monte carlo metoda rešava probleme koristeći statistiku ...mario/ka/konfanaliza3.pdf · metode da...

1

Monte Carlo metoda rešava probleme koristeći statistiku.Šta omogućava?

Monte Carlo metoda rešava probleme koristeći statistiku.

2R

R

N puta izaberemo tačku unutar kvadrata verovatnoća da će senaći i unutar kruga (M, broj koliko puta je tačka unutar kruga)Tačka je unutar kruga ako su koordinate takve da x2 + y2 < R2

Ako je N broj tačaka koje ne upadaju u krug, onda je pi:

http://www.eveandersson.com/pi/monte-carlo-demo

2

Monte Carlo metodaMetoda bazirana na zakonima verovatnoće.Kako funkcioniše?Odredjivanje integrala funkcije:

N = broj tačaka ispod kriveM = ukupan broj tačakaVerovatnoća da će tačka biti ispod krive:

v=N/M

Površina ispod krive = v × ukupna površina

slučajan izbor torzionog uglaili atoma

slučajan izbor veličine promene torzionog ugla ili atomskih koordinata

Izaberi

niskoenergetsku

konformaciju

Minimizacija

Uporedi novu konformaciju sa

prethodno nađenim konformacijama

Zadrži ili odbaci konformaciju prema zadatim

kriterijumima (geometrija, energija)

dovoljnourađeno = ?

3

Najbrža za velike molekule

Omogućava pretraživanje po niskoenergetskim konformacijama.

Nedostatak: ne možemo biti sigurni da su sve niskoenergetske konformacije pronađene.Prihvatljiv rezultat: sve nađene konformacije javljaju se više puta.

energetski prozor

ΔE ≤ 0 prihvati novu konformacijugde je ΔE = Enova – Eprethodna

Metoda brzo nalazi energetski minimum

Ako ΔE > 0 izračunaj

izaberi slučajni broj r tako da 0 ≤ r ≤ 1Ako je w ≥ r prihvati novu konformaciju.Ovo omogućava prelazak preko baruhera (temperatura)

Kontrola temperature omogućava vođenje procesa u dva pravca:

a) T ↑ ↑ pretraživanje konformacionog prostora

b) T ↓ ↓kretanje ka globalnom minimumu

5

To je isto kao da su strukture vrednovane njihovim Boltzman-ovim faktorima:

Tako da srednja vrednost bilo koje osobine (M) može da se izračuna kaozbir:

Za ΔE >> 0 mala verovatnoća da će konformacija biti prihvaćena

MC ne samo za pretraživanje konformacionog prostora: docking

Položaj liganda u receptorskom mestu: pretraživanje po svimstepenima slobode

6

MC simulacije molekula:

Prva metoda primenjena na atomskim sistemima – simulacije tečnosti

1) Najprostiji atomski sistemi – samo translacioni stepeni slobode:

2) Kruti molekuli: translacija i rotacija:

3) Fleksibilni molekuli:

a) Translacija molekula kao celine

b) Rotacija molekula kao celine

c) Promena koordinata slučajno izabranih atoma:

7

Pretraživanje konformacionog prostora:1) Promenom koordinata slučajno izabranih atoma ili

grupa:

x + Δx Δx,y,z ≤ 3 Å

y + Δy

z + Δz

Jednostavna za primenu, ali vodi do struktura visoke energije.

2) Promena vrednosti slučajno izabranog torzionog ugla:

φ + Δφ realnije strukture - niže energije

8

n-heksan:

Kako znamo da su dve strukture identične?

E – kriterijum ΔE ~ < 0.01 kcal/mol

φ – kriterijum Δφ ~ < 0.06 0

RMSD – root mean square distance

N – broj atoma u molekulu

di – razlika u koordinatama atoma i u dvekonformacije

9

Monte Carlo metod je efektivniji za veoma fleksibilne molekule.

On nije potpuno temeljan, koristi heurističke (iskustvene) metode da bi odredio kraj pretrage:

-Ako je svaka od konformacija niske energije pronađena ~10 puta, sistem će smatrati da su najverovatnije pronađene sve interesantne konformacije.

-Ako se ~20 puta za redom ponove iste konformacije, najverovatnije su sve zanimljive konformacije pronađene.

-Stvarni broj graničnih uslova koje koristi metod zavisi od fleksibilnosti sistema i od toga koliko temeljnu pretragu želimo.

-Monte Carlo se ponekad kombinuje sa drugim metodama.

�Ova procedura je varijanta molekulske dinamike.�U njoj se atomima dovodi kinetička energija, u vidu temperature.�Preračunavanje položaja atoma se izvodi u malim vremenskim razmacima (neophodno je da se radi češće od frekvencije molekulskih vibracija, da se spreči disocijacija).�Više temperature se koriste da molekulu dovedu dovoljnu energiju da pređe preko energetskih barijera za prelazak između konformacija.�Ciklusi hlađenja se koriste da se molekuli minimizuju.�Predložena je kao metoda za nalaženje globalnog minimuma.

10

E Pretraga se suštinski vrši iznad PES

Cilj nije obavezno traženje minimuma, već pre skeniranje konformacionog prostora.

Ova metoda ima svoje opravdanje u činjenici da nisu uvek globalni minimumi biološki aktivne konformacije.

11

E

Kad se nađe minimum, na njega se dodaje energetska „kazna“, povećava mu se energija („izvlači se“), pa se javlja novi minimum, preko koga se lako prelazi.

Otkrića novih lekova � traju godinama pa i decenijama a novi lekovi su vrlo skupi

Cilj� smanjiti trajanje i cenu istraživanja skraćivanjem laboratorijskih eksperimenata �

upotrebom računskih metoda

12

Ligandi Protein ili drugi

receptor

Simulacija

vezivanja

Ligand u vezivnom mestu receptora

Docking metoda – simulirano vezivanje

biološka aktivnost?

Imamo (ili pravimo): receptor i ligand.

Treba uraditi: naći mesto vezivanja i položaj liganda u njemu (za kratko vreme).

Dve glavne faze:

1. Metoda pretraživanja - Search Algorithm

2. Funkcija vrednovanja - Scoring Function

13

ligand

receptor

kompleksi

simulacijavezivanja vrednovanje

… itd

većina programa: ligand fleksibilanreceptor rigidan

S. Shahriar Arab

14

Doking pokušava da nađe “najbolje” slaganje dva molekula

Za dva zadata biolška molekula određuje:

- Da li će ta dva molegula interagovati

- Ako mogu da interaguju, koja orijentacija maksimalizuje “interakciju” uz minimalnu ukupnu energiju kompleksa

• CILJ: Cilj nam je da možemo da pretražujemodatabaze molekulskih struktura i da nađemosve molekule koji mogu interagovati sazadatom strukturom.

15

Jako je značajna za ćelijsku biologiju, gde sefunkcionalnost postiže proteinima koji interaguju sa drugimproteinima i ostalim molekularnim komponentama

Osnova je za racionalni drug design: rezultati dokingamogu se upotrebiti da se pronađu inhibitori za specifičneciljne proteine i tako naprave novi lekovi. Značaj metoderaste sa porastom razrešenih struktura proeina.

16

Oba molekula su fleksibilna i mogu da menjaju jedan drugigdok interaguju:

Stotine i hiljade stepena slobode (DOF)

Ukupan broj mogućih konformacija je enorman

17

protein-protein doking

Obično se oba molekula posmatraju kao kruta

6 stepeni slobode

Prvo primeni sterna ograničenja da se ograniči prostor za pretragu i ispitaj energije mogućih konformacija vezanih molekula

protein-ligand doking

Fleksibilan ligand, krut receptor

Konformacioni prostor je mnogo veći

Redukuje se fleksibilnost liganda na krute fragmente spojene jednom ili više “šarkom”, ili se konformacioni prostor pretražuje Monte Carlo metodom ili molekulskom dinamikom

• Predstavljanje površine, efikasno reprezentuje površinu za vezivanje i identifikuje regione od značaja (šupljine i izbočine)

Connolly površina

Lenhoff tehnika

Kuntz et al. Clustered-Spheres

Alpha shapes

• Poklapanje površina uklapa površine da bi optimiovalo skorove vezivanja:

Geometric Hashing

18

Svakom atomu je dodeljen van der Waals radius i sfera na osnovu njega

Probna sfera se “kotrlja” preko van der Waals-ove površine dajući Solvent Reentrant površinu ili Connolly površinu

Računa “komplementarnu” površinu za receptor umesto Konolijeve, tj. Računa verovatne pozicije centara atoma liganda.

Atomski centri liganda

van der Waals-ova površina

19

Koristi nagomilane sfere da identifikuje šupljine na receptoru i izbočine na ligandu

Za svaki par tačaka na površini, i i j, računa sferu sa centrom sfere na normali iz tačke i

Regioni gde se mnogo sfera preklapa su ili šupljine (na receptoru) ili izbočine (naligandu)

i

j

U 2D ivica između 2 tačke je “alfa-izložena” ako postoji krugpoluprečnika alfa takav da 2 tačke leže na površini kruga ikrug ne sadrži ni jednu drugu tačku iz seta-

20

Alpha=infinity

Alpha=3.0 Å

Naći transformaciju (rotacija + translacija) koja ćemakimizovati broj tačaka na površini liganda i receptorakoje odgovaraju

Prvo zadovolji sterni uslov…

Pronađi najbolji položaj liganda i receptora koristeći samogeometrijska ograničenja

… zatim upotrebi energetska izračunavanja daprečistiš položaj

Odaberi položaj koji ima minimum energije

21

DOCK (I. D. Kuntz, UCSF)

AutoDock (Arthur Olson, The Scripps Research Institute)

AutoDock je dizajniran da simulira vezivanje fleksibilnog liganda u vezivno mesto receptora

Najjača strana AutoDock-a je set snažnih algoritama za optimizovanje

RosettaDOCK (Baker, Washington Univ., Gray, Johns Hopkins Univ.)

DOCK radi u 5 koraka:

1. korak: počni sa kristalnim koordinatama receptora

2. korak: generiše molekulsku površinu za receptor

3. korak: kreira sfere koje popunjavaju aktivno mesto receptora. Sfere su moguće lokacije atoma liganda

4. korak - uklapanje: centri sfera se uklapaju sa atomima liganda da se odrede moguće orijentacije liganda

5. korak – skoring: nađi orijentaciju sa najboljim skorom

22

- HIV-1 proteaza je receptor- Aspartil groupe su u vezivnom mestu







23







24







25







4 5

3 skoring šeme: Shape scoring, Electrostatic scoring and Force-field scoring

Slika 5 predstavlja poređenje najbolje ocenjenih orijetacija molekula tioketala sa strukturom inhibitora iz kristalografske baze podataka

26

FlexX

GOLD

Hammerhead

FLOG

Receptor se tretira kao rigidan

Incremental construction algorithm:

Razdvoj ligand u rigidne fragmente

Uklopi fragmente u vezivno mesto

Ponovo spoji ligand iz fragmenata u konformaciju niske energije

27

Izvodi automatsko uklapanje ligandapotpuno fleksibilnog u aciklilčnom delu, delimično fleksibilnog u cikličnom delu i

delimično fleksibilnog proteina u i oko vezivnog mesta.

Skoring (vrednovanje): uključuje term za H-veze, dispersioni potenctijal

(hidrofobne interakcije), molekulske i mehanističke termove za

unutrašnju energiju.Analize pokazuju da ovaj algoritam češće greši ako je ligand veliki ili veoma fleksibilan,

a prilično je uspešan kada je ligand polaran.

• GA je podešen da prvo traži mrežu H-veza;• Funkcija uklapanja sadrži termoce za disperzivne interakcijeali ne uzima u obzir

desolvataciju, pa donekle podcenjuje hidrofobni efekt

28

Istorijski prvi prristup.

Protein i ligand fiksirani.

Traži relativne orijentacije 2 molekula niske energije.

FLOG (Flexible Ligands Oriented on Grid): svaki ligand je predstavljen sa do 25 niskenergetskih konformera.

Monte Carlo metode (MC)

Moleklska dinamika (MD)

Simulated Annealing (SA)

Genetic Algorithms (GA)

Dostupan u paketima:

AutoDock (MC,GA,SA)

GOLD (GA)

Sybyl (MD)

29

Počinje konfiguracijom A (energija EA)

Slučajana promena na konfiguraciju B (energija EB)

Prihvati promenu kad:EB < EA ili kad je

EB > EA sa verovatnoćom P:

force-field se koristi da se izračunaju sile na svakom atomu simuliranog sistema

Po Njutnovoj mehaniki, izračunaju se ubrzanja, brzine i nove koordinate iz sila.

(F = m×a)

Atomi se pomeraju u odnosu na vremenski korak

30

Nalazi se globalni minimum smanjujući temperaturu tokom

MC/MD simulacije

Translacione, rotacione i konfiguracione promenljive liganda čine gene

Ukrštanjem se mešaju promenljive liganda iz roditeljskih konfiguracija

Mutacije slučajnim izborom menjaju promenljive

Selektuje se iz tekuće generacije na osnovu pogodnosti

Energetsko vrednovanje određuje pogodnost konformacije

31

Napravi mali molekul unutar definisanog veznog mesta maksimizirajući povoljne kontakte.

De Novo metode konstruišu molekul u vezivnom mestu.

2 glavne grupe:

Inkrementalna konstrukcija (FlexX, Dock)

Smesti i spoji.

Skorovi na osnovu oblika i hemijske komplementarnosti

Empirijski skorovi

Force Field skorovi

Skorovi na osnovu baze znanja

Consensus skorovi

32

Dele dostupne površine proteina u zone:

Hidrofobne

Donori H-veza

Akceptori H-veza

Isto se radi i za ligand

Traži se orijentacija liganda koja ima najbolji komplementarni skor

Parametri vrednovanja se uklapaju da reprodukuju izmerene afinitete vezivanja

(FlexX, LUDI, Hammerhead)

33

rotrot NGGG ⋅Δ+Δ=Δ0

( )∑−

ΔΔΔ+bondsHneutral

hbRfG

.

, α

( )∑−

ΔΔΔ+.

,intionic

ioRfG α

( )∑ ΔΔΔ+intarom

aromRfG

.

, α

( )∑ ΔΔΔ+..

,contlipo

lipoRfG α

Loss of entropy during binding

Hydrogen-bonding

Ionic interactions

Aromatic interactions

Hydrophobic interactions

∑ ∑ ⎥⎥⎤

⎢⎢⎣⎡

+−=lig

i

prot

j ⎦ij

i

ij

ij

ij

ij

nonbond

j

r

qq

r

B

r

AE c

612

Nevezivne interakcije (ligand-protein):

-van der Waals-electrostatics

Amber force field

34

Free energies of molecular interactions

derived from structural information on

Protein-ligand complexes contained in PDB

( ) ( )[ ]lpreflp

FPP σσβσσ ,exp, −=

Boltzmann-Like Statistics of Interatomic

Contacts.

F P(N,O)

35

( ) ( )( )

⎠⎞

⎜⎜⎝⎛

−=ij

segi

corrVolBij

rrfTkrF

ij

bulkσ

σ_ln

( )rij

segσ

Number density of atom pairs of type ijat atom pair distance r

ij

bulkσ Number density of atom pairs of type ij

in reference sphere with radius R

37

Energija interakcije (dKd)

Elektrostatičke interakcije

Van der Waal-ove interakcije

Vodonične veze

Solvatacioni efekti

Gubitak entropije

Prisustvo molekula vode u vezivnom mestu

∆Gvezivanja,rastvor = ∆Gvezivanja,vakuum + ∆Gsolvatacije(RL) + ∆Gdesolvatacije(R+L)

Postoje razni tipovi funkcije vrednovanjaVrednovanje preko polja sila koristi program (AutoDock)

vdW

el.statičke

H veza

solvatacija

gubitak torzionih stepena slobode liganda

∆Gvezivanja,rastvor

parametar solvatacije zapremina atoma

38

0.2 – 1.0 Å

Određuje se najbolji položaj u vezivnom mestu› Koristi se funkcija za

približno računanje ∆G vezivanja (funkcija vrednovanja)› Program nalazi najnižu

vrednost ove funkcijeKarbonat dehidrataza sa

vezanim ligandom

39

Često nije potrebno tražiti sve minimume

Ali je potrebno bolje poznavanje površine u okolini minimuma

Široki minimum veća entropija nego kod oštrog

- često je potrebno znati ne samo stabilne konformacije molekula nego i to da li su one u brzoj ili sporoj izmeni tj. potrebno je znati dinamiku molekula

- Intermedijer u sintezi taksola. Pri stajanju dolazi do izomerizacije. Stereohemija adicije na karbonil zavisi od njegove orijentacije.

40

Najviše se koristi u ispitivanju materijala i u istraživanjima biomolekula.Daje stvarnu sliku procesa (vremensku koordinatu)– virtuelni mikroskop

Simulacija pokazuje kako veličina pora u silicijum dioksidu, SiO2, utiču na protok vode i jona pod pritiskom. Ogled je bitan u procesu desalinacije vode. Iz simulacije se može izračunati propustljivost kao funkcija dimenzija pora kao i primenjenog pritiska.

MOLEKULSKA MEHANIKA = MOLEKULSKA DINAMIKA ?

Molekulska mehanika – optimizacija strukture molekula ili

molekulskih sistema

Molekulska dinamika – traženje novih struktura

41

Često nije potrebno tražiti sve minimume

Ali je potrebno bolje poznavanje površine u okolini minimuma

Široki minimum veća entropija nego kod oštrog

- često je potrebno znati ne samo stabilne konformacije molekula nego i to da li su one u brzoj ili sporoj izmeni tj. potrebno je znati dinamiku molekula

- Intermedijer u sintezi taksola. Pri stajanju dolazi do izomerizacije. Stereohemija adicije na karbonil zavisi od njegove orijentacije.

42

Najviše se koristi u ispitivanju materijala i u istraživanjima biomolekula.Daje stvarnu sliku procesa (vremensku koordinatu)– virtuelni mikroskop

Simulacija pokazuje kako veličina pora u silicijum dioksidu, SiO2, utiču na protok vode i jona pod pritiskom. Ogled je bitan u procesu desalinacije vode. Iz simulacije se može izračunati propustljivost kao funkcija dimenzija pora kao i primenjenog pritiska.

MOLEKULSKA MEHANIKA = MOLEKULSKA DINAMIKA ?

Molekulska mehanika – optimizacija strukture molekula ili

molekulskih sistema

Molekulska dinamika – traženje novih struktura

43

MD

1) Born-Oppenheimer aproksimacija:

jezgra se posmatraju odvojeno od elektrona (zbog mnogo veće mase)

2) Jezgra se mogu tretirati kao klasične čestice koje slede Newton-ovezakone kretanja.

Trajektorija (putanja) kretanja čestice se može dobiti iz II Newton-ovogzakona:

mi – masa čestice, Fxi sila na česticu duž ose x

Ako znamo Fxi, mi, dt dxi

( koliko će se čestica pomeriti )

Fxi=0, v=konst. Fxi=0 r>r2Pomeranje: dx=vdt Fxi=konst. r1<r<r2,a=konst.

Fxi= r<r1usamljena čestica, nema interakcije

sa drugim česticama model nestišljivih sfera

44

Za promenljivu silu nema analitičkog rešenja

nego se koristi jednačina:

∆t – kratki vremenski intervali

F=konst. u toku ∆t

v1- početna brzina r1- početni položajF1- početna sila

F1=dEpot/dr

v2= v1+ (F1/m)Dtr2=r1+v1Dt

Trebaju nam: početni položaj,početna brzina i sila koja deluje

45

Koja sila deluje na jezgra u molekulu?

F=dEpot/dr Epot=El+Eθ+EvdW+…

r= x +y +z

F=dEpot/dr = ma a ∆v ∆x

Razni načini integraljenja Newton-ove jednačine:

Zajedničko za sve načine koji su uobičajeni u MD simulacijama da koriste Taylor-ov niz:

prvi izvod

drugi izvod

treći izvod itd.

46

Verlet algoritam – jedan od najčešćih

Koristi:

položaj r(t) i ubrzanje a(t): u vremenu tpoložaj r(t-∆t) iz predhodnog intervala: t-∆t

da izračuna

novi položaj r(t+∆t) : t+∆t

kad se ove dve jednačine saberu:

Brzine se računaju posebno:

Prednosti Verlet algoritma:-jednostavan za programiranje-ne zahteva mnogo kopjuterske memorije

Nedostaci:-nedovoljno precizan-brzine se mogu izračunati tek kad se odrede

položaji

-nedostatak koordinata na (t-∆t)

47

Rešenje:1) Taylor-ov red sa samo preva dva člana:

2) Nasumično izabrane početne brzine.

Razne varijante Verlet algoritma:1) Leap-frog2) Verlet sa brzinama3) Beeman-ov algoritam

Dobar algoritam:- brz- ne zahteva mnogo memorije- lak za programiranje

Važnije:- dozvoljava dovoljno veliki interval ∆t

(brže računanje – veći sistemi)- trajektorija odgovara stvarnoj (provera na malim

sistemima gde su moguća analitička rešenja)- obezbedjuje očuvanje energije- omogućava simulacije pri konst. P i T

48

Očuvanje energije:

matematičkim izvođenjem se može pokazati da prvi izvod po vremenu Epot i Ekin imaju istu

vrednost, a suprotan znak tako da je njihov zbir = 0

u realnosti vrednost dE/dt osciluje oko 0

MD simulacija STABILNA

50

Veoma je bitan, za stabilnost simulacije, izbor vrenemskog intervala, ∆t

- suviše kratak interval – računanje presporo

- suviše dug interval – nestabilna simulacija

sistem može da se “razleti”

Primer:

1)

2)

3)

51

Kako izabrati pravu vrednost ∆t?

Iskustvo (metoda probe i greške)

Za fleksibilne molekule:vremena najbržeg kretanja

vibracija veza

Najbrža vibracija C-H veze ( oko 10fs)

Praktično rešenje: zamrzavanje C-H vibracija

Neke tipične vrednosti:

Sistem Tip kretanja ∆t

Atomi translacija 10-14

Kruti translacija, 5 x 10-15

molekuli rotacija

Fleksibilni translacija, 10-15

molekuli rotacija,torzija, ili 5 x 10-16

vibracije

52

•Protein Folding -milliseconds/seconds (10-3-1s)•Ligand Binding -micro/milliseconds (10-6-10-3 s)•Enzyme catalysis -micro/milliseconds (10-6-10-3 s)•Conformational transitions -pico/nanoseconds (10-12-10-9 s)•Collective vibrations -1 picosecond (10-12 s)•Bond vibrations -1 femtosecond (10-15 s)

Molecular dynamics:Integration timestep - 1 fs, set by fastest varying force.

Accessible timescale: about 10 nanoseconds.

53

SHAKE, Schlick 12.5

MTS, Schlick 13.3

PME, Schlick 9.4

Kako postaviti MD eksperiment?

1) Polazna geometrija:( koordinate u vremenu t0 )

- napraviti molekul u nekom programu ili učitati iz fajla

- Optimizovati geometriju nekim MM programom

Neoptimizovana geometrija:

Jake sile veliko ubrzanje veliko ∆r

54

2) Polazne brzine

Najčešće slučajne brzine (generator slučajnih brojeva)

Izbor iz Maxwell-Boltzman-ove raspodele:

- verovatnoća da atom mase mi, na temperaturi T ima brzinu vi.

3) Izbor temperature , T. (najčešće sobna, 300 K)

4) Veličina vremenskog intervala, ∆∆∆∆t.5) Dužina simulacije, t. što duže t – bolja simulacija.

Zavisi od vrste problema i od jačine kompjutera.molekul od nekoliko 1000 atoma – 500ps, 1nsza prostor oko lokalnog minimuma

55

Konstantna T ili konstantna E ?mikrokanonički ansambl

Konstantna E (NVE ansambl) – izolovan sistemEtot = Epot + Ekin

Kada je ∆∆∆∆ Etot približno = 0 sistem u ravnoteži∆∆∆∆Epot i ∆∆∆∆Ekin iste veličine, suprotnog znaka

kanonički ansambl

Konstantna T (NVT ansambl) – razmena energije sa okolinom

(NPT ansambl) – konstantan P umesto Vizotermalni-izobarni ansambl

T zavisi od Ekin ( od brzina v ): 3kT=mv2

pa se preko v kontroliše

56

Kontrola T preko brzina: parametar za podešavanje brzina

1)

u svakom koraku MD simulacije

2) Povezivanje sa okolinom tj. sa spoljnim toplotnim kupatilom:

opet se brzine podešavaju tako da:

parametar za podešavanje brzina

ττττ - parametar kuplovanja(odredjuje stepen razmene energije sa okolinom)

τ τ τ τ kuplovanje

ττττ < 0.1 psNepovoljno: - znatno se utiče na brzine

- ne mogu se računati srednje vrednosti vremenski zavisnih veličina

Povoljno: - brzo postizanje željene T

τ > 0.1 psPovoljno: - stabilna trajektorija

obično ττττ = 0.4 ps kada je ∆t = 1fs

vremenski korak (step size)

58

Koja metoda je bolja MD ili MC ?

MD MC

-veličine zavisne od vremena - simulacije koje zahtevaju do--lokalni konformacioni prostor bro definisane T, P

- konformacioni prostor sa vi-sokim barijerama

1) Polazna geometrija

2) Polazne brzine

3) Izbor temperature , T (najčešće sobna, 300 K)

4) Veličina vremenskog intervala, ∆∆∆∆t.

5) Dužina simulacije, t, što duže t – bolja simulacija.

Za simulaciju na konstantnoj temperaturi treba i ττττ- parametar kuplovanja (kontrola T preko brzina)

�Kako postaviti MD eksperiment?

59

Kontrola T preko brzina: parametar za podešavanje brzina

1)

u svakom koraku MD simulacije

2) Povezivanje sa okolinom tj. sa spoljnim toplotnim kupatilom:

opet se brzine podešavaju tako da:

parametar za podešavanje brzina

Faze MD simulacije

Zavise od toga šta se želi postići

60

I. Pretraživanje konformacionog prostoraMD hladjenja ( Quenched Dynamics)

1) Zagrevanje do visokuh temperatura

2) Optimizacija struktura, posle svakogintervala od 1ps

Razne polazne MD optimizacijakonformacije na visokoj T izabranih

struktura

II. Traženje globalnog minimuma

Simulirano mržnjenje (kristalizacija)( Simulated Annealing)

najbolja od MD metoda za traženje globalnog minimuma ( ali nema garancije da je gm nadjen)

1) zagrevanje do visoke temperature

2) lagano hladjenje

Polazna MD hladjenje do 300KStruktura na visokoj T

optimizacija ili MDdalje hlađenje na sobnoj T

61

polazna

krajnja

III. Srednje vrednosti vremenski zavisnih veličina(E, uglovi, torzioni uglovi, dužine veza, međuatomska rastojanja, dipolni momenat)

62

1) Uravnoteženje sistema: oko 5ps – 100ps

a) Odredjenjo vreme na konstantnoj Tb) Polagano zagrevanje lakše do ravnoteže

2) Test uravnoteženosti: ∆Etot/Etot< 0.0001 tečnosti, < 0.001 za proteine

∆Etot/∆Ekin < 0.05

iliza duži vremenski period

3) Pravljenje trajektorije i sakupljanje srednjih vrednosti .

Duža simulacija – bolja simulacija

Više simulacija za srednje vrednosti

63

Molekulski lift

Rotaksani:

-H+

+H+

+ baza

+ kiselina

64

Proba molekula rotaksanaPREDAVANJAsredjeno

rotaksPROBA.pdbrotaksPROBA.dcd - neprotonovanrotaksanPROBAprotonovanN.dcd

rotaksanPROBAzaMC.pdb

65

Ograni čenja MD-Simulacija

• klasi čni potencijal:

ne tretiranje kvantnih efekataslabo predstavljanje H-atoma (proton-transfer)uproš ćen electrostati čki modeluproš ćena polja sila

• još uvek relativno mali sistemi (10 4 ... 106 atoma)

• samo kratki vremenski intervali dostupni (ps ... µs)

66

Kada planiramo korišćrnjr računskih metoda o čemu treba da mislimo

-Kada je globalni minimum pronađen?

- svi minimumi nadjeni

- više simulacija sa raznim polaznim

strukturama daju isti gm

Kada je dobro pokriven konformacioni prostor?

- svi minimumi nadjeni

- pratimo razne veli čine ( torzioni uglovi, medjuatomska rastojanja, E pot itd.) – ako se ponavljaju nema novih konformacija

- histogram sa brojem ponavljanja pojedinih konformacija – ako se sve ponavljaju više puta prostor pokriven

67

1) Poste je li eksperimentalni podaci?

Izračunavanja imaju smisla ako daju dodatni uvid u eksperimet.

NMR spektri velikih fleksibilnih molekula.Optimizacija kristalografskih struktura.Interakcije nedostupne eksperimentu: receptor- lek

interakcije na molekulskom nivou; struktura prelaznog stanja i mehanizam rakcije.

Eksperimentalne vrednosti uvek potrebne za verifikaciju izračunavanja.

68

2) Da li je izračunavanje moguće?Da li postoje parametri?

Nisu sve rezultati istog kvaliteta:- π- staking interakcije (sada postoje FF koja dobro

parametrizovana za ove interakcije)- uticaj rastvarača- hidrofobni efekti

nisu najbolje reprodukovani u većini FF.MM se koriste za TS samo pod nekim uslovima.

U QM izračunavanjima nisu sve veličine osnovnogseta dovoljne za sve probleme.QM se koriste za TS, ali samo relativno mali molekuli

dostupni.Mogućnosti kompjutera často odredjuju veličinu sistema.

3) Da li je izračunavanjem moguće dobiti realistične rezultateTercijarna struktura proteina i njene primene – moraju se

imati eksp. podaci za poredjenje.

U pretraživanju konformacionogprostora - veličina molekula odredjuje koja metoda se možekoristiti.Eksperimentalni podaci n.pr podaci iz NOE uvek dobrodosli.

69

4) Koje rezultate je moguće dobiti?a) Konformacioni izomeri: E i ∆E, geometrija

b) Različita jedinjenja: ∆H, geometrijaU MM izračunavanjima FF mora da ima

parametre, semi-empirijske obično ne mora, ali manja tačnost.ab-initio - problem veličina molekula.

Primer: p 164. Chem. Appl.

c) ∆G i vrednosti∆G = ∆H – T∆S ~ ∆H ~ ∆E

jer je često ∆S ~ 0.

70

d) Reaktivnost – brzina i mehanizam reakcija

1) Fiksiranje reakcione

koordinate na vrednosti

koja odgovara TS.

2) Posebni parametri za atome koji učestvuju u TS

3) QM/MM kombinacija:katalizovana aldolna reakcija

L2BOTf dialkil bor triflat -enol borinat

ili hiralni uticaj na stereohemiju proizvoda

71

3) QM/MM kombinacija: katalizovana aldolna reakcija

-predpostavka o geometriji TS na osnovu ranijih saznanja- dialkil bor triflat hiralni

enol borinat- ab initio izračunavanja na mogućim TS jednostavnijih analoga

na osnovo ovih struktura pravi se polje sila za TS i zatim sa MM računa nana realnim reagensima

TS modeliranje ima smisla ako pomaže da se:

- razume mehanizam

- poboljša sintetički postupak

72

Kvantno-hemijska izra čunavanja:- geometrija i energija molekula za koje ne postoje

parametri- atomska naelektrisanja, dipolni momenat- elektrostatički potencijal- molekulski kompleksi ( bez posebne

parametrizacije)- prelazna stanja ( bez posebne parametrizacije)Zahtevaju više kompjuterskog vremena i memorije.MM: n2 – n3 QM: N4 – N6

n – broj atoma N- broj osnovnih funkcijaminimalni: sve popunjene

orbitale na svim atomima

Vrste QM izračunavanja

ab initio semi-empirijske

STO-3G minimalni set CNDO

3-21G INDO6-31G* MINDO/3

6-31G** MNDOAM1PM3

ZINDO

73

Osobine pojedinih semiempirijskih metoda:CNDO u 60-im I 70-im; prekratke dužine veza,

Edis prevelike ( u prvoj verziji)

INDO nije kompjuterski zahtevnija, a bolja za radikale

Obe ove metode se danas slabo koriste, parametrizovane su na lošim ab initio rezultatima. Takodje loša minimizacija.

MINDO/3 – parametrizacija na eksperimentalnim rezultatima

- bolja minimizacija- loši ∆Hf, uglovi veza, loša za

elemente saslobodnim elektronskim parivima

MNDO – bolja parametrizacija pa novi elementiAl, Si,Ge,Br,Pb

- loša za S,P tj. hipervalentne elemente- loša za intermolekulske H-veze- loša za konjugovane sisteme

(nitrobevzen)

AM1 – ispravljene grečke MNDO naročito za H-vezu,

ali povećan broj parametara po atomu: 7 na 13

PM3 - slična AM1 iako drugačiji parametri, problem sa barijerom za rotaciju oko amidne veze ( preniska)

ZINDO – prelazni metali i elektronski spektri

74

Različiti nivo ab initio računa prema:

izboru seta osnovnih funkcija (basis set) i tretiranju korelacije elektrona

Osnovne funkcije: matematičke funkcije koje opisuju orbitale

STO ( Slater tip) – bolje opisuju atomske orbitale

GTO ( Gaussian tip) – lakše za matematičku obradu

Osnovni set: Broj i vrsta funkcija koje se koriste za opis elektrona nekog molekula

STO-3G sadržI onaj broj funkcija koji opisuje sve popunjene atomske orbitale, za H to je 1s,

za C to su 1s,2s i 2p, a koristi 3 G funkcije da opiše orbitalu Slaterovog tipa.

STO-4G koristi 4 G funkcijeSTO-nG koristi n G funkcija

75

STO-4G je bolji od STO-3G

Šta znači bolji osnovni set?Onaj koji daje nižu energiju molekula.

Moguće i druge kombinacije:a-bcG a,b,c broj Gaussian funkcija koje su korišćene u svakom delu molekula.3-21G, 4-31G, 6-31Gšto je veći broj bolje rezultati, ali duže računanje.

Polarizacija (*) uključena preku uvodjenja nepopunjenih atomskih orbitala.

6-31G* polarizacija nije uključena za H atome6-31G** polarizacija uključena i za H atome

Dodatne difuzne funkcije za nesfernu raspodelu elektronske gustine kao kod anjona:6-31+G*

76

Elektronska korelacijaSvi elektroni nisu eksplicitno tretirani- korekcija

u MP2, MP3, MP4 metodi.

Veći broj- bolji tretman el. korelacije, duži račun.

Još važno za molekule sa nesparenimelekronima –open shell:

RHF, UHF – opštiji i bolji metod

Drugi tip metode:

DFT – Density Functional Theory

Bazira se na elektronskoj gustini, a ne orbitalama.Vreme potrebno za računanje raste sa:

n a ne sa n4

Gde je n broj uključenih orbitala.Dobra za velike molekule i situacije gde dolazi do značajnih promena el. gustine.

77

Kvalitet QM ab initio metode:

kvalitet osnovnog seta

RHF/3-21G 4-31G 6-31G** HF granica

MP2 MP2/ 6-31G** beskrajno

MP4fleksibilan set

korekcija za

elektronsku

konfiguraciju

Potpuna tačno rešenjekorelacija el. Schrodinger-ove jenačine

Programi:

ab-initio semi-empirijske

Gaussian MOPAC, AMPAC, GAMMESZINDO i programski

paketi (HyperChem)

VEGA

Koristiti geometriju optimizovanu sa minimalnim osnovnim setom

78

Kada koristiti koju metodu?

monte carlo metoda rešava probleme koristeći statistiku ...mario/ka/konfanaliza3.pdf · metode da...

Documents