1

MONOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS

INFORMATIKUS HALLGATÓKNAKINFORMATIKUS HALLGATÓKNAK2008. 10.22.2008. 10.22.

DR HOLUB MARCSILLADR HOLUB MARCSILLA

2

A genetikai rendellenességek 5 fő kategóriája

• Kromoszómális • Monogénes (Mendeli) • Multifaktoriális (Poligénes)• Mitokondriális• A nem ismert okból (ismeretlen etiológiájú) kialakuló

3

Kromoszómális rendellenesség nagymutáció genom szintű

Reciprok transzlokáció: Krónikus mieloid leukémiaKrónikus mieloid leukémia

Triszómia: Down szindrómaDown szindróma

4

MONOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS

1 GÉN

1 ÖRÖKLÉSMENET

1 JELLEG (FENOTÍPUS)

5

MONOGÉNES ÖRÖKLŐDÉSMENET JELLEMZŐI

közepes v. kismutáció génmutáció

jellegzetes családfa mintázat jellemziritka: 1/2000 vagy kevesebb

a 6000 genetikai rendellenességből kb. 2000 monogénes eredetű

6

7

Az érintett lehet homozigóta domináns és heterozigóta is

(AA vagy Aa)

Férfiak és nők egyforma eséllyel érintettek

Legalább 1 érintett szülő

Minden generációban megjelenik

férfinő

Nem érintett érintett

AUTOSZOMÁLIS DOMINÁNS ÖRÖKLŐDÉS

8

Hajvonal

WW vagy Ww ww

acstaff.bloomu.edu/chansen/ Cells%20genes%20mol/lect09.ppt

9

Hullámos hajvonal Egyenes hajvonal

Hullámos hajvonal

10

MI TESZ EGY MUTÁCIÓT DOMINÁNSSÁ?

haploinszufficiencia – loss of functiondomináns negatív hatás

Funkciónyerés – gain of function

11

1. HAPLOINSZUFFICIENCIA:egy dózisnyi géntermék nem elég

12

ACHONDROPLASIA

Chondrodistrofiás törpeség

Betegség példa

13

Achondroplasia

Mutáció: FGFR3 (fibroblaszt növekedési faktor 3–as receptor)

 

locus: 4p16.3FGFR3 gén

14

FGFR3 hibás fehérje

Ugyanazon a génen belül más mutáció más fehérje hiba variábilis expresszió

más, különböző súlyosságú betegségek

15

MARFAN SYNDROMAFibrillin gén mutációi

Betegség példa

16

Fibrillin fehérje: a kötőszövet elasztikus rostjaiban

17

Variábilis expresszió

Pleiotrópia:Csontok és izületek Szem és látásSzív és keringés

18

2. DOMINÁNS NEGATíV HATÁS:egy dózisnyi hibás géntermék + egy dózisnyi normális géntermék funkcióromláshoz vezet

19

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - üvegcsontúság

Süketség / hallásvesztés

csonttörékenység

Kék szklera

Betegség példa

20

Kollagén rost szerkezete

Kollagén alfa 1. lánc génmutációja mutációs térkép

21

Enyhén rendellenes : a fehérje N terminális vége hibás Súlyosan rendellenes:

a fehérje C terminális vége hibás

enyhén rendellenes fele mennyiségű normális fehérje

DOMINÁNS NEGATÍV HATÁS

szubsztitúciódeléció

22

3. FUNKCIÓ NYERÉSES MUTÁCIÓ – gain of function

23

Idegsejtek nagyarányú pusztulása

HUNTINGTON CHOREABetegség példa

24

Huntingtin gén

CAG trinukleotid repeat betegség

25

Poliglutaminált huntingtin fehérje

26

Összefüggés a CAG „repeat” számok és a betegség megjelenése között

ANTICIPÁCIÓ!

27

Változó penetrancia és expresszivitás

28

AUTOSZOMÁLIS RECESSZÍV ÖRÖKLŐDÉS

2 recesszív allél szükséges a tünetek megjelenéséhez (aa)

1 recesszív allél esetén hordozó (Aa)

Az érintettekben a nemek aránya2 egészséges szülőnek lehet

beteg gyerekeGenerációkat “ugorhat át”

29

m’

m’ m’

m

mm

funkcióvesztés

30

recesszívdomináns

1700 ismert recesszív emberi jelleg

31

Recesszív betegségek gyakorisága jelentősen eltérhet:

egyes etnikai csoportokban - irányított párválasztás

egyes földrajzi területeken - izoláció

HETEROZIGÓTÁK SZELEKCIÓS ELŐNYE

+ KÖRNYEZETI TÉNYEZŐK

32

SARLÓSEJTES ANÉMIA HemoglobinopátiaHemoglobinopátia

A deformált vörösvértestek eltömik

az ereket

Betegség példa

33

egészséges hordozó hordozó beteg

hordozó hordozó

34

malária

HbS

HETEROZIGÓTÁK SZELEKCIÓS ELŐNYE

35

Malária (Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax)

36

Multiplex allélizmus a jelleg kialakulásáért egy adott gén számos mutációja

lehet felelős (Pl. a1, a2, a3)

Komplex heterozigóta aki egy adott gén két eltérő, mutáns allélját hordozza

(a1a2 vagy a1a3 vagy a2a3)

37

CISZTÁS FIBRÓZISCISZTÁS FIBRÓZIS

a tubuláris szerkezetű szervek elzáródásaa tubuláris szerkezetű szervek elzáródása

Betegség példa

38

Gén lokusz 7q31.2

CFTR gén:Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Fehérje egy Cl-ion csatorna

Multiplex allélizmus: 850 mutáció

39

A csatornán keresztül kloridionok távoznak a mirigy A csatornán keresztül kloridionok távoznak a mirigy lumenébe lumenébe víz és nátriumion követi víz és nátriumion követi a nyák a nyák

elnyeri viszkozitását.elnyeri viszkozitását.

A betegségben hiányzik a CFTR fehérje A betegségben hiányzik a CFTR fehérje nem jut ki nem jut ki klorid, nátriumion és víz klorid, nátriumion és víz a nyák besűrűsödik a nyák besűrűsödik

táptalajt nyújt a fertőzéseknektáptalajt nyújt a fertőzéseknek szinte az összes mirigy gyulladásos elváltozásaszinte az összes mirigy gyulladásos elváltozása

40

Szabályozás hiánya

Nincs szintézisNincs érés

Mutációk következményei

Normális fehérje

Betegek: Többnyire komplex

heterozigóták

Működésképtelen szerkezet

Elégtelen mennyiség

41

FENILKETONÚRIAFenilalanin hidroxiláz mutáció

Betegség példa

Ez felelős a fenilalanin lebontásáért a szervezetben. A lebontás elmaradása visszafordíthatatlan

idegrendszeri károsodásokhoz vezet

Újszülöttek szűrése egy életen át tartó diétával egy életen át tartó diétával kezelhetőkezelhető

42

A fenilananin hidroxiláz gén

mutációi: multiplex allelizmus

43

fenilalanin

Fenilpiroszőlősav (fenilketon)

tirozin Dihidroxifenilalanin (DOPA)

melaninhidroxifenilpiroszőlősav

homogentizinsav

maleinecetsav

Fenilalanin-hidroxilázfenilketonúri

a

tirozinázalbinizmus

Homogentizin- oxidázalkaptonúria

Fenilalanin metabolizmus - kapcsolódó betegségek

44

ALBINIZMUS

www.cnb.uam.es/ ~montoliu/albinism.htmlwww.wurzeltod.ch/ blog/albinism_01.jpg www.wurzeltod.ch/ blog/albinism_01.jpg

Betegség példa

45

albinismdb.med.umn.edu/oca1map.htm - 4k albinismdb.med.umn.edu/oca1map.htm - 4k

Tirozináz enzim gén mutációs térkép

46

NEMHEZ KÖTÖTT ÖRÖKLŐDÉS

X kromoszóm

a

Y kromoszóm

a

47

Ivari kromoszómális rendellenesség nagymutáció genom szintű

48

X kromoszóma

Xg vércsoport fehérje

Ichtyosis (bőrbetegség)Duchenne izomdisztrófiaAngiokeratoma (bőrbetegség)

HGPRT enzim

Vörös-zöld színtévesztés

SCID (immunhiány)G6PDH enzim (hemolitikus anémia)Hemofilia A

Fragilis X

Nem meghatározó régió

Azoospermia

Y kromoszóma

49

XY XX

XX XY XX XY

Férfiak az X-t mindig az anyjuktól kapjákFérfiak az X-et mindig a lányuknak adják tovább

50

- 12. Embrionális hét- génkompenzációs hipotézis- véletlenszerű

Szex kromatin / X inaktiváció

A nők funkcionális heterozigóták

51

X-HEZ KÖTÖTT DOMINÁNS ÖRÖKLŐDÉS

A beteg nő : beteg férfi arány ~2:1

Az egészséges nő : egészséges férfi arány

~1:2

Minden generációban megjelenik

Férfiak az X-et mindig a lányuknak adják tovább

52

FMR1 génaktivitás az agyban jelentős

Betegség példaFragilis X szindróma:

A leggyakoribb szellemi fogyatékosság

Trinukleotid repeat a gén promoterében

FMR: Familial Mental

Retardation

54

Anyai premutáció az utódban gyakran nagyobb mutációként jelenik meg.

ANTICIPÁCIÓ!

Normális számú CGG ismétlődés a promoterben CpG metilálatlan aktív gén, transzkripció

200 feletti CGG ismétlődés: CpG metilálódás a gén transzkripcionálisan inaktívvá válik

55

X-HEZ KÖTÖTT RECESSZÍV ÖRÖKLŐDÉS

Férfiak az X-t mindig az anyjuktól kapják

Jóval több érintett férfi, mint nő

Az érintett férfiak hemizigóták (X’Y)

A fenotípus egy-egy generációt “átugorhat”

56

HEMOFÍLIA: vérzékenységBetegség példa

57

Véralvadási faktorokHemofília A:VIII faktor mutáns allélja (Xq28) Hemophilia B:IX faktor mutáns allélja (Xq27)

58

disztrofin gén mutáció (Xp21) : főleg deléciókDUCHENNE ÉS BECKER IZOM DISZTRÓFIA

Betegség példa

Duchenne izom disztrófia

59

Kapcsolatot biztosít a transzmembrán fehérjék/extracelluláris mátrix és az aktinhálózat közt

A disztrofin lokalizációja a vázizomban

60

Becker: in frame mutáció kevésbé súlyos fenotípus

Duchenne: frame shift mutáció súlyosabb fenotípus

61

Y KAPCSOLT ÖRÖKLŐDÉS