metabolik hastalıklarda genetik - duzen.com.tr · doğumdan önce tanınması gerekli ise!! kesin...
TRANSCRIPT
Metabolik Hastalıklarda Genetik
Ajlan Tükün
XXII. DÜZEN KLİNİK LABORATUVAR GÜNLERİ 14 Ekim 2012 Pazar, Ankara
Sonuçlar Gerekli spesifik son ürün üretilemez, yoksunluk Bozuk enzimin prekürsörleri birikir, toksik etki Alternatif aktivite ve bunların metabolitleri artar.
Substrat A
Gen
Enzim
B C D E
X
G1
E2
G2
E3
G3
E1 E4
G4
Kalıtsal Metabolik Hastalıklar
mtG3
E3’
Konjenital Metabolizma Hastalıklarının tanısı zor;
1. Nadir
2. Genellikle tanı almadan exitus
3. Postmortem bulgular genellikle informatif değil
4. Biyokimyasal yolakları ve birbirleri ile ilişkileri
5
Yenidoğan ve Bebeklerde Konjenital Metabolizma Hastalığı
Soygeçmiş: • Hasta kardeş öyküsü (yaşayan/kaybedilmiş) • Açıklanamayan kardeş ölümü hikayesi
Öykü: • Kusma • Açıklanamayan konvulsiyonlar • Sık enfeksiyon
• Beslenme bozukluğu
Bulgu • Büyüme-gelişme geriliği • Anormal koku • Koma, Letarji • Isı regulasyon bozukluğu (hipotermi) • Hipotoni- hipertoni • Sarılık, KC fnks. bozuklukları, hepatomegali • Dismorfik bulgular?
7
Klinik bulgular
Ön tanı
Tarama testi
Tanı testi
Tanı
Genetik test
Prediksiyon
Genetik Test
endikasyonu
zamanlaması
8
Hastalığın ne zaman tanınması gerektiği ile ilişkilidir
Hastalık ne zaman tanınmalı?
Doğumdan önce
Yaşamla bağdaşmıyor, tedavisi yok
Tedaviye prenatal dönemde başlanması gerekiyor
Yenidoğan döneminde
Tedaviye neonatal dönemde başlanması gerekiyor
9
Tay Sachs
10
Hastalık ne zaman tanınmalı?
Doğumdan önce
Yaşamla bağdaşmıyor, tedavisi yok
Tedaviye prenatal dönemde başlanması gerekiyor
Yenidoğan döneminde
Tedaviye neonatal dönemde başlanması gerekiyor
11
Fetusta aşırı adrenal androjen yapımının baskılanması
Dış genital malformasyonların oluşumunun önlenmesi
KAH’de prenatal tedavi
KAH’de prenatal tanı
Delesyon E3 del 8bp Cluster E6 L307insT Q318X R356W
TK NK
DEX
BV
IVS2 splice I172N
P453S P3OL V281L
0 h
7 h
10 h
24 h
40 h
Anneye DEX başlanması
CVS
SRY-PCR, CYP21 genotiplemesi
Eğer fetus erkek yada normal dişi
ise (olguların 7/8)
DEX kesilir
Eğer fetus çift doz mutasyon
taşıyan dişi ise (olguların 1/8)
Tedavi sürdürülür
Doğumdan önce tanınması gerekli ise!!
Kesin tanı=Genetik test
15
Mutasyonun tanımlanması
•Yaşayan hasta bireyde mutasyon tanımlanır
•Anne ve babanın taşıyıcılığı kesinleştirilir
Prenatal tanı zamanlaması
•Tedavi gerektiren hastalıklar için tedavinin başlangıç zamanı endikasyonu belirler
•Ailenin mutasyonu belirlendikten sonra mümkün olduğu kadar erken dönemde
Uygun doku seçimi
•CVS
•Amniyon sıvısı
•Cilt biyopsisi
•Kord kanı
Taşıyıcılık ne zaman belirlenmeli?
Evlilik öncesinde
Aile öyküsü pozitif
Ailede bilinen mutasyon var
16
Hastalık ne zaman tanınmalı?
Doğumdan önce:
Yaşamla bağdaşmıyor, tedavisi yok
Tedaviye prenatal dönemde başlanması gerekiyor
Genetik test
Yenidoğan döneminde
Tedaviye neonatal dönemde başlanması gerekiyor
17
Fenilalanin Tirozin Fenilalanin
Hidroksilaz
Fenil laktik asit
Fenil pürivik asit
Fenil asetik asit
PKU
H4 biopterin H2 biopterin
O2 H2O
Diyet
proteini
Doku
proteini
Melanin
Epinefrin Tiroksin
CO2+H2O
Diyet
proteini
Doku
proteini
Tedavi? Prenatal tanı? Diyetin düzenli sürdürülmesi
Düzensizlikler IQ’da 8-10 birim düşüklüğe yol açıyor
Uzun süreli, ?yaşam boyu, gebelik süreci
Ailenin sosyo-entelektüel durumu
İnsani özellikler
Ekip yaklaşımı (klinik-laboratuvar-diyetisyen)
Maliyet avantajı Sağlık sigorta sistemi için
Diyet:
1 kutu mama 20-100TL
Destekleyici yaklaşımlar, sık hastalıklar vb
Prenatal tanı:
Bilinen mutasyon için ~150 TL
Tarama testi olarak kullanılamaz!
19
2637 5-ALFA REDÜKTAZ YETMEZLİĞİ (SRD5A2 geni) 2929 AKÇAAĞAÇ ŞURUBU İDRAR HASTALIĞI GENETİK TESTİ (BCKDHA geni) 2929 AKÇAAĞAÇ ŞURUBU İDRAR HASTALIĞI GENETİK TESTİ (BCKDHB geni) 2929 AKÇAAĞAÇ ŞURUBU İDRAR HASTALIĞI GENETİK TESTİ (DBT geni) 4823 BIYOTINIDAZ DEFEKTI (BTD geni) 3193 CANAVAN HASTALIĞI GENETİK TESTİ (ASPA geni) 2782 FANCONİ-BİCKEL SENDROMU (SLC2A2 geni) 3099 FENILKETONÜRI MUTASYON TARAMASI (PAH geni) 2227 HEREDİTER FRUKTOZ İNTOLERANSI (ALBOB geni) 4821 GALAKTOZEMI GENETİK TESTİ (GALT geni) 3624 GİLBERT HASTALIĞI (UGT1A1 geni 5’ TA tekrar sayısı) 3629 GM1 GANGLİOZİDOZİS (GLB1 geni) 2930 İZOVALERİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (IVD geni) 3269 KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ (CYP21A2 geni) 3442 METAKROMATIK LÖKODISTROFI (ARSA1 geni) 2931 METİL MALONİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (MUT geni) 3630 NİEMAN PİCK (NPC1 geni) 3630 NİEMAN PİCK (NPC2 geni) 3630 NİEMAN PİCK (SMPD1 geni) 3610 NÖRONAL SEROİD LİPOFUKSİNOZİS TİP 1 (PPT1 geni) 3611 NÖRONAL SEROİD LİPOFUKSİNOZİS TİP 2 (TPP1 geni) 3612 NÖRONAL SEROİD LİPOFUKSİNOZİS TİP 3 (CLN3 geni) 2236 PROPİONİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (PCCA geni) 2236 PROPİONİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (PCCB geni) 4827 TAY- SACS HASTALIĞI (HEXA geni)
NGS: Yeni Nesil Dizi Analizi
21
primer
dNTP
kalıp
polimeraz
cam lama kimyasal
bağlanma
100-200 milyon
Kalıtsal Hastalıklar Paneli ~700 hastalık
55 kalıtsal metabolizma hastalığı
Rapor nasıl okunmalı?
Hastalıktan sorumlu tek gen var ise Mutasyon var: Hasta
Mutasyon yok: Hasta değil, ayırıcı tanıda başka hastalık düşünülmeli
Hastalıktan sorumlu birden fazla gen var ise Mutasyon var: Hasta
Mutasyon yok:
Çalışılan genlerin hastaların ne kadarından sorumlu olduğu göz önünde bulundurulmalı
Klinik bulgular çok ısrarlı ise diğer genlerden kaynaklanabileceği düşünülmeli
22
Take home messages
Klinik
veya
Tarama
•Kusma,
•Gelişme ve büyüme geriliği,
•Sık enfeksiyon,
•Düşük ısı (ısı regulasyon boz), •DKMH' ı olan kardeş öyküsü,
•Açıklanamayan kardeş ölümü hikayesi
•Anormal koku,
•Sarılık, anormal KC fonksiyonları,
•Hepatomegali,
•Minor dismorfoloji,
Laboratuvar
•Metabolik Asidoz,
•Hiperamonemi,
•Respiratuvar alkaloz,
•Hipoglisemi,
•Ketozis,
•Latik asidoz,
•Piruvat artışı,
•Anemi,
•Lökopeni,
•Trombositopeni
Genetik
• Postnatal tanı: Aile yaklaşımı
• Mutasyonu bilinen ailede prenatal tanı
• Prenatal tedavi
• Medikal abortion: Yaşamla bağdaşmayan hastalıklar
tesekkür ederim