Molekulární modelování

Jiří VondrášekÚstav organické chemie a biochemie

vondrasek@uochb.cas.cz

http://www.uochb.cas.cz/~teo

Molekulární modelování

-jedno z nejrychleji se rozvíjejících oblastí vědy-stavba a visualizace atomů a molekul-komplexní výpočty molekulových systémů

MM je založené na aplikaci a visualizaci fyzikálních principů v mikrosvětě různého stupně přesnosti a aproximace

Využívá metod výpočetní chemie pro určení chování souboruatomů řídících se kvantovou mechanikou

Reprezentace atomů a molekul

atomy jsou obvykle znázorněny jako body v prostoruvazby jako spojnice těchto bodů

Jiný druh reprezentace

-koule specifického průměru založeného na tzv. van der Waalsově poloměru (CPK)-kuličky a tyčinky

Reprezentace atomových a molekulárních vlastností

povrch - vdW, SAS

elektrostatický potenciál atomové a molekulární orbitaly

Od schematu ke struktuře a vlastnostem

O

Representace biomolekul

schematické znázornění mnohaatomární struktury (ribbon)kombinace representací

Podmínky nutné pro MM

časpeníze osobní počítač s grafickou kartoumodelovací software (profesionální, shareware, applets)znalost fyzikálních principů a základních metod

přístup ke strukturním databázímvýpočetní software ( gaussian,AMBER,HOMOLOGY...)

Výpočetní metody

přesné metody – ab initiosemiempirické metody - kombinace ab initio a empiriemolekulová mechanikasimulační metody – molekulová dynamika, Monte Carlo

aplikace metody závisí na velikosti systému a zkoumaném jevu

Molekulová mechanika – hlavní principy

Dekompozice energie do vazebných a nevazebných členů

vazebné členy - energie vazeb, ůhlů, torzínevazebné členy – elektrostatická a vdW interakční energie

Energetická hyperplocha jednoduché molekuly

Experimentální metody pro získávání

informací spojených se strukturou

X-Ray krystalografie

-CD Spektroskopie

-Nukleární magnetická rezonance (NMR)

-Vibrační spektroskopie

Od krystalu ke struktuře

Umístění struktury do mapyelektronových hustot

Grasp can project atom attributes (such as electrostatic charge onto the surface. Grasp allows one to rotate the surface in real time. Anti-aliasing is good.

Grasp can also project surface attributes (such as distance fromother atoms) onto the surface. This allows one to identify contact surfaces.

Midas can only display van der Waals surface as solid surfaces. But Midas provides great ability to combine different types of displays. No anti-aliasing isavailable. No real-time rotation of surface.

MSDraw (part of MSP) allows one to clip the surface with a smooth plane.

No anti-aliasing is available. No graphical user interface is available.

VMD allows atom attributes in the PDB file such as B factor to be projected on the surface.The script for this image is here. Anti-aliasing is not yet working. Very good GUI with real time rotation of all components.

This image was made using MSP and Ribbons. Atom attributes areprojected onto the surface. Ribbons allows one to rotate the image in real time. Anti-aliasing is good.

Návrh inhibitorů HIV-1 Proteázy

DOCK: příklad návrhu léčiva

1. 3D model receptoru – HIV-1 proteáza z krystalové struktury

2. Generování povrchu receptoru(Connolly surface, SAS)

je nutné generovat pouze povrch aktivního místa

3. Generování sfér v aktivním místě, které vyplňují dutinu

centra jednotlivých koulí v aktivním místě jsou body dokterých se dosazují atomy při konstrukci ligandu

boční pohled na vyplněné aktivní místo

4. a 5. Matching a Scoringvyplnění aktivního místa ligandem splňující podmínky

typicky se provádí vyplnění asi 10 000 možnými molekulami

Shape scoring, which uses a loose approximation to the Lennard-Jones potential Electrostatic scoring, which uses the program DELPHI to calculate electrostatic potential Force-field scoring, which uses the AMBER potential.

6. Molekula s nejlepším score v aktivním místě

porovnání s krystalovou strukturou

•Rational Drug Design

•MedChem/Biobyte QSAR Database http://clogp.pomona.edu/medchem/chem/qsar-db/index.html

•NCI Drug Information System 3D Database •http://dtp.nci.nih.gov/docs/3d_database/dis3d.html

•Molecules R Us •http://molbio.info.nih.gov/cgi-bin/pdb

•RELIBase: Receptor/Ligand Complex Database http://relibase.ebi.ac.uk/reli-cgi/rll?/reli-cgi/general_layout.pl+home

DOCK program Page

http://www.cmpharm.ucsf.edu/kuntz/

COMBIBuild

http://thalassa.ca.sandia.gov/~dcroe/combibuild.html

Molecular Modelling Database MMDB