necrotizing enterocolitis
DESCRIPTION
RefaratTRANSCRIPT
Diagnosis necrotizing enterokolitis pada anak
Pendahuluan
Pada pertengahan tahun 1970an, necrotizing enterocolitis (NEC) muncul sebagai
kasus emergensi operasi yang paling sering ditemui dalam neonatal intensive care
unit (NICU). Hampir tiga dekade kemudian, dan meskipun basis pengetahuan tumbuh
didukung oleh ratusan laboratorium dan studi penelitian klinis, NEC terus merupakan
tantangan besar untuk dokter bedah anak sehubungan dengan manajemen klinis.
Saat ini, NEC tetap menjadi penyebab utama kematian bagi semua neonatus yang
menjalani operasi, dan kematian dari penyakit ini lebih besar dari dari semua anomali
kongenital dari gabungan saluran gastrointestinal (GI).
NEC hampir secara eksklusif penyakit prematuritas. Sedikit yang diketahui atau
didokumentasikan tentang penyakit pada paruh pertama abad kedua puluh karena
kelangsungan hidup tidak mungkin dalam situasi yang sangat prematur. Kemajuan
berikutnya, termasuk pengembangan perawatan pernapasan neonatal modern,
memungkinkan untuk kelangsungan hidup bayi yang terus-menurun usia kehamilan
dan berat lahir. Kenaikan mencolok dalam kejadian NEC kemudian diamati, sebagai
terobosan ini menyebabkan peningkatan jumlah bayi yang berisiko untuk penyakit
ini.
Kekuatan bukti epidemiologi yang melibatkan prematur sebagai faktor risiko NEC
adalah substansial. Bayi prematur terdiri lebih dari 90% dari semua kasus, dan
hampir 90% dari ini memiliki berat lahir kurang dari 2.000 g. Prematuritas merupakan
satu-satunya faktor risiko secara konsisten diidentifikasi dalam studi kasus-kontrol,
dan penyakit ini relatif jarang terjadi di negara-negara di mana prematuritas jarang
(Jepang dan Swedia). Insiden NEC diperkirakan antara 1% sampai 8% persen dari
pasien masuk NICU (1-3 pada 1.000 kelahiran hidup). Insiden lebih tinggi pada bayi
premature (15%) dan pada mereka dengan berat kurang dari 1.500 g (10% sampai
15%). NEC paling sering mempengaruhi bayi yang lahir antara usia kehamilan 30 dan
32 minggu, dan paling sering didiagnosis pada minggu kedua kehidupan. Penelitian
epidemiologi telah ditandai hubungan terbalik antara tingkat prematuritas dan onset
usia dari NEC, dengan bayi prematur lebih besar berkembang NEC kemudian
postnatal.
Patogenesis
Meskipun penelitian klinis dan laboratorium yang luas, pemahaman yang lengkap
tentang patogenesis NEC tetap sulit dipahami. Etiologi NEC secara klasik telah
dikaitkan dengan respon maladaptif dari usus dini adanya substrat makan dan
kolonisasi bakteri. Meskipun faktor-faktor risiko yang hampir selalu hadir dalam
kasus yang didokumentasikan pada NEC, mayoritas bayi prematur yang terpapar
faktor-faktor ini tidak mengalami perkembangan penyakit. Model kontemporer
lainnya untuk patogenesis menempatkan penekanan lebih besar pada etiologi
multifaktorial, menekankan peran iskemia, cedera reperfusi, dan kaskade kompleks
mediator inflamasi.
Cedera Iskemia dan Reperfusi
Peran cedera iskemia dan reperfusi dalam patogenesis NEC sebagian besar telah
ditandai melalui model hewan neonatal. Peristiwa molekuler yang menyebabkan
kerusakan sel telah ditandai dengan baik, meskipun faktor-faktor yang memulai
proses ini dalam konteks NEC klinis masih belum diketahui. Hipoksia pada tingkat sel
mengarah ke peningkatan yang ditandai dalam produksi xanthine oxidase (XO).
Setelah reperfusi, XO mengubah hipoksantin untuk xanthine dan asam urat,
melepaskan sejumlah spesies oksigen reaktif dalam proses (hidroksil, superoksida,
hidrogen peroksida dan radikal). Spesies ini dapat menyebabkan kerusakan besar
untuk komponen lipoprotein dari membran sel, meningkatkan permeabilitas dan
memfasilitasi translokasi bakteri. Bahkan dalam waktu yang relatif singkat hipoksia
dapat menyebabkan perubahan yang berkepanjangan dan substansial dalam
permeabilitas mukosa melalui mekanisme ini.
Cedera iskemik terkait dengan NEC, mungkin akibat dari respon vaskuler
maladaptif patogen awal penyakit. Dengan demikian, iskemia mungkin memainkan
peran dalam perkembangan NEC daripada sebagai faktor pencetus kritis
Mediator inflamasi
Beberapa mediator inflamasi meningkat pada serum neonatus prematur dengan
NEC. Ini termasuk tumor necrosis factor-alpha, platelet-activating factor (PAF), dan
interleukin 6 dan 8 (IL-6 dan IL-8). Sel-sel usus bayi prematur tampaknya
menguraikan konsentrasi yang lebih tinggi sitokin proinflamasi (khususnya IL-8)
sebagai respon terhadap endotoksin dan IL-1 dibandingkan dengan sel dewasa.
Tantangan utama adalah untuk membedakan mediator mediator mana yang
memainkan peran penting dalam perkembangan NEC, dan mediator mana yang
merupakan penanda nonspesifik peradangan. Ini sangat menantang mengingat
kompleksitas dan redundansi dari kaskade inflamasi. Selain itu, banyak kondisi yang
berhubungan dengan NEC dapat meningkatkan kadar serum mediator inflamasi
melalui mekanisme independen (misalnya, sepsis).
Data dari model hewan telah mengidentifikasi PAF sebagai kandidat utama untuk
memulai peristiwa patogen awal NEC. PAF adalah vasokonstriktor kuat dari sirkulasi
mesenterika dan meningkatkan permeabilitas mukosa. Infus PAF ke dalam usus
neonatal babi menyebabkan cedera yang menyerupai NEC, dan juga akan
memperburuk tingkat keparahan cedera dalam menanggapi tantangan iskemia-
reperfusi tantangan. Pretreatment dengan antagonis PAF (WEB-2086) secara
signifikan mengurangi cedera pada kedua model. Pengamatan ini menunjukkan
bahwa PAF mungkin terpisahkan dengan perubahan patogen dilihat dengan iskemia-
reperfusi cedera. PAF juga dapat mempengaruhi perkembangan NEC melalui jalur
inflamasi sekunder (terutama TNF-α) dan sebagai kemokin ampuh untuk aktivasi
neutrofil. Kecenderungan NEC untuk melibatkan usus kecil distal mungkin
mencerminkan konsentrasi yang relatif tinggi reseptor PAF di daerah ini.
Nitric oxide (NO) diberikan banyak perhatian untuk fungsi protektif yang terlihat
selama stress iskemik. NO endogen diproduksi melalui tiga isoform yang berbeda
dari enzim nitric oxide synthase (NOS). Sumber-sumbernya termasuk sel endothelial,
phagocytic cells dalam sirkulasi dan jaringan, dan yang lainnya. Efek protektif dari NO
dimediasi melalui relaksasi otot polos vaskuler. Kemampuan ini penting untuk
menetralkan pengaruh sitokin vasokonstriksi selama periode inflamasi dan iskemia.
NO juga memproteksi sel-sel mukosa melalui modulasi langsung dari aktifitas PAF
dan membatasi adhesi neutrophil pada endothelium vaskuler.
Agent infeksi
Bakteri terlihat sangat penting dalam pathogenesis NEC, dari observasi terlihat
bahwa penyakit tidak terjadi sebelum kolonisasi usus terbentuk. Derajat
pertumbuhan berlebihan bakteri dalam NEC terlihat melebihi yang diobservasi pada
penyakit lain yang berhubungan dengan nekrosis intestinal. Lebih jauh lagi, temuan
patologik dari pneumatosis yang berhubungan dengan nekrosis intestinal sangat
jarang, kecuali pada keadana NEC. Pneumatosis terjadi dari akumulasi gas hydrogen
dalam dinding usus akibat fermentasi dari karbohidrat dan flora usus. Dengan beban
bakteri yang stasis dan signifikan, tekanan intraluminal meningkat pada point
impeding venous return, dengan demikian memicu ischemia. Namun, kemampuan
kolonisasi bakteri untuk memfermentasi lactose tidak berhubungan dengan
perkembangan NEC. Observasi-observasi ini menduga bahwa faktor-faktor selain
bacterial mungkin penting untuk memulai perubahan patogenik pada NEC.
Fisiologi usus Prematur
Beberapa kekurangan fisiologis telah ditandai dalam usus bayi prematur. Peristaltik
dan aspek lain dari motilitas usus dapat dikompromikan, terutama ketika neonatus
yang lahir sebelum bulan kedelapan kehamilan. Bersihan bakteri mungkin akan
terhambat, berpotensi menyebabkan stasis dan pertumbuhan bakteri yang
berlebihan. Imunitas usus terkait mungkin juga terpengaruh. Limfosit B fungsional
relatif lebih sedikit yang ada dalam usus yang belum matang, dan kemampuan untuk
menghasilkan jumlah yang cukup dari IgA secretory berkurang. Antibodi ini diyakini
untuk melindungi sel-sel mukosa dengan mencegah pengikatan organisme patogen.
Produksi pepsin, asam lambung, dan lendir juga menurun pada prematuritas. Faktor-
faktor ini mungkin memiliki peran sekunder penting dalam membatasi proliferasi
flora usus dan kemampuan mereka untuk mengikat sel-sel mukosa. Peptida
tampaknya memiliki beberapa fungsi adaptif, termasuk melindungi penghalang
mukosa dari invasi mikroba dan membatasi produksi spesies oksigen reaktif selama
stres iskemik. Tingkat signifikan lebih rendah dari mRNA untuk peptida ini telah
ditemukan dalam tikus prenatal. Dalam hubungannya dengan mekanisme
vasoregulatory berpotensi disfungsional, karakteristik ini dapat secara kolektif
bertindak untuk menurunkan ambang batas untuk NEC pada bayi prematur.
Peran Feeding
Penelitian epidemiologi telah mengidentifikasi makan sebagai faktor penting dalam
pengembangan NEC. Sebagian besar neonatus yang mengembangkan penyakit ini
sebelumnya telah diberi makan, dan kejadian relatif NEC adalah sebanyak 50% lebih
tinggi pada kelompok ini. Hubungan antara makan dan NEC adalah kompleks, dan
tampaknya tergantung pada kedua komposisi dan kuantitas substrat. Infus formula
sintetis sangat terkonsentrasi menyebabkan endotoksemia spontan dan peningkatan
kadar PAF pada bayi prematur yang sehat. Penelitian lain telah menunjukkan bahwa
formula tinggi osmolaritas langsung bisa melukai perbatasan villus sel mukosa.
Malabsorpsi umum pada bayi prematur, dan konsentrasi tinggi asam lemak tercerna
juga dapat menyebabkan cedera mukosa. Peningkatan produksi gas hidrogen dari
fermentasi karbohidrat memberikan beban besar dengan adanya stasis dan
pertumbuhan bakteri yang berlebihan.
Agen farmakologis dan Faktor Risiko Lainnya
Studi klinis dan laboratorium telah mengidentifikasi banyak agen farmakologis
sebagai faktor risiko yang mungkin untuk terjadinya NEC. Studi kasus-kontrol
menunjukkan peningkatan risiko untuk NEC pada neonatus terkena indometasin baik
postnatal dan sebelum lahir (tokolisis ibu). Blok indometasin prostaglandin sintetase
dan telah terbukti mengganggu aliran darah mesenterika dengan meningkatkan
resistensi vaskular mesenterika.
Agen farmakologis lainnya telah diusulkan menjadi penyebab NEC melalui berbagai
mekanisme. Senyawa methylxanthine meningkatkan beban bakteri dengan
mengubah motilitas usus dan dapat merusak enterosit langsung oleh metabolit
intraluminal mereka. Vitamin E telah terbukti mengganggu membunuh bakteri
intraseluler dalam sel fagosit.
DIAGNOSIS KLINIK
Diagnosis NEC tergantung pada karakteristik tanda dan gejala karakteristik dari
iskemia usus pada neonatus. Ini mungkin termasuk perdarahan makro dan mikro dari
GI, antara lain residu lambung tinggi, intoleransi makan, diare, dan distensi abdomen.
Tanda-tanda ini memiliki nilai prediktif sedikit untuk NEC sebagai temuan klinis
terisolasi. Namun, NEC harus dipertimbangkan secara serius ketika semua ini
terwujud dalam neonatus prematur dengan tanda-tanda berkembang dan sepsis
dijelaskan. Khusus untuk pemeriksaan fisik, temuan massa abdomen dan eritema
dinding perut merupakan faktor prediktif yang kuat adanya adalah yang paling
prediktif dari NEC (spesifitas mendekati 00 %).
Pengamatan saja sangat sulit membedakan NEC dari sumber lain sepsis neonatal.
Untuk membantu diagnosis klinis, Bell dan rekan menyusun sistem stadium klinis
berdasarkan temuan fisik ujian, data laboratorium, dan bukti radiografi dari NEC
(Tabel 1) . Dikembangkan pada tahun 1978 , skala tetap digunakan secara luas hari ini
untuk memprediksi kemungkinan dan keparahan NEC.
StadiumTanda sistemik Tanda
gastrointestinal
Temuan radigrafik
I [dugaan Ketidak stabilan Susah makan, Distensi abdominal
necrotizing
enterocolitis
(NEC)]
temperature, apnea,
bradikardia
peningkatan
residual, emesis,
distensi abdomen
ringan, perdarahan
GI tersembunyi
sedang dengan ileus
ringan
II (pasti
NEC)
Asidosis metabolik
dan trombositopenia
sebagai tambahan
diatas
Tanda distensi
abdomen,
perdarahan GI
nyata, sebagai
tambahan diatas
Significant ileus,
pneumatosis, portal
venous gas
III (NEC
lanjut)
Penurunan progresif
tanda-tanda vital dan
bukti septik syok
(hipotensi,
neutropenia,
disseminated
intravarcular
coagulation, dll),
sebagai tambahan
diatas
Bukti dari peritonitis
generalisata,
sebagai tambahan
diatas
Pneumoperitoneum,
sebagai tambahan
diatas
Sumber: Bell MJ. Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based
upon clinical staging. Ann Surg 2005;187:1-7.
Studi Laboratorium
Parameter laboratorium pada pasien dengan NEC sering tidak spesifik dan umumnya
menunjukkan adanya kondisi peradangan. Leukosit dan jumlah trombosit mungkin
meningkat, normal, atau rendah, tergantung pada tingkat keparahan NEC dan sepsis.
Leukositosis adalah kelainan yang paling umum di NEC dan sering disertai dengan
asidosis metabolik refrakter. Anemia juga dapat hadir jika ada perdarahan yang
signifikan dari dinding usus. Jumlah leukosit dan trombosit mengalami penekakan
berat, telah dikaitkan dengan penyakit lanjut dan prognosis keseluruhan yang lebih
buruk. Namun, tidak satupun dari parameter individu memiliki kepekaan yang cukup,
spesifisitas, atau akurasi prediksi menjadi nilai diagnostik yang berguna.
Upaya yang lebih baru telah berusaha untuk mengidentifikasi penanda serum baru
untuk diagnosis dini dan pengobatan NEC. Neonatus yang dikonfirmasi tahap II dan III
NEC ditemukan secara signifikan peningkatan kadar serum PAF dibandingkan dengan
usia-kontrol cocok tanpa penyakit. Namun, hanya 3 dari 11 (27%) pasien dalam studi
kasus-kontrol memiliki peningkatan kadar sebelum timbulnya gejala klinis. Selain itu,
kurangnya data mengenai tingkat PAF di penyebab lain dari sepsis abdominal
menimbulkan pertanyaan kekhususan pengujian ini untuk NEC. Asam lemak protein
terikat Serum juga telah diperiksa sebagai penanda diagnostik potensial untuk NEC.
Serupa dengan uji PAF, peningkatan kadar pada hanya sebagian kecil pasien (12,5%)
dengan stadium penyakit I. Studi lebih lanjut diperlukan untuk lebih mendefinisikan
utilitas diagnostik tes ini.
Studi pencitraan
Film polos abdomen memainkan peran sentral dalam diagnosis NEC. Temuan
radiografi umumnya terkait dengan NEC meliputi ileus umum, intestinalis
pneumatosis, gas vena portal, pneumoperitoneum, dan cairan intraperitoneal.
Generalized ileus adalah penemuan yang paling umum dalam kasus
didokumentasikan NEC (sensitivitas 60% sampai 100%), tetapi juga terkait dengan
spesifitas yang kurang (kurang dari 10%). Temuan dengan nilai prediksi positif
terbesar meliputi intestinalis pneumatosis, gas vena portal, dan pneumoperitoneum.
Utilitas diagnostik temuan ini dibatasi oleh kepekaan mereka cukup rendah, namun.
Radiografi negatif atau samar-samar dalam konteks bukti klinis lainnya menunjukkan
NEC karenanya harus ditafsirkan dengan sangat hati-hati.
Pneumatosis intestinalis adalah patognomonik untuk NEC, dengan spesifisitas hampir
100% di sebagian besar seri (76,77). Pneumatosis terlihat pada X-ray sebagai
kumpulan lucencies kistik atau linier di dinding usus, paling sering di sekitar terminal
ileum dan kolon ascending. Temuan ini memiliki sensitivitas yang moderat untuk
tujuan diagnosis, yang hadir dalam 50% sampai 70% dari kasus yang
didokumentasikan di laparotomi. Sensitivitas mungkin relatif buruk pada pasien yang
sebelumnya belum pernah makan, namun, karena pneumatosis tergantung pada
fermentasi karbohidrat substrat oleh flora usus.
Gas vena portal (PVG) muncul sebagai lusensi linear melapisi hati dengan pola
berorientasi ke sirkulasi vena porta bercabang. Gas mungkin timbul secara langsung
dari organisme dalam sistem portal atau dari pembedahan intestinalis pneumatosis
ke dalam sirkulasi vena. Kehadiran PVG menandakan penyakit parah dan telah
ditemukan untuk menjadi sebuah temuan prognostik sangat miskin. Tingkat
mortalitas dengan NEC terkait dengan PVG melebihi 50% di beberapa seri, dan
mungkin sebesar 93% pada bayi berat lahir sangat rendah (BBLSR). Namun, telah
banyak diamati bahwa banyak neonatus dengan PVG sembuh tanpa operasi,
menunjukkan bahwa PVG mungkin berhubungan dengan faktor-faktor lain yang
mempengaruhi prognosis. Dalam sebuah penelitian terhadap temuan radiografi di
147 bayi dengan NEC, PVG berkaitan dengan pneumatosis berat dikaitkan dengan
probabilitas 80% dari pannecrosis pada laparotomi dan tingkat kematian 86%. Dari
pengamatan ini, PVG berkaitan dengan pneumatosis berat mungkin merupakan satu-
satunya indikasi relatif kuat untuk eksplorasi berdasarkan temuan radiografi saja.
Udara bebas dalam rongga peritoneal cukup spesifik untuk NEC dalam kasus ketika
probabilitas pretest untuk NEC cukup tinggi (93% spesifisitas). False-positif dalam
kelompok ini biasanya disebabkan perforasi usus focal (jika ini dianggap sebagai
entitas klinis yang berbeda), perforasi lambung, atau barotrauma dari ventilasi
mekanis. Meskipun udara bebas biasanya diagnostik perforasi usus, tidak jarang
untuk menemukan perforasi dalam eksplorasi menjalani pasien untuk dicurigai NEC
dalam ketiadaan udara bebas (sensitivitas 40% untuk NEC).
Peran untuk modalitas pencitraan lain dalam diagnosis NEC kurang jelas. Studi
Kontras meningkatkan risiko perforasi dan tidak harus dipertimbangkan dalam fase
akut dari NEC. Kajian yang lebih mutakhir telah melaporkan pada utilitas USG untuk
mengidentifikasi nekrosis dan PVG dalam konteks film polos negatif atau samar-
samar. Keterbatasan utama dari modalitas ini adalah kemampuan untuk secara
akurat menginterpretasikan hasil bila ada cairan intraperitoneal signifikan dan gas
usus (sering pada NEC). Selain itu, dapat menantang untuk membedakan perubahan
inflamasi nonspesifik dari nekrosis jujur, bahkan dalam kondisi terbaik scanning.
Sebuah studi yang lebih baru meneliti nilai diagnostik resonansi magnetik imaging
(MRI) dalam sebuah studi dari enam pasien yang diduga NEC. Dalam empat dari
pasien ini, MRI ditandai perubahan dalam dinding usus yang secara kualitatif berbeda
dari pneumatosis. Keempat pasien tersebut ditemukan memiliki usus nekrotik pada
eksplorasi, yang mengarah pada kesimpulan bahwa MRI dapat mendeteksi nekrosis
pada tahap awal. Namun, tiga dari empat pasien sudah memiliki indikasi NEC hanya
dengan eksplorasi berdasarkan film biasa saja. Utilitas diagnostik MRI masih harus
dibentuk, terutama risiko mengangkut bayi-bayi sakit kritis ke pemindai.
Paracentesis
Paracentesis mungkin menjadi alat diagnostik yang berguna untuk mengidentifikasi
terjadinya perforasi pada NEC, meskipun tidak ada pedoman yang diterima secara
luas ketika harus digunakan. Paracentesis telah digunakan ketika kecurigaan klinis
untuk perforasi atau nekrosis tinggi, tetapi tidak ada konfirmasi bukti radiografi jelas.
Indikasi mungkin termasuk, adanya PVG, adanya loop tetap dan dilatasi usus pada
film polos berurutan, dan adanya selulitis atau massa perut yang menetap pada
pemeriksaan fisik. Paracentesis mungkin sangat berguna dalam membedakan
nekrosis usus dari barotrauma pada pasien ventilasi mekanik.
Paracentesis adalah tes yang sangat akurat dengan spesifisitas dilaporkan 100%.
Awalnya sensitivitas yang telah dilaporkan agak kurang, mulai dari 60% sampai 94%.
Dengan demikian, false-negatif dapat terjadi, dan tekan negatif tidak mengecualikan
andal perforasi usus atau gangren. Sebuah keran negatif tidak boleh dianggap
sebagai bukti terhadap keputusan untuk mengeksplorasi jika tanda-tanda klinis
lainnya yang sangat sugestif nekrosis. Perlu dicatat bahwa indikasi untuk paracentesis
oleh beberapa dianggap indikasi yang jelas untuk laparotomi oleh orang lain. Saat ini,
tidak ada pedoman berbasis bukti untuk mendikte ketika paracentesis harus
dilakukan. Keputusan untuk melakukan paracentesis atau melanjutkan dengan
eksplorasi tetap panggilan pengadilan oleh dokter bedah, dan keputusan ini harus
hati-hati menyeimbangkan risiko nekrosis progresif dengan yang dari laparotomi
negatif dalam neonatus sakit kritis.
PENANDA PREDIKTIF : DIAGNOSIS , PERJALANAN PENYAKIT, RESPON TERHADAP TERAPI,
DAN PROGNOSIS
Daftar penanda yang peneliti telah pelajari dalam upaya untuk mengkonfirmasi diagnosis
dari NEC sangat luas. Sebuah penanda yang ideal akan mengidentifikasi bayi berisiko NEC
sebelum perkembangan penyakit ke titik kerusakan permanen , dan sebaiknya sebelum
diagnosis dibuat oleh radiografi. Karakteristik lain dari penanda yang ideal ini meliputi: (a)
penanda yang meningkat di awal perjalanan penyakit , cukup lama untuk deteksi , (b)
penanda yang memiliki kisaran normal didefinisikan dengan baik, dan (c) penanda yang
memiliki nilai-nilai yang berubah dengan perkembangan penyakit dan respon terhadap
terapi.
Penanda individu yang tinggi pada presentasi gejala klinis dari NEC yang mungkin berguna
untuk mendukung diagnosis termasuk serum amyloid A (SAA), anaphylatoxin (C5a), asam
lemak mengikat protein usus kemih (I- FABP) , claudin - 3 , tinja platelet - activating factor
( PAF ) , dan Calprotectin. Tingkat plasma menurun antar - a- hambat protein ( IaIp )
tampaknya menjadi penanda diandalkan untuk diagnosis NEC . Serial pengukuran protein C -
reaktif ( CRP ), SAA, dan Calprotectin fecal (FC) semua tampak membantu dalam memantau
respon terhadap terapi. Terakhir, CRP , C5a , dan I- FABP mungkin memiliki peran yang
bervariasi dalam membantu memprediksi keparahan penyakit dan prognosis keseluruhan
untuk hasil yang buruk (misalnya , kematian atau perforasi ) terkait dengan NEC.
Menariknya , citrulline plasma dapat memprediksi ketergantungan pada nutrisi parenteral
total (TPN) sebagai tanda morbiditas terkait dengan NEC.
Serum Amyloid A
SAA adalah protein fase akut kerja cepat yang diproduksi oleh hepatosit dalam respon
terhadap monosit / makrofag yang teraktivasi. SAA juga telah ditemukan meningkat pada
bayi yang memiliki NEC dibandingkan dengan kontrol, dan kadar menurun dengan cepat
setelah puncak awal dengan resolusi penyakit. Namun, kadar SAA tetap meningkat pada
hari-hari 3 dan 7 dari diagnosis pada pasien yang meninggal, menunjukkan bahwa
peningkatan terus-menerus dalam SAA dapat memprediksi mortalitas yang lebih tinggi.
Sekali lagi, peningkatan SAA mungkin tidak spesifik untuk NEC, karena dapat meningkatkan
respon terhadap infeksi atau cedera jaringan lain dan memang telah terbukti sebagai
penanda akurat dalam bakteri, virus, trauma, rematik, dan jantung iskemik penyakit.
Anaphylatoxin
Produk aktivasi komplemen, C5a adalah peptida chemoattractant kuat yang membantu
untuk merekrut sel-sel inflamasi dan mengaktifkan sel-sel fagosit. Telah dilaporkan sebagai
faktor yang menyebabkan cedera iskemia mesenterika / reperfusi. Satu studi memeriksa bayi
prematur dengan dan tanpa NEC menemukan bahwa tingkat C5a lebih tinggi dan tetap stabil
pada pasien NEC dibandingkan dengan kelompok kontrol pada hari 1 (hari diagnosis), 3, dan
7 setelah diagnosis. Selain itu, tingkat C5a dalam serum pada saat diagnosis lebih akurat
daripada SAA, CRP, dan interleukin-6 dalam memprediksi keparahan penyakit, misalnya,
kematian.
Fatty Acid-Binding Protein Usus
Salah satu masalah penting yang dicatat dengan penanda tersebut adalah bahwa mereka
tidak membedakan NEC dari penyakit inflamasi lainnya. Sebuah studi baru-baru ini berusaha
untuk mempelajari penanda yang mengidentifikasi dinding usus kehilangan integritas dan
peradangan untuk membedakan NEC dari penyakit pencernaan neonatal lainnya. I-FABP
adalah protein sistosol larut air yang dilepaskan dari enterosit dewasa di usus kecil dan besar
bila integritas membran sel terganggu.
Karena ukurannya yang kecil, I-FABP melewati filter glomerulus dan dapat dideteksi dalam
urin dengan cepat. Dalam penelitian terbaru, kadar urine I-FABP lebih tinggi pada bayi yang
memiliki NEC dibandingkan dengan mereka bayi tanpa NEC, dengan spesifisitas 90% dan
sensitivitas 93% dengan nilai cutoff dari 2,20 pg/nmol kreatinin. Selain itu, bayi yang memiliki
berat NEC (didefinisikan sebagai NEC memerlukan pembedahan atau menyebabkan
kematian) dibandingkan dengan mereka yang memiliki NEC ringan telah secara signifikan
lebih tinggi tingkat I-FABP. Oleh karena itu, I-FABP mungkin berguna sebagai prediktor
keparahan penyakit di NEC.
Claudin-3
Penanda khusus lain untuk hilangnya integritas usus adalah claudin-3, yang merupakan
persimpangan penting protein yang ketat. Dalam penelitian yang sama dengan Thuijls dan
rekan, claudin-3 kemih lebih tinggi pada bayi yang memiliki NEC daripada mereka yang tidak
NEC, dengan spesifisitas 81% dan sensitivitas 71% dengan nilai cutoff dari 800,8 intensitas
(INT). Namun, penanda ini tidak dapat membantu sepenuhnya beratnya NEC.
Platelet - Activating Factor
PAF merupakan mediator endogen fosfolipid disintesis dari prekursor membran plasma, dan
terlibat dalam banyak proses fisiologis terutama melalui parakrin efek lokal. Dalam model
hewan NEC, pemberian PAF sistemik menyebabkan cedera usus, dan blokade reseptor PAF
atau suplementasi PAF yang mengurangi insiden penyakit. Pada neonatus manusia,
diperlihatkan bahwa kadar PAF lebih tinggi pada bayi dengan NEC stadium II dan III
dibandingkan dengan mereka yang tidak, dan kadar yang terus meningkat dengan
perkembangan penyakit dan kembali ke awal setelah sembuh. Selain itu, PAF fecal telah
terbukti meningkat sehari sebelum munculnya klinis NEC pada neonatus manusia. Akan
tetapi, seperti penanda nonspesifik peradangan lainnya, PAF dapat meningkat pada kondisi
selain NEC, seperti asfiksia perinatal, displasia bronkopulmonalis, hipertensi pulmonal
persisten pada bayi baru lahir, dan sepsis neonatal, semua umunya didiagnosis bersama
pada populasi yang beresiko NEC. Walau demikian, karena kesulitan dalam mengukur
mediator nonprotein ini, jarang laboratorium klinis akan mempertimbangkan pemeriksaan
ini untuk penggunaan rutin.
Calprotectin
Calprotectin (FC) adalah peptida yang mengikat kalsium heterodimeric dan seng dan
terdapat hingga 60 % dari konten sitosol usus neutrofil. Dalam peradangan usus, neutrophil
diasingkan ke dinding usus. Calprotectin sangat tahan terhadap degradasi oleh bakteri fecal,
yang memungkinkan Calprotectin untuk diukur secara andal dalam tinja sebagai penanda
untuk peradangan dinding usus. Kadar FC berguna untuk pemantauan eksaserbasi inflamasi
penyakit usus pada anak-anak. Satu studi pada bayi baru lahir menemukan bahwa , pada
awal, kadar FC tidak terkait dengan usia kehamilan atau rejimen makan, dan cenderung
menurun dengan bertambahnya usia dan volume makan. Namun, kadarnya tidak berbeda
antara bayi dengan sehat dan sakit berdasarkan mereka kondisi klinis, dengan nilai lebih
besar dari 350 mg / g tinja mencatat pada bayi dengan tanda-tanda cedera gastrointestinal,
yaitu, tinja berdarah atau perforasi usus . Kadar FC muncul menurun setelah memulai
pengobatan, yang memungkinkan untuk membantu dalam pemantauan respon terhadap
terapi.
Inter Inhibitor Protein
Inter Inhibitr Protein (IaIp) adalah inhibitor protease serin yang memainkan peran penting
dalam regulasi peradangan sistemik dan juga merupakan reaktan fase akut. Regulasi rendah
dari IaIp protease serin endogen dapat berkontribusi terhadap nekrosis sel epitel dan
mungkin ke NEC. Biasanya, protein ini ditemukan dalam konsentrasi tinggi dalam plasma
manusia. Pada bayi baru lahir dan orang dewasa yang memiliki sepsis, penurunan yang
signifikan dalam IaIp telah ditunjukkan, dan tingkat berkorelasi dengan keparahan penyakit
dan frekuensi kematian. Sebuah studi observasional prospektif baru-baru bayi baru lahir
dengan NEC dibandingkan dengan mereka dengan gangguan perut nonspesifik menemukan
bahwa tingkat rata-rata IaIp pada bayi dengan NEC secara signifikan lebih rendah daripada
kelompok kontrol. (17) Namun, sekali lagi, tingkat IaIp juga menurun di negara-negara
penyakit seperti sepsis neonatal, jadi penanda ini mungkin tidak membantu dalam
membedakan bayi yang memiliki ileus gastrointestinal sekunder sepsis dari bayi yang
memiliki NEC.
C Reaktif protein
CRP mungkin salah satu biomarker serologi yang terbaik dipelajari dan paling banyak
digunakan digunakan dalam berbagai penyakit. CRP merupakan reaktan fase akut yang
meningkat dalam serum dalam menghadapi peradangan dari infeksi atau cedera jaringan.
Satu studi observasional prospektif dari 241 bayi dievaluasi untuk NEC karena gejala
gastrointestinal menemukan bahwa semua bayi dengan stadium II atau III NEC memiliki
peningkatan kadar CRP. Oleh karena itu, CRP dapat membantu pada saat diagnosis untuk
membedakan proses pencernaan jinak seperti ileus dari NEC lebih parah. Namun, tingkat
CRP tinggi tidak dapat dilihat sampai 12 sampai 24 jam setelah gejala klinis karena periode
lag variabel, yang membuatnya kurang membantu untuk membuat diagnosis awal. Namun,
kadar CRP yang menurun sebagai proses penyakit yang membaik, sehingga dapat
bermanfaat sebagai penanda respon terhadap terapi. Dalam studi yang sama, bayi dengan
stadium II NEC, nilai CRP normal pada rata-rata 9 hari, kecuali pada mereka yang mengalami
komplikasi seperti pembentukan abses atau striktur. Dari catatan, dari 241 bayi dievaluasi
untuk NEC, 175 tidak memiliki NEC. Sembilan puluh lima dari mereka 175 bayi memang
memiliki nilai CRP normal karena proses lainnya, seperti septikemia, meningitis, infeksi
saluran kemih, pneumonia, atau mekonium sindrom aspirasi. Oleh karena itu, CRP tidak
membantu dalam membedakan NEC saja dari proses inflamasi lainnya, atau ileus karena
proses menular lainnya. Nilai rata-rata CRP puncak tidak berbeda antara bayi dengan
stadium II dan tahap III NEC, meskipun waktu untuk mencapai puncak CRP lebih pendek
pada NEC stadium III dibanding stadium II. Peningkatan kadar yang menetap dari CRP
menunjukkan perlunya dilakukan evaluasi untuk komplikasi atau penyakit yang sedang
berjalan yang mengindikasikan perlunya intervensi operasi.
Citrulline
Citrulline adalah asam amino nonprotein diproduksi di usus halus dan berfungsi sebagai
prekursor arginin, yang penting dalam sintesis protein dan produksi oksida nitrat. Secara
historis, kadar serum citrulline dalam berbagai penyakit usus telah terbukti berkorelasi
dengan massa fungsional usus. Secara khusus, pada anak-anak yang mengalami sindrom usus
pendek, kadar citrulline telah menjadi penanda yang adil residu panjang usus dan
ketergantungan TPN. Sebuah studi yang dipublikasikan meneliti penggunaan tingkat
citrulline pada bayi prematur dengan NEC. Kelompok ini menemukan bahwa, pada bayi yang
mengidap NEC, kadar citrulline lebih rendah daripada kelompok kontrol pada perbandingan
hari setelah lahir dan berkurang dalam waktu 48 jam dari gejala, dengan nilai cutoff optimal
17,75 mmol / L memberikan sensitivitas 76 % dan spesifisitas 87 %. Meskipun kadar citrulline
mungkin tidak membantu untuk diagnosis dini berdasarkan variabel jeda waktu, studi lebih
lanjut diperlukan untuk menguji apakah penurunan akut kadar serial yang diukur pada bayi
prematur yang sehat dapat digunakan sebagai indikator awal dari fungsi usus yang terganggu
sebelum pengembangan gejala NEC. Penelitian ini tidak menunjukkan bahwa citrulline dapat
membantu dalam menentukan prognosis penyakit dan, khususnya, ketergantungan TPN.
Kadar citrulline pada presentasi dari NEC berkorelasi terbalik dengan durasi nutrisi parenteral
yang dibutuhkan. Selain itu, kadar meningkat dengan perbaikan klinis serta dengan kemajuan
makanan enteral. Namun, penelitian ini tidak dirancang untuk menguji tingkat citrulline
serum sebagai panduan untuk manajemen klinis, misalnya, ketika memulai refeeding
berdasarkan kadar.
Secara umum, berbagai biomarker terlihat menawarkan sensitifitas dan spesifitasi yang
tinggi dalam mendiagnosis NEC. Namun, belum ada satu pun yang dapat memprediksi
perkembangan NEC masa depan dan hanya dapat digunakan untuk membantu
mengkonfirmasi penyakit atau mungkin untuk melacak hasilnya. Peneliti baru saja mulai
melihat polimorfisme genetik sebagai prediktor potensi kerentanan terhadap penyakit. Bayi
yang mengalami mutasi pada fucosyl transferase 2 yang menyebabkan mereka untuk
menjadi secretors H antigen rendah yang ditemukan pada peningkatan risiko untuk
mortalitas secara keseluruhan, dan khususnya kematian akibat sepsis atau NEC.
PROGNOSIS
Prognosis untuk NEC perforasi telah terus meningkat sejak pertengahan 1960-an. Hal
ini sebagian besar telah dikaitkan dengan perbaikan dalam perawatan intensif
neonatal. Tingkat kematian menurun dari sekitar 80 % pada tahun 1950 perkiraan
saat ini dari 20 % sampai 40 %. Variasi yang relatif luas dalam kematian dilaporkan
mungkin karena populasi pasien heterogen, terutama dalam proporsi relatif dari bayi
berat lahir sangat rendah yang memiliki angka kematian yang terlalu tinggi untuk
penyakit stadium III (50 % sampai 60 %). Oleh karena itu sulit untuk membandingkan
secara akurat tingkat kematian di seluruh periode waktu yang berbeda, wilayah
geografis, atau bahkan pengalaman kontemporer.
Beberapa studi telah berusaha untuk mengidentifikasi faktor-faktor prediktif untuk
mortalitas NEC. Dalam sebuah studi kohort prospektif dari 91 pasien dengan penyakit
stadium III, hanya hambatan pertumbuhan dalam kandungan dan tingkat
keterlibatan usus yang ditemukan memiliki prediktif mortalitas. Dari catatan, berat
kehamilan, usia saat operasi, teknik operasi, dan temuan radiografi (termasuk PVG
dan pneumoperitoneum) tidak ditemukan signifikan dalam penelitian ini. Pada
analisis retrospektif dari 70 neonatus dengan BBLSR NEC perforasi, ada faktor
komorbiditas tunggal atau kombinasi faktor dapat berkorelasi dengan kematian,
meskipun jumlah absolut prediktor ditemukan signifikan. Dalam serangkaian 249
pasien dioperasi karena NEC selama periode - 16 tahun, usia kehamilan yang lebih
tinggi, usia saat operasi, dan berat badan lahir semuanya terkait dengan
kelangsungan hidup. Sekitar 10 % dari semua neonatus yang bertahan hidup NEC
akan mengalami beberapa jenis gejala sisa GI. Diare merupakan keluhan GI yang
paling umum dan biasanya sekretori atau jenis steatorrhea. Binder garam empedu
mungkin berguna dalam penanganan gejala-gejala ini, terutama jika ileum terminal
telah direseksi. Sekitar 25 % dari semua neonatus yang ditangani dengan bedah akan
memerlukan dukungan TPN berkepanjangan, dan sampai sepertiga dari ini akan
mengembangkan terus-menerus sindrom usus pendek. Teknik transplantasi usus
kecil tetap menantang dan eksperimental, meskipun hasil yang lebih baru telah
ditemukan. Dalam sebuah penelitian retrospektif dari 10 transplantasi usus dilakukan
untuk sindrom usus pendek setelah NEC, kelangsungan hidup dilaporkan adalah 60 %
pada median follow up waktu 29 bulan. Semua korban telah berhasil dipisahkan dari
TPN dan cangkokan telah berfungsi. Data jangka panjang belum tersedia .
Peningkatan jumlah perhatian telah difokuskan pada penilaian hasil neurokognitif
terkait dengan NEC. Laporan awal didokumentasikan retardasi pertumbuhan yang
signifikan dan defisit neurokognitif dalam sebanyak 50 % dari korban. Dalam sebuah
penelitian retrospektif yang lebih baru dari 103 korban dengan rata-rata tindak lanjut
dari 7,5 tahun, lebih dari 83 % ditemukan secara aktif terdaftar di sekolah. Namun,
14,3 % dari mereka yang bersekolah yang perkembangannya tertunda dan 28 %
diperlukan kelas pendidikan khusus. Penelitian ini mungkin telah meremehkan
besarnya masalah neurokognitif karena hanya 61 % dari orang tua menanggapi
kuesioner penelitian. Sebuah studi kohort retrospektif yang lebih baru dibandingkan
20 korban NEC dengan 40 kontrol cocok pada usia dan waktu rawat inap. Kohort
NEC dilakukan secara signifikan lebih buruk pada psikomotor standar dan baterai tes
perkembangan saraf, meskipun pola pertumbuhan somatik tidak berbeda secara
signifikan antara kelompok.
Mereka yang selamat dari NEC berada pada risiko tinggi untuk keterlambatan
perkembangan dan gangguan neurokognitif yang parah. Namun, tidak mungkin dari
data yang ada untuk mengukur apakah morbiditas neurokognitif pada korban NEC
lebih parah (atau kualitatif berbeda) daripada yang diamati pada neonatus dengan
profil komorbiditas serupa. Studi klinis prospektif menggunakan kontrol hati-hati
cocok diperlukan untuk lebih mendefinisikan sejarah alamiah dari NEC dalam konteks
ini.
DAFTAR PUSTAKA
1. Chu A, Hageman JR, Caplan MS. Necrotizing enterocolitis: predictive marker and
preventive strategies. Gastrointestinal disorder. American Academy of
Pediatrics, 2013. p 113-20.
2. Neu J, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. N Engl J Med. 2011;364(3):255–264
3. Lee JH. An update on necrotizing enterocolitis: pathogenesis and preventive
strategies. Korean J Pediatr. 2011;54(9):368–372
4. Deshpande G, Rao S, Patole S, Bulsara M. Updated metaanalysis of probiotics for
preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Pediatrics.
2010;125(5):921–930
5. Grave GD, Nelson SA, Walker WA, et al. New therapies and preventive
approaches for necrotizing enterocolitis: report of a research planning
workshop. Pediatr Res. 2007;62(4):510–514
6. Chaaban H, Shin M, Sirya E, Lim YP, Caplan M, Padbury JF. Inter-alpha inhibitor
protein level in neonates predicts necrotizing enterocolitis. J Pediatr.
2010;157(5):757–761.
7. Sisk PM, Lovelady CA, Dillard RG, Gruber KJ, O’Shea TM. Early human milk
feeding is associated with a lower risk of necrotizing enterocolitis in very low
birth weight infants. J Perinatol. 2007;27(7): 428–433
8. Chen CL, Yu X, James IO, et al. Heparin-binding EGF-like growth factor protects
intestinal stem cells from injury in a rat model of rotizing enterocolitis. Lab
Invest. 2012;92(3):331–344
9. Amer MD, Hedlund E, Rochester J, Caplan MS. Plateletactivating factor
concentration in the stool of human newborns: effects of enteral feeding and
neonatal necrotizing enterocolitis. Biol Neonate. 2004;85(3):159–166
10. Thuijls G, Derikx JPM, van Wijck K, et al. Non-invasive markers for early diagnosis
and determination of the severity of necrotizing enterocolitis. Ann Surg.
2010;251(6):1174–1180.