multİpl mİyelom tani ve tedavİ kilavuzu - … reaksiyonu %42, akut ve kronik pyelonefrit %20,...

MULTİPL MİYELOM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

1


Multipl miyelom (MM) plazma hücrelerinin habis bir hastalıgıdır. Göreceli nadir bir hastalıktır. Tüm kanserlerin %1’ini ve hematolojik malignitelerin %10’unu oluşturur. Tanı anında ortanca yaş 65’tir. Miyelom hastalarının % 35’i 65 yaşın altında, % 28’i 65-74 yaş arasında, % 37’si 75 yaşın üzerindedir.

TANI KRİTERLERİ

Hemen hastaların tamamında, MM tanısı konulmasından önce asemptomatik selim bir evre olan önemi belirsiz monoklonal gamopati (Monoclonal gammopathy of undetermined significance-MGUS) oldugu kabul edilmektedir. Klinik olarak heterojen bir hastalık olan MM, genellikle tedavi gerektirmeyen sessiz miyelom (Smoldering Multiple Myeloma-SMM) ve tedavi gerektiren ileri evre MM olmak üzere sınıflandırılabilir. Tablo 1’de miyelomu MGUS ve SMM den ayıran özellikler gösterilmiştir. Bugün miyelom tanısı için serum ve/veya idrarda monoklonal protein, kemik iliginde %10’nun üzerinde atipik klonal plazma hücresi ve/veya klonal plazmositom ve bunların yanında kemik lezyonu, anemi, böbrek yetersizligi, hiperkalsemi gibi organ hasarını gösteren bulgulardan herhangi birinin varlıgı yeterlidir.

Günümüz tıbbının en önemli özelliklerinden biri de hekimlerin tanı koyarken uluslararası kabul görmüş tanı kriterlerine göre hareket etme zorunluklarıdır. Tablo 2’de Durie Salmon tanı kriterleri gösterilmiştir. Tablo 3’te de uluslararası miyelom çalışma grubunun (International Myeloma Working Group/IMWG) aktif-tedavi gerektiren miyelom tanı kriterleri görülmektedir (1).

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

2

Majör kriterler:• Kemik iliginde plazmositoz ( < %30 )• Biyopside plazmositoz• M komponenti:

Serum Ig G > 3.5 g/dL, IgA > 2g/dL veya İdrarda Bence-Jones proteini > 1 g/24 saat

Minör kriterler:• Kemik iliginde plazmositoz (%10-30)• M komponent var, ancak daha düşük düzeyde• Litik kemik lezyonları• Azalmış normal Ig düzeyi ( Normalin < %50’si)

IgG < 0.6 g/dL veya

IgA < 0.1 g/dL veya

IgM < 0.5 g/dLTanı için; en az 1 major ve 1 minör ya da 3 minör kriter (ilk ikisi şart) gereklidir.

Tablo 1. Multipl miyelom (MM), belirsiz gamopati (MGUS) ve Sessiz multipl miyelom (SMM) tanı kriterleri

Tablo 2. Durie-Salmon Tanı Kriterleri


3

Miyelom tanısı için, klinik bulgular yanında tanı koydurucu, tümör yükünü ve organ hasarını ölçen ve ancak bazı özel durumlarda başvurulan geniş bir laboratuvar inceleme paneli gereklidir. Tablo 4’de 2011 British Society for Hematology’nin tanı için önerdigi incelemeler özetlenmiştir (2).

Tablo 3. Uluslararası Myelom Çalısma Grubu (IMWG) Sistemik Tedavi Gerektiren- Aktif Multipl Miye-lom Tanı Kriterleri


4

MONOKLONAL PROTEİNMiyelomlu hastaların ancak %3’ünün non-sekretuvar oldugunu

düşünürsek, miyelomun olmazsa olmazlarından biri serum ve/veya idrarda mononklonal protein varlıgıdır (3,4). Monoklonal protein tanı degeri taşıması yanında, aynı zamanda tumör yükünü ölçen önemli bir laboratuvar bulgusudur. En sık ve basit olarak serum ve idrar protein elektroforezi ile ortaya çıkarılır. Ancak immünfiksasyon elektroforez yöntemi çok daha duyarlıdır. Tanı ve tedavi yanıtını degerlendirmede tercih edilmesi gereken yöntemdir. Serum nicel immünoglobulin (Ig), serum ve idrar hafif zincir nicel ölçümü , kappa/lamda oranları hastalık tanı ve takibi açısından son derece önemli labratuvar bulgularıdır. Mayo’nun 1027 olgusunun immünglobulin cinslerine göre dagılımında; IgG %52 ile en sık görülen tipi oluşturmaktadır. Bunu %20 ile IgA, %16 ile hafif zincir hastalıgı takip etmektedir. IgM %1, IgD ise %2 oranlarda görülmüştür (4). Miyelomda monoklonal protein varlıgı yanında, immün paralizi olarak tanımlanan poliklonal immünglobilin azalması söz konusudur. Immün paralizi miyelomda

Tablo 4. 2011 British Society for Hematology’nin tanı için önerdigi incelemeler


5

görülen sık ve agır enfeksiyonların ana nedenidir. Hastalıgın başlangıcında genellikle Streptococus pneumonia ve Haemophilus influenza en sık karşılaşılan etken iken, hastalıgın geç dönemlerinde gram negative basiller ve Staphylococus aureus enfeksiyonlarına daha sık rastlanır (5).

ANEMİ

Anemi miyelomda tanı degeri taşıyan, organ hasarını gösteren ve yaşam kalitesini etkileyen bir bulgudur. Anemi degişik agırlıkta görülebilir. Genellikle orta derecelidir. Mayo’nun 1027 hastasında ortalama hemoglobin (Hb) 10.9 gr/dl dir (4). Aynı seride 8 gr/dl Hb düzeyi %7, İspanyol PETHEMA grubunun 914 hastasında ortalama Hb 10 gr/dl, 9 gr/dl’den daha düşük Hb görülme sıklıgı ise %37 dir.

Miyelomda gelişen anemi çok etmenlidir. Miyelom plazma hücreleri kemik iliginde yol açtıkları yayılım ile eritropoezi daraltırken, diger taraftan kemik iligi stromal ve endotel hücrelerinden interlökin-6 salınımı yolu ile eritropoeze engel olurlar. Böbrek yetersizligi söz konusu ise eritropoetin eksikligi de anemiye katkıda bulunur. Tedavi alan hastalarda aneminin gelişmesinde kemoterapi ve radyoterapinin neden oldugu kemik iligi baskılanması da başka bir etmen olarak rol oynar. Ayrıca demir, vitamin B12, folik acid eksiklikleri ve otoimmün hemoliz , hipotiroidi gibi anemiye yol açan diger nedenler de tabloya eklenmiş olabilir.

Anemi genellikle normokrom normositerdir. Nadiren makrositik ve mikrositik özellik gösterebilir. Mayo’nun 1027 hastasında %9 makrositik, %1 mikrositik özellik görülmüştür (4).

KEMİK İLİGİ BULGULARI

Tanı ve prognostik deger taşıyan başka bir laboratuvar bulgusu; kemik iliginde miyelom plazma hücrelerinin biopsi ve aspirasyonla saptanmasıdır. Kemik iligi aspirasyonunda miyelom plazma hücreleri genellikle birarada, gruplaşmış, koyu bazofil sitoplazmalı, ekzantrik çekirdekli, çekirdek anomalileri (çift çekirdek) gösteren atipik plazma hücreleri ve/ veya atipik plazmoblastlar şeklinde görülür. Bu konu ayrı bir başlık altında daha ayrıntılı olarak verilmektedir.


6

İMMUNFENOTİPİK ÖZELLİKLER

Miyelom plazma hücreleri CD 38, CD 138 ve CD 79a pozitifligi gösterirler. Normal plazma hücreleri CD19+ ve CD56- iken, miyelom hücreleri böyle degildir. Son dönem hastalıkda ve plazma hücreli lösemide CD 56 pozitifligi kaybolur. Miyelom hücreleri daha seyrek olarak CD 10, CD 28, c-kit pozitifligi gösterebilirler. Tanı noktasında genellikle immünfenotipik özelliklere seyrek olarak gereksinim duyulur.

PLAZMA HÜCRE LABELLİNG İNDEKS

Ülkemizde maalesef az sayıdaki kurumda kullanılan plazma hücresi labeling indeks (PCLI) prognostik önem taşıyan bir bulgudur. Kemik iliginde plazma hücre klonolitesini ve bölünme hızını gösterir. 5-bromo-2-deoxyuridine immünfloresan boyama, timidin işaretleme veya akım sitometri ile tayin edilir (6,7).

KEMİK LEZYONLARI

Miyelomda en sık görülen organ hasarlarından bir de kemik tutulumudur. Kemik tutulumu tanı ve prognostik deger taşıyan, tümör yükünü, organ hasarını gösteren ve olgunun hayat kalitesini etkileyen bir özelliktir. Miyelom kuşkulu her hastada mutlaka tüm vücut kemik tarama yapılmalıdır. Miyelom kemiklerde tipik olarak litik lezyonlara, osteopeniye ve patolojik kırıklara yol açar. Miyelomlu olguların %75’inde kemik lezyonları saptanır. Bu lezyonlar en sık kafa kemikleri, vertebra, kaburga kemikleri, sternum, proksimal humerus ve femurda yer alır (3,4,8). Küçük bir olgu grubunda kemik lezyonlar osteosklerotikdir (9). Kemik lezyonlarını göstermek üzere geleneksel radyoloji, manyetik rezonans ve FDG PET-CT kullanılabilir.

BÖBREK YETERSİZLİGİ

Tanı sırasında multipl miyelomlu hastaların %25’inde kreatinin degeri 2 mg/dl’nin üzerinde artışı vardır. Yani hastaların yaklaşık yarısında degişik agırlıkta böbrek yetersizligi mevcuttur (3,4,8,10-12). Böbrek yetersizligi tanı ve prognostik deger taşıyan bir bulgudur. Böbrek hasarının tedavi ile geri dönüşüm olasılıgı %50’den fazladır


7

(13). Bu konuda yapılmış çalışmalar, böbrek yetersizligi tedavi ile düzelen olguların yaşam süresinin, düzelmeyenlere oranla 4-7 kat daha iyi oldugunu ortaya koymuştur (10,14). İyileşmeyi olumlu etkileyen etmenler; serum kreatininin 4 mg/dl’den, kalsiyum degerinin 11,5mg/dl’den, proteinürinin 1 gr/dl ʻden az olması veerken ve etkili hidratasyondur (10). Agır böbrek yetersizlikli ve dializ ile 2 ay yaşayabilen hastalarda tedaviye yanıt %40 olarak verilmiştir (14). Hafif zincir hastalıgı, IgD miyelom, hiperkalsemi, dehidratasyon, hiperürisemi, nefrotoksik ilaç ve bifosfonat kullanımı böbrek yetersizligi gelişim riskini artıran etmenlerdir. (15). Miyelomlu olguların otopsilerinde en sık rastlanan bulgu tubüler atrofi ve fibrosisdir. Tubuler hyalen slendir %62, tubuler epitelyal hücre reaksiyonu %42, akut ve kronik pyelonefrit %20, plazma hücre yayılımı ve amyloid birikimi %10 olguda görülmüştür (8).

HİPERKALSEMİ

Hiperkalsemi miyelomun tanı degeri taşıyan, tümor yükünü ölçen ve organ hasarını gösteren önemli bir bulgusudur. %18-30 olguda görülür. Hiperkalsemi tanımı için serum kalsiyum düzeyinin 11 mg/dl’den büyük olması gerekir. Hiperkalseminin varlıgı uluslararası miyelom çalışma grubunun (IMWG) tedavi endikasyonları arasında yer alır (1).

HEMOSTATİK BULGULAR

Multipl miyelomum klinik seyrinde kanama egilimi görülebilir. Kanama egilimi trombositopeni, monoklanal protein-trombosit etkileşimi veya monoklonal protein-pıhtılaşma faktör etkileşimi, üremi ve hastalık son döneminde hastalık tablosuna eklenen yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu nedeni ile ortaya çıkar (16-18).

Miyelomlu olgularda artmış tromboz riski de söz konusudur (17,19,20). Artmış tromboz riskinin nedeni açık degildir. İleri yaş ve hareketsizlik gibi eşlik edici nedenler kolaylaştırıcı faktör olabilir. Ayrıca lupus antikuagülan, kazanılmış protein S eksikligi, kazanılmış protein C direnci ve doku pazminojen aktivitör baskılanması gibi trombofilik özellikler gösteren miyelomlu olgular da bildirilmiştir (20-26).


8

HİPERVİSKOZİTE

Mayo’nun miyelomlu hastaların %7’sinde hiperviskosite görülmüştür (3,4). Hiperviskosite, cilt ve mukoza kanamalarına, retinada venöz dolgunluk ve kanamalarla karekterli degişiklikler, bulanık görmeye, nörolojik semptomlara, nefes darlıgına, plazma volüm artışı ile konjestif kalp yetersizligine yol açar.

BETA2 MİKROGLOBULİN ( β2 MG)

Beta 2 mikroglobulin miyelomda rutin olarak bakılması gereken ve prognostik deger taşıyan çok önemli bir laboratuvar bulgusudur (6,7,27). Tümör yükü ve böbrek yetersizligi ile dogrudan ilişkilidir. Her ne kadar British Medical Council’un başlangıç β2 MG’in degerinin 2 yıl sonra prognostik degerini kaybettigini göstermemesine ragmen (28,29), birçok çalışma da β2 MG’ni yüksek doz tedavinin etkinligini belirleyen prognostik özelliklerden biri oldugunu göstermiştir (29-33).

C-REAKTİF PROTEİN

Prognostik belirteç olarak kullanılan diger bir laboratuvar bulgusu da C-Reaktif Proteindir (CRP). CRP’nin prognostik degeri birçok araştırıcı tarafından gösterilmiştir (8,27).

LAKTİK DEHİDROGENAZ

Lenfoproliferatif hastalıklarda önemli bir prognostik belirteç olan yüksek serum laktikdehidrogenaz (LDH) düzeyinin, miyelomda da prognostic deger taşıyan bir belirteç oldugunu gösteren çalışmalar vardır (34-36). Ancak yeni tanı almış miyelomların %7 ila %11 de serum LDH seviyesi yüksektir (4,36).


9

EVRELEMEDurie-Salmon evreleme sistemi (2) miyelomda tümör yükünü

belirlemek için pratik bir yöntemdir ve standart evreleme sistemi olarak 30 yıldır kullanılmaktadır (Tablo 5). Durie-Salmon sisteminde litik kemik lezyonlarının belirlenmesi çok objektif olmadıgından IMWG tarafından sadece β2 mikroglobulin ve albüminin parameter olarak kullanıldıgı daha basit bir prognostik sistem olan Uluslararası Evreleme Sistemi (International Staging System/ISS) önerilmiştir (Tablo 6).

Tablo 5. Durie-Salmon evreleme sistemi.


10

Durie-Salmon ve ISS sistemleri prognoz açısından bilgi vermekle beraber terapötik risk belirleyicileri olarak yeterli görülmemektedirler. Mayo Clinic Grubu yüksek riskli miyelomayı genetik özelliklere ve plazma hücresi proliferasyon hızına göre tanımlamıştır (4). Bu parametreler Durie-Salmon ve ISS sistemleri prognoz açısından bilgi vermekle beraber terapötik risk belirleyicileri olarak yeterli görülmemektedirler. Mayo Clinic Grubu yüksek riskli miyelomayı genetik özelliklere ve plazma hücresi proliferasyon hızına göre tanımlamıştır (4). Bu parametreler risk belirlemede göreceli olarak spesifik ve halen geçerli kök hücre nakli, immünmodülatuvar ilaçlar ve bortezomib gibi tedavilerle ilişkili bulunmuşlardır. Buna göre yüksek risk sınıflaması üç testin sonuçlarına göre degerlendirilmiştir: Plazma hücre floresan insitu hibridizasyon (FISH), metafaz sitogenetigi ve PCLI (Tablo 7).

Tablo 6. Uluslararası Evreleme Sistemi (International Staging System)


11

MULTİPL MİYELOMDA TEDAVİ YANITININ DEGERLENDİRMESİMiyelomda tedaviye yanıtın degerlendirilmesi oldukça karmaşık

bir süreçden geçmiştir. Farklı grupların degişik kriterlere dayalı yanıt kriterleri özellikle klinik araştırmaların degerlendirmesini zora sokmuştur. Başlangıçta genellikle dört farklı grubun oluşturdugu yanıt kriterleri kullanılmıştır; Chronic Leukemia-Myeloma Task Force (CLMTF) ( 38 ), Soutwest Oncology Group(SWOG) ( 39, 40 ), Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) ( 41 ) ve Autologus Blood and Marrow Transplant Registry and International Bone Marrow Transplant Registry ( IBMTR/ ABMTR) ( 42 ). Günümüzde ise bu grupların şekillendirdigi yanıt kriterleri ancak tarihi deger taşımaktadır. 2006 senesinde IMWG’un oluşturdugu International Response Critera (IRC), önceki tanımlamalara ek olarak serbest hafif zincir ölçümleri ile mükemmel tam yanıt ( MTY) ve Intergroupe

Tablo 7. Mayo Risk Sınıflaması m-SMART ve önerilen Tedaviler (37)


12

Français du Myeloma (IFM)’nın çok iyi kismi yanıt kriterlerini ( ÇİKY) de ekleyerek yanıt tanımlamalarını daha net hale getirmiştir (1). Ayrıca ilerleyici hastalık (İH), klinik nüks (KN) ve tam yanıtda

nüks(TRN) tanımlamalarını da içermektedir.

Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (IMWG) Yanıt Kriterleri

A- Yanıt Kriterleri

Mükemmel Tam Yanıt (mTY):

Tam yanıt kriterlerine ek olarak;

i-Normal serbest hafif zincir oranı

ii-Kemik iliginde immünhistokimya veya immünofloresan yöntemi ile klonal hücrelerin yoklugunun gösterilmesi*

*Klonal hücrelerin varlıgı/yoklugu Κ /λ oranına baglıdır. İmmünhistokimya veya immünofloresans ile anormal Κ /λ oranı bulmak için 100 plazma hücresi analiz edilmelidir. Anormal klonunu gösteren Κ /λ oranı > 4:1 veya < 1:2’dir.

Tam Yanıt (TY):

i-Serumda ve idrarda immünfiksasyon negatif

ii-Kemik iliginde plazma hücreleri %5

iii-Yumuşak doku plazmositomları yok

Çok İyi Kısmi Yanıt (ÇİKY);

i-Serum ve idrar M proteini elektroforezde yok ancak immünofiksasyonda saptanabiliyor

veya

ii-Serum M proteininde %90 veya daha fazla azalma ve idrar M proteinin < 100 mg/24 saat olması

Kısmi Yanıt (KY):

i-Serum M proteininde %50 azalma ve 24 saatlik idrar M proteinin % 90 azalması veya 200 mg/24 saat altına inmesi


13

ii-Serum veya idrar M proteinleri ölçülemiyorsa, M protein kriteri yerine serbest hafif zincirleri arasındaki farkta %50 azalma olması

iii-Serum veya idrar M proteinleri ölçülemiyorsa ve serum hafif zincirde ölçülemiyorsa

iv-M protein yerine bazal kemik iligi plazma hücresi oranının en az %30 olması kaydı ile plazma hücre oranında %50 azalma olması

v-Başlangıçta varsa yumuşak doku plazmositomlarında %50 azalma

Durağan (Stabil) Hastalık (DH):

i-Tam remisyon, çok iyi kısmi yanıt, kısmi yanıt ve progresif hastalık kriterlerine uymayan hastalık

B- Hastalık Progresyonu ve Nüks

İlerleyici (Progresif) Hastalık:

Aşagıdakilerden herhangi birini veya fazlasını gerektirir;

i-Başlangıca göre %25 artış:

ii-Serum M-komponenti (mutlak artış 0.5 g/dL) ve/veya idrar M-komponenti (mutlak artış 200 mg/24 saat)

iii-Sadece ölçülebilir serum ve idrar M-protein düzeyleri olmayan hastalar için; serbest hafif zincirleri arasındaki fark: mutlak artış 10 mg/dL üzerinde olmalı

iv-Kemik iligi plazma hücre yüzdesi: mutlak > %10 olmalıdır

v-Yeni kemik lezyonlarının veya yumuşak doku plazmositomlarının gelişmesi veya mevcut kemik lezyonlarının ve yumuşak doku plazmositomlarının boyutlarında artış olması

Sadece proliferatif plazma hücre hastalıgına baglanabilen hiperkalsemi gelişmesi (düzeltilmiş serum kalsiyumu > 11.5 mg/dL)

Klinik Nüks:

Aşagıdakilerden bir veya daha fazlasının varlıgını gerektirir;

Hastalıgın ve organ bozuklugunun arttıgını gösteren direkt göstergelerin varlıgı;


14

i-Yeni yumuşak doku plazmositomları veya kemik lezyonlarının gelişmesi

ii-Var olan plazmositom veya kemik lezyonlarında belirgin artış. Belirgin artış ölçülebilir lezyonun seri olarak ölçülen yarı çapları toplamında en az %50 (ve en az 1cm) artış olarak tanımlanır

iii-Hiperkalsemi (> 11.5 mg/dL)

iv-Hemoglobinde 2 g/dL azalma

v-Serum kreatininde 2 mg/dL veya fazla artış

Tam Yanıtlı Hastada Nüks:

Aşagıdakilerden herhangi birisi:

i-İmmünfiksasyon veya elektroforezde serum veya idrar M proteinin tekrar ortaya çıkması

ii-Kemik iliginde %5 plazma hücresinin saptanması

iii-Herhangi bir diger progresyon belirtisinin (örn: yeni plazmositom, litik kemik lezyonu, veya hiperkalsemi) görülmesi

Tedavi yanıt ve nüks kriterleri sırasıyla Tablo 8 ve Tablo 9’da özetlenmiştir.

Tablo 8. Uluslararası Myelom Çalışma Grubunun (IMWG) Yanıt Kriterleri


15

TEDAVİYeni tanı MM hastasının tedavi aşamasında ilk bakılması gereken,

hastanın otolog kök hücre nakli adayı olup olmadıgıdır. Multipl miyelomlu genç hastalarda, yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre transplantasyonu standard tedavi olarak uygulanmaktadır. Multipl miyelom Avrupa’da ve Amerika’da en çok kök hücre transplantasyonu yapılan hastalıktır. Genellikle “genç hasta” terimi 65 yaşını geçirmemiş hastalar için kullanılmakla birlikte, performans durumu uygun olan 65 yaşının üstündeki hastalara da otolog nakil yapılabilir. Son 10 yıl içinde transplanta uygun hastaların başlangıç (indüksiyon) tedavisinde önemli degişiklikler olmuştur. İmmünmodülatuvar ilaçların (ıMiDs) ve bortezomibin kullanıma girmesinden önce en sık kullanılan yaklaşımlar tek ajan deksametazon ve VAD (vinkristin, doksorubisin ve deksametazon) idi. ıMiDs ve bortezomib kombinasyonlarının önce deksametazon

Tablo 9. Uluslararası Myelom Çalışma Grubunun (IMWG)Nüks Kriterleri.


16

ile sonra VAD ile karşılaştırıldıkları çalışmalar daha yüksek yanıt oranları ve progresyonsuz sagkalım süreleri ortaya koymuştur. Yine yapılan ilk çalışmalar ıMiD ve bortezomib tabanlı başlangıç tedavilerinin idare edilebilir bir toksisite ile kök hücre toplama kabiliyetini koruyarak erken mortaliteyi azalttıgını göstermiştir (43-45).

Otolog kök hücre nakli tam remisyon oranlarını artırmakta ve miyelomda ortanca tüm sagkalımı 12 ay uzatmaktadır (46-49). İndüksiyon tedavisine refrakter hastalar otolog transplanttan en çok faydalananlardır (50-51). ıMiD ve bortezomib içeren indüksiyon tedavileri ile yeni tanı miyelom hastalarında daha önce öngörülemeyen ÇİKY veya daha iyi yanıt oranları elde edilmekle birlikte, yüksek doz melfalan (YDM) yanıt oranlarında artan bir iyileşme saglamaya devam etmektedir (37).

Şekil 1’de yeni tanı otolog kök hücre nakli adayı hastalarındaki tedavi akış şeması özetlenmiştir. VAD ile indüksiyon tedavisi sonrasında ≥ KY elde eden hastalarda kök hücre mobilizasyonu ve sonrasında 200 mg/m2 melfalan hazırlama rejimi ile otolog kök hücre nakli yapılmalıdır. Del 13q (+) olan hastalarda indüksiyon tedavisinde bortezomib bazlı rejimler uygulanması uygundur. Başlangıçta böbrek yetmezligi ile başvuran hastalarda da bortezomib ile indüksiyon tedavisi uygun bir seçenektir*.

VAD tedavisi ile < KY elde edilen hastalarda yeni ajanlar ile (bortezomib, talidomid) tedavi kombinasyonları seçilmelidir. Bu tedaviler sonrasında yanıtlı olgulara kök hücre mobilizasyonu ve otolog kök hücre nakli uygulanmalıdır. Nakilden 3 ay sonra yapılan yanıt degerlendirmesinde ≥ ÇİKY saglanan hastalar, tedavisiz izlenebilir veya çeşitli alternatifler ile idame tedavisi yapılabilir. Nakil sonrasında < ÇİKY olan hastalarda ise, uygun olgularda ikincil transplantasyon ve/veya yeni ajanlarla kurtarma tedavileri uygulanabilir.

*Mevcut SGK kurallarına göre endikasyon dışı başvuru yapılması gerekmektedir.


17

Yüksek riskli, HLA uygun vericisi olan genç hastalarda allojeneik kök hücre transplantasyonu uygun bir tedavi şekli olabilir.

Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda, fiziksel durumlarına ve spesifik komplikasyonlarına baglı olarak farklı tedavi seçenekleri tercih edilebilir (Şekil 2). Otolog kök hücre transplantasyonu icin uygun olmayan ve/veya > 65 yaş olan hastalarda bortezomib veya talidomid bazlı rejimler tercih edilebilir. Del 13q (+) olan hastalarda indüksiyon tedavisinde bortezomib bazlı rejimler seçilebilir. Böbrek yetmezligi olan ve tromboembolik olay geçirmiş hastalarda bortezomib, nöropati öyküsü olan olgularda ise lenalidomid uygun tedavi seçenegidir.

Multipl miyelom henüz kür olabilen bir hastalık degildir. Nüks kaşınılmaz bir özelliktir. Nüks hastalık sag kalımın en büyük parçasıdır. Genç hastalarda sag kalımın 2/3 ‘ünü, yaşlı hastalarda sag kalımın ½ ‘sini nüks hastalık oluşturur. Nüks hastalıgın tedavisi global hastalıgın tedavisinin önemli bir parçasıdır.


18

şekil 1. Otolog kök hücre nakli adayı olan miyelom hastasında tedavi seçenekleri. (KY: Kısmi yanıt, ÇİKY: Çok iyi kısmi yanıt)


19

Nüks ve dirençli hastalardaki tedavi yaklaşımları Şekil 3’te özetlenmiştir. Birincil indüksiyon tedavisinden ≥ 6 ay sonrasında nüks eden olgularda ilk tedavinin yeniden uygulanması uygun bir yaklaşımdır. Bu tedavi ile ≥ ÇİKY elde eden hastalarda tedavisiz izlem veya idame tedavisi uygulanabilir. Ancak indüksiyon tedavisi ile tedavi yanıtı < ÇİKY olan hastalarda çeşitli kombinasyon tedavileri ve/veya kök hücre nakli yapılabilir.

Birincil indüksiyon tedavisinin ardından < 6 ay sonrasında nüks eden olgularda ve/veya dirençli hastalarda kombinasyon tedavileri ve/veya kök hücre nakli uygulanabilir.

Şekil 2. Otolog kök hücre nakli adayı olmayan miyelom hastasında tedavi seçenekleri.


20

Multipl Miyelom Tedavi Protokolleri

Multipl miyelom hastalarının tedavisinde kullanılabilecek tedavi protokolleri aşagıdaki tabloda özetlenmeye çalışılmıştır.

Şekil 3. Nüks ve Dirençli Hastalarda Tedavi Yaklaşımları.


21

çalışma Tedavi Rejimi Tedavi Planı

Facon T, et al. (52)

Melfalan + Prednizon

Rejim 1 Melfalan (Alkeran) 0.15 mg/kg/gün PO - 7 gün Prednizon 20 mg, 3x1/gün PO - 7 gün 6 haftada bir

Rejim 2 Melfalan (Alkeran) 0.25 mg/kg/gün PO 4 gün Prednizon 2 mg/kg/gün PO 4 gün 6 haftada bir

San Miguel JF, et al. (53)

Melfalan + Prednizon

Rejim 3 Melfalan (Alkeran) 9 mg/m2/gün PO D1-4 Prednizon 60 mg/m2/gün PO D1-4 6 haftada bir x 9 kür

Facon T, et al. (54)

Deksametazon Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 40 mg/gün PO veya İV D1-4, D9-12, D17-20 veya sadece D1-4 4-6 haftada bir

Segeren CM, et al. (55)

VAD Vinkristin0.4mg/günİVʻ30dak. perfüzyon D1-4 Doksorubisin (Adriamisin) 9 mg/m2/günİVʻ30dak.perfüzyon D1-4 Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 40 mg/gün PO veya İV - D1-4, D9-12, D17-20 4 haftada bir

Tablo 10. Multipl miyelom hastalarının tedavisinde kullanılabilecek tedavi protokolleri.


22

Hussein MA, et al. (56)

DVD Pegile lipozomal doksorubicin 40 mg/m2 İV D1 Vinkristin 2 mg İV D1 Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 40 mg/gün PO veya İV D1-4

4 haftada bir

Rajkumar SV, et al. (57)


Weber D, et al. (59)


Talidomid/Deksametazon

Talidomid 100-200 mg/gün PO Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 40 mg/gün PO veya İV D1-4, D9-12, D17-20 (tek sayılı kürlerde) ve D1-4 (çift sayılı kürlerde) 4 haftada bir


Revlimid/Deksametazon (düşük doz)

Lenalidomid (Revlimid) 25 mg/gün PO D1-21 Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 20 mg/gün PO veya İV D1, D8, D15, D22 4 haftada bir

Dimopoulos M, et al. (62)

Weber DM, et al. (63)


Revlimid/Deksametazon (yüksek doz)

Lenalidomid (Revlimid) 25 mg/gün PO D 1-21 Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 40 mg/gün PO veya İV D1-4, D9-12, D17-20 (ilk 4 kür), sonrasında D1-4 Aspirin 81 veya 325 mg/gün per os 4 haftada bir-hastalık progresyonuna kadar

Richardson PG, et al. (65)

Revlimid +/- Deksametazon

Lenalidomid (Revlimid) 30 mg/gün PO D1-21 4 haftada bir Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 40 mg/gün PO veya İV D1-4 2 haftada bir


23

Facon T, et al. (66 )

Melfalan + Prednizon + Talidomid

rejim 1

Melfalan (Alkeran) 0.25 mg/kg/gün PO D1-4 6 haftada bir x 12 kür Prednizon 2 mg/kg/gün PO D1-4 6 haftada bir x 12 kür Talidomid 100-400 mg/gün PO

Palumbo A, et al. (67)


Melfalan + Prednizon + Talidomid

rejim 2

Melfalan (Alkeran) 4 mg/m2/gün PO D1-7 ayda bir x 6 kür Prednizon 40 mg/m2/gün PO D1-7 ayda bir x 6 kür Talidomid 100 mg/gün PO hastalık progresyonuna kadar Profilaktik Enoksaparin 40 mg/gün SC ilk 4 kür boyunca


Melfalan + Prednizon + Lenalidomid

Melfalan (Alkeran) 0.18 mg/kg/gün PO D1-4 Prednizon 2 mg/kg/gün PO D1-4 Lenalidomid (Revlimid) 10 mg/gün PO D1-21 4 haftada bir x 9 kür

İdame Lenalidomid (Revlimid) 10 mg/gün PO D1-21 4 haftada bir-progresyona kadar Siprofloksasin 500 mg PO 2x1/gün antibiyotik profilaksisi için Aspirin 100 mg/güntromboz profilaksisi için

Berenson JR, et al. (70)

Prednizon idame Prednizon 50 mg PO gün aşırı




Bortezomib Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/m2/gün İV bolus-D1, D4, D8 ve D11 3 haftada bir


24

Harousseau JL, et al. (74)

Bortezomib + Deksametazon

Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/m2/gün İV bolus-D1, D4, D8 ve D11 3 haftada bir (4-8 kür)

Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 40 mg/gün PO veya İV-D1-4, D9-12 (4-8 kür)

Kropff M, et al. (75)

Bortezomib + Deksametazon +

Oral Siklofosfamid

Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/m2/gün İV bolus-D1, D4, D8 ve D11 21 günde bir (ilk 8 kür) sonrasında 1.3 mg/m2/gün D1, D8, D15 ve D22 5 haftada bir

Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 20 mg/gün PO veya İV (bortezomib günü ve ertesi gün)

Siklofosfamid 50 mg/gün PO devamlı

Orlowski RZ, et al. (76)

Bortezomib + Pegile lipozomal doksorubisin

Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/m2/gün İV D1, D4, D8 ve D11 Pegile lipozomal doksorubicin 30 mg/m2 İV(1 saatten uzun sürede) D4 3 haftada bir-progresyona kadar

Reeder CB, et al (77)

CyBorD Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/m2/gün İV bolus-D1, D4, D8 ve D11

Siklofosfamid 300 mg/m2/gün PO D1, D8, D15 ve D22

Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 40 mg/gün D1-4, D9-12, D17-20

28 günde bir x 4 kür


25

Sonneveld P, et al. (78)

Bortezomib İdame

1.3 mg haftada iki gün-2 yıl süre ile veya hastalık progresyonu ya da intolerans gelişinceye kadar.

Oakervee HE, et al. (79)

PAD Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/m2/gün İV bolus D1, D4, D8, D11 Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 40 mg/gün PO veya İV D1-4, D8-11, D15-18-1. kür, 2-4. kürler D1-4 Doksorubisin (Adriamisin) 4.5-9 mg/m2/gün İV D1-4 3 haftada bir x 4 kür

San Miguel JF, et al. (80)

VMP Bortezomib (Velcade) 1.3 mg/m2/gün İV bolus-D1, D4, D8, D11, D22, D25, D29, D32 6 haftada bir x 4 kür, sonrasında D1, D8, D22, D29 6 haftada bir x 5 kür Melfalan (Alkeran) 9 mg/m2/gün PO D1-4 6 haftada bir x 9 kür Prednizon 60 mg/m2/gün PO D1-4 6 haftada bir x 9 kür

Palombo A, et al. (81)

VMPT Bortezomib (Velcade) 1-1.3 mg/m2/gün İV bolus-D1, D4, D15, D22 Melfalan (Alkeran) 6 mg/m2/gün PO D1-5 Prednizon 60 mg/m2/gün PO D1-5 Talidomid 50 mg/gün PO 35 günde bir x 6 kür

Knop S, et al. (82) Bendamustin Bendamustin 100 mg/m2/gün İV D1-2 28 günde bir x 2 kür


26

Siegel DS, et al. (83)

Carfilzomib Carfilzomib 20 mg/m2/gün D1, 2,

8, 9, 15,16 2-10 dak.’da IV

Deksametazon 4 mg PO veya IV (1. kürde her Carfilzomib uygulaması öncesinde, sonra gerekirse diger kürlerde de uygulanabilir)

28 günde bir, maksimum 12 kür

Leleu X, et al. (84) Pomalidomid + deksametazon

Pomalidomid 4 mg/gün D1-21 PO

Deksametazon (Dekort 8 mg amp. veya Kordexa 4-8 mg tab.) 40 mg/hafta

28 günde bir

Abdelkefi A, et al. (85)

Attal M, et al. (86)

Kök hücre naklinden sonra idame talidomid

Rejim 1 Talidomid 100 mg/gün PO Kök hücre naklinden 3 ay sonra başlanıp, 6 ay devam edilecek.

Rejim 2 Talidomid 400-50 mg/gün PO

Pamidronat (Aredia) 90 mg İV 4 haftada bir

Attal M, et al. (87) Kök hücre naklinden sonra idame lenalidomid

Lenalidomid konsolidasyon (25 mg/gün PO D1-21 28 günde bir, 2 kür) sonrasında lenalidomid idame (10 mg/gün PO ilk 3 ay, tolere edilirse ilaç dozunu 15 mg/gün’e çık) progresyona kadar devam edilir.


27

MULTİPL MİYELOM’DA YENİ İLAÇLAR İle YAN ETKİ YÖNETİMİ88-90

BORTEZOMİB

Periferik nöropati:

Mitokondiri aracılı Ca++ dengesi bozulması, nörotrofin idaresi bozulması, sinir büyüme faktörü transkripsiyonu bozulması ve otoimmünite patogenezde sorumlu olabilecek mekanizmalardır.

Agrı, parestesi, yanma hissi ve uyuşma duygusu ile ellere göre öncelikle ayaklarda ortaya çıkan başlıca duyusal nöropati gelişir.

Agır derecede (III – IV) periferik nöropati %13 – %1 sıklıgında gelişir. Derece IV periferik nöropati %1’den daha az bildirilmiştir.

İlacın kesilmesi veya doz azaltılmasını izleyerek %79 gerileme veya düzelme gözlenir.

Düzelmeye kadar geçen süre 47 (1 – 529g) gündür.

Bortezomib ile periferik nöropati riski artırabilecek durumlar

Periferik nöropatiye yol açabilen nütriyonel eksiklik durumları

Diabetes mellitus

Alkol kullanımı

Hastalık ile ilişkili nöropati

Hastalıgın önceki tedavileri ile ilişkili nöropati

Böbrek yetmezligi, düşük kreatinin klirensi

Karaciger işlev kusuru

İlaç metabolizması


28

Klinik Elektrofizyolojik değerlendirme

Hafif – orta derecede distal duyu kaybı,tendon deri reflekslerinde kayıp,propriyoseptif bozukluk

Sinir ileti çalışması: duyusal aksiyon potansiyeli amplitüdlerinde ve bileşik kas aksiyon potansiyallerinde azalma, hafif derecede duyusal ve motor latansda artış,

Parmak uçlarında agrı (hafif – agır derece)

EMG: fibrilasyon potansiyeli ile aktif denervasyon degişiklikleri, alt uzuv distal kaslarında motor ünite potansiyelinde hacim ve kompleksitede artış,

Alt uzuvlarda genellikle hafif motor güçsüzlükNadiren agır derece distal ve proksimal güçsüzlük

QST: Kantitatif duyusal ölçüm; dokunma, anormal ısıda soguk agrı eşigi artışı, pegboard time artışı,keskinlik tespitinde azalma

Nadiren otonom nöropati

Periferik duyusal nöropati evresi

1 Belirti yok: parestezi veya derin tendon refleks kaybı

2 Orta derecede belirti var: günlük yaşamda cihaz ilişkili uzuv beceri kaybı

3 Agır derecede belirtiler: günlük yaşamda kişisel bakım işlevlerinde zorluk çekme

4 Hayati tehlike oluşturan sonuçlar: acil müdahale gereksinimi

5 Ölüm

Tablo 11. Bortezomib ilişkili periferik nöropati ve elektrofizyolojik veri değerlendirmesi.

Tablo 12. NCI (National Cancer Institute) periferik nöropati için toksisite kriterleri.


29

Nöropatik agrı evresi

1 Hafif derecede agrı

2 Orta derecede agrı: günlük yaşam işlevleri yapılabilir, uzuvlarda cihaz ilişkili beceri kaybı vardır, agrı azaltıcı gerekir

3 Agır derecede agrı: günlük yaşamda kişisel bakım işlevlerinde zorluk çekme,

4 Malüliyet, kalıcı hasar

Periferik nöropati derecesi

Müdahele şekli

Evre 1 Müdahale edilmez

Evre 1 ve agrı olması veya Evre 2

Bortezomib dozu 1.0mg/m2/gün olarak azaltılır

Evre 2 ve agrı olması veya Evre 3

Bortezomib kesilir.Belirtiler düzelene kadar beklenir.Belirtiler tamamen kaybolursa bortezomib yeniden başlanır; doz haftada bir 0.7mg/m2/gün olarak degiştirilir.

Evre 4 Bortezomib tamemen kesilir.

Trombositopeni

Tedavi seyrinde trombositopeni %35 – 52 sıklıgında gelişir. Trombositopeni kısa süreli ve siklik bir patern izler.

Tablo 13. Periferik nöropati derecesine göre yan etki yönetimi.


30

Trombositopeni derecesi Müdahale şekli

Siklüsün 1.günüMiyelosupressif ajan ile birlikte kullanılıyor <70000/mm3,

Bortezomib ertelenir. Haftada bir kan sayımı yapılır.Trombositopeni >70000/mm3’e ulaşana kadar beklenir.Bortezomib bir doz azaltılmış olarak yeniden başlanır.

Miyelosupressif ajan ile birlikte kullanılmıyor <25000/mm3

Bortezomib ertelenir. Haftada bir kan sayımı yapılır.Trombositopeni >50000/mm3’e ulaşırsa Bortezomib bir doz azaltılmış olarak yeniden başlanır

Gerekirse trombosit transfüze edilir.Bu kurallar yaygın kemik iligi infiltrasyonuna baglı trombositopenide uygulanmayabilir.

Siklüsün 1.gününden sonraki bortezomib günleri

<25000 – 30000/mm3,

Bortezomib kesilir. Haftada bir kan sayımı yapılır.Trombositopeni >50000/mm3’e ulaşırsa Bortezomib yeniden bir azaltılmış dozda başlanırBu kurallar yaygın kemik iligi infiltrasyonuna baglı trombositopenide uygulanmayabilir.

Bortezomib ile ilişkili nötropeni ve diger yan etkilerin yönetimi sırasıyla Tablo 15 ve 16’te özetlenmiştir. Tablo 17’de ise, Bortezomib tedavisinin yaşa baglı doz ayarlamaları gösterilmiştir.

Tablo 14. Bortezomib ile ilişkili trombositopeni yan etki yönetimi.


31

Nötropeni derecesi Müdahale

Siklüsün 1.günüMiyelosupressif ajan ile birlikte kullanılıyor <1000/mm3,

G-CSF (primer veya sekonder koruma) verilir.

Bortezomib kesilir. Haftada bir kan sayımı yapılır.Nötropeni düzelince Melfalan dışı birlikte kullanımlarda bortezomib bir doz azaltılmış olarak başlatılır. VMP tedavisinde ise önce melfalan dozu daha sonra bortezomib dozu azaltılır, Melfalan dozu ilk azaltma 0.18mg/kg (7.5mg/m2) Bortezomib dozu ilk azaltma: 1.3mg/m2 haftada birSonraki melfalan dozu azaltması: 0.13mg/kg (5mg/m2) Sonraki bortezomib dozu azaltılması: 1.0mg/m2/hafta

Bu kurallar yaygın kemik iligi infiltrasyonuna baglı nötropenide uygulanmayabilir

G-CSF kullanılmasına ragmen <500/mm3 veya evre 2 – 3 infeksiyon mevcut

Bortezomib kesilir. Haftada bir kan sayımı yapılır.Nötropeni >1000/mm3’e ulaşana kadar beklenir. Melfalan dışı birlikte kullanımlarda bortezomib bir doz azaltılmış olarak başlatılır. VMP tedavisinde ise önce melfalan dozu daha sonra bortezomib dozu azaltılır, Melfalan dozu ilk azaltma 0.18mg/kg (7.5mg/m2) Bortezomib dozu ilk azaltma: 1.3mg/m2 haftada birSonraki melfalan dozu azaltması: 0.13mg/kg (5mg/m2) Sonraki bortezomib dozu azaltılması: 1.0mg/m2/hafta

Tablo 15. Bortezomib ile ilişkili nötropeni yan etki yönetimi.


32

Bu kurallar yaygın kemik iligi infiltrasyonuna baglı nötropenide uygulanmayabilir

Siklüsün 1.gününden sonraki bortezomib günleri

Alkile edici ajan ile birlikte kullanılıyor <750/mm3, veyaDiger ilaçlarla birlikte kullanım <500/mm3

Bortezomib kesilir. Haftada bir kan sayımı yapılır.

Nötropeni düzelince Bortezomib bir doz azaltılmış olarak yeniden başlanır.

Gastrointestinal komplikasyonlar İshal Kabızlık Kusma 2.derece şiddetinde (2-5 kez kusma/24 saat) 3 veya 4. derece şiddetinde (6 -10 kez kusma ve >10/24 saat)

İnfeksiyon 3 veya 4. derecede infeksiyon(agır derece- hayatı tehdit eden derce)

Hipotansiyon

Bol sıvı alınması ögütlenir

Barsak hareketi azaltıcı ilaçlarLiften zengin beslenme, barsak hareketini artırıcı büyük abdeste çıkışı kolaylaştırıcı ajanlarAntiemetikBortezomib dozu azaltılır.Bortezomib kesilir. 2.dereceye gerilerse azaltılmış dozda haftada bir olarak yeniden başlanır.

Herpes Zoster için antiviral koruma verilmelidir.Uygun tedavi verilir, bortezomib dozu azaltılır.

Sulama, antihipertansif kullanıyor ise doz ayarı yapılması, mineralekortikosteroid ve/veya sempatomimetik gerekli olabilir

Tablo 16. Bortezomib ile ilişkili müdahele gerektiren diğer yan etkiler.


33

İlaç <65 yaş 66 – 75 yaş >75 yaş Diğer doz azaltılmaları

Bortezomib 1.3mg/m2, haftada iki kez

1.3mg/m2, haftada iki veya bir kez

1.3mg/m2, haftada bir kez

1.0mg- 0.7mg/m2, haftada bir kez

Özel durumlar ve bortezomib uygulanması ile ilişkili öneriler

Böbrek yetmezligi: Diyaliz uygulanan hastalarda bortezomib diyalizden 2 -3 saat sonra yapılmalıdır.

Karaciger yetmezligi: Hafif derecede karaciger hasarı belirtisi olan hastalarda (<x2.5 kat enzim yüksekligi) başlangıç dozu degiştirilmeyebilir. Ancak orta ve agır derecede karaciger hasarında başlangıç dozu 0.7mg/m2 olarak önerilir. Daha sonaki siklüslarda doz 1.0mg/m2’e yükseltilebilir. Duruma göre 0.5mg/m2 doz artırılması yaklaşımı yapılabilir.

TALİDOMİD

Teratojenite

En riskli dönem son adet tarihinden itibaren 35 – 50 gündür.

1-Kayıt sistemi (STEPS: system for thalidomide education and prescribing safety) ile koruma

Sisteme reçeteyi yazma yetkisi olan hekimler, eczacı ve hastalar risk ile ilişkili koruma önlemlerini onaylayarak kayıt edilir. Talidomide’in hastaya ulaştırılması fetal maruziyeti azaltmak için Talidomide Risk Yönetim programı (TRYP) kontrolü altında gerçekleştirilmektedir

Tablo 17. Bortezomib ve yaşla ilişkili doz ayarlamaları.


34

2-Fiziksel korunma

Hamile kadınlarda ve ilacı alırken ya da ilacı kestikten sonra takip eden 4 hafta içinde hamile kalma riski olan kadınlarda ilaç kullanılmaz.

Çocuk doğurma olasılığı olan kadın hastalar

-Histerektomi veya menapozdaki kadınlar dışındaki kadın hastalar ve

-Hekimlerin uygun gördügü ergenlik dönemindeki kadın hastalardır.

Dogum kontrolü iki güvenilir yöntemle saglanmalıdır.

Talidomid tedavisine başlamadan en az 1 ay önce, tedavi süresince ve tedaviyi takip eden 1 ay süresince dogum kontrolü yapılması saglanmalıdır.

-Yüksek koruyucu dogum kontrol yöntemi: rahim içi araç, tüp ligasyonu, vazektomi

-Etkili diger dogum kontrol yöntemi: diyafram, erkek eşin kondom kullanması

Talidomid reçetelemesinden 24 saat önce gebelik testi yapılmalıdır.

Erkek hastalar

Heteroseksüel tüm ilişkilerde dogum kontrolü kondom ile yapılmalıdır; ilaç semene geçer.

Talidomid reçetelemesini takiben durumları aylık güncellenir.

Çocuk dogurma olasılıgı olmayan kadın hastalarda

Talidomid reçetelemesi günü ve takiben durumları aylık güncellenir.


35

Periferik nöropati

Talidomid ile periferik nöropati riski artırabilecek durumlar

Periferik örtülü veya bariz periferik nöropatisi olan hastalar

Yaşlı hastalar

Daha önceden thalidomid kullanılmış hastalar

Uzun süre thalidomid kullanılmış hastalar

Periferik nöropati belirtilerinin hekim tarafından erken tanınması doz ayarı yapılması nöropati derecesini azaltacaktır.

Periferik nöropati derecesi Müdahele şekli

Evre 1 parestezi, güç kaybı ve/veya refleks kaybıagrı yok, işlev kaybı yok

Müdahale edilmez, yakından izlenir, belirtiler kötüleşirse doz azaltılabilir ama genellikle gerekli olmaz.

Evre 1 ve agrı var veya Evre 2(işlev kaybı var ama günlük aktivite yapılabilmekte)

Talidomid dozu azaltılır veya kesilir, yakından izlenir, belirtiler gerilemez, veya kötüleşirse tedavi kesilir. Nöropati evre 1 ve daha iyi olarak gerilerse özellikle hastalık açısından hasta faydalanacak ise ilaç yeniden başlanır.

Evre 2 ve agrı var veya Evre 3

Talidomid kesilir.

Evre 4 Talidomid kesilir.

Talidomid ilişkili venöz tromboemboli (VTE) riski tedavi başlangıcında yüksektir. (Lenalidomid ile benzer yaklaşım yapılır bkz lenalidomid VTE riski ve yaklaşım tablosu)

Tablo 18. Talidomid ile ilişkili periferik nöropati ve doz ayarlaması.


36

Yan etki Müdahale

Sedasyon:15.gün görülmeye başlanırhafif derecededir, doza baglıdır, giderek azalır.

Gece alınmasıBeraberinde sedatif alınmaması ile azalır

Tremor: Oldukça nadir, günlük aktiviteye engel olmaz.

Müdahaleye gerek yok

Baş agrısı: Doza baglı degildir NSAII yardımcı olabilir

Depresyon: depresyona egilimli kişilerde olur

Danışmanlık alınmalı

Konstipasyon: erken dönemde (2-4 gün) gelişir

Fazla sıvı tüketimi, fazla lifli beslenme, egzersiz, büyük abdeste çıkışı kolaylaştıcı ilaçlar, ozmotik lakzatifler, agır durumda doz %50 azaltılır

Deri bulguları: kaşıntılı eritemli maküler raş, doza baglı degildir, 10 -14 gün sonra ortaya çıkarStevens-Johnson sendromu gelişmesi

Kesilmesinin 24.saatinde geriler, azaltılmış dozda thalidomid yeniden başlanabilir.Talidomid tamamen kesilmelidir

Senkop, bradikardi Talidomid dozu azaltılabilir, kesilmesi gerekebilir.

İlaç <65 yaş 66 – 75 yaş >75 yaş Diğer doz azaltılmaları

Talidomid 200mg 200mg 100mg 50mg

Tablo 19. Talidomid periferik nöropati ve tromboz dışı yan etkiler ve yöneti

Tablo 20. Talidomid ve yaşla ilişkili doz ayarlamaları.


37

LENALİDOMİD

Lenalidomid ile ilişkili yan etkiler hematolojik ve hematolojik olmayan olarak sınıflanır.

Yan etki Müdahale

Trombositopeni Kan sayımı 1) tedavi öncesi, 2) tedaviyi izleyen ilk 8 hafta, haftada bir 3)daha sonra aylık izlenir.

Siklüsün ilk günü: trombosit sayısı <75000/mm3

İlaca trombosit sayısı >75000/mm3 olana dek başlanmaz. Düzelme olursa ilaç bir düşük dozda başlanır. (<5mg/gün kullanılmamalı)

İlaç kullanımı sırasında <25000- 50000/mm3

İlaca ara verilir, antikoagulan kesilir, Düzelme olursa bir düşük dozda ilaç ile yeniden başlanır

Nötropeni

Siklüsün ilk günü <1500/mm3

İlaç kullanımı sırasında <500/mm3

Febril nötropeni

Nötrofil sayısı degerlendirmesi tedavi öncesi yapılır ve normal ise tedavi seyrinde 2 haftada bir izlenir. G-CSF kullanılabilinir.

ilaca nötropeni gerileyene kadar (>1500/mm3) başlanmaz. Nötropeni düzelince bir düşük dozda başlanır. (<5mg/gün kullanılmamalı)

İlaç kesilir, G-CSF başlanır, nötropeni düzelirse (>1500/mm3) ilk düşüşte eger trombositopeni de yoksa başlangıç dozuyla daha sonraki düşüşlerde bir düşük dozda devam edilir (<5mg/gün kullanılmamalı)

Bir sonraki kürlerde anrimikrobiyal koruma önerilir.

Tablo 21. Lenalidomid ve hematolojik yan etkilerde yaklaşım.


38

Anemi Eritropoezi uyaran ilaçlar yerine eritrosit transfüzyonu önerilir

Kardiyovasküler Kalp damar hastalıkları ile ilişkili risk durumu en aza indirilmelidir.

Deri bulguları Agır derecede (Steven-Johnson sendromu/toksik epidermoliz) ise ilaç kesilir ve yeniden başlanmaz, diger durumlarda deri bulgusunun derecesine göre ilaca ara verilebilir lokal veya sistemik steroid başlanabilir.

Tiroid ilişkili Tiroid işlev testleri ile izlenmelidir.

Özel durumlar ve lenalidomid uygulanması ile ilişkili öneriler

Böbrek yetmezliği: başlıca böbrekten atılır.

Böbrek fonkisyonu (CrCl ml/dak) Revlimid dozu

>50ml/dak Tam doz (25mg)

30 – 50ml/dak 10mg

<30ml/dak diyaliz gerekmeyen 15mg iki günde bir

<30ml/dak, son dönem böbrek yetmezligi, diyaliz

5mg (diyaliz günlerinde diyaliz sonrası)

Karaciğer yetmezliği: Talidomid ve lenalidomid ile ilişkli karaciger hasarı bilgisi net belgelenmemiş.

Tablo 22. Lenalidomid ve böbrek yetmezliği derecesine göre önerilen dozlar.


39

İlaç <65 yaş 66 – 75 yaş >75 yaş Diğer Doz

Lenalidomid 25mg(1 - 21g)

25mg(1 -21g)

15mg(1 -21g) 10mg

Doz değişikliği Bortezomib Talidomid Lenalidomid

Tam doz 1.3mg/m2, haftada 2kez, 21 günde bir1,4,8,11.gün

200mg/gün

25mg (1 – 21g) 28 günde bir

Ilk azaltılmış doz

1.3mg/m2, haftada bir35 günde bir1,8,15,22.gün

100mg/gün


Ikinci azaltılmış doz


50mg/gün 10mg (1 – 21g) 28 günde bir

Üçüncü azaltılmış doz



İlaç <65 yaş 66 – 75 yaş >75 yaş

Dekzametazon 40mg, 1–4 ve 15–18 günlerde ilk 4 siklüs boyunca

40mg/gün haftada bir 20mg/gün haftada bir

Tablo 25. Multipl miyelom’da dekzametazon ve yaş ile ilişkili doz değişiklikleri.

Tablo 23. Lenalidomid ve yaşla ilişkili doz ayarlamaları.

Tablo 24. Multipl miyelom’da yeni ilaçlar ve doz değişiklikleri.


40

TROMBOZ PROFİLAKSİSİTalidomid ve lenalidomid temelli rejimlerde tromboemboli riski

nedeniyle antikoagülan profilaksi gerekebilir. Yaş, VTE öyküsü, santral venöz kateter, komorbiditeler (enfeksiyon, diyabet, kardiak hastalık), immobilizasyon, cerrahi ve kalıtımsal trombofili kişisel risk faktörleridir. Hiperviskosite, miyelom ile ilişkili bir risk faktörüdür. Bu ilaçların herhangi biri ile kombine olarak yüksek doz steroid, doksorubisin veya çok ajanlı kemoterapi uygulanması ise tedavi ile ilşkili risk faktörleridir. Venöz tromboemboli için risk faktörleri Tablo 26’da özetlenmiştir. Hiç risk faktörü taşımayan veya bir risk faktörü taşıyan hastalar için aspirin (80-325mg) önerilir. İki veya daha fazla risk faktörü taşıyan hastalar için ise düşük moleküler agırlıklı heparin (LMWH) (enoxaparin 40 mg/gün) önerilir (Tablo 27). INR 2-3 olacak şekilde kumadin de heparine alternatif olabilir ancak bu tedavi stratejisi ile ilgili yayın azdır (91).

Hastaya özel risk durumu

Hastalık ilişkili risk durumu

Tedavi ilişkili risk durumu

İleri yaş, Multipl miyelom, Yüksek doz deksametazon,

Obezite (Vkl ≥30kg/m2), Büyük tümöral kitle

Doksorubisin

VTE öyküsü var Hiperviskozite Çoklu kemoterepi

Santral venöz kateter var

Eşzamanlı eritropoietin uygulaması

Eşlik eden hastalıklar (diyabet, infeksiyon, kalp hastagı, kronik böbrek yetmeligi),

Tablo 26. Multipl miyelom’lu hastalarda venöz tromboemboli riskleri.


41

VTE riski oluşturan durumlar: cerrahi girişim (vertebroplasti ve kifoplasti dahil), anestezi, travma, hastanede yatış, immobilizasyon,

Kalıtsal Trombofili

Risk faktörü Koruma

<1 Aspirin 100mg

>2 DMAH (en azından ilk 4 – 6 ay)

Lenalidomid ve talidomid kullanımı sırasında yüksek doz deksametazon veya doksorubisin veya kemoterapi uygulaması varsa, başka risk faktörleri olmasa bile DMAH kullanımı önerilir.

# Enoksaparin 40mg veya dalteparin 5000 IU

§ Risk faktörleri varsa profilaksi uzatılmalıdır.

Böbrek fonksiyonları bozulmuşsa, oral antikoagülan kullanılmalıdır.

Trombosit sayısı tedavi sırasında <25000-50000/mm3 ise, antikoagülan tedavi durdurulmalıdır.

Düşük doz warfarin etkili olmayabilir; tedavi dozları ise artmış hemoraji riski taşımaktadır.

Tablo 27. Lenalidomid ve talidomid kullanımı sırasında multipl myelomlu hastada VTE risk durumuna göre önerilen koruma.


42

BİFOSFANAT KULLANIMI

Pamidronat, zoledronik asit veya klodronat osteopenide dahil tüm kemik tutulumu olan hastalarda kullanılmalıdır. Smoldering miyelom ve MGUS’da ise kullanılmamalıdır. Semptomatik miyelom olup kemik tutulumu olmayan hastalarda kullanılması önerilmekle beraber karar hastayı izleyen hekime aittir.

Kreatinin klirensi 30 ml/dk altında olan hastalarda zoledronik asit kullanılmamalıdır. Böbrek yetmezligi olanlarda doz ve infüzyon süresi ayarlanmalıdır.

Aktif hastalıgı olmayan hastalarda kullanım süresi maksimum iki yıldır.

Aktif hastalıgı olan ve iki yıldan uzun süreli kullanım gereken hastalarda zoledronik asit yerine pamidronat veya klodronik asit kullanılmalıdır.

Bifosfanat kullanan hastalar çene osteonekrozu ve subtrokanterik kırık yönünden takip edilmelidir. Bu nedenle hastaların diş hekimi konsültasyonu ve panoromik grafileri alınması yılda bir diş hekimi kontrolü önerilir.

Altı ayda bir spot idrar tetkiki yapılmalıdır.

Zoledronik asit alan hastalarda kalsiyum, D-vit replasmanı gerekir.


43

Yararlanılan Kaynaklar

1. Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et.al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 1467-1473

2. Bird JM, Owen RG, D’Sa S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2011.Br J Haematol 2011; 154: 1365-2141

3. Kyle RA. Multiple myeloma: revive of 869 cases. Mayo Clinic Proc 1975;50: 29-40

4. Kyle RA, Gertz MA, Witzing TE, et al. Reviewof 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clinic Proc 2003;78: 21-33

5. Savage DG, Lindenbaum J, Garrett TJ, et al. Biphasic pattern of bacterial infection in multiple myeloma. Ann Intern Med 1982; 96: 47-50

6. Greipp PR, Kaltzmann JA, O’Fallon WM, et al. Value of beta 2-microglobulin level and plasma cell labeling indices as prognostic factors in patient with newly diagnosed myeloma. Blood 1988; 72:219-223

7. Greipp PR, Lust JA, O’Fallon WM, et al. Plasma cell labeling index and beta 2-microglobulin predict survival independent of thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma . Blood 1993; 81: 3382-3387

8. Kapadia SB. Multiple myeloma: a clinicopathologic studyof 62 consecutively autopsied cases . Medicine(Balt) 1980; 59: 380-392

9. Lacy MQ, Gertz MA, Hanson CA, et al. Multiple myeloma associated with diffuse osteosklerotic bone lesions: a clinical entity distinct from osteosclerotic myeloma (POEMS syndrome). Am J Hematol 1997; 56: 288-293


44

10. Blade J, Fernandez-Llama P, Bosch F, et al. Renal Failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patient from a single institution. Acrh Intern Med 1998; 158: 1889-1893

11. Knudsen LM, Hippe E, Hjort M, et al. Renal function in newly diagnosed multiple myeloma – a demographic study of 1353 patients. The Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol 1994; 53: 207-212

12. Irish AB, Winearls CG, Littlewood T. Presentation and survival of patients with severe renal failure and nyeloma. Q J Med 1997;90: 773-780

13. Knudsen LM, Hippe E, Hjort M, et al. Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on prognosis. Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol 2000;65: 175-181

14. Bernstein SP, Humes HD. Reversble renal insufficiency in multiple myeloma. Arch Intern Med 1982; 142: 2083-2086

15. MacLennan IC, Cooper EH, Chapman CE, et al. Renal failure in myelomatosis. Eur J Haematol Suppl 1989; 51: 60-65

16. Lackner H. Hemostatic abnormalities associated with dysproteinemias. Semin Hematol 1973;10: 125-133

17. Saif MW, Allegra CJ, Greenberg B. Bleeding diathesis in multiple myeloma. J Hematother Stem Cell Res 2001; 10:657-660

18. Colwell NS, Tollefsan Dm, Blinder MA. Identification of a monoclonal thrombin inhibitor associated with multiple myeloma and a severe bleding disorder. Br J Haematol 1997; 97:219-226

19. Khoory MS, Nesheim ME, Bowie EJ, et al. Circulating heparin sulfate proteoglycan anticoagulant from a patient with a plasma cell disorder. J Clin Invest 1980; 65: 666-674

20. Catovsky D, Ikoku NB, Pitney Wr, et al. Thromboembolic complications in myelomatosis. Br. Med J 1970; 3: 438-439


45

21. Shinagawa A, Kojima H, KobayashiT, et al. Lupus anticoagulant-like activity observed in a dimeric lamda protein produced by myeloma cells. Int J Hematol 2001; 73: 526-531

22. YasinZ, Quick D, Thiagarajan P, et al. Light-chain paraproteins with lupus anticoagulant activity. Am J Hematol 1999; 62: 99-102

23. Deitcher SR, Erban JK, Limentani SA. Acquired free protein s deficiency associated with multiple myeloma : a case report. Am J Hematol 1996; 51: 319-323

24. D’Angelo A, Mazzola G, BergmannF, et al. Autoimmune protein s deficiency: a disorder predisposing to thrombosis. Haematologica 1995; 80: 114-121

25. Zangari M, Saghafifar F, Anaissie E, et al. Activated protein C resistance in the absence of factor V Leiden mutation is a common finding in multiple myeloma and is associated with an increased risk of thrombotic complications. Blood Coagul Fibrinolysis 2002; 13: 187-192

26. Gargan PE, Ploplis VA, Scheu JD. A fibrin specific monoclonal antibody which interferses with the fibrinolytic effect of tissue plasminogen activator. Tromb Haemost 1988;59: 426-431

27. Bataille R, Boccadoro M, Klein B. et al. C-reactive protein and beta 2- microglobulin produce a simple and powerpul myeloma staging system. Blood 1992; 80: 733-737

28. Cuzick J, De Stavola BL, Cooper EH, et al. Long-term prognostic vaue of serum beta 2 microglobulin in myelomatosis. Br J Haematol 1990; 75: 506-510

29. Bjorkstrand B, Goldstone AH, Ljungman P, et al. prognostic factors in autologous stem cell transplantation for multiple myeloma: an EBMT Registry study. European Group for Bone Marrow Trasplantation. Leuk Lymphoma 1994; 15: 265-272


46

30. Rajkumar SV, Fonceca R, Lacy MQ, et al. Beta 2-microglobulin and bone marrow plasma cell involvement predict comlete responders among patients undergoing blood cell transplantation for myeloma. Bone Marrow transplant 1999; 23: 1261_1266

31. Majolino I, Vignetti M, Meloni F, et. Al. Autologus trasplantationin multiple myeloma: a GITMO retrospective analysis on 290 patients. Gruppo Italiano Trapianti di Midollo Osseo. Haematologica 1990; 84: 844-852

32. Lemoli RM, Martinelli G, Zamagni E, et al. Engrafment, clinical and molecular fallow-up of patient with multiple myeloma who were reinfused with higly purified CD 34+ cells to support single and tandem high-dose chemotherapy. Blood 2000; 95: 2234-2239

33. Tricot G, Spencer T, Sawyer J, et al. Predicting long-term (>or = 5 years) event-free survival in multiple myeloma patients following planned tandem autotrasplants. Br J Haematol 2002; 116: 211-217

34. Simonssson B, Brenning G, Kallander C, et al. Prognostic value of serum lactic dehydrogenase (S-LDH) in multiple myeloma. Eur J Clin Invest 1987; 17: 336-339

35. Barlogie B, Smallwood L, Smith T, et al. High serum levels of lactic dehydrogenase identify a high-grade lymphoma-like myeloma. Ann Intern Med 1989; 110: 521-525

36. Dimoopoulous MA, Barlogie B, Smith TL, et al. High serum levels of lactic dehydrogenaselevel as a marker for drug resisitance and short survival in multiple myeloma. Ann Intern Med 1991; 115: 931-935

37. Kumar SK, Mikhael JR, Buadi FK, Dingli D, et al. Management of Newly Diagnosed Symptomatic Myeloma: Updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted therapy (MSMART) Guidelines. Mayo Clin Proc 2009; 84:1095-1110.


47

38. Proposed guidelies for protocol studies. I. Introduction. II. Plasma cell myeloma. III. Chronic lymphocytic leukemia. IV. Chronic granulocytic leukemia. Cancer Chemother Rep 1973; 4: 141-173.

39. Alexanian R, Bonnet J, GehanE. Et al. Combination chemotherapy for multiple myeloma. Cancer 1972; 30: 382-389.

40. McLaughlin P, Alexanian R, Myeloma protein kinetics following chemotherapy. Blood 1982: 60: 851-855.

41. Oken MM, Kyle RA, Greipp PR, et al. Complate remission induction with combined VBMCP chemotherapy and interferon (rIFN alfa 2B) in patients with multiple myeloma. Leuk Lymphoma 1996; 20: 447-452.

42. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol 1998; 102: 1115-1123.

43. Ludwig H, Beksac M, Bladé J et al. Current multiple myeloma treatment strategies with novel agents: a European perspective. Oncologist 2010;15(1):6-25.

44. Harousseau JL, Mathiot C, Attal M, et al. vELCADE/Dexamethasone (vel/D) versus vAD as induction treatment prior to autologous stem cell transplantion (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (MM): updatedresults of the ıFM 2005/01 trial [abstract 450]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110(11):450.

45. Cavo M, Patriarca F, Tacchetti P, et al. Bortezomib (velcade(R)-thalidomide-dexamethasone (vTD) vs thalidomide-dexamethasone (TD) in preparation for autologous stem-cell (SC) transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple


48

myeloma (MM) [abstract 73]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).2007;110:30a.

46. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al; ıntergroupe Francais du Myelome. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 1996;335 (2):91-97.

47. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al; Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. High-dose chemotherapy with hematopoietic stemcell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348(19):1875-1883.

48. Bladé J, vesole DH, Gertz M. Transplantation for multiple myeloma: who, when, how often? Blood. 2003;102(10):3469-347

49. Kumar A, Loughran T, Alsina M, Durie BG, Djulbegovic B. Management of multiple myeloma: a systematic review and critical appraisal of published studies. Lancet Oncol. 2003;4(5):293-304.

50. Rajkumar Sv, Fonseca R, Lacy MQ, et al. Autologous stem cell transplantation for relapsed and primary refractory myeloma. Bone MarrowTransplant.1999;23(12):1267-1272.

51. Bladé J, Esteve J. Treatment approaches for relapsing and refractory multiple myeloma. Acta Oncol. 2000;39(7):843-847.

52. Facon T, et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose chemotherapy. Blood 2006; 107:1292.

53. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. NEJM 2008; 359:906.

54. Facon T, et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose chemotherapy. Blood 2006; 107:1292.


49

55. Segeren CM, et al. Vincristine, doxorubicin and dexamethasone (VAD) administered as rapid intravenous infusion for first-line treatment in untreated multiple myeloma. Br J Haematol 1999; 105:127.

56. Hussein MA, et al. A Phase II trial of pegylated liposomal doxorubicin, vincristine, and reduced-dose dexamethasone combination therapy in newly diagnosed multiple myeloma patients. Cancer 2002; 95:2160.

57. Rajkumar SV, et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol 2008; 26:2177.

58. Rajkumar SV, et al. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24:431.

59. Weber D, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2003; 21:16.

60. Rajkumar SV, et al. Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002; 20:4319.

61. Rajkumar SV, et al. Phase III trial of lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma (E4A03): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. 2007 ASCO annual meeting. LBA8025.

62. Dimopoulos M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Eng J Med 2007; 357:2123.


50

63. Weber DM, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Eng J Med 2007; 357:2133.

64. Rajkumar SV, et al. Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma. Blood 2005; 106:4050.

65. Richardson PG, et al. A randomized phase 2 study of lenalidomide therapy for patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2006; 108: 3458.

66. Facon T, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomized trial. Lancet 2007; 370:1209.

67. Palumbo A, et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized, controlled trial. Blood 2008; 3107-14.

68. Palumbo A, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: a randomized controlled trial. Lancet 2006; 367:825.

69. Palumbo A, et al. Melphalan, prednisone, and lenalidomide treatment for newly diagnosed myeloma: a report from the GIMEMA-Italian Multiple Myeloma Network. J Clin Oncol 2007; 25:4459.

70. Berenson JR, et al. Maintenance therapy with alternate-day prednisone improves survival in multiple myeloma patients. Blood 2002; 99:3163.

71. Richardson PG, et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood 2007; 110:3557.


51

72. Richardson PG, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352:2487.

73. Richardson PG, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003; 348:2609.

74. Harousseau JL, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol 2010;28:4621-9.

75. Kropff M, et al. Bortezomib in combination with intermediate-dose dexamethasone and continuous lowdose oral cyclophosphamide for relapsed multiple myeloma. Br J Haematol 2007;138(3):330–7.

76. Orlowski RZ et al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol. 2007; 25:3892.

77. Reeder CB, et al. Cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma: high response rates in a phase II clinical trial. Leukemia. 2009;23(7):1337-41.

78. Sonneveld P, et al. HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, doxorubicin, dexamethasone (PAD) vs VAD followed by high-dose melphalan (HDM) and maintenance with bortezomib or thalidomide in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MM) [abstract]. Blood.2010;116(21): Abstract 40.

79. Oakervee HE, et al. PAD combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 129:755.


52

80. San Miguel JF, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. NEJM 2008; 359:906.

81. Palombo A, et al. Bortezomib, melphalan, prednisone, and thalidomide for relapsed multiple myeloma. Blood 2007; 109:2767.

82. Knop S, et al. The efficacy and toxicity of bendamustine in recurrent multiple myeloma after high-dose chemotherapy. Haematologica. 2005;90(9):1287-8.

83. Siegel DS, et al. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2012;120(14):2817-25.

84. Leleu X, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone is active and well tolerated in bortezomib and lenalidomide-refractory multiple myeloma: Intergroupe Francophone du Myélome 2009-02. Blood. 2013;121(11):1968-75.

85. Abdelkefi A, et al. Single autologous stem-cell transplantation followed by maintenance therapy with thalidomide is superior to double autologous transplantation in multiple myeloma: results of a multicenter randomized clinical trial. Blood 2008; 111:1805.

86. Attal M, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 2006; 108:3289.

87. Attal M, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366(19):1782-91.

88. Palumbo A, et al. Practical management of adverse events in multiple myeloma: can therapy be attenuated in older patients? Blood Reviews 2011; 25: 181–191.


53

89. Dimopoulos MA, et al. Optimizing the use of lenalidomide in relapsed or refractory multiple myeloma: consensus statement. Leukemia. 2011;25:749-60.

90. Palumbo A, et al. Personalized therapy in multiple myeloma according to patient age and vulnerability: a report of the European Myeloma Network (EMN). Blood. 2011;118:4519-4529.

91. Palumbo A, et al. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008 ;22:414-23.

multİpl mİyelom tani ve tedavİ kilavuzu - … reaksiyonu %42, akut ve kronik pyelonefrit %20,...

Documents