3/14/16  

1  

MIASTENIJA  GRAVIS  

Neli  Bizjak    

PTON,  5.3.2016  

•  Avtoimuna  bolezen  živčno-­‐mišičnega  sNka  (Drachman  DB.  N  Engl  J  Med  1994)  

•  Prevalenca  20⁄100  000  v  ZDA  (Phillips  LH.  Ann  N  Y  Acad  Sci  2003)  

•  Incidenca  1.7-­‐10.4⁄1  000  000  (Phillips  LH.  Neurology  1996)  

•  Najvišja  incidenca  v  Barceloni:  21⁄1  000  000  (Aragones  JM  et  al.  Neurology  2003)  

•  Na  pojavnost  MG  vplivata  spol  in  starost:  – <40  let:  Ž  zbolijo  3x  pogosteje  kot  M  – Med  puberteto  in  >40  let:  Ž=M  – >50  let:  M  zbolijo  pogosteje  

(Grob  D  et  al.  Muscle  Nerve  2008)    

– MG  pri  otrocih  zelo  redka-­‐v  Evropi  in  S.  Ameriki  predstavlja  10-­‐15  %  vseh  bolnikov  z  MG  (Phillips  LH.  Ann  N  Y  Acad  Sci  2003)  

– V  Aziji  (Kitajska):  50  %  pred  15  letom  starosN  (Zhang  X  et  al.  J  Neurol  Neurosurg  Psychiatry  2007)  

3/14/16  

2  

Imunopatogeneza  

•  85  %  proNtelesa  proN  AChR  (Lindsrom  PJ.  Science  1973)  

•  5  %  proNtelesa  proN  mišično-­‐specifičnemu  receptorju  Nrozin  kinaze  (MUSK)  (Hoch  W  et  al.  Nat  Med  2001)  

•  10  %  seronegaNvna  MG    

•  Motnje  priželjca  (hiperplazija⁄neoplazija  Nmusa)  (Berrih  S  et  al.  Neurology  1984,  Roxanis  I  et  al.  J  Neuroimmunol  2001)  

•  Genetska  predispozicija:  HLA-­‐D3  in  B8,  HLA-­‐DR2  in  B7,  HLA-­‐DR9,  PTPN22,FCGR2,CHRNA1)  (Giraud  M  et  al.  Neurology  2001)  

Živčno-­‐mišični  sNk  

Živčno-­‐mišični  prenos  

3/14/16  

3  

Klinična  slika  •  Mišična  utrudljivost,  ki  se  spreminja  tekom  dneva    

•  Poslabšanje  med  akNvnostjo  in  izboljšanje  ob  počitku  

•  Očesne:  –  Ptoza  (asimetrična,  utrudljivost  ob  pogledu  navzgor)  – Diplopija    

•  Bulbarne:  – Dizartrija  (nazalni  govor)  – Disfagija  – Disfonija  (hripavost)  –  Težko  zapiranje  in  odpiranje  čeljusN,  žvečenje  

•  Obrazne:  – Oteženo  zapiranje  vek  –  Slinjenje  

•  Okončine:  –  Proksimalne,  simetrično  –  Roke  bolj  kot  noge  

•  Aksialne:  – Otežena  fleksija  vratu  – Otežena  ekstenzija  vratu  (padanje  glave)  

•  Dihalne:  – Dispneja  ob  naporu  – Ortopneja,  tahipneja  – Dihalna  odpoved  

 

•  Pogosta  poslabšanja  ob  okužbah,  stresu,  kirurških  posegih,  določenih  zdravilih  

•  Progres  bolezni  do  max  prizadetosN  v  prvih  2  leNh    

•  V  10-­‐15  %  spontane  dolgotrajne  remisije    

   

Grob  D  et  al.  Muscle  Nerve  2008    

3/14/16  

4  

Klinični  podNpi  •  Glede  na  distribucijo  prizadeNh  mišic:  – Okularna  MG  – Generalizirana  MG  

•  Glede  na  starost  ob  začetku  bolezni:  – MG  z  zgodnjim  začetkom  (<40  letom)  – MG  s  poznim  začetkom  (>40  letu)  

•  MG  v  povezavi  z  Nmomom  •  MUSK  MG  •  SeronegaNvna  MG  

Generalizirana  MG  

•  Z  zgodnjim  začetkom  (<40  letom):  •  Pogosteje  Ž  •  PoziNvna  AChR  proNtelesa  •  Hiperplazija  Nmusa  •  Pridružena  druga  avtoimuna  obolenja  •  Odsotnost  proNteles  proN  drugim  mišičnim  komponentam  

•  S  poznim  začetkom  (>40  letu):  •  Pogosteje  M    •  Normalen  Nmus⁄atrofija  Nmusa  •  ProNtelesa  proN  AChR,  NNnu,  rianodinskim  R  •  Težji  potek  

 

Okularna  MG  

•  Izolirana  mišična  oslabelost  očesnih  mišic  

•  17  %  bele  populacije  z  MG  (Grob  D  et  al.  Muscle  Nerve  2008)  

•  Pogostejša  pri  otrocih  v  Aziji-­‐58  %  (Zhang  X  et  al.  J  Neurol  Neurosurg  Psychiatry  2007,  Chiu-­‐H-­‐C  et  al.  Neurology  1987)  

•  50  %  proNtelesa  proN  AChR  (Kepersmith  MJ  et  al.  Arch  Neurol  2003)  

•  Redko  proNtelesa  proN  MUSK  (Bennep  DL  et  al.  J  Neurol  Neurosurg  Psychiatry  2006,  Caress  JB  et  al.  Arch  Neurol  2005,  Chan  JW  et  al.  Br  J  Ophthalmol  2007)  

3/14/16  

5  

MG  z  MUSK  proNtelesi  •  ProNtelesa  proN  mišično-­‐specifični  Nrozin  kinazi  

•  Pogosto  aNpična  klinična  slika:  – SelekNvna  oslabelost  obraznih,  bulbrnih,  vratnih  in  dihalnih  mišic  

– Pridružena  atrofija  mišic  – Pogoste  dihalne  krize  

•  Pogosteje  Ž  z  zgodnjim  začetkom  •  Normalen  Nmus  

 Sanders  DB  et  al.  Neurology  2003  

MG  v  povezavi  s  Nmomom  

•  10-­‐15  %  bolnikov  z  MG  ima  tumor  Nmusa-­‐Nmom    

•  M=Ž  •  Pri  katerikoli  starosN  •  Težji  klinični  potek  •  Timektomija  •  Kronična  imunosupresija    

Skeie  GO  et  al.  Eur  J  Neurol  2008,  Evoli  A  et  al.  Neurology  2002  

 

SeronegaNvna  MG  •  Odsotnost  proNteles  proN  AChR  in  MUSK  

•  Heterogena  klinična  slika:  –  Izolirana  okularna  –  Blaga  generalizirana  –  Huda  generalizirana  

•  Dober  odziv  na  imunosupresijo,  plazmaferezo,  Nmektomijo  

•  Nizko-­‐afinitetna  proNtelesa  IgG1  proN  AChR  v  66  %  seronegaNvnih  MG  (Leite  MI  et  al.  Brain  2008)  

 

Vincent  A  et  al.  Semin  Neurol  2004  

3/14/16  

6  

Diagnoza  •  TesN  ob  bolnikovi  postelji  •  Elektrofiziološke  preiskave  •  Določanje  koncentracije  serumskih  proNteles  •  CT⁄MR  prsnega  koša  •  TesN  funkcije  ščitnice  

TesN  ob  postelji  

•  Test  z  edrofonijem  (Tensilon®  10  mg⁄ml)  v  odmerku  2  mg  i.v.,  ki  ga  lahko  ponavljamo  vsakih  60  s  (max  10  mg)  – Nujno  monitoriranje  srčne  funkcije  – Redko  bradikardija,  sinkopa  

•  Ice-­‐pack  test:      

 

3/14/16  

7  

Elektrofiziološke  preiskave  •  EMG  z  repeLLvnim  draženjem  – Patološki  pri  75  %  bolnikov  z  generalizirano  MG    – <50  %  pri  okularni  MG  – Proksimalne  in  obrazne  mišice  

•  SFEMG  

 

Imunoserološki  tesN  •  Določanje  proLteles  proL  AChR  (85  %  gen.  MG,  50  

%  okularna  MG)  

•  Določanje  proLteles  proL  MUSK  (40  %  AChR-­‐neg.  bolnikov)  

•  Določanje  proLteles  proL  AChR  z  nizko  afiniteto  (66  %  seronegaNvnih  bolnikov)  

•  Določanje  proLteles  proL  LLnu  (95  %  z  Nmomom,  50  %  bolnikov  z  MG  s  poznim  začetkom)  

•  Določanje  proLteles  proL  rianodinskim  receptorjem  (70  %  bolnikov  z  Nmomom,  zelo  huda  bolezen)  

 Meriggioli  MN  et  al.  Lancet  Neurol  2009  

DiagnosNčni  algoritem    (Meriggioli  MN  et  al.  Lancet  Neurol  2009)  

 

3/14/16  

8  

Neonatalna  prehodna  MG  •  pri  10-­‐20  %  novorojenčkov  mater  z  MG  •  Prehajanje  materinih  AchR  Pt  preko  placente  na  plod  

(Papazian  O.  J  Child  Neurol.  1992)      •  75  %  verjetnost,  da  bo  tudi  naslednji  sorojenec  imel  prehodno  neonatalno  miastenijo  (Papazian  O.  J  Child  Neurol  1992,  Morel  E  et  al.  Neurology.  1988,  Namba  T  et  al.  Pediatrics  1970).  

   •  pojav  klinične  slike  v  nekaj  urah  do  3  dni  po  rojstvu  

(Papazian  O.  J  Child  Neurol  1992,  Namba  T  et  al.  Pediatrics  1970).      •  najbolj  prizadeN  novorojenčki  imajo  v  anamnezi  podatek  o  polihidramniju  in  lahko  imajo  artrogripozo  mulNplex  (Dinger  et  al.  Neuromuscul  Disord  1993)  

   

 

•  Klinična  slika:  – generalizirana  hipotonija  – kitni  refleksi  so  prisotni  – diplegija  obraza  – slabše  sesanje  in  požiranje  – šibek  jok  –  redkeje  ptoza  in  oqalmoplegija  – oslabelost  dihalnih  mišic  

•  Diagnoza:  –  posumimo  pri  novorojenčku,  katerega  maN  ima  znano  MG  

–  če  maN  nima  znane  MG:  opazujemo  odziv  novorojenčka  (klinično  izboljšanje  za  >15  %  v  15  min  in  traja  1-­‐3  h)  na  administracijo  inhibitorja  anNholinesteraze  

– NeosNgmin  meNlsulfat  0,15  mg/kg  IM  ali  SC  –  Edrophonium  0,03-­‐0,15  mg/kg  IM,  SC,  IV  –  Potrebna  previdnost,  pripravljeni  pripomočki  za  oživljanje,  atropin  za  kontrolo  muskarinskih  stranskih  učinkov  

–  EMG  z  repeteNvnim  draženjem  

3/14/16  

9  

•  Zdravljenje:  •  Podporno  •  neosNgmin  pol  ure  pred  hranjenjem      •  Prognoza:  – 90  %  novorojenčkov  okreva  popolnoma  do  2.  meseca  starosN  (Papazian  O.  J  Child  Neurol  1992)  

–  redki  primeri  trajne  oslabelosN  bulbarnih  in  obraznih  mišic  (Jeannet  PY  e  tal,  Neurology  2008;  Oskoui  M  e  tal,  Neurology  2008).  

•     

Diferencialna  diagnoza  

•  Kongenitalni  miastenični  sindromi  (že  v  1.  letu  življenja,  seronegaNvni,  ni  odziva  na  imunomodulatorno  terapijo)  

•  Lambert-­‐Eaton  miastenični  sindrom  (neprizadetost  očesnih  mišic,  hiporefleksija,  suha  usta,  impotenca,  posturalna  hipotenzija)  

•  Botulizem  •  Mitohondrijske  citopaLje  (pogosto  pridružene  še  druge  

nevrološke  abnormnosN  in  epilepsija)  •  MiopaLje  •  Guillain-­‐Barré  sindrom  in  Miller-­‐Fischer  sindrom  •  ADEM  •  MulLpla  skleroza  •  Tumor  možganskega  debla  •  HipoLroidizem  

Zdravljenje  •  Inhibitorji  holinesteraze:  

–  PiridosLgmin  bromid  (MesLnon®)  30-­‐90  mg  na  dan⁄4-­‐6  h  p.o.  •  Kratkotrajna  imunoterapija:  

–  Plazmafereza  4-­‐6x  vsak  drugi  dan  –  IVIG  2  g⁄kg  v  2-­‐5  dneh  

•  Dolgotrajna  imunoterapija:  –  KorLkosteroidi  –  AzaLoprin  (Imuran®)  –  Mikofenolat  mofeLl  (CellCept®,  Myfenax®)  –  Ciklosporin  –  Tacrolimus  –  Ciklofosfamid  –  Rituximab  

•  Timektomija    

 

3/14/16  

10  

Algoritem  zdravljenja  (Meriggioli  MN  et  al.  Lancet  Neurol  2009)  

 

Miastenične  krize  

•  Mišična  oslabelost  pri  bolnikih  z  MG,  ki  zahteva  intubacijo  z  dihalno  podporo  

•  Potrebna  ukinitev  inhibitorjev  holineseraze  •  Plazmafereza  hitro  učinkuje  •  IVIG  

Zdravila,  ki  lahko  poslabšajo  MG  •  Kontarindicirana:  – D-­‐penicilamin  

•  Uporabljaj  previdno:  – Telitromicin  

3/14/16  

11  

•  DefiniLvno  poslabšajo  mišično  oslabelost  pri  večini  bolnikov:  – Kurare  in  sorodna  zdravila  – Botulin  – Aminoglikozidi  – Makrolidi  – Fluorokinoloni  –  Interferon-­‐alfa  – Magnezij  

•  Lahko  poslabšajo  mišično  oslabelost  pri  nekaterih  bolnikih:  – Blokatorji  kalcijevih  kanalčkov  – Beta-­‐blokerji  – LiNj  –  Jodna  kontrastna  sredstva  – staNni  

Hvala  za  pozornost