Mieloproliferativne bolezni

Marjana Glaser Oddelek za hematologijo in hematološko onkologijoUKC Maribor

mg

Mieloproliferativne neoplazme (MPB)

Heterogena skupina bolezni, za katere je značilna ↑

proliferacija

eritroidne linije

megakariocitne linije

mieloidne linije

Klinične značilnosti se pogosto prekrivajo

Reaktivne spremembe se kažejo kot MPB

Potreba po molekularnemi in histopatološkem vrednotenju spremenjenih fenotipov

mg

Variabilni tok in klonalnost MPB

ključni vzrok MPB - klonalna hematopoeza na nivoju matične celice

Pojav dodatnih klonalnih sprememb v času bolezni

napredovanje MPB v mielofibrozo in akutno levkemijo

PRV and PMF so klonalne

Podgrupa ET - poliklonalna hematopoeza

mg

Zakaj se pojavi klonalnost MPB

Do danes ni najdene nobene za MPB značilne specifične citogenetske spremembe , odgovorne za klonalnost

Pogoste citogenetske lezije, značilne za druge mieloidne neoplazme

Delecija 5 q, 13 q, 20 q

Numerične aberacije kromosomv 1,8,9

Disomija kratkega kraka kromosoma 9 pri PRV

mg

Mutacije v patogenezi MPB

JAK2 (JAK-V617F) na exonu 14 – najpogostejša pri MPB

JAK 2 na exonu 12 – 5% bolnikov s PRV

Mutacije na trombopoetinskem receptorju –bolniki s primarno mielofibrozo in ET do 9% ( 5 variant)

Pomen ( dokazan in vivo pri transgenih miših)

Vse tri inducirajo mieloproliferativni fenotip

↑ekspresija JAK-V617F sproži PRV podoben fenotip,

↓ ekspresija sproži ET podoben fenotip mg

Klonalna raznolikost poola progenitorjev

Genotipska raznolikost MPB je posledica točkastih mutacij in občasnih citogenetskih lezij

JAK2V617F – 3 različno izražene genotipske vrste (divja, heterozigotna, homozigotna)

Druge najdene mutacije

del20q+ JAK2V617F

del20q+ del13q, disomija 9, JAK2V617F

Nabiranje mutacij pri MPB je slučajno in ne naprej določeno mg

Variabilnost v JAK2-V617F

Razlike v obremenjenosti mutacije alelov JAK2-V617F

PRV in PMF homozigotna obremenitev od 0 –100%

ET od 0 do 50% in redko 50% heterozigotna obremenitev – posledica pomanjkanja disomije kromosoma 9

Obremenitev vpliva na za MPB specifično gensko izraženost in klinične značilnosti ( sekundarna fibroza, tromboza, hematokrit, število L in T)

mg

ZDRAVLJENJE PRIMARNE MIELOFIBROZE

mg

Primarna mielofibroza (PMF)

Ph kromosom negativna mieloproliferativna neoplazma s slabo prognozo (preživetje < 5 let)

PMF je klinično enaka po- PRV in po- ET mielofibrozi:

splenomegalija, leukoeritroblastoza, citopenija,“teardrop” poikilocitoza, fibroza KM, extramedularna hematopoeza, povečana gostota malih žilic v KM mg

Diagnoza PMF – International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment

Dg postavimo na podlagi

3 velikih in

2 od manjših Dg kriterijev

mg

Lille točkovalni sistem – za prognozo

bolnika (ocena tveganja) S pomočjo 3

parametrov določimo točke

Hb < 100 g/L

L < 4 ali > 30 x 109/L

T <100 x 109/L

Vsaka sprememba dobi 1 točko

Preživetje glede na število točk

0 - 93 mesecev

1 - 26 mesecev

2 - 13 mesecev

mg

Standardno zdravljenje PMF

Usmerjeno v zdravljenje simptomov, ki vplivajo na kvaliteto življenja (paliativno)

Noben način nima vpliva na spremembo naravnega poteka bolezni

mg

Anemija

Transfuzija E in ( T)

Helacija ( feritin> 1000)

B12, folati, Fe

Androgeni – Danazol 600 mg/dan

odmerek ↓ do najmanjšega učinkovitega v 6 m.

odgovor 37 – 55 % v 3 do 6mesecih

rhu EPO

Primeren za bolnike s serumskim EPO < 125 U/L pri odmerku rhuEPO 350 U/kg / teden

učinek izboljša dodajanje interferona

mg

Anemije II

Melfalan PO 38% bolnikov postane neodvisnih od transfuzije

Talidomid ( + prednizon) stranski učinki!

50 mg/dan – izboljšanje v 62%

Lenalidomid ↓ stranskih učinkov (mielosupresija)

Druga linija :ni odgovora na talidomid, imajo 5 q-

Pomalidomid – CC 4047 Manj nevrotoksičen

v raziskavi

mg

Splenomegalija

Hidroxiurea

Citoredukcija

Omili simptome in zmanjša vranico

Nima selektivnega vpliva na ↓malignega klona

Ne vpliva na naravni potek bolezni

hematopoetska toksičnost

Obsevanje vranice z nizkimi dozami

Prehodno ↓ vranice

Izboljšanje simptomov pri B, ki niso kandidati za OP

mg

Splenektomija

dolgotrajno izboljšanje pri simptomatskih bolnikih (anemiji, portalni hipertenziji, hudi trombocitopeniji , boleči vranici)

Potencialno nevarna pri bolnikih z napredovalo boleznijo

Komplikacije po OP

Takojšnje :krvavitev, okužba,tromboza,

Trombocitoza-tromboza!

kompenzatorna hepatomegalija

Levkemična transformacija ( pri B z ↑ vranico in ↓T pred OP)

Zdravljenje: HU,kladribrin

,

mg

Eksperimentalno zdravljenje

V klinična testiranja so vključeni bolniki s PMF in sekundarno po -PRV in po- ET

Vključujejo intermediarne/ high risk ali simptomatske bolnike

mg

Eksperimentalno zdravljenje

JAK inhibitorji

Male molekule, ki blokirajo JAK-STAT pot mutiranega in delno divjega tipa JAK2V617F

Vplivajo na hematopoezo, niso specifični za JAK ( drugi organi), toksični

Neznano, kateri je najboljši, ker medsebojna klinična učinkovitost zdravil do sedaj ni bila primerjana

Kromatin modificirajoči agensi

Preprečujejo metilacijo DNA,

5 azacitidin (Vidaza)- RR 24%

decitabin (Dacogen) - ↓

vranico, mielosupresija

mg

Eksperimentalno zdravljenje

Anti angiogeni faktorji

Blokirajo razrast žilic ( tirozin kinaza, VEGFR)

SU5416, PTK989/ZK222584… inhibirajo VEGFR tirozin kinazo

Bevacizumab – monoklonsko At proti VEGF

aplidin

peptid iz morja- preprečuje proliferacijo megakariocitov in nastanek fibroze

Kmalu v kliničnih študijah

“navadni” in PEG IFN

Nista tako učinkovita pri zdravljenju PMF kot pri PRV in ET

Hipoteza : IFN lahko v “pre fibrotični” fazi PMF upočasni napredovanje bolezni

PMF!

mg

Presaditev KM

Alogena TKM trenutno edini možni način ozdravitve

pri bolnikih ≤ 65 let ali starejših “biološko” mlajših

“watcfull waiting” -mladi bolniki z “low risk”

Splenektomija pred transplantacijo??

Ni podaljšanja preživetja

tarčna zdravila ( JAK inhibitorji, modifikatorji kromatina) Pred TKM ↓ splenomegalijo in potrebe po transfuziji

Po TKM delujejo konsolidacijsko

mg

Pristop k zdravljenju PMF 2009

Lille točkovalnik starost Standardno zdravljenje

alternativa

Lille 0 < 4545 – 65> 65

WWWWWW

SCTSCTMMT/IFN

Lille I/II < 4545 – 65> 65

SCTSCTKonvencionalnaTh

MMTMMTMMT/SCT do 70let

WW – glej in čakaj, SCT – presaditev kostnega mozga,

MMT zdravljenje z majhnimi molekulami, IFN - interferon

mg

INTERFERON IN MIELOPROLIFERATIVNE BOLEZNI

mg

Interferon – novo staro zdravilo

Prvi odkriti citokin pred 5o leti (Isaacs, Lindenmann)

7 različnih vrst pri človeku

Delovanje :

Imunomodulatorno

Antiproliferativno

Proapoptotično

IFN alfa

Indikacije za IFN

1986 IFN α 2a in IFN α 2b za zdravljenje dlakastocelične levkemije

Bcr-abl negativne MPB (PRV, ET) – hematološki odgovor 80%

druge rakaste bolezni in virusne bolezni (melanom, folikularni limfom, hepatitis B in C, kondilom)

mg

Biološka aktivnost IFN

Stimulira citotoksično aktivnost T ly, dendritičnih celic,NK, monocitov, makrofagov

↑ ekspresijo površinskih molekul (MHC I) za lažje prepoznavanje okužene ali spremenjene celice s strani imunih efektorjev

Aktivira gene za apoptozo (kaspaze, TRAIL, Bak, Bax)

Zavira antiapoptotične gene ( Bcl2, apoptozo inhibirajoči protein)

modulira celično diferenciacijo

Deluje antiagiogeno

mg

Delovanje IFN pri MPB

Inhibira proliferacijo hematopoetskih progenitorjev in vitro

↓ sposobnost formiranja kolonij eritroidnih, granulocitnih in megakariocitnih prednic pri PRV in PMF

Ponoven pojav poliklonalnih prednic

Izginotje kromosomskih abnormalnosti , ki so bile prisotne pred Th

↓ cirkulirajočih mutiranih celic

mg

Pomen IFN za zdravljenje MPB

MPB prednice izgledajo bolj občutljive na IFN αkot zdrave

posebej občutljiva je megakariocitna vrsta

IFN

vpliva na ohranjanje N megakariopoeze

Inhibira PDGF in posledično rast fibroblastov kostnega mozga

Natančen mehanizem neznan!mg

Namen zdravljenja z IFN pri MPB

Z ↓ JAK2 mutiranega klona lahko vplivamo na evolucijo bolezni predvsem pri bolnikih, kjer je večji % mutiranih cirkulirajočih JAKalelov ( PRV in ET,ki so razvili mielofibrozo)

IFN

lahko zavre razvoj mielofibroze pri PRV

ima selektivni vpliv na mutirane granulocite

Preprečuje trombozo ( kontrolirana raziskava)

mg

IFN pri MPB 2009

IFN ni levkemogen, zato bi se njegova uporaba morala razširiti pri zdravljenju MPB

Priporočljiv za

Visoko rizične bolnike s PRV in ET< 40 let

Nosečnice

Varen za nosečnice z MPD in fetus

Ni podatkov o vplivu IFN na otroke, ki so bili v nosečnosti izpostavljeni IFN

mg

Stranski učinki IFN

Gripi podobni učinek 1 – 3 ure po IFN

Glavobol, slabo počutje, vročina, mrzlica, slabost, mialgija, bolečine v hrbtu in sklepih - preventiva paracetamol

od odmerka odvisni

Izginejo v tednih

Pričnemo z ↓ odmerki

Manj težav s PEG IFN

mg

stranski učinki IFN

Hematološka toksičnost

Redka pri PRV in ET

PMF – poslabšanje anemije in trombocitopenije, limfopenija

prekiniti zdravljenje!

Drugi vzroki za prekinitev Th

Slabost, bolečine v mišici

Depresija

Kožne reakcije na mestu vboda, izpadanje las, GIT težave, …

mg

Komplikacije kronične uporabe IFN

Razvoj avtoimunih nenormalnosti ( od asimptomatskih At do bolezni)

Hipotiroidizem

KML : antinuklearna At, imuna hemoliza ali trombocitopenija, poliartiritis, glomerulonefritis – pojav At reflektira antilevkemičnost IFN?

At izginejo , če prekinemo IFN

mg

Ali ima IFN selektiven učinek na mieloproliferativni klon - ozdravitev?

IFN je trenutno edino razpoložljivo zdravilo, ki potencialno sproži citogenetsko remisijo ( izgine JAK onkogen) – poliklonalna hemopoeza!

En case report: molekularna remisija s PEG IFN Po prekinitvi zdravljenja ponoven relaps

Izginotje JAK nujno ne pomeni ozdravitve!

Možne razlage Tehnika določevanja premalo senzitivna

JAK bi lahko bil sekundarni genetski pojav pri PRV – testiranje pomeni le odstranitev njegovih subklonov mg

mg