METABOLISME LIPID

1. Digesti, absorpsi dan transport lipid2. Oksidasi asam lemak a. Aktivasi asam lemak b. Transport menembus membran mitokondria c. Oksidasi beta d. Oksidasi asam lemak tidak jenuh e. Oksidasi asam lemak dengan rantai C ganjil f. Oksidasi beta peroksisomal g. Jalur minor oksidasi asam lemak3. Benda keton

4. Biosintesis asam lemak a. Jalur biosintesis asam lemak b. Asetil-KoA karboksilase c. Fatty acic synthase d. Transport asetil-koA mitokondria ke sitosol e. Elongase dan desaturase f. Sintesis triasilgliserol5. Regulasi metabolisme asam lemak6. Metabolisme kolesterol a. Biosintesis kolesterol b. Kontrol terhadap biosintesis dan transport kolesterol c. Penggunaan kolesterol

7. Metabolisme arakidonat a. Jalur siklis metabolisme arakidonat: prostaglandin, prostasiklin dan tromboksan

c. Lalur linier metabolisme metabolisme arakidonat: leukotrien

8. Metabolisme fosfolipid dan glikolipid a. gliserofosfolipid b. sfingofosfolipid c. sfingoglikolipid

DIGESTI, ABSORPSI DAN TRANSPORT

Trigliserida 90% mendominasi lemak makanan dan cadangan energi.

TG tersusun dari triestergliserol dari asam lemak misalnya : asam palmitat dan oleat.

Oksidasi lemak menghasilkan energi > 2X sejumlah yang sama karbohidrat

kering atau protein.

Lemak bersifat nonpolar , tersimpan dalam bentuk anhidrous.

Digesti lipid terjadi di antara fase air-lipid.Karena TG tidak larut dalam air, sedangkan enzim

digestinya larut air, maka digesti TG berlangsung di antara fase air dan lipid.

Jadi kecepatan digesti TG bergantung luas permukaan antar fase.

Luas permukaan meningkat karena kerja pergerakan peristaltik dikombinasi dengan kerja emulsifikasi asam empedu.

Asam empedu adalah detergen yang sangat powerful disintesis oleh hati dan disekresikan melalui kantung empedu ke intestin dan digunakan bila dibutuhkan untuk mengemulsikan lipid makanan.

Lipase pankreas memerlukan aktivasi antar permukaan.

Lipase pankreas mengkatalisis hidrolisis TG pada posisi C1 dan C3 menghasilkan 1,2 diasil gliserol , 2-asil-gliserol dan asam lemak

Aktivitas enzimatik lipase pankreas meningkat tajam bila kontak dengan antar permukaan air – lipid, suatu fenomena aktivasi antar permukaan.

Enzim ini akan terikat di lokasi antar permukaan dgn bantuan kolipase pankreas, suatu protein yang membentuk komplek 1 : 1 dng lipase.

Fosfolipase A2 pankreas.Enzim ini bekerja dengan cara memutus ikatan ester pada C2 TG menghasilkan lisofosfolipid , suatu detergen. Enzim ini juga bekerja pada antar permukaan air-lipid.

Asam empedu dan protein pembawa asam lemak membantu absorpsi lipid di intestin (usus halus).Campuran asam lemak, mono dan diasilgliserol diabsorpsi sel mukosa usus halus dengan bantuan asam empedu. Asam empedu membentuk misel yang membawa produk degradasi lipid sehingga dapat ditransport menembus membran sel usus yang permukaannya berlapis air.

Contoh kasus:Individu dengan obstruksi duktus biliaris, hanya bisa menyerap sedikit lemak diet/makanan sehingga hasil hidrolisis TG dan sisa lemak dikeluarkan sebagai feses yang cair (steatorhea)

Asam empedu juga dibutuhkan untuk mengefisiensikan penyerapan vitamin larut lemak yaitu vitamin A, D, E dan K.Di dalam sel usus asam lemak membentuk kompleks dgn “intestinal fatty acid-binding protein” (I-FABP) suatu protein sitoplasma yang membantu meningkatkan kelarutannya dan melindungi sel dari efek sifat detergen dari garam asam lemak.

Lipid ditransport dalam bentuk kompleks Lipoprotein.Produk hasil digesti lipid yang diabsorpsi oleh sel usus halus diubah kembali menjadi TG oleh sel dan dikemas dalam partikel lipoprotein yang disebut kilomokron. Kilomikron ini akan dilepaskan ke dalam darah melalui sistem limfatik.

Sedangkan TG yang disintesis di hati akan dikemas dalam bentuk “very low density lipoprotein” (VLDL) dan dilepaskan langsung ke dalam sirkulasi darah.

TG dalam kilomikron dan VLDL akan dihidrolisis menghasilkan asam lemak dan gliserol oleh enzim lipoprotein lipase di kapiler dan jaringan adiposa. Hasil asam lemak akan diambil oleh jaringan tsb.

Sedang gliserol ditransport ke hati dan ginjal untuk diubah menjadi dihidroksi asetonfosfat (masuk jalur glikolisis Embden Meyerhof) oleh enzim-enzim gliserol kinase dan gliserol-3 P dehidrogenase.

Di jaringan adiposa mobilisasi TG melibatkan enzim hormone-sensitive triasilgliserol lipase. Asam lemak akan dilepaskan ke dalam sirkulasi darah dibawa oleh albumin. Kelarutan maksimum asam lemak hanya 1/1000000 M. Bila kadarnya melebihi itu maka asam lemak membentuk misel yang berefek detergen sehingga dapat merusak protein dan struktur membran, jadi bersifat toksik.

OKSIDASI ASAM LEMAK.

Aktivasi asam lemak:Sebelum asam lemak dapat dioksidasi , mereka harus diaktifkan lebih dahulu dengan reaksi yang dikatalisis oleh enzim asil-koA sintetase (tiokinase).

As lemak + koA + ATP asil-koA + AMP + Ppi

Tujuannya adalah untuk menghasilkan senyawa berenergi tinggi (asil-koA) dimana energi tingginya diperoleh dari hidrolisis ATP.Reaksi aktivasi ini berlangsung di sitosol.

Transport asil-koA menembus membran mitokondria.

Eugene Kennedy dan Albert Lehninger menyatakan bahwa oksidasi asam lemak ternyata berlangsung di mitokondria.

Bagaimana asil-koA dapat menembus membran mitokondria? Sebab asil-koA rantai panjang tidak bisa secara langsung menembus membran dalam mitokondria.

Proses translokasi ini berlangsung dengan bantuan protein pembawa (“carrier protein”) yang spesifik.

Tahapan proses transportnya sbb.:

1. Gugus asil dari asil-koA di sitosol akan dipindah-kan ke molekul karnitin dan melepaskan koA ke sitosol.

2. Asil-karnitin yang terbentuk ditransport ke dalam matriks mitokondria dengan suatu sistem transport.

3. Gugus asil dari asil-karnitin akan dipindahkan ke molekul koA dalam matriks mitokondria.4. Karnitin yang dilepaskan dikembalikan ke sitosol.

Dengan demikian ada 2 pool koA yaitu di sitosol dan di dalam mitokondria.

Enzim yang dapat memindahkan gugus asil tersebut adalah Carnitine palmitoyl transferase I dan II yang terletak dipermukaan luar (I) dan dalam (II) membran dalam mitokondria.

Oksidasi beta.Meliputi 4 tahapan oksidasi asil-koA (fatty acyl-coA).

1. Pembentukan ikatan rangkap trans antara C

dan C melalui proses dehidrogenasi yang dikatalisis suatu flavoenzim asil-koA dehidrogenase.

2. Hidrasi ikatan rangkap oleh enzim enoil-koA hidratase membentuk suatu 3-L-hidroksi asil-koA.

3. Dehidrogenasi produk -hidroksi asil-koA ini oleh enzim 3-L-hidroksi asil-koA dehidrogenase menghasilkan senyawa -ketoasil-koA.

4. Pemutusan ikatan C dan C melalui reaksi enzim ketoasil-koA tiolase menghasilkan

asetil-koA dan

asil-koA baru dengan 2 atom C lebih

pendek.

FADH2 yang terbentuk pada reaksi 1 akan dapat dipakai pada proses rantai pernafasan di permukaan membran dalam mitokondria.

Mitokondria memiliki 3 macam enzim asil-koA DH spesifik untuk

1. “fattyacil-coA” rantai pendek, 2. sedang (“medium-chain acyl-CoA

dehydrogenase”/MCAD) dan 3. panjang.

Defisiensi enzim asil-koA DH

Menyebabkan konsekuensi fatal yaitu pada kasus sudden infant death syndrome (SIDS)

: suatu penyakit yg diturunkan secara genetik dimana terjadi defisiensi MCAD sampai 10%.

Glukosa adalah sumber energi setelah makan, tetapi pada saat kadar glukosa rendah dan dibutuhkan oksidasi asam lemak maka pada kasus ini terjadi ketidak seimbangan energi.

Defisiensi asil-koA DH juga terjadi pada Jamaican vomiting sickness.

Pada kasus ini penderita mengalami muntah-muntah diikuti kejang-kejang, koma dan

kematian. Pada hampir semua kasus ini terjadi hipo-glikemia berat. Kondisi ini akibat dari memakan buah ackee tanpa dikupas.

Buah ackee mengandung senyawa hipoglisin A :suatu asam amino yang tidak umum, :dapat dimetabolisme menjadi metilensiklo- propilasetil-koA (MCPA-coA), :dapat menjadi substrat bagi asil-koA DH menghasilkan produk yg dapat memodifikasi secara kovalen gugus prostetik enzim-FAD tersebut sehingga tidak dapat berfungsi.

Jadi dikatakan bahwa MCPA-koA adalah inhibitor mekanik bagi enzim asil-koA DH.

Fungsi oksidasi asam lemak.

Fungsi utama adalah menghasilkan energi. Satu putaran oksidasi beta (reaksi 1 s/d 4) menghasilkan NADH dan FADH2 dan 1 asetil-koA.

contoh:Oksidasi palmitoil-koA (C16) terjadi 7 kali oksidasi beta, menghasilkan 7 FADH2, 7NADH dan 8 asetil-koA. Oksidasi 8 asetil-koA menghasilkan 8 GTP, 24 NADH dan 8 FADH2. Sehingga diperoleh 31 NADH (93 ATP), 15 FADH2 (30 ATP) 8 GTP dikurangi ekivalen 2 ATP pada pembentukan asil-koA. Hasil akhir adalah 129 ATP.

Oksidasi asam lemak tidak jenuh.

Hampir semua asam lemak tidak jenuh alamiah ikatan rangkapnya berbentuk cis, yang sering dimulai pada ikatan antara C9 dan C10 disebut juga 9 atau 9-double bound.

Bila ada ikatan rangkap yang lain biasanya selang tiga karbon. Jadi bila ada ikatan rangkap berdekatan biasanya yang satu pada C nomor ganjil yang lain C nomor genap C9 dengan C10.

Oksidasi beta menemui masalah pada saat menghadapi ikatan rangkap sehingga diperlukan 3 enzim tambahan.

1. Pada saat terbentuk asil-koA dengan ikatan rangkap enzim cis-, enoil-koA hidratase tidak dapat bekerja , sehingga diperlukan enoil-koA isomerase utk mengubah ikatan rangkap cis 3

menjadi trans 2.

2. Adanya ikatan rangkap pada atom C ganjil akan menghasilkan 2,4 dienoil-koA yang merupakan substrat yang jelek bagi enoil-koA hidratase. Untuk itu

perlu enzim 2,4-dienoil-koA reduktase (NADPH dependent) yang akan mereduksi ikatan rangkap 4.

Reduktase akan menghasilkan trans-3-enoil-koA, yang

akan diubah oleh 3,2-enoil-koA isomerase menghasilkan trans-2-enoil-koA.

Oksidasi asam lemak rantai ganjil.

Asam lemak dengan rantai C ganjil, reaksi kimia putaran terakhir akan menghasilkan senyawa dengan 3 atom C, propionil-koA yang kemudian akan diubah menjadi suksinil-koA untuk dimasukkan ke siklus asam sitrat.

Perubahan propionil-koA menjadi suksinil-koA melibatkan 3 enzim.

1. Propionil-koA karboksilase mengubah

propionil-koA menjadi (S)-metilmalonil-koA.2. Metilmalonil-koA rasemase mengubah (S)-metilmalonil-koA menjadi

(R)-metilmalonil-koA.3. Metilmalonil-koA mutase mengubah

metilmalonil-koA menjadi suksinil-koA.

Reaksi karboksilasi di atas memerlukan koenzim biotin.

Sedangkan metilmalonil-koA mutase mengandung gugus prostetik B12.

Suksinil-koA yang dihasilkan tidak dapat langsung masuk ke siklus asam sitrat tetapi harus diubah dulu menjadi piruvat atau asetil-koA agar dapat masuk ke siklus tersebut.

Oksidasi beta peroksisomal.Oksidasi beta peroksisomal seperti yang terjadi di motokondria, namun fungsinya adalah untuk memendekkan asam lemak dengan rantai C sangat panjang , lebih dari 22 atom C. Sehingga hasil selanjutnya dapat dioksidasi melalui oksidasi beta di mitokondria.

Perbedaannya terletak pada enzim-enzimnya dan tidak memerlukan karnitin untuk memasukkan asam lemak tersebut ke dalam peroksisom.

Oksidasi beta peroksisomal melibatkan 3 enzim berikut.

1. Asil-koA oksidase, dengan kofaktor FAD acyl-coA + O2 trans-2-enoil-coA + H2O2

2. Peroksisomal enoil-koA hidratase dan 3-L- hidroksiasil-koA DH

3. Peroksisomal tiolase. Enzim ini tidak dapat bekerja terhadap asam lemak 8 C atau kurang.

Jalur minor oksidasi asam lemak.

Oksidasi utk asam lemak bercabang adalah oksidasi-. Contoh asam lemak rantai cabang adalah Phytanic acid, lemak ruminan, klorofil.

Suatu defek genetik yang langka, penyakit Refsum (phytanic acid storage syndrome), mengakibatkan akumulasi metabolit lemak ini di seluruh tubuh. Karakteristik penyakit ini:

kesulitan neurologis progresif seperti tremor, berjalan sempoyongan, penglihatan malam hari jelek.

Penyakit ini disebabkan defisiensi proses -hidroksilasi.

-Oksidasi.

Oksidasi untuk asam lemak rantai sedang dan panjang.

Oksidasi ini berlangsung di retikulum endoplasmik.

Benda keton.Asetil-koA hasil oksidasi asam lemak di mitokondria selanjutnya akan dioksidasi dalam siklus asam sitrat. Sejumlah tertentu asetil-koA akan mengalami nasib berbeda. Dalam proses ketogenesis di mitokondria sel hati asetil-koA akan diubah menjadi asetoasetat atau D- -hidroksibutirat. Senyawa ini bersama dengan aseton disebut benda keton yang dapat menjadi sumber energi bagi otot dan jantung. Otak biasanya menggunakan glukosa sebagai sumber energi, namun dalam keadaan terpaksa seperti kelaparan otak dapat menggunakan benda keton sebagai sumber energi.

Pembentukan asetoasetat.1. Dua asetil-koA berkondensasi membentuk asetoasetil-koA.

2. Kondensasi asetoasetil-koA dengan asetil-koA (ketiga) menghasilkan HMG-koA (-hidoksi- - metilglutaril-koA) oleh enzim HMG-koA sintase.

3. Degradasi HMG-koA menjadi asetoasetat dan asetil- koA yang dikatalisis oleh enzim HMG-koA liase.

Asetoasetat dapat direduksi menghasilkan -hidroksi butirat oleh -hidroksi butirat dehidrogenase.