Metaplasticity: tuning synapses and networks for plasticity Wickliffe C. Abraham

Metaplasticity: tuning synapsesand networks for plasticityWickliffe C. Abraham

Seminario de Neurobiologa

Lobato Ildefonso EricaTorres Snchez EstefaniaJimnez Jimnez AlejandraActividad neuronal

Potenciacin a Largo Plazo/Depresin a Largo Plazo

LTP/LTDCmo se mantiene el balance de la LTP y LTD?Molculas de sealizacin intracelular que regulan el grado de LTP y LTD que puede ser inducido: CatecolaminasGABAAcetilcolinaCitoquinasHormonas

Regulacin persistente en el tiempo actividad neural puede cambiar clulas y sinapsis habilidad para exhibir LTP/LTD posterior a un episodio de actividad es alterada.

MetaplasticidadPlasticidad de la plasticidad sinpticaEs el cambio en el estado fisiolgico o bioqumico de neuronas o sinapsis que altera su capacidad para generar la plasticidad.

Consideraciones metodolgicas en la investigacin de la metaplasticidad

Metaplasticidad mediada por el receptor NMDAParadigma comn para inducir la metaplasticidadImplica la activacin farmacolgica o sinptica de los receptores NMDA (Rs NMDA).

Sinapsis activadas/ 60-90 minutosCapacidad de inducir LTP RecuperarExisten otros sitios potenciales de expresin de metaplasticidad, adems de los RsNMDAQuinasas dependientes de Ca+2 y las fosfatasas. Tienen un rol critico en la iniciacin de la LTP conductancia de los RS AMPA y el transporte a las membranasReceptores Metabotrpicos Glutamatergicos y Metaplasticidad

LTD y LTP Nivel de umbral del disparo postsinptico que se requiere a fin de que la estimulacin aferente resulte en LTD o LTP.Receptor NMDA reduce el umbral para la LTD y aumenta el umbral para la LTP.

El grupo 1 de mGluR disminuye la LTP.

2 Mecanismos para mediar los efectos metaplasticos de los mGluR en la induccin de la LTP.

La activacin de mGluR inhibe el Ca2+ que activa los Canales de K+ que media la hiperpolarizacin lenta.

El adenilato ciclasa y proteinas cinasas A (PKA) se activan por la estimulacin de la fosfolipasa C (PLC) por mGluR.

Y posteriormente por la liberacin de Ca2+ intracelular o por receptores dopaminrgicos D1 y D5 de la va de sealizacin Gs.La activacin de la PKA hace que se fosforile un aminocido proteinognico Ser 845 de GruR 1

Este paso es necesario para que los receptores AMPA puedan ser insertados en la membrana extrasinaptica.

El trfico de mRNA puede ayudar a este proceso.

Mecanismo para mediar los efectos de activacin del Grupo 1 de mGluR en la sintesis de proteinas relacionadas con la plasticidadMediado por la estimulacin de la fosfolipasa C y la posterior liberacin de Ca2+

Esta liberacin de Ca2+ se complementa con la entrada de Ca2+ a la celula atraves de canales en la menbrana plasmtica.

Desencadena la activacin de cinasas como:ERK1ERK2PKC-CAMKII

La activacin del grupo I de receptores metabotrpicos glutamatrgicos facilita la induccin y la persistencia de la LTP

El aumento de la induccin parece ser mediado en parte por downregulation a largo plazo en el CA2+ activando el flujo de K- produciendo hiperpolarizacin-lenta

La mejora de la induccin de LTP por la activacin de mGluR tambin podra estar mediado por un aumento del receptores AMPA en la membrana extrasinptica como resultado de la fosforilacin de Ser-845 de la subunidad GluR1 mediada por PKC.

La activacin de mGluR tambin facilita la funcin y el trfico de receptores NMDA.

El Modelo Bienenstock, Cooper y Munro (BCM)

Modelo computacional de la plasticidad sinptica

Describe la extensin de la LTP y LTD como una funcin del grado de disparo de clulas postsinpticas durante estimulacin. M- umbral de modificacin

La plasticidad sinaptica se estabiliza mediante una adaptacin de la actividad postsinptica promediada en el tiempo.La metaplasticidad Heterosinptica fue predicha por este modelo.

Los estudios en el hipocampo han comenzado a revelar una compleja variedad de interacciones heterosinptica que rigen la induccin y la persistencia de la LTP.

Los mecanismos propuestos para la metaplasticidad heterosinptica. Sinapsis excitatoria en la actividad de priming

Tiene el potencial para:1- Causar inhibicin duradera o facilitar la liberacin de Ca2+ activando canales de K+ que mediando la hiperpolarizacin lenta.

2- inhibir la fijacin de marcaje sinptico por una estimulacin de alta frecuencia posterior.

3-inhibir los receptores NMDA

4.-desencadenar la produccin y liberacin de endocanabinoides que causan una inhibicin presinptica de GABA

5- activar la sintesis de las protenas relacionadas con la plasticidad que son capturadas por el marcaje sinptico que se establece por una estimulacin de alta frecuencia en sinpsis vecinas.

Facilitando la persistencia de potenciacin a largo plazo que all se produce.Relevancia conductual de la MetaplasticidadMetaplasticidad inducida por estmulos medio ambientalesAmbientes enriquecidos y eventos estresantes son capaces de modificar poderosamente la plasticidad sinptica.

Es difcil distinguir entre la plasticidad comn VS. la metaplasticidad.

Preparaciones experimentales ex vivo, consiste en extraer el tejido de animales previamente estimulados por el medio ambiente, para de esta manera realizar estudios in vitro.

1. la exposicin en ambientes enriquecidos pueden facilitar la induccin y persistencia de LTP.2.- una aparente inhibicin de LTP debido a la oclusin de LPT inducida por el medio ambiente.3.- estmulos altamente estresantes (shock) pueden inhibir la produccin de LTP en el hipocampo y por otra parte facilitar LTD.

Pueden ser observados durante un mximo de 24hrs despus del evento estresante, y de igual forma ser bloqueados por la administracin sistmica de antagonistas de NMDAR durante la exposicin al evento estresante. el mismo factor estresante puede inhibir la LTP a travs de la activacin del receptor de glucocorticoides en el hipocampo dorsal y por otra parte, puede facilitar la LTP a travs de la activacin del receptor de mineralocorticoides en el hipocampo ventral.

la inhibicin de LTP ocasionada por los eventos estresantes es un efecto de la metaplasticidad o es simplemente una oclusin de LTP ocasionada por LTP inducido por estrs?Existe evidencia de que el condicionamiento al miedo conduce a una potenciacin de las respuesta, la cual se prolonga hasta 7 das en CA1 y al menos 24hrs en el cerebelo.

Sin embargo, como la inhibicin de LTP en CA1 slo dur 1 da VS la respuesta de potenciacin que duro 7 das.

La respuesta de potenciacin per se no es suficiente para dar cuenta de la falta de LTP en el hipocampo.Desarrollo de la metaplasticidad en la corteza visualSi un animal es criado en un ambiente oscuro, es posible que en las neuronas corticales visuales los umbrales para LTP y LTD se reduzcan.

Y esto puede ser contrarrestado si el animal es expuesto a la luz durante 2 das.

Lo cual puede estar mediado por un interruptor dependiente de la experiencia en la composicin de la subunidad de NMDAR.

Durante los primeros aos de vida, en la corteza visual, de las subunidades NR2 de NMDAR, NR2B es la ms predominante.A travs de un periodo crtico que se presenta durante la maduracin normal del desarrollo, las subunidades NR2A se vuelven ms predominantes.En nios criados en obscuridad los NR2A y debido a que esto puede ser revertido por la exposicin de los mismos a la luz durante 2 horas: la actividad de estos receptores depender de la composicin de las subunidades NMDAR seguida de la estimulacin tetnica. Debido a que los receptores que contienen NR2A producen corrientes que son ms cortas VS. Las que se producen por los receptores que contienen a NR2B. Y debido que esto puede estar asociado a con la reduccin de la acumulacin sinptica de calcio.

Se predijo que la composicin de los receptores NMDA da cuenta de los efectos que tiene la crianza en la oscuridad y la posterior exposicin a la luz, en los umbrales de plasticidad.Los agentes farmacolgicos que imitan los efectos de la exposicin a la luz en ratas criadas en la oscuridad, acortan las corrientes de NMDAR y reducen la elevacin del umbral de LTD.Los ratones knock-out (NR2A) pierden la capacidad de metaplastica de regular sus umbrales de plasticidad.Metaplasticidad asociada al aprendizajeEl aprendizaje causa metaplasticidad que influye en el periodo actual de adquisicin o en el aprendizaje de nueva informacin en el futuro?

Si bien los ambientes estresantes/enriquecidos pueden afectar a la plasticidad sinptica, el aprendizaje y la memoria, la relacin entre metaplasticidad y aprendizaje aun es incierta.

las alteraciones a largo plazo en AHPs inducida por el aprendizaje podran afectar directamente el nuevo aprendizaje.

La disminucin de AHP lenta esta mediada por un aumento prolongado en PKC, la cual, es una seal extracelular regulada por la actividad de la quinasa 1 (ERK1) y ERK2.

Establecimiento del aprendizaje olfativo-discriminativoDisminucin de AHP lentaCambio en umbrales de plasticidad de la corteza olfativaMejora LTD Y se reduce LTPAumenta la relacin NR2A/NR2B de los NMDAR de las clulas piriformes

Un en AHP lenta puede ser producido por el envejecimiento y el aumento de los niveles de corticosterona lo cual perjudica al aprendizaje y la memoria

el estado neuronal modificado ocasionado por la reduccin de AHP lenta podra proporcionar un mejor entorno para el nuevo aprendizaje.

Otro mecanismo se puede deducir de la dependencia de los procesos de transcripcin en el estado de acetilacin de histonas y metilacin del ADNLos animales que han sido entrenados en tareas de memoria muestran un aumento de la acetilacin de histonas en regiones relevantes del cerebro, y la inhibicin farmacolgica de la histona deacetilasa promueve la formacin de memoria a largo plazo Los inhibidores de la metilacin de ADN bloquean la consolidacin de la memoria e inhiben la fase tarda de la LTP.

las protenas que se sintetizan como resultado de la transcripcin de aprendizaje-activado podran promover la formacin posterior de la memoria a largo plazo en una nueva tarea, siempre y cuando se presente una superposicin de las neuronas que participan en el aprendizaje de las dos tareas y, siempre como las protenas producidas durante la primera tarea pueden ser capturados por molculas marcadas durante el aprendizaje de la segunda tarea.Relevancia clnicaLos mecanismos de aprendizaje y memoria se encuentran implicados en todas las funciones cognitivas, y la plasticidad sinptica es vital para la cognicin y el comportamiento normal.No es sorprendente que muchos trastornos neurolgicos estn implicados en dficits de memoria y aprendizaje y por ende una mala regulacin de la plasticidad sinptica.

De igual forma, condiciones anormales como la inhibicin prolongada dela entrada sinptica pueden provocar alteraciones en el complemento del receptor sinptico as como en la expresin de los canales inicos.La medida en que estos ltimos cambios vuelven neuronas a un nivel pre-existente de actividad, pueden ser vistos como homeosttico en la naturaleza.Sin embargo, como algunos cambios incluyen el aumento en la expresin de Ca2 + conductor de los receptores/canales de glutamato, tales como NMDAR y GluR2-que carecen de AMPARs, podran estar realizando una funcin de metaplasticidad.Epilepsia-aumento de GluR2-promocin de niveles patolgicos de plasticidad.

Aprovechamiento de plasticidad para fines clnicos:Surgi a partir de estudios de plasticidad de la corteza visual en adultos, de la cual se crea que no poda exhibir la plasticidad dependiente de experiencia que se ve en los jvenes. Otra consideracin es que la metaplasticidad, mediante la prevencin homesotatica de la saturacin de potenciacin sinptica puede protegerse contra la excitotoxicidad o la epilepsia.La estimulacin sinptica o farmacolgica de los receptores de glutamato pueden inhibir la posterior induccin de crisis epilpticas.La metaplasticidad tambien puede ser controlada por otros mecanismos endgenos que protegen a las estructuras de sufrir excitotoxicidad y muerte como por ejemplo los que estn involucrados en el precondicionamiento isqumico (IPC).