Myelodysplastickýsyndróm (MDS)Stručné otázky a odpovede

Otázka: Čo je to myelodysplastický syndróm (MDS)?

Odpoveď: MDS je heterogénna skupina malígnych ochorení kmeňových buniek, ktoré sa vyznačujú dyspláziou kostnej drene a periférnou cytopéniou. 1, 2

Hematopoetické abnormality pri MDS

Otázka: Aké sú typické symptómy MDS?

Odpoveď: Symptómy odrážajú cytopéniu ako anémia (najčastejší klinický problém), infekcia, tvorba podliatin a krvácanie. 2

Pluripotentná kmeňová bunka

Lymfoidná kmeňová bunka

MDS: Klonálna porucha multilineárnej progenitorovej

bunky

Myeloidná kmeňová bunka

Periférna cytopénia

Proerytroblast Megakaryocyt Myelo/Monoblast

T-lymfocyt B-lymfocyt Červená krvinka Trombocyty Granulocyt Monocyt

Krv

Tymocyt

Týmus

Kostná dreň

Otázka: Aké sú komplikácie pri MDS?

Odpoveď: Bežne sa vyskytuje progresia do akútnej myeloidnej leukémii (AML) (až u 40 % pacientov), ako aj komplikácie v dôsledku dysfunkcie kostnej drene (infekcie, krvácanie a chronické preťaženie železom). 2

Otázka: Aká je incidencia MDS? *

Odpoveď: Ročná incidencia je približne 4,1 zo 100 tisíc (všetky vekové skupiny). Incidencia MDS stúpa s vekom. U pacientov starších ako 70 rokov je incidencia MDS 3-krát vyššia ako AML (22,8 oproti 6,7/100 tisíc). MDS sa častejšie vyskytuje u mužov. 3 V rámci EÚ je ročne hlásených približne 25 tisíc nových prípadov. 4

* Údaje prevzaté z registra kostnej drene Univerzity v Düsseldorfe, 1975-1990, n=18,416

Otázka: Čo spôsobuje MDS?

Odpoveď: MDS pravdepodobne vzniká a progreduje v dôsledku kumulatívnych zmien genómu, ktoré podporujú abnormálny rast buniek ako epigenetické zmeny a environmentálna toxicita. 5

Otázka: Ako často sa vyskytujú u pacientov s MDS cytogenetické odchýlky?

Odpoveď: Cytogenetické odchýlky sa vyskytujú približne u 50 % pacientov s novo zisteným MDS. Najčastejšou odchýlkou je delécia dlhého ramena chromozómu 5 (del 5q). Ďalšie časté odchýlky zahŕňajú deléciu alebo monozómiu chromozómu 7, trizómiu chromozómu 8 alebo mnohopočetné odchýlky. Cytogenetika môže ovplyvniť prognózu MDS, ako je to pri klasifi kácii MDS podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO). 6

Otázka: Ako sa stanovuje diagnóza MDS?

Smernica NCCN (National Comprehensive Cancer Network) pre iniciálne hodnotenie pacientov s podozrením na myelodysplastický syndróm: 7

Kompletná anamnéza a fyzikálne vyšetrenie

Kompletný krvný obraz s diferenciálom

Počet retikulocytov

Aspirácia kostnej drene a biopsia so stanovením železa

Cytogenetické vyšetrenie

Stanovenie hladiny erytropoetínu v plazme pred transfúziou erytrocytov

Hladina folátov v erytrocytoch, hladina vitamínu B12 v plazme

Stanovenie obsahu železa (feritín, hladina železa v plazme a celková väzobná kapacita pre železo)

Otázka: Čo sú klasifi kácie FAB a WHO?

Klasifi kácie FAB (French-American-British) a WHO (World Health Organization) sú klasifi káciou ochorenia. Systém klasifi kácie FAB bol navrhnutý v roku 1982 a je založený na percente blastov v periférnej krvi a kostnej dreni8

Prevzaté z publikácie autorov P. Greenberg a kol. 9

Podtyp podľa FAB % blastov v periférnej krvi % blastov v kostnej dreni

Refraktérna anémia (RA) <1 <5

Refraktérna anémia s prstencovými sideroblastami (RARS) <1 <5

Refraktérna anémia s excesom blastov 1 (RAEB) <5 5 – 20

Refraktérna anémia s excesom blastov v transformácii (RAEB-t) >5 21 – 30

Chronická myelomonocytárna leukémia (CMML) (> 1 x 109/L monocytov v krvi) <5 5 – 20

40

40

Prež

ívan

ie v

per

cent

ách

Počet rokov

100

20

40

60

80

00 8 12 164

RARS

6 102 14 18

RA125294

CMML

RAEB

RAEB/T

126

208

61

Početpacientov (n)

40

40

40

Odhadovaná dĺžka prežívania u pacientov s MDS podľa klasifi kácie FAB

Nedávno WHO navrhla modifi kovaný systém klasifi kácie, ktorý presnejšie defi nuje niektoré podskupiny MDS 10

Prevzaté z publikácie autorov L. Malcovati a kol. 1

Kum

ulat

ívne

pre

žíva

nie

Dĺžka prežívania (mesiace)

1.0

0.2

0.4

0.6

0.8

00 80 100 120

RA/RARS

40 6020 140

RCMD/RCMD-RSRAEB-1

RAEB-2

AML

Celkové prežívanie u pacientov s MDS podľa klasifi kácie WHO

Podskupina Krv Kostná dreň

Refraktérna anémia (RA) Anémia; bez blastov Iba erytroidná dysplázia; < 5 % blastov; < 15 % prstencových sideroblastov

Refraktérna cytopénia s multilineárnou dyspláziou (RCMD)

Cytopénie (bicytopénia alebo pancytopé-nia); bez alebo so zriedkavým výskytom

blastov, bez Auerových tyčiniek; < 1 x 109/L monocytov

Dysplázia u ≥ 10 % buniek vo ≥ 2 myelo-idných bunkových líniách; < 5 % blastov; bez Auerových tyčiniek; < 15 % prstenco-

vých sideroblastov

Refraktérna anémia s prstencovými sideroblastami (RARS) Anémia; bez výskytu blastov Iba erytroidná dysplázia; < 5 % blastov;

≥ 15 % prstencových sideroblastov

Refraktérna cytopénia s multilineárnou dyspláziou a s prstencovými sideroblastami (RCMD-RS)

Cytopénie (bicytopénia alebo pancytopé-nia); bez alebo so zriedkavým výskytom

blastov, bez Auerových tyčiniek; < 1 x 109/L monocytov

Dysplázia u ≥ 10 % buniek vo ≥ 2 myelo-idných bunkových líniách; < 5 % blastov; bez Auerových tyčiniek; ≥ 15 % prstenco-

vých sideroblastov

Refraktérna anémia s excesom blastov 1 (RAEB-1)

Cytopénie; < 5 % blastov; bez Auerových tyčiniek; < 1 x 109/L monocytov

Unilineárna alebo multilineárna dysplázia; 5 až 9 % blastov; bez Auerových tyčiniek

Refraktérna anémia s excesom blastov 2 (RAEB-2)

Cytopénie; 5 až 19 % blastov; Auerove tyčinky ±; < 1 x 109/L monocytov

Unilineárna alebo multilineárna dysplázia; 10 až 19 % blastov; Auerove tyčinky ±

Myelodysplastický syndróm, bližšie nezaradený (MDS-U)

Cytopénie; bez alebo so zriedkavým výskytom blastov; bez Auerových tyčiniek

Unilineárna dysplázia u granulocytov alebo megakaryocytov; < 5 % blastov;

bez Auerových tyčiniek

MDS s izolovanou deléciou 5q Anémia, < 5 % blastov; hladina trombo-cytov v norme alebo zvýšená

Normálna až zvýšená hladina megakaryo-cytov s málolaločnatými jadrami;

< 5 % blastov; bez Auerových tyčiniek, izolovaná delécia 5q

Otázka: Ako sa používa IPSS klasifi kácia rizika?

Medzinárodný prognostický skórovací systém IPSS (International Prognostic Scoring System) bol navrhnutý v roku 1997 ako prostriedok na predikciu klinických dôsledkov a prognózy. 1

Systém IPSS vychádza z 3 prognostických faktorov: 9

- Percento blastov v kostnej dreni (< 5 %, 5 – 10 %, 11 – 20 %, 21 – 30 %) - Karyotyp - Počet a stupeň cytopénií

Na základe týchto prognostických faktorov systém IPSS rozdeľuje pacientov do štyroch rizikových skupín: nízke riziko, stredné riziko 1, stredné riziko 2, vysoké riziko vzhľadom na rozvoj leukémie a mortalitu 9

Karyotyp: Dobrý = normálny 5q-, 20q, -Y ; Zlý = komplexný (> 3 karyotypové anomálie), anomálie chromozómu 7; Stredný = iné anomálie.

Cytopénie: Trombocyty < 100 x 109/L, hemoglobín < 10 g/dl, neutrofi ly < 1,5 x 109/L

Prežívanie a rozvoj AML

Prognostický faktor Skóre

Množstvo blastov v kostnej dreni % Karyotyp Cytopénie

<5 dobrý 0 – 1 0

5 – 10 stredný 2 – 3 0,5

– zlý 1,0

11 – 20 1,5

21 – 30 2,0

Riziková skupina (IPSS % pop.) Celkové skóre Medián prežívania

(roky) 25 % progresia AML

Nízke riziko (33) 0 5,7 9,4

Stredné riziko 1 (38) 0,5 – 1,0 3,5 3,3

Stredné riziko 2 (22) 1,5 – 2,0 1,2 1,1

Vysoké riziko (7) ≥ 2,5 0,4 0,2

Prevzaté z publikácie autorov P. Greenberg a kol. 9

MDS skupina so stredným rizikom 2 a s vysokým rizikom sú fatálne hematologické malignity.

Priemerná dĺžka prežívania je 1,2 roka v stredne rizikovej skupine 2 a 0,4 roka vo vysoko rizikovej skupine pacientov s MDS 9

Otázka: Aká je dĺžka prežívania pacientov s MDS v porovnaní s inými malignitami ako rakovina pľúc?

Pri MDS sa v porovnaní s rakovinou pľúc pozoruje kratšie prežívanie. 11, 12 Rovnako ako pri rakovine pľúc, aj pri MDS je potrebná liečba, ktorá môže zlepšiť prežívanie.

* Údaje o rakovine pľúc obsahujú medián prežívania podľa štádia. Údaje o dĺžke prežívania pri MDS bez liečby v rokoch na základe rizikovej kategórie podľa IPSS (zahŕňa všetky histologické podskupiny)

AJCC: American Joint Committee on Cancer

UICC: International Union Against Cancer

Prež

ívan

ie v

per

cent

ách

Počet rokov

100

20

40

60

80

00 6 8 12 1442 10 16 18

Nízke rizikoStredné riziko 1Stredné riziko 2Vysoké riziko

Odhadovaná dĺžka prežívania u pacientov s MDS podľa klasifi kácie IPSS

Riziková kategória podľa IPSS/štádium podľa AICC-UICC

0.4

1.2

1.1

2.4

3.5

5.4 5.

78.

0

Prež

ívan

ie (p

očet

rok

ov)

01

2

3

4

5

6

7

8

9

10 MDS

Rakovina pľúc

Prežívanie pri MDS a rakovine pľúc*

Otázka: Aké sú súčasné možnosti liečby MDS? 11*

* Súčasná prax (prevzaté zo smerníc NCCN). Vyššie uvedená liečba však nemusí byť schválená alebo indikovaná na liečbu MDS.

** G-CSF = granulocyty stimulujúci faktor

*** ARA-C = cytozínarabinozid

Hlavnú časť liečby MDS tvorí podporná liečba bez preukázaného účinku na prežívanie alebo na základné ochorenie. 7

Podporná liečba• Transfúzia krvi• Antibiotická liečba• Chelátory železa

Rastové faktory• Erytropoetín• G-CSF **

Imunomodulátory• Lenalidomid• Talidomid

Imunosupresíva• Antitymocytový

globulín

Demetylujúce látky

Podporná liečba• Transfúzia krvi• Antibiotická liečba• Chelátory železa

Rastové faktory• Erytropoetín• G-CSF **

Kuratívna liečba• Transplantácia kost-

nej drene• Štandardná chemo-

terapia• Podávanie nízkych

dávok ARA-C ***

Klasifi kácia podľa IPSS

– Nízke riziko– Stredné riziko 1

– Stredné riziko 2– Vysoké riziko

Otázka: Ako sa hodnotí odpoveď na liečbu MDS?

IWG (International Working Group) v roku 2000 zostavila štandardné kritéria MDS, ktoré sú akceptované ako súčasný štandard na stanovenie diagnózy a štádia.

Kritéria pre odpoveď podľa IWG sú nasledujúce:13

Úplná odpoveď - Krv • Hb: ≥ 11 g/dL (2 mesiace) • Trombocyty: ≥ 100 x 109/L (2 mesiace) • Leukocity/ANC *: ≥ 1,5 x 109/L (2 mesiace)

- Kostná dreň: • < 5 % blastov

Čiastočná odpoveď • Ako pri úplnej odpovedi • Množstvo blastov: ak ≥ 5 % vo východiskovom stave, pokles ≥ 50 % alebo menej

pokročilá trieda podľa FAB

Hematologické zlepšenie (najmenej po dobu 8 týždňov) - Erytrocyty (u pacientov s hodnotou Hb < 11 g/dL pre začatím liečby) • Hlavné: Nárast Hb > 2 g/dL alebo bez závislosti od transfúzie • Vedľajšie: Nárast Hb o 1 alebo 2 g/dL alebo 50 % pokles potreby transfúzie

- Trombocyty (u pacientov s hodnotou trombocytov < 100 x 109/L pre začatím liečby) • Hlavné: Nárast ≥ 30 x 109/L alebo bez závislosti od transfúzie • Vedľajšie: 50 % nárast alebo nárast v rozmedzí od 10 do 30 x109/L

- Neutrofi ly (u pacientov s hodnotou neutrofi lov < 1,5 x 109/L pre začatím liečby) • Hlavné: ≥ 100 % nárast ANC * alebo absolútny nárast o viac ako 0,5 x109/L • Vedľajšie: ≥ 100 % nárast ANC * ale absolútny nárast o menej ako 0,5 x109/L

* ANC = absolútny počet neutrofi lov

STRUČNÉ INFORMÁCIE O MDS

MDS, heterogénna skupina malignít kmeňových buniek, je fatálny

Klasifi kácia podľa IPSS napomáha manažmentu pacientov

Delécia 5q je najčastejšia cytogenetická anomália súvisiaca s novo diagnostikovaným MDS 6

Súčasný manažment MDS je limitovaný 7

Referenčná literatúra:1. Malcovati L et al. J Clin Oncol 2005; 23(30): 7594-7603.2. Kurzrock R. Semin Hematol 2002; 39 (Suppl 2): 18-25.3. Aul C, Gattermann N, Schneider W. Br J Haematol 1992;

82(2): 358-67.4. Hamblin TJ. Epidemiology of MDS. In: Bennett JM (ed).

MDS: Pathobiology and Clinical Management. New York: Marcel Dekker Inc.; 2002.

5. List AF, Sandberg AA, Doll DC, 2004. Myelodysplastic syndromes. In: Wintrobe‘s clinical hematology, 2004.

6. Haase D et al. Blood 2005; 106: 232a (Abstract 787).7. Steensma DP, Bennet JM. The myelodysplastic syndromes:

diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2006; 81(1): 104-130.

8. Bennett JM et al. Br J Haematol 1982;51: 189-199;9. Greenberg P, et al. Blood 1997; 89: 2079-8810. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. Blood 2002; 100:

2292-302.11. NCCN Guidelines on Myelodysplastic Syndromes V.1.2007.12. Adebonojo SA et al. Chest 1999, 115:1507-1513

13. Cheson B et al. Blood 2000, 96(12): 3671-3674

Dátum zostavenia: Október 2009Kód: SK/VID/2009/10/02Určené pre odbornú verejnosť