monografia cervarix latina espaÑol

MONOGRAFÍA CERVARIX®

Di NO al cáncercérvico uterino

www.gsk-cancercervicouterino.com.mx

GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V., Calz. México-Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, México, D.F.

Di NO al cáncer cérvico uterino

ContenidoResumen de puntos clave 2

Introducción: la vacunación contra el VPH -una revolución en la prevención del cáncer 3

Capítulo 1: El papel del VPH oncogénico en el cáncercérvico uterino 4

La carga del cáncer cérvico uterino 5

El VPH: la causa del cáncer cérvico uterino 5

VPH y la enfermedad del cuello uterino 7

El riesgo de infección 8

Respuesta inmune natural a la infección por el VPH 9

Evasión inmune en la infección por el VPH 9

Prevención 10

Capítulo 2: Cervarix® - perfil del producto 11

Cervarix®: la vacuna para prevenir el cáncer cérvico uterino con el novedoso

Sistema Adyuvante AS04 12

Antígenos de Cervarix® 13

Sistema Adyuvante AS04 13

Experiencia clínica previa con el Sistema Adyuvante AS04 16

Resumen de Cervarix® 16

Capítulo 3: Eficacia de Cervarix® 17

Introducción a los estudios clínicos para aprobación de Cervarix® 18

Diseño de los estudios clínicos claves de Cervarix® 19

Estudios Fase IIb 19

Estudio Fase III – PATRICIA 19

Cervarix® alcanza y mantiene una alta eficacia profiláctica 20

Eficacia de la vacuna en estudios Fase IIb 20

Eficacia de la vacuna en el estudio Fase III PATRICIA 20

Contenido

Cervarix® ha mostrado que previene las infecciones causadas por otros tipos

oncogénicos de VPH 21

Cervarix® proporciona una protección adicional contra la infección incidente por los tipos 45 y 31

de VPH (estudios Fase IIb) 21

Cervarix® proporciona una protección adicional contra la infección persistente por los tipos 45 y 31

de VPH (estudio Fase III – PATRICIA) 22

Cervarix® proporciona una protección amplia contra las infecciones persistentes (12 meses)

por tipos oncogénicos de VPH diferentes a los tipos 16 y 18 (estudio Fase III – PATRICIA) 22

Capítulo 4: Inmunogenicidad de Cervarix® 23

Cervarix® produce una inmunidad fuerte y sostenida en las mujeres con edades entre 15 y 25 años 24

Estudio Fase IIb 24

Estudio Fase III – PATRICIA 25

Estudios de puente inmunológico 25

Justificación para el puente inmunológico 25

Estudios de puente inmunológico en niñas adolescentes 26

Estudios de inmunogenicidad y seguridad en niñas adolescentes y mujeres jóvenes 26

Estudio de seguridad en niñas adolescentes 26

Cervarix® es inmunogénica en adolescentes 26

Estudios de puente inmunológico en mujeres con edades entre 26 y 55 años 27

Diseño del estudio de puente inmunológico en mujeres mayores 27

Inmunogenicidad fuerte y sostenida en mujeres mayores después de la vacunación con Cervarix® 27

Capítulo 5: Cervarix® es generalmente segura y bien tolerada 29

Resumen de los datos de seguridad de Cervarix® 30

Capítulo 6: Consideraciones prácticas para la administraciónde Cervarix® 32

Composición cualitativa y cuantitativa de Cervarix® 32

Administración de Cervarix® 32

Referencias 34

Apéndice: Información para prescribir de Cervarix® 37

Contenido

Resumen de puntos claveCapítulo 1: El papel del VPH oncogénico en el cáncer cérvico uterino• ElcáncercérvicouterinoestácausadoporunainfecciónpersistenteporelVirusdelPapilomaHumano(VPH)oncogénico.

• TodaslasmujeresestánenriesgodeinfecciónporVPHoncogénicosenalgúnmomentodesusvidas.

• Enelmundo,losVPH16y18sonresponsablesdemásdel70%deloscasosdecáncercérvicouterino.

Capítulo 2: Cervarix® - perfil del producto• Cervarix®contienepartículassimilaresalvirus(VLPs)delosVPH16y18,yelinnovadorSistemaAdyuvanteAS04.

• Cervarix®consuinnovadorSistemaAdyuvanteAS04,estádiseñadaparaprotegeratodaslasmujeresalargoplazo

contraVPHoncogénicos,lacausanecesariadelcáncercérvicouterino.

Capítulo 3: Eficacia de Cervarix®

• Cervarix® ha mostrado que alcanza y mantiene una eficacia profiláctica alta y sostenida a largo plazo contra las

infeccionesylesionesprecancerosasycancerosasrelacionadasconlosVPH16y18,ytambiénhamostrado

queprotegecontralasinfeccionescausadasporotrostiposdeVPHoncogénicos.

Capítulo 4: Inmunogenicidad de Cervarix®

• Cervarix®inducelaseroconversiónyaltosnivelesdeanticuerposenniñasymujeresconedadesentre10y55años.

Capítulo 5: Cervarix® es generalmente segura y bien tolerada• EstudiosclínicosFaseIIyFaseIIIhandemostradoconsistentementeelperfildeseguridaddeCervarix® a lo largo

detodoslosgruposdeedadestudiados.

Capítulo 6: Consideraciones prácticas para la administración de Cervarix®

• UnadosisdeCervarix®contiene20μgdecadaunadelaspartículassimilaresalvirusdelosVPH16y18,másel

innovadorSistemaAdyuvanteAS04.

• Elesquemadevacunaciónrecomendadoesde3dosisadministradasenelsiguienteesquema:alos0,1y6meses.

Apéndice: Indicación de Cervarix®

• Cervarix® está indicada para la protección contra la neoplasia intraepitelial cervical de alto grado (grados 2 y

3)yelcáncercérvicouterinorelacionadoscausalmenteconlosVPH16y18.

• Cervarix®eslaúnicavacunaparaprevenirelcáncercérvicouterinoindicadaparamujeres>26añosdeedad.

Nota: Consulte la información para prescribir de su país.La indicación de la vacuna puede variar en cada país.

Resum

en de puntos clave

Monografía de Producto2

Introducción: la vacuna contrael VPH - una revolución en la prevención del cáncerEldesarrollodelasvacunasdepartículassimilaresalvirus(VLPs)delVirusdePapilomaHumano(VPH),habrindado

laoportunidaddeprotegeralasmujeresparaprevenirelcáncercérvicouterino,vacunándolascontralosvirusque

másfrecuentementecausanestetipodecáncerenelmundo:losVPH16y18.

Al desarrollar Cervarix®,elobjetivodeGlaxoSmithKline(GSK)fuereunirVLPsdelosVPH16y18yelinnovador

SistemaAdyuvanteAS04,conelfindeproporcionar lamejorprotecciónposibleparaprevenirelcáncercérvico

uterino. El AS04 ha mostrado que proporciona una respuesta inmune más fuerte y sostenida en comparación con

lamisma vacuna conteniendohidróxidode aluminio. Cervarix®, conAS04, hademostradouna eficacia hasta de

100%contralaslesionestiponeoplasiaintraepitelialcervicalgrado2(NIC2+)causadasporelVPH16y/o18,una

protecciónadicionalcontraotros tiposoncogénicosdeVPHyuna inmunidad fuerteysostenidaa6.4años,con

estudiosencurso.

La vacunación contra los VPH 16 y 18 tiene el potencial de reducir los casos de cáncer cérvico uterino en

aproximadamente70%, ademásde reducir la cargageneralde laenfermedadcervical relacionadaconVPHyel

númerodeexámenes clínicos asociados conel diagnósticode las lesiones. Se presume que Cervarix® tenga un

impacto importante,nosólosalvandovidasyreduciendo lacargade laenfermedad,sinotambiénreduciendoel

estrésemocionalyfísicodelaspacientesysusfamilias.

Introducción: la vacunación contra el VPH

- una revolución en la prevención del cáncer

Monografía de Producto 3


CAPÍTULO1:El papel del VPH oncogénicoen el cáncer cérvico uterino

La carga del cáncer cérvico uterinoEl cáncer cérvico uterino es una causa significativa de muerte y es,juntoconlaslesionesprecancerosas,unacausamuy

importantedeaflicciónemocionalyfísicaenlasmujeresdetodoelmundo.Cadaañosepresentanaproximadamente

500,000casosnuevosdecáncercérvicouterinoy270,000mujeresmuerenacausadelaenfermedad–lamayoría

deloscasosprovienendelospaísesendesarrollo,dondeelcáncercérvicouterinomatamásmujeresquecualquier

otraformadecáncer(Figura1.1).

El VPH: la causa del cáncer cérvico uterinoVirtualmente todos los casos de cáncer cérvico uterino están asociados con una infección por VPH oncogénicos. No

existe otro cáncer humano que tenga claramente identificada una “causa necesaria” deeste tipo. La mayoría de las

infeccionesporVPHseresuelvendentrodeunplazoaproximadode7mesesa2años.Sinembargo,cuandolainmunidad

naturalfracasaencontrolarlainfecciónporuntipodeVPHoncogénico,lainfecciónsetornapersistente.Unainfección

persistenteconunVPHoncogénicoesunacondiciónprevianecesariaparaeldesarrollodelcáncercérvicouterino.

Existenaproximadamente40tiposdiferentesdeVPHquepuedeninfectarelepiteliomucosodeltractogenital,15*

deloscualessonclasificadoscomodealtoriesgouoncogénicos. Los tipos oncogénicos de VPH más comunes en el

mundo son lostipos16y18,loscualesenconjuntosonresponsablesdemásdel70%deloscasosdecáncercérvico

uterino.LosVPH 45 y 31seencuentraneneltercerycuartolugar,respectivamente,respectoalostiposoncogénicos

máscomúnmenteasociadosconelcáncercérvicouterino(Figura1.2a).

Figura 1.1: Mortalidad global del cáncer cérvico uterino - Adaptado de: Parkin, et al., 2005.

1: El papel del VPH

oncogénico en el cáncer cérvico uterino


*Enordendecrecientedefrecuenciaenelmundo:VPH16,18,45,31,33,52,58,35,59,56,39,51,73,68y66.

MUERTES POR 100,000 MUJERES/AÑO

<3.8 <7.9 <14.0 <23.4 <55.6

Casos de cáncer cérvico uterino (% acumulativo)

0

16 18 45

0 54 70 77 80 100

31

Casos de adenocarcinoma del cuello uterino (% acumulativo)

0

16 18 45

0 43 75 79 85 100

Mix

Entrelostiposdecáncercérvicouterino,eladenocarcinomaseestávolviendomáscomúnenlasmujeresjóvenes, es difícil

dedetectarporeltamizajecervical,esmásagresivoytieneunaprobabilidadmayorderecidivaydellevaralamuerte.

Comomuestralafigura1.2b,losVPH16,18y45solosoconjuntamenteconotrosVPH,estánasociadosconlamayoría

deadenocarcinomasdelcuellodelúteroentodoelmundo(85%).Porlotanto,conelfindebrindarunaproteccióncontra

estaformaparticularmenteagresivadelcáncercérvicouterino,esimportantequelavacunacióncontraVPHproporcione

lamejorprotecciónposiblecontralainfecciónporestostiposdeVPH.

Es de destacar que existen relaciones filogenéticas cercanas entre los primeros 4 tipos de VPH más frecuentemente

asociados al cáncer cérvicouterino, estandoelVPH16estrechamente relacionadoconelVPH31, yelVPH18

estrechamenterelacionadoconelVPH45(Figura1.3). Esta estrecha relación tiene implicaciones en la producción

de anticuerpos con protección cruzada; los anticuerpos generados contra los antígenos del VPH 16 luego de la

administración de la vacuna Cervarix® tendrían una alta probabilidad de ofrecer un grado de protección contra

elVPH31,mientrasque losanticuerposproducidosenrespuestaa losantígenosdelVPH18protegeríancontra

elVPH45.EstateoríaestáapoyadapordatosdeeficaciaquedemuestranqueCervarix® ofrece una protección

adicionalcontralainfecciónpersistenteporlostiposdeVPH31y45,comoresultadodesu respuesta inmune fuerte

y sostenidacontralosVPH16y18.

Figura 1.2a: Asociación acumulativa de los tipos de VPH con el cáncer cérvico uterino en todo el mundo.

Adaptado de: Muñoz, et al., 2004.

Figura 1.2b: Frecuencia acumulativa de los tipos de VPH asociados con adenocarcinoma del cuello uterino en

todo el mundo. Mix = infecciones por VPH 16, 18 ó 45 asociadas con otros tipos de VPH.

Adaptado de: Castellsagué, et al., 2004.


1: El papel del VPH


Figura 1.3: Relación filogenética de los 4 tipos más comunes de VPH causantes del cáncer cérvico uterino.

Adaptado de: De Villiers, et al., 2004.

VPH y la enfermedad del cuello uterinoLa progresión desde la infección con un VPH oncogénico hasta el desarrollo de cáncer cérvico uterino es un proceso

quepuedetomar10-20años,aunqueexistenreportesdecasosdondelaprogresióndesdeunadisplasialeveauna

displasiaseveraounalesiónaúnmásavanzadasólotomó1-2años.

EnlaFigura1.4seilustraelprocesodeprogresióndelaenfermedaddelcáncercérvicouterino.Unodelosprimeros

signos histológicos de la infección por VPH es la presencia de coilocitosis: células epiteliales con vacuolas grandes

y clarasdistintivas alrededordel núcleo.Cuandoel sistema inmune fracasaeneliminaruna infecciónporVPH, se

desarrollaunainfecciónpersistente.Las infecciones persistentes por VPH oncogénicos tienen una mayor probabilidad

dedesarrollarlesionesprecancerosasyfinalmenteprogresaracáncercérvicouterino. La primera etapa en el proceso

de la enfermedad después de la infección persistente por VPH se conoce como neoplasia intraepitelial cervical grado

1(NIC1).Elsistemadegraduaciónde lasneoplasias intraepiteliales(NIC),grados1a3,seutilizaparadescribir la

severidaddelalesióndetectadaconformesuprogresiónhaciacáncercérvicouterino.LaslesionesNIC2yNIC3son

consideradascomoprecancerosas,yaquetienenunamayorprobabilidaddeprogresiónacáncercérvicouterino.(Las

infeccionesporVPHylaslesionesNIC1tambiénsonllamadaslesionesintraepitelialesescamosas,perode“bajogrado”;

mientrasquelasNIC2yNIC3tambiénsonconocidascomolesionesintraepitelialesescamosasde“altogrado”).

Elpropósitodelosprogramasdetamizajeparaelcáncercérvicouterino,cuandoestándisponibles,esladetección

tempranadecitologíasanormales,lesionesdebajogradoylesionesprecancerosasdealtogradodelcuellodelútero,

lascualesresultandelainfecciónporVPHypuedenprogresaracáncercérvicouterino.A pesar de la implementación

deprogramasdetamizajeefectivos,todavíasepresentanmuertesporcáncercérvicouterino.

Porejemplo,enelReinoUnido,enelaño2005,ocurrieronmásde1,000muertesporcáncercérvicouterino.


35

16 - - - - - - - - - - - - +21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76

30

25

20

15

10

5

0

Prevalencia específica por edad de la infección por VPH oncogénico en 9,165 mujeres en Guanacaste, Costa Rica.

Edad (años)

Pre

vale

ncia

de

VP

H o

ncog

énic

os (

%)

Progresión de la neoplasiadel cáncer cérvico uterino

Infecció

n co

nV

PH

oncogénico

Regresión

NIC = Neoplasia intraepitelial cervical

Epitelio normal NIC 1 NIC 2 NIC 3Carcinoma

Infección con VPH-coilocitosis

El riesgo de infecciónTodamujersexualmenteactivaestáenriesgodeinfecciónporVPHoncogénicos.Seestimaque50-80%delas

mujeresadquiriránunainfecciónconVPHdurantesuvidayhasta50%deestasinfeccionesseránporuntipode

VPHoncogénico.

Lasmujeresjóvenesconedadesentre16y25añosestánenmayorriesgodeinfecciónporVPHoncogénicos,pero

sesabequeestasinfeccionessonprevalentesalolargodeltiempo,esdecir,durantetodalavidadeunamujer(Figura

1.5), considerandoquelasmujerescontinúanadquiriendonuevasinfeccionesporVPH,aundespuésdelos25años

yaedadesmayores.Enunestudio,latasaanualdeinfecciónincidenteconVPHoncogénicoenmujeresconedades

entre15y49añosfuedeaproximadamente11%.LasinfeccionesconVPHentrelasmujeresmayorestienenuna

mayorprobabilidaddeserpersistentesrespectoalasquesepresentanenlasmujeresmásjóvenes,yporlotanto

suponenunmayorriesgoparaeldesarrollodecáncercérvicouterino.

ConelfindeproporcionarunaprotecciónalargoplazocontralostiposoncogénicosdeVPH,unavacunaefectiva

debería generar una respuesta inmune fuerte y sostenida en mujeresdetodaslasedades.

Figura 1.5: Prevalencia específica por edad de los VPH oncogénicos - Adaptado de: Schiffman & Kjaer, 2003.


Figura 1.4: Historia natural del cáncer cérvico uterino.

Adaptado de: Syrjanen, 2006.

Evasión inmune en la infección por VPHEl VPH está considerado como un virus evasor del sistema inmuneporvariasrazones.ElciclodevidadelVPHpuede

conduciraunaescasaactivaciónlocaldelsistemainmune,yaqueelvirussereplicaexclusivamenteenelepitelioy

noenlasangre,ynocausalamuertedelacélulahuésped.LostiposoncogénicosdelVPHtambiénpuedendisminuir

activamentelarespuestainmuneanivellocal.

La escasa activación de la respuesta inmune en muchos individuos infectados se ha demostrado por la ausencia de anticuerpos

tipo-específicos detectables contra elVPH tras una infección natural, hecho que ha sido observado en un porcentaje

considerablede lasmujeres. Incluso,cuandoestosanticuerposestánpresentes, lamáximaconcentraciónalcanzada(pico

deltítulodeanticuerpos)esbaja. Además,sehademostradoqueestosnivelesdeanticuerposnaturalesnonecesariamente

protegencontralasinfeccionessubsiguientesconelmismotipouotrostiposdiferentesdeVPH.

Figura 1.6: Respuesta inmune contra los VPH: los anticuerpos neutralizantes específicos pasan de la sangre a la

mucosa genital logrando de esta manera evitar la infección. Ilustración extraída de la biblioteca de GlaxoSmithKline.

1: El papel del VPH



Respuesta inmune natural a la infección por VPHMuchasdelasinfeccionesporVPHsoneliminadasespontáneamenteporelsistemainmune.Esta respuesta inmune

parece estar caracterizada por la generación de anticuerpos séricos neutralizantes y por la presencia de anticuerpos

en el sitio de la infección(Figura1.6),ademásdelainmunidadcelularqueestáasociadaconlaregresióndelalesión.

Enalgunosindividuos,larespuestainmunefracasaeneliminarocontrolarlainfecciónporVPHyseestableceuna

infecciónpersistente,conlocualhayunamayorprobabilidaddedesarrollarlesionesprecancerosasydeprogresión

haciauncarcinomainvasor.

LacapacidaddelVPHdeescaparynoserdetectadoporelsistemainmuneseconocecomoevasióninmune.

VPH oncogénicos

Superficie del cuello del útero (mucosa)

Defensas (anticuerpos protectorespasando de la sangre a las secreciones

genitales a través de la mucosa)

Defensas (anticuerpos protectoresen las secreciones genitales)

Conformelamujerenvejece,factoresadicionalesafectanlainmunidadcontraelVPH. Con la edad se presenta una

disminuciónnaturalygeneralizadadelainmunidad(inmunosenescencia);porotraparte,lainfecciónpersistentepor

VPH,porsísola,haestadoasociadaconundeterioroenlarespuestainmunedelasmujeresmayoresde65años

deedad.Lainmunosenescenciaesconsideradaunfactorimportantequecontribuyealmayorriesgodeinfección

persistenteconVPH.Elhechodeconocerquelaevasiónalarespuestainmunenaturalpuedepresentarseenmujeres

decualquieredad,encombinaciónconlaposibilidaddelfenómenodeinmunosenescenciaenlasmujeresmayores,

resaltan la necesidad de desarrollar vacunas capaces de generar una respuesta inmune fuerte y sostenida contra los

VPH16y18,superioresalasobservadasdespuésdelainfecciónnatural,paraqueasísepuedavencercualquier

disminucióndelarespuestainmunerelacionadaconlaedad.

PrevenciónEl tamizaje para el cáncer cérvico uterino (prueba de Papanicolaou) es el principal método para detectar lesiones en el cuello del

útero,mientrasquelaspruebasquedetectanADNdelVPHpuedenutilizarseparaidentificarunainfecciónexistenteporVPH.Ni

eltamizajeparaelcáncercérvicouterinonilaspruebasparadetectarADNdelVPH,sirvenparaprevenirlasinfeccionesporVPH.

LavacunacióncontralostiposoncogénicosdelVPH,ofrecelaoportunidaddeprotegeralasmujeresparaprevenirelcáncer

cérvicouterinoy,porlotanto,representaunanuevaopciónparalaprevenciónprimariadelcáncercérvicouterino.

Es importante señalar que eltamizajeparaelcáncercérvicouterinodebecontinuarsejuntoconlavacunación,con el fin de detectar

aquellas lesiones cervicales asociadas con aquellos tipos oncogénicos del VPH que no son cubiertos por las vacunas para prevenir

elcáncercérvicouterino,asícomotambiénparamedireléxitodelprogramadevacunación.Sehademostradoquelavacunación

contraVPH,juntoconeltamizaje(enpaísesdondeexistenprogramasbienestablecidosparaeltamizaje),encomparacióncon

programasquesólocontempleneltamizaje,seríaunametodologíamásefectivaparalaprevencióndelaslesionesprecancerosas

yelcáncercérvicouterino,reduciendoelriesgoderesultadosanormalesenlosexámenes,laslesionesprecancerosasyelcáncer

cérvicouterino.Enlospaísesendesarrollo,enloscualesloscostosdelaimplementacióndeunprogramaefectivodetamizaje

puedenserprohibitivos,lavacunaciónpuedeserlamejoropciónparareducirlaincidenciadecáncercérvicouterino.

Los beneficios de la vacunación para prevenir el cáncer cérvico uterino se extienden más allá de la prevención

primariaporsísola.Losprogramasdevacunacióntienenbeneficiossocialesyeconómicosadicionales.Seesperaría

quelasconsecuenciasdirectasdeunareducciónenelnúmerodecasosdelesionesprecancerosasdelcáncercérvico

uterinoycasosdecáncercérvicouterinocomoresultadodelavacunación,setraduzcanenunadisminuciónenla

necesidaddetratamientodeestaslesionesydelamorbilidadasociadaalasmismas,asícomotambiénunareducción

enlashospitalizacionesyenlamortalidad. Unaconsecuenciaadicionalseríaunareducciónenlaaflicciónemocionaly

enlaansiedadquelasmujeresexperimentandespuésdeunresultadopositivoenlaspruebasdetamizajecervical.

Lasvacunastienenunvalorsocialyeconómicosignificativo,yaqueevitanloscostosylapérdidadeproductividad

queresultandelaenfermedadyladiscapacidadqueéstagenera.Losprogramaseficientesdevacunaciónpueden

reducirlosgastosgeneralesparaelsistemadesaludyalmejorarlasaluddelapoblación,elevanlaproductividad,

competitividadyprosperidadeconómicageneral.

La vacuna más efectiva para prevenir el cáncer cérvico uterino será probablemente aquella que pueda ofrecer

unaprotecciónfuerteysostenidacontrala infecciónpersistenteporlosVPHoncogénicos, lacausanecesariadel

cáncer cérvico uterino, y demuestre ser efectiva especialmente contra aquellos tipos deVPH oncogénicos más

frecuentementerelacionadosconelcáncercérvicouterino.


Cervarix® - perfil del producto


CAPÍTULO2:

Antígeno

Cervarix®

Cervarix®: la vacuna para prevenir el cáncer cérvico uterinocon el novedoso Sistema Adyuvante AS04Cervarix® es una vacuna profiláctica para prevenir el cáncer cérvico uterino que contiene antígenos basados en las

proteínas L1 de la cápside viral de los VPH 16 y 18; dichas proteínas se encuentran ensambladas en partículas similares

alvirus(VLP).GlaxoSmithKlinedesarrollóCervarix® para la prevención del cáncer cérvico uterino causado por los

VPHoncogénicos16y18,quejuntossonresponsablesdemásdel70%deloscasosenelmundo.

AlprevenirlainfecciónporlosVPH16y18,Cervarix® también puede proteger contra las anormalidades citológicas y

lasenfermedadesasociadasconestasinfecciones,incluyendoNIC1,lesionesprecancerosas(NIC2,NIC3)ycánceres

cérvicouterinosincluyendoadenocarcinomas.

Cada dosis de Cervarix® contiene antígenos de los VPH 16 y 18 (VLPs compuestas de la proteína L1) formulados con un

SistemaAdyuvanteinnovador;elSistemaAdyuvanteAS04,comoilustralaFigura2.1.ElAS04fuediseñadoparagenerar

unarespuestainmuneóptimacontralosantígenosdelavacuna.ElSistemaAdyuvanteestácompuestodeunportador

delantígeno,elhidróxidodealuminio(Al(OH)3),másuninmunoestimulante,el3-O-desacil-4’-monofosforillípidoA

(MPL).LavacunaesproducidaadsorbiendoelMPLyelantígenoseparadamenteenlaspartículasdeAl(OH)3.

Datos clínicos actuales indican que Cervarix® puede proporcionar unaproteccióndehasta100%contra las lesiones

NIC2+debidasalVPH-16y/oVPH-18,losdostiposdeVPHmásimportantescausantesdelcáncercérvicouterino,e

induceunafuerterespuestainmunecontralosVPH16y18,lacualsehamantenidodurantealmenos5.5años*.

Resultados clínicos también han mostrado que Cervarix® proporciona una protección adicional contra las infecciones

persistentes por 6 meses causadas por los VPH oncogénicos 45 y 31 (globalmente, los tiposdeVPHcausantes

de cáncer cérvico uterino que se encuentran en el tercer y cuarto lugar de mayor prevalencia) y una significativa

protección contra las infecciones persistentes por 12 meses causadas por 12 tipos combinados de VPH oncogénicos

diferentesalosVPH16y18.

Figura 2.1. Formulación de cervarix®


*Sepresentarondatosdeinmunogenicidadyeficaciaa6.4añosenloscongresosde(Tampa,EEUU)yESPID(Graz,Austria)pormediodeAbstracts.•WheelerCM.26thAnnualmeetingoftheEuropeanSocietyforPaediatricInfectiousDiseases.Graz,Austria,May13-17,2008.•HarperD.SocietyofGynecologicOncologists.39thAnnualMeetingonWomen’sCancers.Tampa,Florida,March9-122008.

VLP del VPH - 16 VLP del VPH - 18

Antígeno

Antígenos de Cervarix®

Las proteínas L1 de la cápside viral de los VPH 16 y 18 se auto-ensamblan en VLPs que imitan al VPH,perono

soninfecciosasynocontienenelADNdelVPHoncogénico(causanecesariadelcáncer)(Figura2.2). Las VLPs son

altamente inmunogénicasyaqueseparecenmuchoalosvirionesnaturalesdelVPH.LasVLPparacadatipodeVPH

sonproducidasporseparadoyluegosecombinanparaproducirlavacunafinal.Laeleccióndelantígenoescrítica

para laestimulacióndeuna respuesta inmuneapropiada,esdecir, una respuestaque seráefectivaen reaccionar

contralosvirionesdelVPHquesepresentandemaneranatural.

Sistema Adyuvante AS04ElSistemaAdyuvanteAS04deGlaxoSmithKlinefuedesarrolladoparaaumentarlarespuestainmunealosantígenosdela

vacuna. El uso de un sistema adyuvante efectivo como el AS04 es importante para enfermedades como las causadas por

elVPHenelcuellouterino,dedondelainmunidadnaturalnosiempreesprotectorayporlocualserequieregeneraruna

inmunidadfuerteysostenidaconelfindebrindarunaprotecciónalargoplazo.

El AS04 está compuesto del inmunoestimulante 3-O-desacil-4monofosforillípidoA(MPL),combinadoconAl(OH)3,un

portadordelantígeno(Figura2.3).ElMPLesunderivadopurificadodelosLPS(lipopolisacáridos)queseencuentran

naturalmenteenlapareddelascélulasbacterianas(losLPSestimulanunafuerterespuestainmune,peroestánasociados

contoxicidadinflamatoria;elMPL,encambio,hasidodiseñadoparagenerarunarespuestainmunesimilarsinlatoxicidad

acompañante).ElMPLhamostradosercapazdeunirsealreceptorToll-like4(TLR-4),sobrelasuperficiedelascélulas

presentadorasdeantígenos,lascualesjueganunpapelimportanteenlainduccióndelarespuestainmuneinnatayadaptativa.

El Sistema Adyuvante AS04 ha mostrado que aumenta la producción de anticuerpos y promueve una respuesta inmune

celular tipo-especifica(Th1)queesimportanteenlaeliminacióndelasinfeccionesvirales.

Figura 2.2: antígenos de cervarix®

2: Cervarix

® - perfil del producto


Salde Aluminio

Inmunoestimulante(AI(OH)3)

MG

T d

e an

ticue

rpos

(U

E/m

l)

MG

T d

e an

ticue

rpos

(U

E/m

l)

Vacunación

Tiempo (meses)

Vacunación

# #Anti-V5 VPH 16# Anti-J4 VPH 18#

Se ha demostrado en los humanos que las respuestas de anticuerpos inducidas por Cervarix®, formuladaconel

sistemaadyuvanteAS04,fueronconsistentementemásfuertesymássostenidasquelasobservadasconlamisma

vacuna formuladaconunadyuvanteconvencionaldehidróxidodealuminio,oque lasobservadasdespuésde la

infecciónnatural.

Figura 2.3: El sistema adyuvante AS04.

Figura 2.4: Comparación de los niveles de anticuerpos específicos inducidos por Cervarix® y otra vacuna

formulada con la misma composición excepto que adyuvada sólo con hidróxido de aluminio.

Adaptado de: Giannini S, et al., 2006.

* La diferencia en la media geométrica de los títulos de anticuerpos fue mayor en el grupo que recibió la vacuna con AS04 en todas las mediciones

efectuadas siendo esta diferencia estadísticamente significativa con un valor de p < 0.05.# Anti-V5 VPH 16: anticuerpos específicos para el epítope V5 de L1 del VPH-16. Anti-J4 VPH 18: anticuerpos específicos para el epítope J4 de L1 del VPH-18.


Frec

uenc

ia d

e cé

lula

s B

de m

emor

ia e

spec

ífica

spa

ra V

PH 1

6/18

- p

or 1

06 P

BMC

s

16000 VPH 16

Al(OH)3

AS04 3.6X2.2X

Q3

Q1

Mediana

12000

8000

4000

00

Pre

Vacunación

Día 60 Día 120

3000 VPH 18

Al(OH)3

AS04 Q3

Q1

Mediana

2000

1000

00

Pre

Vacunación

Día 60 Día 120

Es importante resaltar que la mayor respuesta de anticuerpos observada con el AS04 en comparación con el

adyuvante tradicional incluyó niveles séricos significativamente mayores de anticuerpos específicos dirigidos a los

epítopesdelosVPH16y18,locualtieneunpapeldirectoenlaprevencióndelainfecciónviral(Figura2.4).

La inducción de anticuerpos séricos persistentes después de la vacunación no sólo requiere la generación de

plasmocitosproductoresdeanticuerposconlargasobrevida,sinotambiéndelainduccióndecélulasBdememoria

específicasparaelantígeno.TantoenanimalescomoenhumanossehanobservadounmayornúmerodecélulasB

dememoria,específicasparaelVPH-16yVPH-18,despuésdelavacunaciónconunavacunaformuladaconAS04en

comparaciónconlamismavacunaformuladasolamenteconhidróxidodealuminio(Figura2.5).

Ya que el VPH infecta la capa basal del epitelio que recubre el cuello uterino (cervix) una respuesta inmune

protectorarequierelapresenciadeanticuerposanti-VPHenelsitiodelainfección.Datosprovenientesdeestudios

clínicos realizados por GlaxoSmithKline han mostrado que la mayoría de mujeres evaluadas tenían anticuerpos

tipoinmunoglobulinaG(IgG)contraVPH-16yVPH-18enlassecrecionescervicovaginalesyqueestosnivelesse

correlacionaban fuertementecon losnivelesséricosdeestosanticuerpos.Secreeque lamayorpartede la IgG

presenteeneltractogenitalprovienedelatransudacióndeanticuerposséricos;porlotanto,losmayoresniveles

de anticuerpos en las secreciones cervicales son probablemente una consecuencia directa de la vacunación con la

vacunaconSistemaAdyuvanteAS04.Estos anticuerpos pueden actuar como una primera línea de defensa para

eliminarlaposibilidaddeunainfecciónoreducirlacargaviral.

Figura 2.5: Frecuencia de células B de memoria específicas para el VPH-16 y VPH-18 en humanos después de la

vacunación con Cervarix® y otra vacuna idéntica sólo con hidróxido de aluminio.3

Adaptado de: Giannini S, et al., 2006.

2: Cervarix

® - perfil del producto


Antígeno

Respuestainmune fuerte

y sostenida

Cervarix®

Experiencia clínica previa con el Sistema Adyuvante AS04GlaxoSmithKlinedesarrollóotravacunaconteniendoelSistemaAdyuvanteAS04–unavacunacontraelvirusde

lahepatitisB(VHB)–Fendrix™, lacualestáaprobadaen laUniónEuropeapara la inmunizaciónactivacontra la

infecciónconelVHBenpacientesconinsuficienciarenal.CuatrodiferentesformulacionesdeFendrix™conteniendo

AS04, fueroncomparadasendosestudiosabiertosaleatorizados.Sin importar ladosis, lostítulosdeanticuerpos

fueronalmenoseldoblequelosobservadosconunavacunabasadaúnicamenteenhidróxidodealuminio.

Resumen de Cervarix®

Cervarix®esunainnovacióneneldesarrollodenuevasvacunas. Cervarix® contiene antígenos purificados en forma

deVLPs(partículassimilaresalvirus), loscualessonaltamente inmunogénicos,yunsistemaadyuvante innovador

conocidocomoAS04,queproporcionaunarespuestainmunefuerteysostenidacontralosVPHoncogénicos16y

18,loqueesesencialparaunaprotecciónparaprevenirelcáncercérvicouterino(Figura2.6).

Datos provenientes de estudios clínicos han demostrado alta eficacia profiláctica de Cervarix® y han confirmado una

fuerterespuestainmunecontralosVPH16y18quesemantienealmenos5.5años.*

Figura 2.6: Composición de Cervarix®



Eficacia de Cervarix®


CAPÍTULO3:

Introducción a los estudios clínicos para aprobación de Cervarix®

EnunestudioFaseIIbentre2001y2003,seevaluólaeficaciadeCervarix® en mujeres con edades entre 15 y 25

años.Esteestudio inicialdeeficacia fue luegoextendidoconelfinderealizarunseguimientoa largoplazopara

evaluarlaeficacia,inmunogenicidadyseguridaddelavacuna.

EldesarrollodelaFaseIIIcomenzóenel2004coneliniciodelestudiocentraldeaprobación,conocidocomoPATRICIA

(PApillomaTRIalagainstCancerInyoungAdults),enunapoblacióngeneraldemujeresconedadesentre15y25añospara

evaluarlainmunogenicidad,seguridadyeficaciadeCervarix® y con otros tres estudios de Fase III para evaluar la seguridad

e inmunogenicidad de Cervarix® en diferentes grupos de edad: niñas con edades entre 10 y 14 años y mujeres con edades

entre15y55años. EnlaFigura3.1seobservauncuadrogeneralconlosestudiosdeaprobaciónparaCervarix®.Endos

de estos estudios se utilizó una metodología de“puenteinmunológico”.El puente inmunológico describe el proceso por el

cualsemidelarespuestainmunealavacunaciónyseutilizaindirectamenteparainferirlaeficaciadelavacuna,basándose

en una comparación con la respuesta inmune a la vacunación en un grupo para el cual se ha determinado la eficacia de la

vacuna(enestecaso,mujeresconedadesentre15y25años).

Los datos de inmunogenicidad y seguridad se describirán en capítulos posteriores mientras que en este capítulo se

presentanlosdatosdeeficaciaparalosestudiosFaseIIbyFaseIIIenmujeresconedadesentre15y25años.

*Enalgunasregiones,estapoblaciónesreferidacomo“mujeresconinfecciónactualoprevia”.

Figura 3.1: Visión general de los estudios clínicos de aprobación de Cervarix®

VPH001=Harper,etal.2004;VPH007=Harper,etal.2006; VPH008=Paavonen,etal.2007;

VPH012=Pedersen,etal.2007;VPH013=Rombo,etal.2006; VPH014=Schwarz,etal.2007;

VPH 015 = en curso

Programa de desarrollo ClíniCo: Fases iib & iii

Mujeres10-14 años

Estudio VPH-012 n = 770

Estudio VPH-14n = 626

Estudio VPH-013n = 2,067

Estudios VPH-001/007n = 1,113 (VPH001)n = 776 (VPH007)

Población “no expuesta”

Estudio VPH-008n = 18,644

Población “general”*Estudio VPH-015

n = 5,700

Puente inmunológico Puente inmunológico

Estudio de seguridad

Estudio de eficacia

Estudio de EficaciaEstudio de eficacia

Puntos clavede valoración:

• Inmunogenicidad• Seguridad

Puntos clave de valoración:

• Inmunogenicidad• Seguridad


• Seguridad• Inmunogenicidad


• Eficacia para VPH-16/18 • Eficacia para otros tipos de

• VPH oncogénicos• Inmunogenicidad

Mujeres15-25 años

Mujeres26-55 años


Diseño de los estudios clínicos clave de Cervarix®

Estudios Fase IIb

El estudio de aprobación Fase IIb sobre la eficacia y seguridad de Cervarix®fueunestudiodobleciego,aleatorizado

ycontroladoquefuerealizadoenAméricadelNorteyenAméricaLatina.Esteestudio involucró1,113mujeres

conedadesentre15y25años,lascualesfueronaleatorizadaspararecibirtresdosisdelavacunaoplacebo(sólo

adyuvantedehidróxidodealuminio)unesquemaalos0,1y6meses,yevaluadashastapor27meses.

Alentraralestudio,lasmujeresteníanunacitologíacervicalnormalyeranseronegativasparalostipos16y18de

VPHynegativaspara14tiposdeADNdeVPHoncogénico.Estegrupodepacientesfuedesignadocomo“población

noexpuesta”.

De las 1,113 mujeres que entraron al estudio inicial Fase IIb, 776 mujeres fueron enroladas en el estudio de

seguimiento.Seplaneóunseguimientoadicionalporuntotalde36meses; losdatosa largoplazodeunanálisis

provisionalproporcionaronunconjuntoconfiableyrobustodedatosdeeficaciahastapor5.5años*despuésdela

primeravacunación,conelseguimientoencursoa9años.

Estudio Fase III – PATRICIA

PATRICIAesunestudiodobleciego,aleatorizado,controlado,queestásiendorealizadoenNorteamérica,Europa,

Latinoamérica,AsiayAustralia.Enesteestudioseutilizalamismavacunayelmismoesquemadeinmunizaciónquese

usóenelestudioFaseIIbdescritoanteriormente,aunquecomoplaceboseutilizalavacunacontralahepatitisA(una

fórmulaparainvestigaciónbasadaenlavacunaHavrix™deGlaxoSmithKline).Enesteestudiohansidoenroladas

18,644mujeresconedadesentre15y25añosdelascuales18,525estánsiendoevaluadasparaeficacia.Esteestudio

incorporómujeressintamizaje,incluyendoporlotantolasqueteníaninfeccionesgenitalesconlosVPHprevalentes

yanormalidadescitológicasdebajogrado.Estapoblaciónfuedesignadacomo“poblacióngeneral”. En esta población

generaldeestudiohaylaposibilidaddequeexistaninfeccionesquehayansidoadquiridaspreviamentealavacunación.

Las mujeres con resultados de citología de alto grado y aquellas en las cuales faltaron los resultados de la citología

fueronexcluidasparaelanálisis.Paralasevaluacionesdeeficacia,fueronconsideradasenelanálisislasmujeresque

erannegativasparaelADNdelVPHyseronegativasalentrarelestudioparaeltipodeVPHcorrespondiente.

En este estudio se efectuó un análisis interino (provisional) de los datos de eficacia obtenidos tras un periodo de

aproximadamente15mesesdespuésdeiniciadalavacunación.

3: Eficacia de Cervarix

®



Tabla 3.1: Eficacia de la vacuna en estudios clínicos Fase IIb a 5.5 años.*

Criterio de valoración

Cervarix® n = 481

Control(hidróxido de aluminio)

n = 470% de eficacia

(IC 95%)Número de casos

*NIC2+ 0 7 100% (33, 100)†NIC1+ 0 11 100% (62, 100)

*Neoplasiaintraepitelialcervicalgrado2ysuperior,esdecir,NIC2,3,adenocarcinomain situ y carcinoma invasor asociadosconVPH16/18.†Neoplasiaintraepitelialcervicalgrado1ysuperior,esdecir,NIC1,2,3,adenocarcinomain situ y carcinoma invasor asociadosconVPH16/18.

Cervarix® alcanza y mantiene una alta eficacia profiláctica

Eficacia de la vacuna en estudios Fase IIb

Análisis combinados del estudio inicial Fase IIb y del estudio de seguimiento extendido indicaron que Cervarix®

alcanzaunaeficaciadel100%contralaslesionesNIC2+*asociadasconlosVPH16y/o18,lacualsemantuvoal

menospor5.5años*despuésdeiniciadalaseriedevacunación(100%[IC95%:33;100,0]).Cervarix® demostró una

eficaciasimilar(100%[IC95%:66;100,0])contralaslesionesNIC1+†asociadasconlosVPH16y/o18. Estos datos de la

eficaciadelavacunaseresumenenlaTabla3.1.

Eficacia de la vacuna en el estudio Fase III-PATRICIA

EnlaTabla3.2sepresentaunanálisisprovisionaldelaeficaciadelavacuna.

Segúnelanálisisdefinidoenelprotocolo,Cervarix®demostróunaeficaciade90.4%contralasNIC2+atribuidasalosVPH

16ó18,condoscasosenelgrupodelavacunavs.21casosenelgrupocontrol.Sinembargo,esteanálisisfuecomplicado

porqueseencontróque lamayoríadeestas lesionesNIC2+(14/23)conteníanmúltiples tiposdeVPHoncogénicos,

ademásdelosVPH16y18.SerealizaronanálisisadicionalesconelfindedeterminarcuáldelostiposdeVPHpresentesen

lalesióneralaverdaderacausadelamisma.UntipodeVPHfueconsideradocomoelcausantedelalesiónsisedetectaba

tantoenlalesióncomoenunaomásmuestrascitológicaspreviasconsecutivas(infecciónpersistente).

Deacuerdoconestosanálisisadicionalesparaevaluarlacausalidad,doscasosdeNIC2+positivosparalosVPH16/18enel

grupodelavacunay1casoenelgrupocontrolfueronexcluidosparaelanálisis,yaqueseencontróqueestoscasoseran

causadosporotrostiposdeVPHdiferentesaltipodelavacunadetectadooriginalmenteenlalesión.Bajoesteanálisisde

causalidad,nohubocasosdeNIC2+quepudiesenatribuirsedirectamentealosVPH16ó18enelgrupodelavacunavs.

20casosenelgrupocontrol,resultandoenuneficaciadelavacunadel100%.

Demanerasimilar,laeficaciadelavacunacontralaslesionesNIC1+asociadasconlosVPH16/18fuede89.2%enelanálisis

definidoenelprotocoloy96.1%enelanálisisdecausalidaddespuésdelaexclusióndedoscasosdeNIC1+tantoenel

grupocontrolcomoenelgrupodelavacuna.



Tabla 3.2: Eficacia de la vacuna en el estudio Fase III PATRICIA.*

Análisis definido en el protocolo

Criteriosde valoración

Cervarix®

n = 7,788

Control(vacuna contrala hepatitis A)

n = 7,838

% de Eficacia (IC 97,9%)

Número de casos

NIC2+ 2 21 90.4% (53.4, 99.3)

NIC1+ 3 28 89.2% (59.4, 98.5)

Análisis de causalidad

NIC2+ 0 20 100% (74.2, 100)

NIC1+ 1 26 96.1% (71.6, 100)

Cervarix® ha mostrado que también previene las infecciones causadas por otros tipos oncogénicos de VPH

Cervarix® proporciona una protección adicional contra la infección incidente por los tipos de VPH 45 y 31 (estudios Fase IIb)

Los resultados de los estudios Fase IIb descritos anteriormente también proporcionan una fuerte evidencia de

que Cervarix® logra una protección adicional contra infecciones incidentes con tipos de VPH diferentes al 16 y

18,enparticularlostiposdeVPH31y45quesonlostiposmásestrechamenterelacionadosconlosVPH16y18,

respectivamente.Debidoasuestrecharelaciónfilogenética,losanticuerposdirigidoscontralosepítopesespecíficos

de los antígenos del VPH 16 en la vacuna Cervarix®protegendemaneracruzadacontrainfeccionesporelVPH-31,

mientras que los anticuerpos dirigidos contra los epítopes específicos del antígeno del VPH-18 protegen de manera

cruzadacontrainfeccionesporelVPH45.

Enestapoblación“noexpuesta”,laeficaciadelavacunadespuésde4.5añoscontralainfecciónincidenteporel

VPH31fue54.5%(ICdel95%:11.5;77.7)y94.2%(ICdel95%:63.3;99.9)paraelVPH45(véaseTabla3.3).Ahora

se sabe que esta protección cruzada se mantieneduranteunperiododealmenos5.5años*despuésdelaprimera

vacunación.Másespecíficamente,laeficaciadelavacunadespuésde5.5años*contralainfecciónincidenteconel

VPH31fuede53.5%(IC95%:14.8;75.6)y88%(IC95%:60.5;97.7)paraelVPH45.


*CasosasociadosalosVPH16/18.

3: Eficacia de Cervarix

®


Tabla 3.3: Protección adicional contra las infecciones incidentes en los estudios Fase IIb a 4.5 años

de seguimiento. *

Tipo de VPHGrupo de la vacuna

(casos/total)Grupo control (casos/total)

Eficacia de la vacuna (IC 95%)

VPH 45 1/528 17/518 94.2% (63.3, 99.9)

VPH 31 14/528 30/516 54.5% (11.5, 77.7)

Tabla 3.4: Protección adicional contra infecciones persistentes por 6 meses en el estudio

Fase III – PATRICIA*

Tipo de VPHGrupo de la vacuna

(casos/total)Grupo control (casos/total)

Eficacia de la vacuna (IC 97.9%)

p

VPH 45 10/6,724 25/6,747 59.9% (2.6, 85.2) 0.0165

VPH 31 47/6,615 74/6,667 36.1% (0.5, 59.5) 0.0173

Tabla 3.5: Amplia protección contra las infecciones persistentes por 12 meses en el estudio Fase

III – PATRICIA.*

Tipo de VPH Grupo de la vacuna (casos/total)

Grupo control (casos/total)

Eficacia de la vacuna (IC 97.9%) p

12 VPHoncogénicos

combinados #

(excluyendo los VPH 16/18)

100/3. 611 137/3. 632 27.1% (0.5, 46.8) 0.0174

* Análisis por intención de tratar.

* Eficacia en la cohorte total vacunada.

Cervarix® proporciona una protección adicional contra la infección persistente por los tipos de VPH 45 y 31 (estudio Fase III – PATRICIA)

El análisis provisional del estudio PATRICIA extendió los hallazgos sobre la protección adicional contra infección

incidente que se reportaron en los estudios Fase IIb mostrando que Cervarix® proporciona una alta eficacia

profilácticacontralainfecciónpersistentepor6meses.Enestapoblacióndelestudio,laeficaciadelavacunacontra

infecciónpersistente(definiciónde6meses)fue36.1%(IC97.9%:0.5;59.5)paraelVPH31y59.9%(IC97.9%:2.6;

85.2)paraelVPH45(véaselaTabla3.4).

Cervarix® proporciona una protección amplia contra las infecciones persistentes (12 meses) por tipos oncogénicos de VPH diferentes a los tipos 16 y 18 (estudio Fase III – PATRICIA)

En el estudio PATRICIA también se observó una protección amplia contra las infecciones persistentes por 12 meses con 12

tiposoncogénicoscombinadosdeVPHdiferentesalosVPH16y18(27.1%;IC97.9%:0.5;46.8[véaseTabla3.5]).

* Eficacia en la cohorte total vacunada.# Tipos de VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68.


Inmunogenicidad de Cervarix®


CAPÍTULO4:

01

10

100

1000

10000

7 12 18 25 32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64

Seguimiento (meses)

MET LOG UE/ml VPH 16 lgG

seropositividad 98%

VPH - 001 VPH - 007

VPH

18

(UE/

ml)

0

10

100

1000

10000

7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64

VPH 18 lgG

Seguimiento (meses)

VPH - 001 VPH - 007

0 1 6

0 1 6

1

MET LOG UE/ml

11 vecesmayor quela infecciónnatural


seropositividad 98%

VPH

16

(UE/

ml)

Cervarix® produce una respuesta inmune fuerte y sostenidaen las mujeres con edades entre 15 y 25 años

Estudios Fase IIb

En los estudios Fase IIb realizados en mujeres con edades entre 15 y 25 años en el momento de la vacunación,se

evaluó la inmunogenicidad de Cervarix®contralosVPH16y18a5.5años*despuésdelaprimeravacunación.A

lo largo del periodo de estudio se mantuvieron altos niveles de anticuerpos por encima de aquellos que siguen a la

infecciónnatural(Figura4.1).

Figura 4.1: Cervarix® induce una respuesta inmune fuerte y sostenida contra los VPH 16 y 18.

Adaptado de: , et al., 2007; EMEA, 2007, Keam & Harper, 2008.



Lamediageométricadelostítulosdeanticuerpos(MGT)IgGespecíficasinducidosporlavacunaparalosVPH16y

18,tuvounpicoenelmes7yluegodeclinó,alcanzandounamesetadesdeelmes18hastaelfinaldelseguimiento

reportadohastaahora(5.5años*).Enesemomento,lasMGTparalosVPH16y18aúneran≥ 11 veces superiores

que las observadas después de la infección natural (en mujeres del mismo estudio en el grupo control que habían

sidoinfectadas,perohabíaneliminadolainfecciónporelVPH).

Todaslasvacunadashabíanseroconvertidocuandoselesevaluóenelmes7y98%omás,permanecieronseropositivasparalos

VPH16y18entodoslospuntosdemediciónquesellevaronacaboenelperiododeseguimientoa5.5años.*

Estudio Fase III – PATRICIAEnelestudioFaseIII, Cervarix® también fue altamente inmunogénica cuando se evaluó en una población general

demujeresenlascualesseevidencióclaramentequealgunasseencontrabanexpuestasainfeccionesporVPH,es

decir,representabanunescenariodel“mundoreal”.Enestapoblaciónseobservóquealmenosun99.5%delas

mujereshabíanseroconvertidoenelmes7,permaneciendoseropositivasalos12meses,alcanzandopicosaltosen

lasrespuestasdeanticuerposparalosVPH16y18.

Estudios de puente inmunológicoJustificación para el puente inmunológicoEstudios en mujeres con edades entre 15 y 25 años han demostrado que Cervarix® proporciona una protección fuerte y

sostenidacontrainfeccionespersistentesporlosVPH16/18ylesionesprecancerosasasociadas. Sinembargo,estosdatos

nonosdicensilavacunaseráefectivaenmujeresmenoresde15añosomayoresde25años.

Desde el punto de vista epidemiológico y ético se considera inaceptable el uso de criterios de valoración estándar para estudios

clínicos(comolaincidenciadeinfecciónporVPHodelesionesNIC)conelfindeevaluarlaeficaciadelavacunaenpoblaciones

másjóvenes,comoenadolescentesconedadesentre10y14años.Apesardeesto,seesperaqueCervarix® proporcione el

mayorbeneficiosilamujeresvacunadaantesdelaexposiciónalosVPH16/18,esdecir,antesdeliniciodelavidasexual.

La eficacia de Cervarix®nohasidotodavíaevaluadadirectamenteenmujeresmayores(>25años).Esprobableque

este grupo de edad se beneficie de la vacunación con Cervarix® ya que todas las mujeres permanecen en riesgo

de infección por VPH oncogénico durantetodasuvida.Las infecciones por VPH entre las mujeres mayores tienen

una mayor probabilidad de ser persistentes en comparación con las infecciones en las mujeres más jóvenes y por lo

tanto,suponenunmayorriesgoparaeldesarrollodecáncercérvicouterino.Lasmujeresmayorestambiéncontinúan

adquiriendonuevasinfeccionesporVPH–enunestudio,latasaanualdeinfecciónincidenteporVPHoncogénicoen

mujeresconedadesentre15y49añosfueaproximadamente11%.

Esimportantenotarque,ademásdeevaluarloscriteriosdevaloraciónclínicos,elestudiodeaprobaciónFaseIIbdeCervarix®

tambiénevaluólainmunogenicidaddelavacuna,mostrandoquela vacunación indujo altos títulos de anticuerpos contra los VPH

16y18,y una protección sostenidacontrainfecciónpersistentea6y12mesesporVPHoncogénicosylesionesprecancerosas.

DespuésdeestosdatosdelaFaseIIb,seiniciaronlosestudiosdeFaseIIIparaconfirmarlainmunogenicidadyseguridaddelavacuna

enotrosgruposdeedad,incluyendoadolescentesconedadesentre10y14añosymujeresmayoresconedadesentre26y55años.

Enestosgruposdeedad,lainmunogenicidadestásiendoutilizadacomocriteriodevaloraciónprimarioyseaplicóunametodología

depuenteinmunológicoparainferirindirectamentelaeficaciadelavacuna.Siseobservantítulosaltosdeanticuerposanti-VPH

16/18despuésdelavacunación,puedeinferirsequetambiénresultaránaltosnivelesdeinmunidadprotectora(Figura4.2).

4: Inmunogenicidad de C

ervarix®



Puente inmunológico Puente inmunológico

Mujeres10–14años

Pedersen, et al., 2007Rombo, et al., 2006

Harper, et al., 2004Harper, et al., 2006

Schwarz, et al., 2007

Mujeres26–55años

Mujeres15–25años

Eficacia

Estudios de puente inmunológico en niñas adolescentesPara evaluar la inmunogenicidad de Cervarix®enniñasde10a14años,GSKenrolóuntotalde2,225niñas en este

rangodeedadendosestudiosFaseIII,incluyendo1,193querecibieronCervarix®.

Estudios de inmunogenicidad y seguridad en niñas adolescentes y mujeres jóvenes

Este estudio Fase III fue realizado para evaluar la inmunogenicidad y seguridad de Cervarix® en niñas adolescentes

conedadesentre10y14añosencomparaciónconmujeresjóvenesconedadesentre15y25años.

Éstefueunestudiodobleciego,aleatorizado,realizadoenEuropa.Elestudioinvolucró773mujeres con edades entre

10y25años,616delascualesfueronvacunadasconCervarix®,incluyendo458participantesconedadesentre15

y25años,y158participantesconedadesentre10y14años.

Estudio de seguridad en niñas adolescentes

SediseñóunsegundoestudioFaseIII, encurso,paracompararlatolerabilidaddeCervarix® con la de la vacuna Havrix™

deGSK(contralahepatitisA)comoelprimerobjetivo,yevaluarsuinmunogenicidadcomounsegundoobjetivo.

Ésteesunestudiodobleciego,aleatorizadoycontrolado,queestásiendorealizadoenelPacíficoAsiático,Europay

enAméricaLatina.Involucra2,067mujeresconedadesentre10y14años,aleatorizadaspararecibirtresdosisde

Cervarix®oHavrix™enunesquemade3dosisadministradasalos0,1y6meses.EnlaFasedeextensióndeeste

estudio,lossujetosseránevaluadoshasta36mesesdespuésdelaadministracióndelaprimeradosis.

Cervarix® es inmunogénica en adolescentesA los7meses,esdecir,unmesdespuésdecompletar todoelcursodevacunación, se realizaronanálisisde los

datosprovenientesdelestudiodeFaseIIIsobreinmunogenicidadyseguridad. Enestepuntotemporal,100%delas

voluntarias que recibieron Cervarix®enambosestudiostuvieronanticuerposcontralosVPH16y18.

NosóloseprobóquelainmunogenicidaddeCervarix®noerainferiorenelgrupodeedadentre10y14años,sino

quetambiénlasMGTcontralosVPH16y18enlasniñasconedadesentre10y14añosfueronalmenosdos veces

mayoresqueenelgrupodeedadentre15y25añosenelmismoestudio(Figura4.3).

Figura 4.2: Principios de los estudios de puente inmunológico.


10000010–14 años. Pedersen, et al., 2007

10–14 años. Rombo, et al., 2006

15–25 años. Pedersen, et al., 2007

10000

1000

VPH 16

n = 158 1.035 458

VPH 18

158 1.035 458

100

10

1

MG

T lo

g 10 U

E/m

l

Demanerasimilar,elanálisisdelosdatosdelsegundoestudiodeFaseIIItambiénmostróunafuerterespuestainmune

a los7mesesde lavacunación,contítulosdeanticuerposanti-VPH16yanti-VPH18mayoresque losobservados

previamente en mujeres con edades entre 15 y 25 años (Figura 4.3). Este segundo estudio también mostró una

seroconversiónde100%paraambostiposdeVPHincluidosenlavacuna,reforzandoaúnmáslafuerteinmunogenicidad

de Cervarix®enmujeresadolescentes. Estos estudios se encuentran en curso para determinar si estos altos títulos de

anticuerpossemantienenduranteunperiododeseguimientomásprolongado.Unainmunidadfuerteysostenidaes

esencial para la protección a largo plazodelasmujeresadolescentescontralasinfeccionesconVPHoncogénicos.

Estudios de puente inmunológico en mujeres con edadesentre 26 y 55 años

Diseño del estudio de puente inmunológico en mujeres mayores

En este estudio clínico de Fase III,521mujeres de Alemania y Polonia con edades entre 15 y 55 años recibieron tres dosis de Cervarix®

alos0,1y6meses.Lasparticipantesenelestudiofueronestratificadasporedadengruposde15–25,26–35,36–45y46–55años

yfueronevaluadasparamedirlostítulosdeanticuerposespecíficoscontralosVPH16y18enlosmeses7,12,18y24.

Inmunogenicidad fuerte y sostenida en mujeres mayores, después de la vacunación con Cervarix®

Este estudio permitió efectuar una comparación de la respuesta de anticuerpos en mujeres mayores de 25 años

respecto a la observada en mujeres con edades entre 15 y 25 años en los estudios iniciales Fase IIb (para las cuales

se ha demostrado una eficacia sostenida) y respecto a los niveles de anticuerpos observados en mujeres después de

unainfecciónnaturalquehasidoeliminadaexitosamente(esdecir,negativaparaelADNdeuntipoespecíficode

VPHoncogénico,peroseropositivaparaesemismotipoespecíficodeVPH).

Igualqueconlasmujeresmásjóvenes,7mesesdespuésdelaprimeradosisdelavacunasedescribióunaseroconversiónde100%

paraanticuerposcontralosVPH16y18, yestarespuestainmunepositivasemantuvodurantealmenos24meses. También se

observaron títulos altos de anticuerpos en las mujeres de todas las edades; la respuesta inmune a Cervarix® declinó ligeramente

conlaedad,peroinclusoenlasmujeresconedadesentre46y55años,losnivelesdeanticuerpostodavíaeran≥ 8 veces mayores

alos24mesesquelosobservadospreviamenteenmujeresconedadesentre15y25añosdespuésdeunainfecciónnatural.

Estosdatosmuestranque,apesardeladisminuciónnaturaldelainmunidadconlaedad,Cervarix® induce títulos de

anticuerposquesonfuertesysostenidos.

Figura 4.3: La inmunogenicidad de Cervarix® no es inferior en adolescentes entre 10 y 14 años de edad.

(Los datos corresponden a las MGT obtenidas en el mes 7, mostradas sobre una escala logarítmica.)

n=tamañodelamuestraencadapoblaciónvacunadadelestudioenlacohortedeinmunogenicidad.


4: Inmunogenicidad de C

ervarix®

01

10

100

1000

10000

7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64

Seguimiento (meses)

VPH

18

(UE/

ml)

VPH 18 lgG

15–25 años26–45 años46–55 años

Vacunación: 0, 1 y 6 meses

01

10

100

1000

10000

7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64

Seguimiento (meses)

VPH

16

(UE/

ml)

VPH 16 lgG

15–25 años26–45 años46–55 años

Vacunación: 0, 1 y 6 meses



Figura 4.4: Cervarix® muestra una inmunogenicidad fuerte y sostenida en las mujeres de todas las edades, desde

15 hasta 55 años.

Los datos son MGT obtenidas a los 7, 12, 18 y 24 meses (gráficas lineales), en comparación con las MGT del estudio

Fase II en mujeres con edades entre 15 y 25 años (barras), mostradas sobre una escala logarítmica.


Cervarix® es generalmentesegura y bien tolerada


CAPÍTULO5:

Tabla 5.1: Resumen de los eventos adversos considerados al menos posiblemente relacionadoscon la vacunación.

Frecuencia del evento adverso:

Poco común(1/1,000 a < 1/100)

Común (1/100 a < 1/10)

Muy común (1/10)

Alteraciones del sistema nervioso

Mareos – Cefalea

Alteraciones gastrointestinales

–

Síntomas gastrointestinales

incluyendo: náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal

–

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

–Comezón/prurito,

rash, urticaria–

Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo

– Artralgias Mialgias

Infecciones e infestaciones

Infección del tracto respiratorio superior

– –

Trastornos generalizados y condiciones en el sitio de la administración

Otras reacciones en el sitio de la

inyección: induración, parestesia local

Fiebre (38° C)

Reacciones en el sitio de la inyección,

incluyendo: dolor, enrojecimiento,

inflamación; síntomas

generales como fatiga

Resumen de los datos de seguridad de Cervarix® Hastalafecha,labasededatosdeseguridadparaCervarix® contiene información de másde16,000mujeres, las

cualesrecibieronalmenosunadosisdelavacuna.Deéstas,1,194mujerestenían10-14añosdeedad,11,591mujeres

tenían15-25añosdeedad(incluyendo6,316mujeresconedadesentre15y17añosdentrodeestegrupo)y3,357

mujerestenían26añosomás(hasta72añosdeedad).Enestudiosclínicossehanadministradoalmenos45,000

dosis de Cervarix®.Estapoblación,porlotanto,representaunaimportantebasededatosparalaevaluacióndela

seguridad y reactogenicidad de Cervarix®.

Los síntomas solicitados, reportados más frecuentemente después de la administración de Cervarix®, fueron

las reacciones en el sitio de la inyección incluyendo dolor, enrojecimiento e hinchazón, todos reportados más

frecuentementeenelgrupodelavacunaqueenlosgruposdecontrol(Tabla5.1). Entrelossíntomasgeneralescefalea,

fatigaymialgiafueronlosreportadosmásfrecuentemente,siendolamialgiareportadaapenasmásfrecuentemente

enelgrupodelavacunaqueenlosgruposcontrol.Noexistióunaumentoclínicamentesignificativodelossíntomas

conelaumentoenelnúmerodedosis.Lamayoríadelossíntomasreportados,tantolocalescomogenerales,tuvieron

unaintensidadleveamoderada.


Es importante resaltar que el cumplimiento de todo el curso de vacunación fue igualmente alto en mujeres que recibieron

Cervarix®ounavacunadecontrol, sugiriendo que las mayores tasas de síntomas que se presentaron después de la administración

de Cervarix®noafectaronsignificativamentelaculminacióndeloscursosdevacunaciónoelretirodelestudio.

No se presentaron tasas inusualmente altas de eventos adversos no previstos, nuevas enfermedades crónicas,

enfermedadesautoinmunesoeventosadversosmédicamentesignificativos,ynohuboevidenciaquealgunodeestos

eventos se presentara más frecuentemente en el grupo de Cervarix®queenlosgruposcontrol.

Las tasas de Eventos Adversos Serios (EAS) también fueron similares entre Cervarix®ylosgruposdecontrol.Las tasas de retiro

delestudioporeventosadversosfueronbajasysimilaresentreambosgrupos(vacunadoyplaceboocontrol).

Aunque no se han realizado estudios específicos de Cervarix® enmujeresembarazadas,durante el desarrollo de los

estudiosclínicospreviosalregistrosereportaronuntotalde1,737embarazosincluyendo870embarazosenmujeres

que habían recibido Cervarix®.Elnúmerodeembarazosquenoculminóenelpartodereciénnacidosnormales

ysanos(incluyendoreciénnacidosconanormalidadescongénitas,nacimientoprematuroyabortosespontáneos)

fue bajo y comparable entre el grupo de embarazadas que recibió Cervarix®ylosgruposcontrol.Ningunodelos

embarazosconundesenlacereportadocomoEASfueconsideradocomorelacionadoconlavacunación.

Estudiosenanimalesnoindicaronefectosnocivosdirectosoindirectosrespectoalafertilidad,embarazo,desarrollo

embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Estos datos, sin embargo, no son considerados suficientes para

recomendar el uso de Cervarix®duranteelembarazo. Porlotanto,enembarazadas,lavacunacióndebeposponerse

hastadespuésdeterminarelembarazo.

En estudios clínicos no se ha evaluado el efecto sobre los lactantes en cuyas madres se administra Cervarix®.

Lainformaciónsobreseguridad,disponibleapartirdeestegranconjuntodedatos,incluyendolosparámetrosde

seguridaddetodoslosestudiosclínicosrealizadoshastalafecha,nohareveladoningúnproblemadeseguridad

asociado con el uso general de Cervarix®,odentrodealgúngrupodeedadespecífico. También puede concluirse

que Cervarix® esgeneralmenteseguraybientolerada, y que su perfil de seguridad es comparable al de otras

vacunasaprobadasyenusogeneral, tantoenmujeres sinexposiciónprevia comoen lasquehan tenidouna

exposiciónalVPH.

5: Cervarix

® es generalmente segura y bien tolerada


Consideraciones prácticas

para la administración de Cervarix®

Composición cualitativa y cuantitativa de Cervarix®

Unadosis(0.5ml)deCervarix® contiene:

•20μgdeVLPsdelaproteínaL1delVPH16*

•20μgdeVLPsdelaproteínaL1delVPH18*

ConSistemaAdyuvanteAS04,elcualcontiene:

•50μgde3-O-desacil-4’-monofosforillípidoA(MPL)

•adsorbidoenhidróxidodealuminiohidratado(0.5mgAl3+ en total)

*LaproteínaL1enformadeVLP(partículassimilaresalvirus)noinfecciosaesproducidaportecnologíadeADN

recombinanteutilizandounsistemadeexpresióndeBaculovirus.

Administración de Cervarix®

•Cervarix® es una vacuna que se administra por vía intramuscular en la región deltoidea (véase la guía

“Cómoutilizar”).

•Elesquemadevacunaciónrecomendadoesde3dosisadministradasa los0,1y6meses.Noseha

establecidolanecesidaddeunadosisderefuerzo.

Se recomienda que las mujeres que reciban una primera dosis de Cervarix® completen el curso de vacunación

de tres dosis con Cervarix®.Siserequiereflexibilidadenelesquemadevacunación, lasegundadosispuedeser

administradaentre1y2.5mesesdespuésdelaprimeradosis.

Cervarix® no está recomendada para el uso en niñas menores de 10 años debido a la falta de datos sobre seguridad

einmunogenicidadenestegrupodeedad.


CAPÍTULO6:

Figura 6.1: Cómo administrar Cervarix®

6: Consideraciones prácticas para la adm

inistración de Cervarix

®


1. Cervarix® es una suspensión blanca turbia para ser inyectada.

2. Remover la tapa de la jeringa.

3. Enroscar la aguja en la jeringa hasta que la sienta segura, después remover la tapa de la aguja.

4. Preparar el sitio de inyección de acuerdo con las regulaciones locales y administrar Cervarix®.

5. Después de su uso, tire la jeringa en un lugar seguro.

1. Cuando se saca la jeringa del refrigerador puede ob-servarse un fino depósito blanco con un sobrenadante incoloro y transparente.Esto es normal y no constituye un signo de deterioro.El contenido de la jeringa deberá inspeccionarse vi-sualmente tanto antes como después de agitarse, para comprobar si hay presencia de partículas extrañas o un aspecto físico anormal antes de la administración. En caso de observar alguno de ellos, se deberá desechar la vacuna. Una vez que se retira la jeringa y la aguja del empaque, verificar el contenido de la jeringa y agitarla bien antes de su uso.

Sacar el aire residual de la jeringa.

Cervarix® debe aplicarse únicamente por inyección intramuscular, en la región deltoidea/parte superior del brazo.Inyectar todo el contenido (0.5 ml).No existen datos disponibles sobre la administración subcutánea de Cervarix®


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Vacuna contra VPH 16 y 18 con adyuvante AS04


Suspensión Inyectable

Apéndice

Vacuna contra VPH 16 y 18 con adyuvante AS04

Apéndice


inFormación Para PrescriBir amPlia

DENOMINACIONDISTINTIVA. CERVARIX®.

DENOMINACIONGENERICA. Vacuna contra el virus del papiloma humano tipos 16 y 18 (recombinante con adyuvante AS04)

FORMAFARMACEUTICAYFORMULACION. FormaFarmacéutica:Suspensióninyectable.

Formulación:Elfrascoámpulaojeringaprellenadacon1dosisde0.5mLcontiene:

Proteína L1 del virus del papiloma humano tipo 161 20 μgProteína L1 del virus del papiloma humano tipo 181 20 μg3-O-desacil-4’-monofosforillípidoA(MPL)2 50 μgHidróxidodealuminiohidratado 0.5mgAl3+

Aguainyectablecbp 0.5mL

1Proteína L1 en la forma de partículas no infecciosas semejantes al virus (VLP) producida me-diantetecnologíadeADNrecombinanteusandounsistemadeexpresióndelbaculovirus2ElsistemaadyuvanteAS04,patentadoporGlaxoSmithKline,estácompuestodehidróxidodealuminio y 3-O-desacil-4’-monofosforillípidoA(MPL)(verFarmacodinamia).

INDICACIONESTERAPEUTICAS.CERVARIX®está indicadoenmujeres, apartirde los10añosdeedad,para laprevencióndelcáncercervicouterino(carcinomadecélulasescamosasyadenocarcinoma),mediante laprotección contra infecciones incidentes y persistentes; las anormalidades citológicas in-cluyendo células escamosas atípicas de significado indeterminado (CEASI, por sus siglas eninglésASC-US)ylaneoplasiaintraepitelialcervical(NIC),NIC1ylaslesionesprecancerosas(NIC2yNIC3)causadasporelvirusdelpapilomahumano(VPH)oncogénicoTipos16y18(verpropiedadesfarmacodinámicas).

Además,sehademostradolaeficaciadeCERVARIX® contra las infecciones persistentes causa-dasporotros tiposoncogénicosdelVPH,distintos alVPH-16 yVPH-18 (verpropiedadesfarmacodinámicas).

FARMACOCINETICAYFARMACODINAMIA.5.1Propiedadesfarmacodinámicas.Mecanismo de acciónSe ha demostrado que la infección persistente con tipos oncogénicos de VPH es responsable decasitodosloscasosdecáncercervicouterinoenelmundo.CERVARIX® es una vacuna recombinante no infecciosa preparada usando las partículas simi-laresalvirus(VLP,virus-likeparticles)muypurificadasde laproteínaprincipalde lacápsideL1delosVPHoncogénicostipos16y18.YaquelasVLPnocontienenADNviral,nopuedeninfectarlascélulas,reproducirseuocasionarenfermedades.Enestudiosanimalessehademostrado que la eficacia de las vacunas L1 VLP está mediada principalmente por el de-sarrollodeunarespuestainmunehumoralymemoriainmunemediadaporcélulas.CERVARIX®tieneunadyuvanteAS04,elqueenestudiosclínicoshademostradoqueinduceuna respuesta inmune superior y de mayor duración que la inducida por los mismos antígenos administradosúnicamenteconadyuvantedesaldealuminio[Al(OH)

3].

Con base en una opinión generalizada entre expertos (“HPV vaccines and screening in the pre-vention of Cervical Cancer”,Vaccine24,suplemento3,31Agosto2006),lostiposmáscomunesdeVPH identificadosenel cáncer cervicouterino, enordendecrecientede frecuencia, son:VPH-16,-18,-45,-31,-33,-52,-58,-35,-59,-56,-39,-51,-73,-68y-66.Las tasas de prevalencia de los eventos clínicos relacionados con VPH-16 y VPH-18 se dan en la siguiente tabla:

GeneralAméricadelSuryCentralAsia ÁfricaCáncer cervicouterino invasivo 65-77% 65% 67% 72%NIC2/3(*)41-57% 48% 41% 48%NIC1(**)15-32% 21% 32% 15%CEASI(***)8-19% 8% ND ND

(*)correspondienteaLEIA,lesiónintraepitelialdealtogradodelascélulasescamosas,porsussiglaseninglésHSIL.(**)correspondienteaLEIB,lesiónintraepitelialdebajogradodelascélulasescamosas,porsussiglaseninglésLSIL.(***)célulasescamosasatípicasdesignificadoindeterminado(porsussiglaseninglés,ASC-US)ND:nodisponible

Eficacia profiláctica SeevaluólaeficaciadeCERVARIX®en2estudiosclínicoscontrolados,dobleciego,aleatorizadosdeFaseIIyIII(HPV-001/007yHPV-008)dondeseincluyóuntotalde19,778mujeresentrelos15ylos25años.El estudio clínico HPV-001/007 se hizo enNorteamérica y Latinoamérica. Los criterios deinclusiónenelestudiofueron:negativoalADNdelVPHoncogénico(VPH-16,18,31,33,35,39,

45,51,52,56,58,59,66y68)enlasmuestrasdelcuellouterino,seronegativoalosanticuerposcontraVPH-16yVPH-18ycitologíanormal.Estascaracterísticassonrepresentativasdeunapoblación que es poco probable que haya estado expuesta a los tipos oncogénicos del VPH antesdelavacunación(“poblaciónnoexpuesta”).ElestudioclínicoHPV-008serealizóenNorteamérica,Latinoamérica,Europa,AsiaPacíficoyAustralia.SeobtuvieronmuestrasantesdelavacunaciónparalaspruebasdeADNdeVPHoncogénicos(VPH-16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66y68)ypruebasserológicasdelosanticuerposaVPH-16yVPH-18.SevacunaronalasmujeressinimportarlacitologíadebasenilasituacióndelVPH.Estascaracterísticassonrepresentativasdeuna“poblacióngeneral”,incluyendomujeresexpuestasalainfecciónconVPHantesdelavacunación.Comoeselcasoencualquierestudiodeeficaciaprofiláctica, laspacientes infectadas inicial-mente con un tipo particular de VPH no fueron elegibles para la evaluación de eficacia contra esetipo.

En los dos estudios, se evaluaron los siguientes objetivos finales: -NIC2+(neoplasiaintraepitelialdelcuellouterinogrado2ylesionesdealtogrado)-NIC1+(neoplasiainterepitelialdelcuellouterinogrado1ylesionesdealtogrado)-anormalidadescitológicas,incluyendocélulasescamosasatípicasdesignificadoindeterminado(CEASI, por sus siglas en inglésASC-US), lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado(LEIB,porsussiglaseninglésLSIL),lesionesescamosasintraepitelialesdealtogrado(LEIA,porsussiglaseninglésHSIL)yCEASIdealtogradodesospecha(porsussiglaseninglésASC-H).-infección persistente durante 12 meses (esto es, al menos 2 muestras positivas para elmismotipodeVPHduranteunintervalodeaproximadamente12meses,perosinmuestranegativa intermedia)-infecciónpersistentedurante6meses(estoes,almenos2muestraspositivasparaelmismotipodeVPHduranteunintervalodeaproximadamente6meses,perosinmuestranegativaintermedia)

EficaciacontraVPH-16/18enla“poblaciónnoexpuesta”alostiposoncogénicosdelVPH En la tabla dada a continuación se dan los resultados de eficacia en la “población no expuesta” paralosobjetivosfinaleshistológicosenelestudioHPV-001/007(cohortetotal,estoes,mu-jeresquerecibieronalmenosunadosisdelavacuna).

Puntofinal CERVARIX® Control %Eficacia N=481(saldealuminio) (95%IC) N=470 Númerodecasos NIC2+ 0 7 100%(IC:32.7;100)NIC1+ 0 11 100%(IC:61.5;100)

LaeficaciacontralasanormalidadescitológicascausadasporVPH-16/18fue96.4%(IC:86.3;99.6).LaeficaciacontralainfecciónpersistenteconVPH-16/18fue97.9%(IC:87.8;99.9)y95.9%(IC:74.7;99.9)paraladefiniciónde6mesesy12meses,respectivamente.EnelestudioHPV-001/007,seestudiaronlasmujeresencuantoalaeficaciadurantealmenos64mesesdespuésde laprimeradosis. Apesarde laevidenciadeexposicióncontinuaainfeccionesporVPHcomoseobservaenelgrupocontrol,nosetuvoevidenciadeunadismi-nuciónenlaproteccióndelasmujeresvacunadas.

EficaciacontraVPH-16/18enla“poblacióngeneral”incluyendomujeresconinfecciónoncogé-nica actual o previa con VPH Untotalde22%delaspacientesincluidosenelanálisispresentabancitologíaanormaldebajogradoy/oevidenciadeinfecciónconuntipooncogénicodeVPHenlalíneabase.En la siguiente tabla se dan los resultados de eficacia en la “población general” para los obje-tivosfinaleshistológicosenelestudioHPV-008(cohortetotalvacunada,estoes,mujeresquerecibieronalmenosunadosisdelavacuna).

PuntofinalCERVARIX® Control %Eficacia N=7788(vacunacontra (95%IC) la hepatitis A) N=7838 Númerodecasos NIC2+ 0* 20* 100%(IC:74.2;100)NIC1+ 1* 26* 96.1%(IC:71.6;100)

*En1casoadicionaldeNIC1(enelgrupocontrol)y3casosadicionalesdeNIC2+(2enelgrupotratadoconCERVARIX®y1enelgrupocontrol),seencontróenlalesiónuntipooncogénicodeVPHsimultáneamenteconVPH-16oVPH-18.Conbaseenladistribucióndecasos considerando que el tipo VPH que causa la lesión debe detectarse tanto en la lesión y al menosunadelasdosmuestrasinmediatamenteanteriores,estoscuatrocasosseexcluyerondelanálisisdelaeficaciadelavacuna.YaquelamayoríadeloscasosNIC2+enelgrupodecontrol(14/20)proveníandeinfeccionesadquiridas inicialmentedespuésde laprimeradosisperoantesde latercera, laausenciadecasos en el grupo vacunado refleja el inicio de un efecto por parte de la vacuna antes de terminarseelcursocompletodevacunación.LaeficaciacontralasanormalidadescitológicascausadasporVPH-16/18fue82.2%(IC:72.0;89.2).En51%deloscasosCEASI,porsussiglaseninglésASC-US,eliniciodelainfecciónocurrióantesdeterminarseelcursodevacunación.LaeficaciacontralainfecciónpersistenteconVPH-16/18fue75.9%(IC:47.7;90.2)paraunadefiniciónde12meses.En93%deloscasos,eliniciodelainfecciónocurrióantesdetermi-narseelcursodevacunacióncompleto.

Eficacia contra la infección por tipos oncogénicos de VPH distintos al VPH-16 y VPH-18VPH-16yVPH-18nosonresponsablesdetodosloscáncerescervicouterinos.TambiénotrostiposoncogénicosdeVPHpuedencausarestetipodecáncer.Deéstos,VPH-45yVPH-31sonlossiguientesmáspredominantesentodoelmundo.Enla“poblaciónnoexpuesta”(estudioHPV-001/007),laeficaciadelavacunacontralainfec-ción incidente fue53.5%(IC:14.8;75.6)paraelVPHtipo31y88%(IC:60.5;97.7)paraelVPHtipo45.Enla“poblacióngeneral”(estudioHPV-008), laeficaciadelavacunacontralainfecciónper-sistente(definiciónde6meses)fue36.1%(IC:0.5;59.5)paraelVPHtipo31,59.9%(IC:2.6;85.2)paraelVPHtipo45.Enlamayoríadeestoscasos,eliniciodelainfecciónocurrióantes

determinarseelcursodevacunación(vacunaocontrol).EnelestudioHPV-008,laeficaciadelavacunacontralainfecciónpersistente(definiciónde12meses)paratodoslostiposoncogénicosdeVPH,excluyendoVPH-16yVPH-18fue27.1%(IC:0.5;46.8).Enlamayoría(92%)deloscasos,eliniciodelainfecciónocurrióantesdeterminarseelcursodevacunación.Seobservóunatendenciahaciaunaeficaciamayorenmujerestratadasconelcursocompletodevacunaciónantesdelainfección(65.1%,IC:<0.0;92.3).EstosdatosindicanqueCERVARIX® induce la protección contra los tipos oncogénicos del VPH más allá deVPH-16yVPH-18.

Inmunogenicidad inducida por la vacunaLa respuesta de anticuerpos a VPH-16 y VPH-18 se determinó usando un ELISA de tipo es-pecífico que se ha demostrado está correlacionado estrechamente con los análisis de neu-tralización (incluyendo un análisis con pseudoviriones desarrollado por el National CancerInstituteenEE.UU.).Enestudiosclínicossehademostradolatrasudacióndeanticuerposdelsueroalamucosadelcervixdelútero.SehaevaluadolainmunogenicidadinducidaporlastresdosisdeCERVARIX®en5,303mujeresentrelos10y55años.Enestudiosclínicos,99.9%depacientesinicialmenteseronegativoshabíansero-convertidoalosVPHtipo16y18unmesdespuésdelaterceradosis.Lostítulosdeacuerdoalamediageométrica (TMG) de IgG inducidos por la vacuna están muy por encima de los títulosobservadosenmujeres infectadaspreviamente,peroquehabíandepurado la infecciónconVPH(infecciónnatural).Lospacientesqueeraninicialmenteseropositivosylosseronegativosalcanzarontítulossimilaresdespuésdelavacunación.

Inmunogenicidad en mujeres entre 15 y 25 años Se evaluó la respuesta inmune contra VPH-16 y VPH-18 hasta 64 meses después de la primera dosis,enelestudioHPV-001/007enmujeresde15a25añosalservacunadas.Enlasgráficasdadasacontinuaciónsedanlosresultados.

Lostítulosdeacuerdoa lamediageométrica(TMG)de IgG inducidospor lavacunaparaVPH-16yVPH-18llegaronalmáximoduranteelmes7ydespuésdisminuyeronhastaalcanzarunamesetaapartirdelmes18hastaelfinaldelperíododeseguimiento(mes64).Alfinaldelperíododeseguimiento,losTMGparaVPH-16yVPH-18continúansiendoalmenos11vecesmás altos que los títulos observados en mujeres infectadas previamente, pero que habíandepuradolainfecciónconVPH(infecciónnatural).EnelestudioHPV-008(“poblacióngeneral”),lainmunogenicidadenelmes7fuesimilaralarespuestaobservadaenelestudioHPV-001/007(“poblaciónnoexpuesta”).

Seextiende lademostraciónde laeficaciadeCERVARIX® en pacientes de 15 a 25 años a otros grupos de edad Endosestudiosclínicoshechosconniñasyadolescentesentre10yl4años,todaslaspacientesseroconvirtieronaVPHtipos16y18despuésdelaterceradosis(almes7)conTMGalmenos2vecesmásaltosquelosdemujeresentrelos15y25años.Enunestudioclínicohechoenmujeresentre26y55años,todaslaspacientesfueronsero-positivasaVPHtipos16y18despuésde la terceradosis (elmes7)ycontinuaronsiendoseropositivasalosdostiposhastaelmes18conTMGqueseguíanestandoalmenosenlosmismos límites que los observados en la meseta del seguimiento a largo plazo en el estudio deeficaciaHPV-001/007.Conbaseenlosdatosdeinmunogenicidadobservadosenmujeresde10a14y26a55años,seinfierelaeficaciadeCERVARIX®delos10añosenadelante.

5.2Propiedadesfarmacocinéticas.Noserequierelaevaluacióndelaspropiedadesfarmacocinéticasdelasvacunas.


5.3Datosdeseguridadpreclínica.Toxicologíaofarmacologíaenanimales.Losdatosnoclínicosrevelanlaausenciadepeligrosespecialesparalossereshumanos,basa-dosenestudiosconvencionalesde farmacologíadeseguridad, toxicidadcondosisagudasyrepetidas,tolerabilidadlocal,ytoxicidadembriónica,fetalypostnatal(hastaelfinaldelperíododelactancia).

CONTRAINDICACIONES.Hipersensibilidadalosprincipiosactivosoacualquieradelosexcipientes.Hipersensibilidad después de la administración previa de vacunas contra el virus del papiloma humano(verSeccióndeFormaFarmacéuticayFormulación).

PRECAUCIONESGENERALES.Es buena práctica clínica que la vacunación sea precedida por una revisión de la historia médica (especialmente en cuanto a la vacunación previa y la ocurrencia posible de eventos adversos) yunexamenclínico.Comocontodaslasvacunasinyectables,deberácontarseconeltratamientomédicoysuper-visiónapropiadosencasodequeocurraunareacciónanafiláctica,muyinfrecuente,despuésdeadministrarselavacuna.Como ocurre con otras vacunas, la administración de CERVARIX® deberá posponerse en lospacientesquepadecenunaafecciónfebrilgraveyaguda.Sinembargo,lapresenciadeunainfecciónmenor,porejemplounresfriadonodeberíasermotivoparaaplazar laaplicacióndelavacuna.EnningúncasodeberáadministrarseCERVARIX®porvíaintravascularointradérmica.NosetienendatossobrelaadministraciónsubcutáneadeCERVARIX®.Comoocurreconotrasvacunasadministradasporvíaintramuscular,CERVARIX® deberá ad-ministrarse con precaución a las personas con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación,puestoqueenestospacientespuedeproducirseunahemorragiadespuésdelaadministraciónintramuscular.Comoconcualquiervacuna,esposiblequenosepresenterespuestainmunoprotectoraentodaslaspersonasvacunadas.CERVARIX®esunavacunaprofiláctica.NobuscaprevenirelavancedelaslesionesdebidasalVPHpresentesalmomentodelavacunación.LostiposVPH-16yVPH-18nosonresponsablesentodosloscasosdecáncercervicouterino(verpropiedadesfarmacodinámicas).OtrostiposdeVPHoncogénicostambiénpuedencausarestetipodecáncer.Esposiblequelas infecciones por el VPH y los desenlaces clínicos relacionados causados por otros tipos oncogénicosnoseprevenganporlavacunación.La vacunación es una prevención primaria y no es un substituto de los programas de detección tempranadeanormalidadesdelcuellodelútero,(prevenciónsecundaria)odelaadopcióndeprecaucionescontralaexposiciónalVPHylasenfermedadesdetransmisiónsexual.NosetieneinformaciónsobreelusodeCERVARIX® en pacientes con una respuesta inmune reducidacomopacientesconVIHobajotratamientoinmunosupresor.Esposiblequeenestospacientesnoseobtengalarespuestainmuneadecuada.Nosehaestablecidoladuracióndelaprotección.Sehaobservadounaeficaciaprotectorasostenidadurantealmenos5.5añosdespués de la primera dosis. Se están realizando estudios a largo plazo para establecer laduracióndelaprotección(verpropiedadesfarmacodinámicas).

•Efectossobrelacapacidadparaconduciryoperarmaquinaria.Nosehanestudiadolosefectossobrelacapacidadparaconduciryutilizarmáquinas.

RESTRICCIONESDEUSODURANTEELEMBARAZOYLALACTANCIA.EmbarazoNosehanhechoestudiosespecíficosde lavacunaconmujeresembarazadas. Duranteelprogramadedesarrolloclínicopre-licencia,sereportaronembarazos.Estosdatossoninsufi-cientespararecomendarelempleodeCERVARIX®duranteelembarazo.Porlotanto,deberáposponerselavacunaciónhastadespuésdelaterminacióndelembarazo.SehaevaluadoenrataselefectodeCERVARIX®enlasupervivenciayeneldesarrollodelembrión-feto,enefectosperinatalesypostnatales.Dichosestudiosenanimalesnoindicanningúnefectoperju-dicialdirectooindirectoconrespectoalafertilidad,elembarazo,eldesarrolloembrionarioofetal,elpartooeldesarrollopostnatal.

LactanciaNosehaevaluado, enestudios clínicos, el efectoen los lactantes cuyasmadres recibieronCERVARIX®duranteelperiododelactancia.CERVARIX®podráemplearseduranteelperíododelactanciaúnicamentecuandolasposiblesventajassuperenalosposiblesriesgosparaelreciénnacido.Los datos serológicos sugieren la transferencia de anticuerpos anti-VPH16 y anti-VPH18 a travésdelalecheduranteelperíododelactanciaenratas.Sinembargo,sedesconocesilosanticuerposinducidosporlavacunaseexcretanenlalechematernahumana.

REACCIONESSECUNDARIASYADVERSAS. Enestudiosclínicos,seadministróuntotaldeaproximadamente45,000dosisdeCERVARIX® aaproximadamente16,000pacientesde10-68años.Secontinuóestudiandoaestospacientesparaevaluarlaseguridaddelavacuna.La reacción observada con mayor frecuencia después de la administración de la vacuna fue dolorenelsitiodelainyección,queseprodujodespuésdel78%detodaslasdosis.Lamayoríadeestasreaccionestuvieronunaintensidadleveomoderada,ynofuerondelargaduración.Las reacciones adversas que se consideraron por lo menos posiblemente relacionadas con la vacunaciónsehanclasificadoporsufrecuencia.Las frecuencias notificadas son las siguientes:Muy frecuentes (≥1/10)Frecuentes (≥1/100a<1/10)Infrecuentes (≥1/1,000a<1/100)Muy infrecuentes (≥1/10,000a<1/1,000)

Infecciones e infestaciones:Infrecuentes:infeccióndelasvíasrespiratoriasaltas.Trastornos del sistema nervioso:Muyfrecuentes:cefalea.Infrecuentes:mareos.Trastornos digestivos:


Apéndice

Información destinada exclusivamente a los profesionales de la salud habilitados para prescribir o administrar medicamentos.Se recomienda la lectura de la información para prescribir y de la monografia del producto antes de la prescripción de cualquier medicamento.Mayor información está disponible mediante solicitud al Servicio de Información Médica.

Frecuentes:gastrointestinales,incluidaslasnáuseas,vómitos,diarreaydolorabdominal.Trastornos de la piel y de los tejidos blandos:Frecuentes:comezón/prurito,erupción,urticaria.Trastornosmúsculo-esqueléticosydeltejidoconjuntivo,yóseos:Muyfrecuentes:mialgia.Frecuentes:artralgia.Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Muyfrecuentes:reaccionesenelsitiodelainyección,comodolor,rubor,tumefacciónyfatiga.Frecuentes: fiebre (≥38°C)Infrecuentes:otrasreaccionesenelsitiodelainyección,comoinduración,parestesialocal.

INTERACCIONESMEDICAMENTOSASYDEOTROGENERO.Uso con otras vacunas NosehanobtenidodatossobrelaadministraciónconcomitantedeCERVARIX®yotrasvacunas.SisevaadministrarCERVARIX®almismotiempoqueotrasvacunasinyectables,lasvacunasdeberánadministrarsesiempreendistintossitiosdeinyección.

Uso con anticonceptivos hormonalesEnestudiosdeeficaciaclínica,aproximadamente60%delasmujerestratadasconCERVARIX® usa-bananticonceptivoshormonales.NosetieneevidenciadequeelusodeanticonceptivoshormonalesafectelaeficaciadeCERVARIX®.

Uso con medicamentos inmunosupresores sistémicos Como ocurre con otras vacunas, puede esperarse que, en los pacientes que reciben tratamientoinmunosupresor,noseobtengaunarespuestaadecuada.

ALTERACIONESDELOSRESULTADOSDEPRUEBASDELABORATORIO.Nosehandescritohastaelmomento.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARNICOGENESIS, MUTAGENESIS,TERATOGENESISYSOBRELAFERTILIDAD.Nosehandescritoalafecha.

DOSISYVIADEADMINISTRACION.Dosis:Lavacunaciónprimariaconsisteentresdosisqueseadministraránconformeauncalendariode0,1y6meses.Sifuesenecesariotenerflexibilidadenelprogramadevacunación,lasegundadosispodríaadministrarseentre1mesy2.5mesesdespuésdelaprimeradosis.Nohasidoestablecidalanecesidaddeunadosisderefuerzodespuésdeestetiempo(verFarma-codinamia).

Vía de administración:CERVARIX®seaplicacomoinyecciónintramuscular,enlaregióndeltoidea(verPrecaucionesgeneraleseInteraccionesmedicamentosasydeotrogénero).

Instrucciones para uso y manejo:El contenidode la jeringaovialdeberá inspeccionarsevisualmente tantoantes, comodespuésdeagitarse,paracomprobarsihaypresenciadepartículasextrañasounaspecto físicoanormalantesdelaadministración.Encasodeobservaralgunodeéstos,elimíneselavacuna.Lavacunadeberáagitarsebienantesdesuuso.

MANIFESTACIONESYMANEJODELASOBREDOSIFICACIONOINGESTAACCIDENTAL.Noprocede.

PRESENTACIONES.Cajacon1,10ó100frasco(s)ámpulacon1dosisde0.5mL.Cajacon1ó10jeringa(s)prellenada(s)con1dosisde0.5mL.

RECOMENDACIONESSOBREALMACENAMIENTO.Conservarenrefrigeración(de+2a+8ºC).NOCONGELAR.Conservarenelenvaseoriginalafindeprotegerelproductodelaluz.

Informaciónadicionalsobrelaestabilidad.Encasodealmacenamientotemporaldelavacunafueradelrefrigerador,losdatosexperimentaleshandemostradoquelavacunapermaneceestablesiseconservaatemperaturasdehasta37ºCduranteunasemana.Estosdatosnosonrecomendacionesdeconservación.

Alalmacenarse,elcontenidopuedepresentarunfinodepósitoblancoconunsobrenadanteincoloroytransparente.Estonoconstituyeunsignodedeterioro.

LEYENDASDEPROTECCION.InformaciónexclusivaparaelMédico.Agíteseantesdeusarse.Desécheselajeringadespuésdesuuso.Léaseinstructivoanexo.Noseadministreestemedicamentoduranteelembarazoylalactancia.Suventarequiererecetamédica.Nosedejealalcancedelosniños.

NOMBREYDOMICILIODELLABORATORIO.HechoenBélgicapor:GlaxoSmithKlineBiologicalss.a.Ruedel´Institut89,B-1330Rixensart,Bélgica.Acondicionadoy/odistribuidoenMéxicopor:GlaxoSmithKlineMéxico,S.A.deC.V.Calz.México-XochimilcoNo.4900,Col.SanLorenzoHuipulco,C.P.14370,MéxicoD.F.

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