskmise vabastusmääraga kahe andmepunkti vahel.

Näiteks Näites 1 on esimeses ravimkihis 30 ravimi kontsentratsioon 0,8% ning 10

ravimi kontsentratsioon teises ravimkihis 40 on 2,5%, mis annab kihtide vaheliseks

suhteks 0,33, mis omakorda annab 60% vabastusmäära profiili. On leitud, et

madalam ravimi kontsentratsiooni suhe annab parendatud vabastusmäära kõvera

kalde. Kõrge ravimkontsentratsiooni määr annab tulemuseks vähem kasvavad

vabastusmäärad, nagu kujutatud joonisel fig 5. Ravimi kontsentratsiooni määr, et 15

saada rohkem kui 50% kasvava vabastusmäära kõvera kalle, on vähem kui 0,44.

Sarnaselt on leitud, et kui esimeses ravimkihis 30 vähendatakse soola, mõjutab

see samuti vabastusmäära kõvera kaller. Näiteks, kui soola üldse ei lisata, on

vastav vabastusmäära kõvera kalle umbes 57. Kui lisatakse 20% soola, kasvab

vabastusmäära kõvera kalle 80 protsendini. Vaadake joonist fig 4. Tarvilikuks 20

soola koguseks, et saada eelistatud kasvava vabastusmäära profiil on vähemalt

20%.

Üllatuslikult on avastatud, et paliperidooni kasvav vabastusmäär võimaldab

suurepärast biosaadavust, imamist ja tõhusust mitmete vahetu vabastuse

annusvormide manustamisega võrreldes, samuti oluliselt null järjekorra 25

vabastusmäärasid pikemate ajaperioodide vältel.

Ravimkiht 30 ja ravimkiht 40 võivad valikuliselt sisaldada pindaktiivseid aineid ja

disintegrante mõlemas ravimkihis. Iseloomulikeks pindaktiivseteks aineteks on

need, mille HLB väärtus on vahemikus 10-25, näiteks polüetüleenglükool 400

EE – EP1539115 B1

23

monostearaat, polüoksüetüleen-4-sorbitaan monolauraat, polüoksüetüleen-20-

sorbitaan monooleaat, polüoksüetüleen-20-sorbitaan monopalmiaat,

polüoksüetüleen-202-monolauraat, polüoksüetüleen-40-stearaat, naatriumoleaat

ja muud sarnased. Iseloomulikeks disintegrantideks on maisitärklis, kartulitärklis,

kroskarmelloos, krospovidoon, naatriumtärklise glükolaat, Veegum HV, 5

metüültselluloos, agar, bentoniit, karboksümetüültselluloos, algiinhape, guarkummi

ja muud sarnased.

Paliperidooni iseloomulik ühend, millel on antipsühhootiline aktiivsus, on vahetuse

vabastuse risperidoon, Risperdal®.

Vereplasma kontsentratsioonis subjektis võidakse määrata kliinilise testiga, et 10

määrata korrelatsioon tolerantsi ja kliinilise toime vahel ning ravimi vereplasma

kontsentratsioonid. Antud leiutis käsitleb manustamise perioodi, rakendades

oluliselt kasvava vereplasma kontsentratsiooni profiili.

Antud leiutise annusvormide tuuma ravimi vabastuse T90 väärtused on suuremad

kui 12 tundi, eelistatavalt suuremad kui 16 tundi ja kõige eelistatumalt suuremad 15

kui 20 tundi, ning paliperidooni vabastus jätkub umbes 22 tunni vältel. Ligikaudu

üks tund pärast manustamist hakkab annusvorm paliperidooni tuumast vabastama

oluliselt kasvava vabastusmäära juures, mis jätkub pikema ajaperioodi jooksul,

ligikaudu 16 tundi või enam.

Sein 20 moodustatakse, et see oleks suuteline laskma läbi välist vedelikku, 20

näiteks vett ja bioloogilisi vedelikke, ning on oluliselt läbilaskmatu paliperidooni,

osmagendi, osmopolümeeri ja muude sarnaste osas. Sellisena on see

poolläbilaskev. Valikuliselt poolläbilaskvad koostised, mida seina 20

moodustamiseks kasutatakse, on sisuliselt mitteerodeeruvad ja olulised

lahustamatud bioloogilistes vedelikus annusvormi eluea vältel. 25

Iseloomulikeks seina 20 moodustavateks polümeerideks on poolläbilaskvad

homopolümeerid, poolläbilaskvad kopolümeerid ja muud sarnased. Sellised

materjalid hõlmavad tselluloosi estreid, tselluloosi eetreid ja tselluloosi ester-

eetreid. Tselluloosi polümeeride asendatuse aste (DS) nende anhüdroglükoosi

üksuses on suurem kui 0 kuni 3, kaasa arvatud. Asendatuse aste (DS) tähendab 30

EE – EP1539115 B1

24

hüdroksüülrühmade keskmist numbrit, mis on esialgselt kohal anhüdroglükoosi

üksuses, mis kas asendatakse asendava rühmaga või muundatakse teiseks

rühmaks. Seda anhüdroglükoosi üksust on võimalik osaliselt või täielikult

asendada selliste rühmadega nagu atsüül, alkanoüül, alkenoüül, aroüül, alküül,

alkoksü, halogeen, karboalküül, alküülkarbamaat, alküülkarbonaat, 5

alküülsulfonaat, alküülsulfamaat, poolläbilaskvad polümeere moodustavad rühmad

ja muud sarnased, kus orgaanilised osad sisaldavad üks kui kaksteist süsiniku

aatomit, ja eelistatavalt üks kuni kaheksa süsiniku aatomit.

Need poolläbilaskvad koostised sisaldavad tavaliselt liiget, mis valitakse rühmast,

mis hõlmab tselluloosatsülaati, tselluloosdiatsülaati, tselluloostriatsülaati, 10

tselluloosatsetaati, tselluloosdiatsetaati, tselluloostriatsetaati, mono-, di- ja tri-

tselluloos alkanülaate, moni-, di- ja tri-alkenülaate, mono-, di- ja tri-aroülaate ja

muid sarnaseid. Iseloomulikeks polümeerideks on muuhulgas tselluloosatsetaat,

mille DS on 1,8 kuni 2,3 ja atsetüülisisaldus 32 kuni 39,9%; tselluloosdiatsetaati,

mille DS on 1 kuni 2 ja atsetüülisisaldus 21 kuni 35%; tselluloostriatsetaati, mille 15

DS on on 2 kuni 3 ja atsetüülisisaldus 34 kuni 44,8%; ja muid sarnaseid.

Spetsiifilisemateks tselluloosi polümeerideks on muuhulgas tselluloospropionaat,

mille DS on 1,8 ja propionüülisisaldus 38,5%; tselluloosatsetaatpropionaat, mille

atsetüülisisaldus on 1,5 kuni 7% ja atsetüülisisaldus 39 kuni 42%;

tselluloosatsetaatpropionaat, mille atsetüülisisaldus on 2,5 kuni 3%, keskmine 20

propionüülisisaldus 39,2 kuni 45%, ja hüdroksüülisisaldus 2,8 kuni 5,4%,

tselluloosatsetaatbutüraat, mille DS on 1,8, atsetüülisisaldus 13 kuni 15%,

butürüülisisaldus 34 kuni 39%; tselluloosatsetaatbutüraat, mille atsetüülisisaldus

on 2 kuni 29%, butürüülisisaldus 17 kuni 53%, hüdroksüülisisaldus 0,5 kuni 4.7%,

tselluloostriatsulaadid, mille DS on 2,6 kuni 3, näiteks tselluloostrivaleraat, 25

tselluloostrilamaat, tselluloostripalmiaat, tselluloostrioktanoaat ja

tselluloostripropionaat, tselluloosdipalmiaat, tselluloosdioktanoaat,

tselluloosdikaprülaat ja muud sarnased; segatud tselluloosi estrid, näiteks

tselluloosatsetaat valeraat, tselluloosatsetaat suktsinaat, tselluloospropionaat

suktsionaat, tselluloosatsetaat oktanoaat, tselluloosvaleraat palmiaat, 30

tselluloosatsetaat hepptanoaat ja muud sarnased. Poolläbilaskvaid polümeere on

käsitletud USA patendis nr. 4 077 407, ning neid on võimalda sünteesida

EE – EP1539115 B1

25

meetoditel, mis on kirjeldatud: Encyclopedia of Polymer Science and Technology,

3. köide, lk: 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., New Yord, NY.

Täiendavateks seina 20 moodustavateks polümeerideks on muuhulgas tselluloos

atsetaldehüüd dimetüülatsetaat; tselluloosatsetaat etüülkarbamaat;

tselluloosatsetaat metüülkarbamaat; tselluloos dimetüülaminoatsetaat; 5

poolläbilaskev polüamiid; poolläbilaskvad polüuretaanid; poolläbilaskvad

sulfoonpolüstüreenid; valikuliste võrgustikku pidi ühendatud poolläbilaskvate

polümeeridega, mis moodustuvad aniooni ja katiooni koossadestamise tulemusel,

nagu kirjeldatud USA patentides nr. 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 542 006 ja

3 546 142; poolläbilaskvad polümeerid, nagu kirjeldanud Loen et al USA patendis 10

nr. 3 133 132; poolläbilaskvad polüstüreeni derivaadid; poolläbilasked

polü(naatrium stüreensulfonaat), poolläbilaskev polü(vinüülbensüültrimetüül-

ammooniumkloriid); ja poolläbilaskvad polümeerid, mis demonstreerivad vedeliku

läbilaskvust 10-5 kuni 10-2 (cc. mil/cm h.atm), väljendatuna hüdrostaatilise või

osmootse rõhu erinevused atmosfääri kohta poolläbilaskva seina ulatuses. Need 15

polümeerid on teada USA patentides nr. 3 845 770, 3 916 899 ja 4 160 020, ning

käsiraamatust: Handbook of Common Polymers, Scott ja Roff (1971) CRC Press,

Cleveland, OH.

Sein 20 võib samuti sisaldada voolu reguleerivat ainet. Voolu reguleeriv aine on

ühend, mis listase, et aidata kaasa vedeliku läbilaskvuse või voolu reguleerimisele 20

läbi seina 20. Voolu reguleeriv aine võib olla voolu parendav aine või voolu

vähendav aine. See aine võidakse eelnevalt selekteerida, et suurendada või

vähendada vedeliku voolu. Ained, mis tingivad märkimisväärse kasvu sellise

vedeliku nagu vesi läbilaskvuse soas, on tihti olemuslikult hüdrofiilne, kusjuures

need, mis tingivad olulise vähenemise selliste vedelike osas nagu vesi, on 25

olemuslikult hüdrofoobsed. Käesoleva kohaselt võib regulaatorit seina kaasata

üldiselt koguses umbes 0,01% kuni 20% kaalust või enam. Nendeks voolu

reguleerivateks aineteks võivad olla polühüdroksüülsed alkoholid,

polüalküleenglükoolid, polüalküleendioolid, alküleenglükoolide polüestrid ja muud

sarnased. Tüüpilisteks voolu parendajateks on muuhulgas polüetüleenglükool 300, 30

400, 600, 1500, 4000, 6000 ja muud sarnased; sellised madala molekulmassiga

glükoolid nagu polüpropüleenglükool, polübutüleenglükool ja polüamüleenglükool;

EE – EP1539115 B1

26

sellised polüalküleendioolid nagu polü(1,3-propaandiool), polü(1,4-butaandiool),

polü(1,6-heksaandiool) ja muud sarnased; alifaatsed dioolid, näiteks 1,3-

butüleenglükool, 1,4-pentametüleenglükool, 1,4-heksametüleenglükool ja muud

sarnased; alküleentrioolid, näiteks glütseriin, 1,2,3-butaantriool, 1,2,4-

heksaantriool, 1,3,6-heksaantriool ja muud sarnased; sellised estrid nagu 5

etüleenglükooldipropionaat, etüleenglükool butüraat, butüleenglükool dipropionaat,

glütseroolatsetaadi estrid ja muud sarnased. Käesolevas eelistatud voolu

parendajateks on muuhulgas propüleenglükooli difunktsionaalne plokk-

kaaspolümeerpolüoksüalküleenderivaatide rühm, mis on tuntud kui pluroonid

(BASF). Iseloomulikeks voolu vähendavateks aineteks on muuhulgas ftalaadid, 10

mis on asendatavad alküüli või alkoksü rühmaga, või nii alküüli või alkoksü

rühmaga, näiteks dietüülftalaat, dimetoksüetüülftalaat, dimetüülftalaat ja [di(2-

etüülheksüül)ftalaat], arüülftalaadid, näiteks trifenüülftalaat ja butüülbensüülftalaat;

lahustumatud soolad, näiteks kaltsiumsulfaat, baariumsulfaat, kaltsiumfosfaat ja

muud sarnased; sellised lahustumatud oksiidid nagu titaanoksiid; polümeerid 15

pulbi, graanulite ja muul sellisel kujul, näiteks polüstüreen, polümetüülmeakrülaat,

polükarbonaat ja polüsulfoon; sellised estrid nagu sidrunhappe estrid,

esterifitseeritud pikaahelaliste alküülrühmadega; inertsed ja vett oluliselt

läbilaskmatud täiteained; tselluloosil põhinevate seina moodustavate materjalidega

sobivad vaigud, ning muud sarnased. 20

Poolläbilaskva seina koostisesse võib kaasata teisi materjale, mis parendavad

selle paindlikkust ja venivust, muutes seina 20 vähem hapraks ja lisades

rebimistugevust. Sobivateks materjalideks on ftalaadi pehmendid, näiteks

dibensüülftalaat, diheksüülftalaat, butüüloksüülftalaat, kuue või üheteistkümne

süsinikuga sirge ahela ftalaadid, di-isononüülftalaat, diisodetsüülftalaat ja muud 25

sarnased. Pehmenditeks on ka mitteftalaadid, näiteks triatsetiin, diokstüülatsetaat,

epoksüdeeritud tallaat, tri-isoktüül trimellitaat, tri-isononüül trimellitaat,

sahharoosatsetaadi isobutüraat, epoksüdeeritud sojaoa õli ja muud sarnased.

Käesoleva kohaselt jääb seinasse kaasatud pehmendi kogus vahemikku umbes

0,01% kuni 20% kaalust, või rohkem. 30

Surukiht 50, kolmas komponent, hõlmab laiendatavat koostist kokkupuutes kihilise

ülesehituse kaudu teise komponendi ravimkihiga 40, nagu kujutatud joonisel fig 2

EE – EP1539115 B1

27

või kihilises kokkupuutes tõkkekihiga 55, nagu kujutatud joonisel fig 3. Surukiht 50

sisaldab polümeeri, mis imab vesist või bioloogilist vedelikku ning paisub, et

suruda ravimkoostist läbi vahendi ava. Polümeeri, millel on sobilikud

imamisomadused, võib siinkohal nimetada osmopolümeeriks. Osmopolümeerid on

paisutatavad, hüdrofiilsed polümeerid, mis toimivad vastastikku veega ja 5

bioloogiliste vesilahustega ning paisuvad või laienevad suurel määral,

demonstreerides reeglina 2-50kordset mahulist paisumist. Osmopolümeer võib

olla mitte-ristlülidega või ristlülidega võrkpolümeer, ent eelistatud teostuse

kohaselt on see vähemalt kergelt ristlülidega, et luua polümeeri võrk, mis on liiga

suur ja läbipõimunud, et väljutada annusvormi. Seega hoitakse eelistatud 10

teostuses laiendatav koostis annusvormis selle operatiivse eluea vältel.

Iseloomulikeks vedelikku imavateks väljasurve polümeerideks on liikmed, mis

valitakse 1-miljoni kuni 15-miljonilise numbrilise-keskmise molekulmassiga

polü(alküleenoksiidi) seast, mida esindab polü(etüleenoksiid) ja polü(leelis

karboksümetüültselluloos), numbrilise-keskmise molekulmassiga 500 000 kuni 15

3 500 000, kusjuures leeliseks on naatrium, kaalium või liitium. Surukihti

moodustamises kasutatavate täiendavate polümeeride näideteks on

osmopolümeerid, mis moodustavad hüdrogeele, näiteks Carbopol® happeline

karboksüpolümeer, akrüülpolümeer, mis on ristlülidega ühendatud polüallüül

sahharoosiga, samuti tuntud kui karboksüpolümetüleen, ja karboksüvinüül 20

polümeer molekulmassiga 250 000 kuni 4 000 000; Cyanamer® polüakrülamiidid;

veega võrgustikku moodustavad paisuvad indeenmaleiin-anhüdriidi polümeerid;

Good-rite® polüakrüülhape molekulmassiga 80 000 kuni 200 000; Aqua-Keeps®

akrülaatpolümeeri polüsahhariidid, mis moodustuvad kondenseeritud glükoosi

üksustest, näiteks diester ristlülidega polügluraan; ja muud sarnased. 25

Iseloomulikud hüdrogeele moodustavad polümeerid on tuntud USA patendist nr.

3 865 108, mille andnud välja Hartop; USA patendist nr. 4 002 173, mille andnud

välja Manning; USA patendist nr. 4 207 893, mille andnud välja Michaels; ning

käsiraamatust: Handbook of Common Polymers, Scott ja Roff, Chemical Rubber

Co., Cleveland, OH. 30

Sobivad osmagendid, samuti tintud kui osmootsed soluudid ja osmootselt

efektiivsed ained, mida on võimalik leida doseerimivormi esimesest ravimkihist ja

EE – EP1539115 B1

28

surukihist, on need, mis demonstreerivad osmootse aktiivsuse gradienti seina 20

ulatuses. Sobilikud osmagendid hõlmavad liiget, mis valitakse rühmast, mis

sisaldab naatriumkloriidi, kaaliumkloriidi, liitiumkloriidi, magneesiumsulfaati,

magneesiumkloriidi, kaaliumsulfaati, naatriumsulfaati, liitiumsulfaati, kaaliumhappe

fosfaati, mannitooli, uuread, inositooli, magneesium suktsinaati, viinhapet, 5

rafinoosi, sahharoosi, glükoosi, laktoosi, sorbitooli, anorgaanilisi sooli, orgaanilisi

sooli ja karbohüdraate.

Iseloomulikud lahustid, mis on sobilikud, et toota antud annusvormi komponendid,

hõlmavad vesiseid ja inertseid orgaanilisi lahusteid, mis ei kahjustada süsteemis

kasutatavaid materjale. Need lahustid hõlmavad liikmeid, mis valitakse grupist, mis 10

sisaldab vesilahuseid, alkohole, ketoone, estreid, eetreid, alifaatseid süsivesinikke,

halogeenitud lahusteid, tsükloalifaate, maitsetaimi, heterotsüklilisi lahusteid ja

vastavaid segusid. Tüüpilisteks lahusteks on atsetoon, diatsetoonalkohol,

metanool, etanool, isopropüül alkohol, butüülalkohol, metüülatsetaat,

etüülatsetaat, isopropüülatsetaat, n-butüülatsetaat, metüül isobutüülketoon, 15

metüülpropüülketoon, n-heksaan, n-heptaan, etüleenglükool monoetüüleeter,

etüleenglükool monoetüül atsetaat, metüleen dikloriid, etüleen dikloriid, propüleen

dikloriid, süsiniktetrakloriid nitroetaan, nitropropaan tetrakloroetaan, etüüleeter,

isopropüüleeter, tsükloheksaan, tsükloheksaan, tsüklooktaan, benseen, tolueen,

nafta, 1,4-dioksaan, tetrahüdrofuraan, diglüüm, vesi, vesilahustid, mis sisaldavad 20

selliseid anorgaanilisi sooli nagu naatriumkloriid, kaltsiumkloriid ja muud sarnased,

ning vastavad segud, näiteks atsetoon ja vesi, atsetoon ja metanool, atsetoon ja

etüülalkohol, metüleendikloriid ja metanool, ning etüleendikloriid ja metanool.

Joonid fig 3 kujutab alternatiivset teostust, mis sisaldab valikulist kolmanda

komponendi tõkkekihti 55, mis eraldab teise komponendi ravimkihti 40 surukihist 25

50. Joonis fig 3 kujutab samuti annusvormi 10, mis sisaldab siseseina 90.

Joonis fig 3 kujutab annusvormi 10 eelistatud teostust, kaasa arvatud kaitsvat

siseseina või allkihti 90 ning valikulist kolmanda komponendi tõkkekihti 55, mis

eraldab teise komponendi ravimkihti 40 suhukihist 50.

EE – EP1539115 B1

29

Tõkkekihi 55 koostis on inertne teise komponendi ravimkihi 40 suhtes ja oluliselt

läbilaskmatu; nii, et ravimkihi 40 ravim ja surukihi 50 komponendid ei saa

seguneda. Sobivateks materjalideks on muuhulgas veeslahustuvad polümeerid,

rasvad, rasvhapped ja rasvhapete estrid, mis on tahked ümbrus- ja

kehatemperatuuridel, ja vahad. Iseloomulikeks veeslahustuvateks polümeerideks 5

on muuhulgas etüültselluloos, tselluloosatsetaat, polüvinüülkloriid, polüetüleeni

kaaspolümeerid ja vinüülatsetaat, polü(metüülmetakrülaat), akrüülpolümeerid,

näiteks Eudragit® L või Eudragit® R, polükaprolaktoon, polü(piim-kaas-glükool)

happe polümeerid (PLGA), kõrgtihedusega polüetüleen, kumm, stüreen butadieen,

polüsilikoon, nailon, polüstüreen, polütetrafluoroetüleen ja halogeenitud 10

polümeerid. Iseloomulikeks vahadeks on parafiin ja mesilasvaha.

Iseloomulikeks rasvadeks, rasvhapeteks ja rasvhapete estriteks on C16-C24

pikaahelalised rasvhapped, selliste pikaahelaliste rasvhapete nagu stearhappe ja

oleiinhappe estrid, ja eelnevate segud. Ülalkirjeldatud materjalide segusid on

võimalik rakendada, näiteks etüültselluloosi ja stearhappe segu, mida käesolevas 15

eelistatakse.

Kaitsvast allkihist 90 saab läbi tungida maomahl, mis siseneb seina 20 poolt

moodustatud sektsooni, ja omab kaitsvat funktsiooni, mis vähendab paliperidooni

lagunemist rõhuvatel tingimusel.

Siseseinal 90 on ka määrdefunktsioon, mis aitab kaasa esimese ravimkihi 30, 20

teise ravimkihi 40 ja surukihi 50 liikumisele ava 60 suunas. Sisesein 90 võib

moodustuda hüdrofiilsetest materjalidest ja abiainetest. Välissein 20 on

poolläbilaskev, lubades maomahlal tungida sektsioone, ent takistades sektsiooni

tuuma moodustavatel ainetel sellest väljuda. Manustatav ravimvalmistis

vabastatakse avast 60, nagu kirjeldatud ülal seoses joonise fig 3 teostusega. 25

Joonis fig 7 kujutab paliperidooni lagunemise potentsiaalseid toimumisteid

rõhuvatel tingimustel. Allkiht 90 võimaldab seda potentsiaalselt lagunemist

vähendada.

Sisesein 90 võidakse moodustada hüdrofiilsetest materjalidest ja abiainetest. Sein

20 on poolläbilaskev, lubades maomahlal sektsiooni siseneda, ent takistades 30

EE – EP1539115 B1

30

sektsiooni tuuma moodustavatel ainetel sellest väljuda. Manustatav ravimvalmistis

vabastatakse avast 60, nagu kirjeldatud ülal seoses joonise fig 3 teostusega.

Sisesein 90 paikneb vähemalt ravimkihtide 30 ja 40 vahel, ja seina 20 vahel, et

vähendada ravimkihi 30 ja ravimkihi 40 toimeaine lagunemist. Sisesein 90

parendab ravimkoostise stabiilsust. 5

Sisesein 90 vähendab samuti hõõrdumist ravimkihi 30 välispinna ja ravimkihi 40

ning seina 20 sisepinna vahel. Sisesein 90 parendab ravimkoostise vabanemist

sektsioonist ning vähendab ravimkoostise sektsiooni jäävat jääki vabastusperioodi

lõpul, eriti kui ravimkoostise poolvedelik, heljum või lahus, mida vabastatakse, on

väga viskoosne ajal, mil seda vabastatakse. Annusvormide puhul, kus on kõrge 10

ravimi kontsentratsioon, s.t. 40% või rohkem toimeainet ravimkihis ravimkihi

kogukaalust, ning kus puudub sisesein, on täheldatud, et olulised ravimi jäägi

kogused võivad vahendusse jääda pärast vabastusperioodi lõppemist. Mõnedel

juhtudel võivad annusvormi jääda kogused 20% või enam kahekümne nelja

tunnise perioodi lõpul, vabastusmäära testi põhjal. 15

Sisesein 90 moodustatakse kui voolu parendava aine sisekiht, s.t. aine, mis

vähendab hõõrdejõude välisseina 20 ja ravimkihi 40 välispinna vahel. Sisekiht 90

vähendab samuti hõõrdejõudu välisseina 20 ja ravimkihi 30 ja ravimkihi 40

väliskihi vahel, võimaldades seega ravimi täielikumat vabastamist vahendist. Mis

puutub hinnalistesse toimeainetesse, siis kätkeb selline parendus endas olulisi 20

majanduslikke eeliseid, kuna pole tarvis ravimkihi ülemäära ravimit paigutada, et

tagada see, et minimaalne vajalik ravimkogus vabastatakse. Sisesein 90 võidakse

moodustada kui kiht, mis rakendatakse üle kokkusurutud tuuma.

Sisesein 90 võib tüüpiliselt olla 0,01 kuni 5 mm jäme, veelgi tavaliselt 0,5 kuni 5

mm jäme, ning see hõlmab liiget, mis valitakse hüdrogeelidest, želatiinist, madala 25

molekulmassiga polüetüleenoksiididest, näiteks vähem kui 100 000 mM,

hüdroksüalküültselluloosist, hüdroksüetüültselluloosist ja hüdroksüfenüül-

tselluloosist ja hüdroksüalküül alküültselluloosidest, näiteks hüdroksüpropüül

metüültselluloos, ja vastavatest segudest. Hüdroksüalküültselluloosid hõlmavad

polümeere, mille numbriline-keskmine molekulmass on 9500 kuni 1 250 000. 30

EE – EP1539115 B1

31

Näiteks hüdroksüpropüültselluloosid, mille numbriline-keskmine molekulmass jääb

vahemikku 80 000 kuni 850 000, on samuti kasulikud. Sisesein võidakse

valmistada eelnimetatud materjalide konventsionaalsetest lahustest või heljumitest

vesilahustes või inertsetes orgaanilistes lahustites.

Siseseina eelistatud materjalideks on muuhulgas hüdroksüpropüültselluloos, 5

hüdroksüetüültselluloos, hüdroksüpropüül metüültselluloos, povidoon

[polü(vinüülpürrolidoon)], polüetüleen glükool ja vastavad segud.

Kõige eelistatumad on hüdroksüpropüültselluloosi ja povidooni segud, mis on

valmistatud orgaanilistes lahustites, eriti porgaanilistes polaarsetes lahustites,

näiteks madalamad alkanoolid, millel on 1-8 süsiniku aatomit, eelisatavalt etanool, 10

hüdroksüetüültselluloosi ja hüdroksüpropüüli segud, mis valmistatakse

vesilahuses, ja hüdroksüetüültselluloosi ja polüetüleeniglükooli segud, mis

valmistatakse vesilahuses. Kõige eelistatumalt hõlmab antud sisesein

hüdroksüpropüültselluloosi ja povidooni segu, mis valmistatakse etanoolis.

Eelistatakse, et sisesein 90 sisaldab hüdroksüpropüültselluloosi vahemikus umbes 15

50% ja umbes 90%, mida identifitseeritakse kui EF, mille keskmine molekulmass

jääb vahemikku 80 000 ja polüvinüülpürrolidooni kogus jääb vahemikku umbes

10% ja umbes 50%, identifitseerituna kui K29-32.

Mugavuse huvides võib kokkusurutud tuumale rakendatava siseseina kaal

korreleeruda siseseina jämedusega ja ravimi jäägiga annusvormis vabastusmäära 20

testi kohaselt, nagu käesolevas kirjeldatud. Sellisena, valmistamistoimingute

käigus, võidakse siseseina jämedust reguleerida, reguleerides siseseina kaalu,

mis võetakse üles katte loomise käigus.

Sisesein 90 moodustatakse allkihina, s.t. kate tabletikujulise komposiidi peal, mis

hõlmab ühte või kogu esimest ravimkihti, teist ravimkihti ja surukihti, kusjuures 25

siseseina abil on võimalik täita pinna ebatasasusi, mis moodustuvad tuumal tableti

valmistamise protseduuri käigus. Tulemuseks saadud sile välispind aitab kaasa

libisemisele kattega komposiidi tuuma ja poolläbilaskva seina vahel ravimi

vabastamise käigus, mis tingib madalamad ravimkoostise jäägid annusvormis

annusperioodi lõppedes. Kui sisesein 90 sisaldab geeli moodustavat materjali, 30

EE – EP1539115 B1

32

aitab selle kokkupuude veega kasutuskeskkonnas geelilise või geelitaolise sisekihi

moodustumisele, mille viskoossus edendada ja parendada libisemist välisseina 20

ja ravimkihi 30 ja ravimkihi 40 vahel.

Allkiht 90 on demonstreerinud suutlikkust vähendada paliperidooni lagunemist

stabiilsuse testimise käigus, ning võib samuti parendada ja pikendada saadud 5

valmistise kõlblikkusaega.

Joonised fig 8, 9A ja 9B kujutavad paliperidooni suurendatud stabiilsust

annusvormides, kuhu on kaasatud kaitsev allkiht, võrreldes annusvormidega, kus

viimane puudub.

Üldkattekihti võidakse mugavuse huvides kasutada, et saada lõplik annusvorm, 10

välja arvatud väljundava. Üldkattesüsteemis on seina moodustav koostis sise- ja

välisseina jaoks, vastavalt olukorrale, seatud vastava seinakoostise järjestikuse

pihustamise teel kokkupressitud kolme- või mitmekihilisele tuumale, mis hõlmab

ravimkihte, valikuliselt tõkkekihti ja surukihti, pöörlevas nõus tsentrifuugides.

Üldkihti kasutatakse selle kaubandusliku kättesaadavuse tõttu. Tihendatud tumma 15

katmiseks on võimalik kasutada ka teisi tehnikaid. Kui see on kaetud, kuivatatakse

sein suruõhu ahjus või kontrollitud temperatuuri ja niiskusega ahjus, et vabastada

annusvorm lahusti(te)st, mida tootmisel rakendatakse. Kuivatamistingimused

valitakse konventsionaalselt kättesaadavate seadmete, ümbrustingimuste,

lahustite, pinnakatete, katte jämeduse ja muu sarnase põhjal. 20

Rakendada võib ka teisi pindamistehnikaid. Näiteks on annusvormi seina või seinu

võimalik moodustada tehnika abil, mis kasutab õhu-suspensiooni protseduuri.

Antud protseduur, mis koosneb kokkusurutud tuuma suspendeerimisest ja

tsentrifuugimisest õhuvoolus ja poolläbilaskva seina moodustavas koostises, kuna

sein on rakendatud tuumale. See õhususpensiooni protseduur on hästi sobilik 25

annusvormi seina sõltumatuks moodustamiseks. Seda õhususpensiooni

protseduuri on kirjeldatud USA patendis nr. 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc., 48.

Köide, lk: 451-459 (1959); ja ibid., 49.köide, lk: 82-84 (1960). Seda annusvormi on

võimalik katta ka Wurster® õhususpensiooni katjat kasutades, näiteks metüleen

EE – EP1539115 B1

33

dilkloriidmetanooli kaaslahustina seina moodustava materjali jaoks. Aeromatic®

õhususpensiooni katjat on võimalik kasutada kaaslahustit rakendades.

Antud leiutise kohaseid annusvorme valmistatakse standardseid tehnikaid

kasutades. Näiteks võidakse antud annusvorm valmistada märg-granulatsiooni

tehnikat rakendades. Märg-granulatsiooni tehnikas segatakse ravim ja tugiaine, 5

kasutades orgaanilist lahustit, näiteks denatureeritud veevaba etanooli

granulatsiooni vedelikuna. Ülejäänud koostisosad võidakse lahustada

granulatsiooni vedelikus ühes osas, näiteks ülalkirjeldatud lahustis, ning see hiljem

valmistatud märg segu lisatakse aeglaselt ravimi segule, segistis pidevalt

segades. Granulatsiooni vedelikku lisatakse, kuni tekib märg segu , mille märja 10

massi segu surutakse seejärel läbi eelnevalt määratud sõela ahju kandikutele.

Segu kuivatakse 18 kuni 24 tundi temperatuuril 24ºC kuni 35ºC suruõhu ahjus.

Graanulid sorteeritakse seejärel suuruse järgi. Siis lisatakse ravimgranulatsioonile

magneesiumstearaat või mõni muu sobiv määrdeaine, ning granulatsioon

pannakse jahvatuspurkidesse ja segatakse purgis 10 minutit. Saadud koostis 15

pressitakse kihiks, näiteks Manesty® pressiga või Korsch LCT pressiga.

Kolmekihilise tuuma jaoks asetatakse ravimkihi koostise graanulid või pulbrid

järjestikuselt sobiva suurusega vormi koos vahepealsete tihenduse etappidega,

mida rakendatakse esimese kahe kihi suhtes, millele järgneb viimane tihenduse

etapp pärast seda, kui vormile on lisatud viimane kiht, et moodustada 20

kolmekihiline tuum. Vahepealne tihendus teostatakse tavaliselt 50–100 njuutoni

all. Esimine tihendusetapp leiab tavaliselt aset jõu all 3500 njuutonit või rohkem,

sageli 3500-5000 njuutonit. Tihendatud tuumad viiakse kuivkatja pressile, näiteks

Kilian® Dry Coater pressile, ning kaetakse seejärel seinamaterjalidega, nagu ülal

kirjeldatud. 25

Annusvormi ravimkihti puuritakse üks või enam väljundava, ning valikulised

veeslahustuvad täiendavad kihid, mis võivad olla värvitud (näiteks Opadry

värvkatted) või selged (näiteks Opadry Clear), võidakse katta annusvormil, et

saada lõplik annusvorm.

Teise tootmistehnika kohaselt segatakse ravim ja ravimkihti moodustavad 30

koostisosad ja pressitakse tahkesse kihti. Selle kihi mõõtmed, mis vastavad selle

EE – EP1539115 B1

34

pinna sisemõõtmetele, mida see kiht annusvormis katma hakkab, ning see hõlmab

samuti mõõtmeid, mis vastavad surukihi omadele, kui see on kaasatud, et

moodustada vastav kokkupuutega ülesehitus. Ravim ja teised koostisosad

võidakse samuti segada lahustiga ja segada tahkesse või pooltahkesse vormi,

konventsionaalsete meetodite abil, näiteks kuuljahvatus, kalandeerimine, 5

segamine või rulljahvatus, ning pressitakse seejärel eelnevalt valituse kujusse.

Järgnevalt viiakse osmopolümeerkoostise kiht, kui see on kaasatud, kontakti

ravimi kihiga sarnasel moel. Ravimvalmistise ja osmopolümeeri kihi kihtimist on

võimalik teostada konventsionaalsete kahe-kihi pressi tehnikaid rakendades.

Analoogset protseduuri võidakse järgida kolmekihilise tuuma valmistamisel. 10

Tihendatud tuumad võidakse seejärel katta siseseina materjaliga ja poolläbilaskva

seina materjaliga, nagu ülal kirjeldatud.

Samuti võidakse rakendada valmistamisprotsessi, mis hõlmab pulbristatud

koostisosade segamist iga kihi tarvis keevkihi granulaatoris. Pärast seda, kui

pulbristatud koostisosad on granulaatoris kuivsegatud, pihustatakse pulbritele 15

granuleerivat vedelikku, näiteks polü(vinüülpürrolidoon) vees. Kattega pulbrid

kuivatakse seejärel granulaatoris. Antud protsessi käigus granuleeritakse kõik

kohalolevad koostisosad granuleerivat vedelikku lisades. Pärast graanulite

kuivatamist, segatakse määrdeaine, näiteks stearhape või magneesiumstearaat,

granulatsiooni, kasutades segistit, näiteks V-segistit või kandesegistit. Seejärel 20

pressitakse graanuleid ülalkirjeldatud meetodil.

Anutd leiutise annusvormil on vähemalt üks väljundava 60. See ava 60 teen

koostööd tihendatud tuumaga, et tagada ravimi ühtlane vabastamine

annusvormist. See ava võidakse luua annusvormi valmistamisel või annusvormist

ravimi väljastamisel vedelikulises kasutuskeskkonnas. 25

Väljundava 60 võib hõlmata ava, mis moodustub või on moodustatav ainest või

polümeerist, mis erodeerib, lahustab, või liguneb see välisseinast välja,

moodustades seeläbi väljundava. See aine või polümeer võib näiteks sisaldada

erodeeruvad polü(glükool)hapet või polü(piim) hapet poolläbilaskvas seinas;

želatiinilaadset filamenti; vees eemaldatavat polü(vinüülalkoholi); leostuvat 30

EE – EP1539115 B1

35

ühendit, näiteks vedelikus eemaldatavat poorimoodustajat, mis valitakse rühmast,

mis hõlmab anorgaanilist või orgaanilist soola, oksiidi ja karbohüdraati.

Ava, mitmed avad, on võimalik moodustada leotades liiget, mis valitakse rühmast,

mis hõlmab sorbitooli, laktoosi, fruktoosi, glükoosi, mannoosi, galaktoosi, taloosi,

naatriumkloriidi, kaaliumkloriidi, naatriumtsitraati ja mannitooli, et tagada poor-5

väljapääsu ava ühtlase vabastuse mõõtmed.

See ava võib olla mistahes kujuga, näiteks ümar, kolmnurkne, nelinurkne,

elliptiline ja nii edasi, et ravim vabaneks annusvormist ühtlaselt.

Annusvormil võib olla üks või mitu ava, mis on ruumiliselt lahus või ühel või mitmel

annusvormi pinnal. 10

Väljundava loomisel võidaks kasutada puurimist, kaasa arvatud mehaanilist ja

laserpuurumist, läbi poolläbilaskva seina. Selliseid avasid ja nende valmistamiseks

tarvilikke seadmeid on käsitletud USA patendis nr. 3 916 899, mille on väljastanud

Theeuwes ja Higutchi, ning USA patendis nr. 4 088 864, mille on välja andnud

Theeuwes, et al. Käesoleva leiutise kohaselt eelistatakse rakendada kahte võrde 15

diameetriga ava.

Antud leiutise kohased annusvormid demonstreerivad ravimi pidevat vabastamist

jätkuva ajaperioodi jooksul, mis hõlmab pikemat ajaperioodi, mil ravim

vabastatakse kasvava vabastusmäära juures, nagu mõõdetud standardses

vabastusmäära testis, nagu käesolevas kirjeldatud. Kui antud leiutise annusvormi 20

subjektile manustatakse, tingib see oluliselt kasvava vereplasma ravimi

kontsentratsioonid subjektis, mis on varieeruvad vähem pikema ajaperioodi

jooksul, kui need, mis saadakse vahetu vabastuse annusvormidega. Kui antud

leiutise annusvorme manustatakse pidevalt kord-päevas režiimil, tingivad antud

leiutise annusvormid terapeutiliselt efektiivsed kasvavad plasma ravimi 25

kontsentratsioonid, andes samal ajal püsiva oleku plasma ravimi

kõrgkontsentratsioonid, mis ilmnevad hiljem pärast doosi manustamist, ning

ilmutavad väiksemat suurust kui püsiva oleku plasma ravimi

kõrgkontsentratsioonid, mis ilmnevad vahetu vabastuse annusvormi kaks või kolm

korda päevas manustamisel. 30

EE – EP1539115 B1

36

Eelistatud on manustada annusvormi suukaudselt subjektile kord päevas. Teisi

haigusseisundeid, mis ilmnevad või diagnoositakse sellistena, mis vajavad

antipsühhootilist ainet, võidakse ravida antud leiutise kohaste paliperidooni

annusvormide ja –meetoditega. Lisaks on võimalik teisi haigusseisundeid, mis

võivad, aga ei pruugi kaasneda depressiooni või ärevusega, ent mis võivad 5

reageerida paliperidooniga ravimisele, ravida antud leiutise kohaste annusvormide

ja –meetoditega.

Antud leiutise eelistatud annusvormide valmistamismeetodeid on alljärgnevas

üldiselt kirjeldatud. Kõik protsendid on toodud massiprotsentidena, kui ei ole

märgitud teisiti. 10

TEOSTUSNÄITED

NÄIDE 1

Paliperidooni kapslikujuline tablett, kolmekihiline 1,9 mg süsteem

Annusvorm, mis on kohaldatud, kavandatud ja kujundatud osmootse ravimi

edastamise vahendiks, valmistatakse järgmiselt: 100g paliperidooni, 7345g 15

polüetüleenoksiidi keskmise molekulmassiga 200 000, ja 200g naatriumkloriidi,

USP lisatakse keevkihi granulaatornõusse. Järgnevalt valmistatakse sideaine

lahus, lahustades 800g hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, mis on identifitseeritud

kui 2910, keskmise viskoossusega 5 cp, 9200 g vees. Kuivad materjalid

granuleeritakse keevkihis, pihustades 6750g sideaine segu. Järgmisena märg 20

granulatsioon kuivatatakse granulaatoris vastuvõetavale niiskusesisaldusele, ning

sorteeritakse suuruse järgi, kasutades 7-avaga sõela. Järgmisena viiakse

granulatsioon segistisse ja segatakse 5g butüleeritud hüdroksütolueeniga kui

antioksüdandiga ning määritakse 50g stearhappega.

Järgmisena valmistatakse teise ravimi sektsiooni koostis: 280g paliperidooni ja 25

9165 polüetüleenoksiidi keskmise molekulmassiga 200 000 lisatakse keevkihi

granulaatorkaussi. Järgmisena valmistatakse sideaine lahus, lahustades 800g

hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, mis on identifitseeritud kui 2910, keskmise

viskoossusega 5 cp, 9200g vees. Kuivad materjalid granuleeritakse keevkihis,

EE – EP1539115 B1

37

pihustades neid 6750g sideaine lahusega. Järgmisena märg granulatsioon

kuivatatakse granulaatoris vastuvõetavale niiskusesisaldusele, ning sorteeritakse

suuruse järgi, kasutades 7-avaga sõela. Järgmisena viiakse granulatsioon

segistisse ja segatakse 5g butüleeritud hüdroksütolueeniga kui antioksüdandiga

ning määritakse 50g stearhappega. 5

Seejärel valmistakse surukiht: esmalt valmistatakse sideaine segu. 15,6kg

polüvinüülpürrolidooni, mis on identifitseeritud kui K29-32, keskmise

molekulmassiga 40 000, lahustatakse 104,4 kg vees. Seejärel sorteeritakse

suuruse järgi 24kg naatriumkloriidi ja 1,2 raud(III)oksiidi, kasutades Quadro Comil

21-avalise sõelaga. Seejärel lisatakse sõelutud materjalid ja 88,44 lk 10

polüetüleenoksiidi (ligikaudse molekulmassiga 7 000 000) keevkihi

granulaatorkaussi. Kuivad materjalid vedelikustatakse ja segatakse, pihustades

46,2 kg sideaine lahust 3 otsikust saadud pulbrile.

Granulatsioon kuivatakse keevkihi kambris vastuvõetavale niiskusastmele.

Kattega graanulid sorteeritakse suuruse järgi, kasutades Fluid Air jahvatit koos 1-15

avalise sõelaga. Granulatsioon viiakse kande tsentrifuugi, segatuna 15g

butüleeritud hüdroksütolueeniga ja määrituna 294g magneesiumstearaadiga.

Järgnevalt surutakse paliperidooni ravimkoostised esimese ja teise sektsiooni

tarvis ja surukihi koostis kolmekihilistesse tablettidesse. Esmalt lisatakse

vormiõõnele 50g paliperidooni sektsiooni esimene koostis ja eeltihendatakse, 20

seejärel lisatakse vormiõõnele 50g paliperidooni sektsiooni teine koostis ja

eeltihendatakse, seejärel lisatakse 110mg surukoostis ning kihid pressitakse 3/16”

(4,8mm) diameetriga piklikusse, sügavasse, kolmekihilisse vormi.

Need kolmekihilised vormid kaetakse allkatte laminaadiga. Seina moodustav

koostis sisaldab 70% hüdroksüpropüültselluloosi, mis on identifitseeritud kui EF, 25

keskmise molekulmassiga 80 000, ja 30% polüvinüülpürrolidooni, mis on

identifitseeritud kui K29-32, keskmise molekulmassiga 40 000. See seina

moodustav koostis lahustatakse veevabas etüülalkoholis, et saada 8% tahkiste

lahus. Seina moodustav koostis pihustatakse üldkatjas kahekihilisele vormile ja

selle ümber, kuni ligikaudu 20 mg laminaati on igale tabletile rakendatud. 30

EE – EP1539115 B1

38

Kolmekihilised vormid kaetakse poolläbilaskva seinaga. Seda seina moodustav

koostis sisaldab 99% tselluloosatsetaati, mis omakorda sisaldab 39,8% atsetüüli ja

1% polüetüleenglükooli, viskoossuse-keskmise molekulmassiga 3350. Seina

moodustav koostis lahustatakse atsetoonis:vees (95:5 massi%), et saada 5%

tahkiste lahus. Seina moodustav koostis pihustatakse üldkatjas kahekihilisele 5

vormile ja selle ümber, kuni ligikaudu 45 mg membraani on igale tabletile

rakendatud.

Seejärel puuritakse kaks 25 mil(0,6mm) väljundava läbi poolläbilaskva seina, et

ühendada ravimkiht annussüsteemi välispinnaga. Jääklahusti eemaldatakse,

kuivatades seda 144 tundi, 45º C ja 45% niiskuse juures, et eemaldada 10

ülemäärana niiskus.

Selliselt valmistatud annusvorm on mõeldud vabastamaks 1,9 mg paliperidooni

kasvava vabastuse mustris kahest ravimist sisaldavast tuumast. Esimene tuum

sisaldab 1% paliperidooni, 73,45% polüetüleenoksiidi, molekulmassiga 200 000,

20% naatriumkloriidi, USP, 5% hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, keskmise 15

viskoossusega 5 cp, 0,05% butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,5% stearhapet.

Teine ravimtuum sisaldab 2,8% paliperidooni, 91,65% polüetüleenoksiidi,

molekulmassiga 200 000, 5% hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, keskmise

viskoossusega 5 cp, butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,5% stearhapet.

Surukoostis sisaldab 73,7% polüetüleenoksiidi, molekulmassiga 7 000 000, 20% 20

naatriumkloriidi, 5% polpvinüülpürrolidooni, keskmise molekulmassiga 40 000, 1%

raud(III)oksiidi, 0,05% butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,25%

magneesiumstearaati. Poolläbilaskev sein sisaldab 99% tselluloosatsetaati, mille

atsetüüli 39,8% atsetüüli ja 1% polüetüleenglükooli. Antud annusvorm hõlmab

kahte väljapääsuava 25 mil (0,6 mm) ravimi poole keskel. 25

NÄIDE 2

Paliperidooni kapslikujuline tablett, kolmekihiline 0,5 mg süsteem

Annusvorm, mis on kohaldatud, kavandatud ja kujundatud osmootse ravimi

edastamise vahendiks, valmistatakse järgmiselt: 25g paliperidooni, 7420g

polüetüleenoksiidi keskmise molekulmassiga 200 000, ja 200g naatriumkloriidi, 30

EE – EP1539115 B1

39

USP lisatakse keevkihi granulaatorkaussi. Järgnevalt valmisatakse sideaine lahus,

lahustades 800g hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, identifitseeritud kui 2910,

keskmise viskoossusega 5cp, 9200g vees. Kuivmaterjalid granuleeritakse

keevkihis, pihustades neile 6750g sideaine lahust. Järgnevalt märg granulatsioon

kuivatakse granulaatoris vastuvõetavalt niiskusesisaldusele, ning sorteeritakse 7-5

augulist sõela kasutades. Järgnevalt viiakse saadud granulatsioon segistisse ja

segatakse 5g butüleeritud hüdroksütolueeniga kui antioksüdandiga, ja määritakse

50g stearhappega.

Teise ravimi sektsiooni koostis valmistatakse järgmiselt: 70g paliperidooni ja

9375g polüetüleenoksiidi keskmise molekulmassiga 200 000 lisatakse keevkihi 10

granulaatorkaussi. Järgnevalt valmistatakse sideaine lahus, lahustades 800g

hüdroksüpropüülmetüültselluloosi, mis on identifitseeritud kui 2910, keskmise

viskoossusega 5 cp, 9200g vees. Järgnevalt märg granulatsioon kuivatakse

granulaatoris vastuvõetavalt niiskusesisaldusele, ning sorteeritakse 7-augulist

sõela kasutades. Järgnevalt viiakse saadud granulatsioon segistisse ja segatakse 15

5g butüleeritud hüdroksütolueeniga kui antioksüdandiga, ja määritakse 50g

stearhappega.

Seejärel valmistakse surukiht: esmalt valmistatakse sideaine segu. 15,6kg

polüvinüülpürrolidooni, mis on identifitseeritud kui K29-32, keskmise

molekulmassiga 40 000, lahustatakse 104,4 kg vees. Seejärel sorteeritakse 20

suuruse järgi 24kg naatriumkloriidi ja 1,2 raud(III)oksiidi, kasutades Quadro Comil

21-avalise sõelaga. Seejärel lisatakse sõelutud materjalid ja 88,44 lk

polüetüleenoksiidi (ligikaudse molekulmassiga 7 000 000) keevkihi

granulaatorkaussi. Kuivad materjalid vedelikustatakse ja segatakse, pihustades

46,2 kg sideaine lahust 3 otsikust saadud pulbrile. 25

Granulatsioon kuivatakse keevkihi kambris vastuvõetavale niiskusastmele.

Kattega graanulid sorteeritakse suuruse järgi, kasutades Fluid Air jahvatit koos 1-

avalise sõelaga. Granulatsioon viiakse kande tsentrifuugi, segatuna 15g

butüleeritud hüdroksütolueeniga ja määrituna 294g magneesiumstearaadiga.

EE – EP1539115 B1

40

Järgnevalt surutakse paliperidooni ravimkoostised esimese ja teise sektsiooni

tarvis ja surukihi koostis kolmekihilistesse tablettidesse. Esmalt lisatakse

vormiõõnele 50 g paliperidooni sektsiooni esimene koostis ja eeltihendatakse,

seejärel lisatakse vormiõõnele 50 g paliperidooni sektsiooni teine koostis ja

eeltihendatakse, seejärel lisatakse 110 mg surukoostis ning kihid pressitakse 3/16” 5

(4,8mm) diameetriga piklikusse, sügavasse, kolmekihilisse vormi.

Need kolmekihilised vormid kaetakse allkatte laminaadiga. Seina moodustav

koostis sisaldab 70% hüdroksüpropüültselluloosi, mis on identifitseeritud kui EF,

keskmise molekulmassiga 80 000, ja 30% polüvinüülpürrolidooni, mis on

identifitseeritud kui K29-32, keskmise molekulmassiga 40 000. See seina 10

moodustav koostis lahustatakse veevabas etüülalkoholis, et saada 8% tahkiste

lahus. Seina moodustav koostis pihustatakse üldkatjas kahekihilisele vormile ja

selle ümber, kuni ligikaudu 20 mg laminaati on igale tabletile rakendatud.

Kolmekihilised vormid kaetakse poolläbilaskva seinaga. Seda seina moodustav

koostis sisaldab 99% tselluloosatsetaati, mis omakorda sisaldab 39,8% atsetüüli ja 15

1% polüetüleenglükooli, viskoossuse-keskmise molekulmassiga 3350. Seina

moodustav koostis lahustatakse atsetoonis:vees (95:5 massi%), et saada 5%

tahkiste lahus. Seina moodustav koostis pihustatakse üldkatjas kahekihilisele

vormile ja selle ümber, kuni ligikaudu 45 mg membraani on igale tabletile

rakendatud. 20

Seejärel puuritakse kaks 25 mil(0,6mm) väljundava läbi poolläbilaskva seina, et

ühendada ravimkiht annussüsteemi välispinnaga. Jääklahusti eemaldatakse,

kuivatades seda 144 tundi, 45º C ja 45% niiskuse juures, et eemaldada

ülemäärana niiskus.

Selliselt valmistatud annusvorm on mõeldud vabastamaks 0,25 mg paliperidooni 25

kasvava vabastuse mustriga kahest ravimit sisaldavast tuumast. Esimene tuum

sisaldab 0,25% paliperidooni, 74,20% polüetüleenoksiidi molekulmassiga 200 000,

20% naatriumkloriidi, USP, 5% butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,5% stearhapet.

Teine ravimtuum sisaldab 0,7% paliperidooni, 93,75% polüetüleenoksiidi

molekulmassiga 200 000, 5% hüdroksüpropüülmetüültselluloosi keskmise 30

EE – EP1539115 B1

41

viskoosusega 5cp, 0.05% butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,5% stearhapet.

Surukoostis sisaldab 73,7% polüetüleenoksiidi molekulmassiga 7 000 000, 20%

naatriumkloriidi, 5% polüvinüülpürrolidooni keskmise molekulmassiga 40 000, 1%

raud(III)oksiidi, 0,05% butüleeritud hüdroksütolueeni ja 0,25%

magneesiumstearaati. Poolläbilaskev sein sisaldab 99% tselluloosatsetaati, 39,8% 5

atsetüüli sisaldusega ja 1% polüetüleenglükooli sisaldusega. Antud annusvorm

hõlmab kahte väljapääsuava 25 mil (0,6 mm) ravimi poole keskel.

EE – EP1539115 B1

42

Patendinõudlus

1. Annusvorm, mis hõlmab:

kahte või enamat kihti, kusjuures nimetatud kaks või enam kihti hõlmavad esimest

kihti ja teist kihti, kusjuures esimene kiht sisaldab paliperidooni, risperidooni või

vastavat farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, teine kiht hõlmab polümeeri; 5

välisseina, mis nimetatud kahte kihti ümbritseb; ning ava nimetatud välisseinas.

2. Annusvorm vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et esimene kiht

sisaldab osmagenti.

3. Annusvorm vastavalt punktile 2, mis erineb selle poolest, et osmagent on

naatriumkloriid. 10

4. Annusvorm vastavalt punktile 2 või 3, mis erineb selle poolest, et osmagent on

vähemalt 20% kaalust esimeses kihis.

5. Annusvorm vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 4, mis erineb selle

poolest, et esimene kiht sisaldab paliperidooni või vastavat farmatseutiliselt

vastuvõetavat soola, ning teine kiht hõlma omakorda paliperidooni või vastavalt 15

farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, ning kus paliperidooni või farmatseutiliselt

vastuvõetava soola suhe esimeses kihis vastava koguse paliperidooniga või

vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soolaga teises kihis on vähem kui 1,0.

6. Annusvorm vastavalt punktile 5, mis erineb selle poolest, et esimese kihi

paliperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola suhe teisi kihi 20

paliperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola kogusega on

vähem kui 0,44.

7. Annusvorm vastavalt punktile 5, mis erineb selle poolest, et esimese kihi

paliperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola suhe teisi kihi

paliperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola kogusega on 25

vähem kui 0,33.

EE – EP1539115 B1

43

8. Annusvorm vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 7, mis hõlmab lisaks

esimest ja teist kihti ümbritsevat allkihti välisseinas.

9. Annusvorm vastavalt punktile 8, mis erineb selle poolest, et allkiht hõlmab

hüdroksüalküültselluloosi polümeeri molekulmassiga vahemikus ligikaudu 8500

kuni 4 000 000. 5

10. Paliperidooni, risperidooni või vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola

farmatseutiliselt efektiivse koguse kasutamine annusvormi valmistamiseks

vastavalt ükskõik millisele punktile 1 kuni 9, kõrvaltoimete vähendamiseks,

mida seostatakse antipsühhootiliste ainete kõrge vereplasma kontsentrat-

siooniga, milles annusvorm säilitab nimetatud paliperidooni, risperidooni või 10

vastava farmatseutiliselt vastuvõetava soola kasvava vabastusmäära pikema

ajaperioodi vältel.

11. Kasutamine vastavalt punktile 10, mis erineb selle poolest, et kõrvaltoimed

valitakse rühmast, mis hõlmab ärevust, unisust, peapööritust, kõhukinnisust ja

ekstrapüramidaalseid sümptomeid. 15

12. Kasutamine vastavalt punktile 10 või 11, mis erineb selle poolest, et kasvavat

vabastusmäära säilitatakse 10 kuni 24 tundi pärast manustamist.

13. Kasutamine vastavalt punktile 10 või 11, mis erineb selle poolest, et kasvavat

vabastusmäära säilitatakse 16 kuni 22 tundi pärast manustamist.

14. Kasutamine vastavalt punktile 10 või 11, mis erineb selle poolest, et kasvavat 20

vabastusmäära säilitatakse 18 kuni 21 tundi pärast manustamist.

15. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele punktile 10 või 14, mis erineb selle

poolest, et Cmax ilmneb ligikaudu 14 tundi pärast manustamist.

16. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele punktile 10 või 14, mis erineb selle

poolest, et Cmax ilmneb 16 ja 22 tunni vahel pärast manustamist. 25

17. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele punktile 10 või 14, mis erineb selle

poolest, et Cmax ilmneb 18 ja 21 tunni vahel pärast manustamist.

EE – EP1539115 B1

44

18. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele punktile 10 kuni 17, mis erineb selle

poolest, et T90 ilmneb 18 tunni ja 22 tunni vahel pärast manustamist.

19. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele punktile 10 kuni 18, mis erineb selle

poolest, et annusvorm on sobilik manustamiseks kord päevas.

EP 1 539 115 B1

20

EP 1 539 115 B1

21

EP 1 539 115 B1

22

EP 1 539 115 B1

23

EP 1 539 115 B1

24

EP 1 539 115 B1

25

EP 1 539 115 B1

26