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学校编码：10384 分类号密级

学号：19120051301839 UDC

硕士学位论文

(-)-Bulgecinine C-2 差向异构体甲酯的合成和松叶蜂性信息素的不对称全合成研究

Studies on the Synthesis of Methyl Ester of (-)-Bulgecinine’s C-2 Epimer and Asymmetric Total Synthesis of Sex

Pheromone of Pine Sawfly

肖振华

指导教师姓名：刘良先副教授

黄培强教授

专业名称：有机化学

论文提交日期： 2 0 0 9 年 1 月

论文答辩时间： 2 0 0 9 年 1 月

学位授予日期： 2 0 0 9 年月

答辩委员会主席：詹庄平教授

评阅人：陈毅辉副教授

林敏副教授

2009 年 1 月

(-)-Bulgecinine C

-2

差向异构体甲酯的合成和松叶蜂性信息素的不对称全合成研究

肖振华

指导教师

刘良先副教授

黄培强

教授

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厦门大学学位论文原创性声明

本人呈交的学位论文是本人在导师指导下,独立完成的研究成

果。本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果，均

在文中以适当方式明确标明，并符合法律规范和《厦门大学研究生学

术活动规范（试行）》。

另外，该学位论文为（）课题（组）

的研究成果，获得（）课题（组）经费或实验室的

资助，在（）实验室完成。（请在以上括号内填写课

题或课题组负责人或实验室名称，未有此项声明内容的，可以不作特

别声明。）

声明人（签名）：

年月日

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厦门大学学位论文著作权使用声明

本人同意厦门大学根据《中华人民共和国学位条例暂行实施办

法》等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交

学位论文（包括纸质版和电子版），允许学位论文进入厦门大学图书

馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国

博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和

摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。

本学位论文属于：

（）1.经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文，

于 2018 年月日解密，解密后适用上述授权。

（）2.不保密，适用上述授权。

（请在以上相应括号内打“√”或填上相应内容。保密学位论文

应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密

委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认

为公开学位论文，均适用上述授权。）

声明人（签名）：

年月日

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目录

摘要 ...............................................................................................................................I

ABSTRACT ............................................................................................................IV

缩略语简表 ............................................................................................................ VII

第一章引言..............................................................................................................1

第二章 (-)-Bulgecinine C-2 差向异构体甲酯的合成 .................................4

第一节前言..........................................................................................................4

第二节文献回顾..................................................................................................6

第三节研究计划................................................................................................19

第四节结果与讨论............................................................................................21

第五节本章小结................................................................................................40

第六节实验部分................................................................................................41

第三章 Cytosporone B 类三羟基系列衍生物的合成 ..............................50

第一节前言........................................................................................................50

第二节文献回顾................................................................................................53

第三节研究计划................................................................................................57

第四节结果与讨论............................................................................................58

第五节本章小结................................................................................................62

第六节实验部分................................................................................................63

第四章松叶蜂性信息素的不对称全合成 ...................................................71

第一节前言........................................................................................................71

第二节文献回顾................................................................................................73

第三节研究计划................................................................................................77

第四节结果与讨论............................................................................................79

第五节本章小结................................................................................................90

第六节实验部分 ...............................................................................................92

第五章结论..........................................................................................................100

致谢 ..........................................................................................................................103

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Contents

ABSTRACT (in Chinese) ......................................................................................I

ABSTRACT (in English)....................................................................................IV

List of Abbreviation ........................................................................................... VII

Chapter 1 Preface ...................................................................................................1

Chapter 2 The Synthesis of Methyl Ester of (-)-Bulgecinine’s C-2

Epimer ...............................................................................................................4 2.1 Background of the Research ............................................................................4

2.2 Review of the Reported Methods ....................................................................6

2.3 Strategy of the Research ................................................................................19

2.4 Results and Discussion ..................................................................................21

2.5 Conclusion of this Chapter.............................................................................40

2.6 Experimental Section of this Chapter ............................................................41

Chapter 3 The Synthesis of Cytosporone B Analogues with Three

Hydroxyl Groups .........................................................................................50 3.1 Background of the Research ..........................................................................50

3.2 Review of the Reported Methods ..................................................................53



3.5 Conclusion of this Chapter ............................................................................62


Chapter 4 The Asymmetry Total Synthesis of Sex Pheromone of Pine

Sawfly...............................................................................................................71 3.1 Background of the Research ..........................................................................71

3.2 Review of the Reported Methods ..................................................................73



3.5 Conclusion of this Chapter ............................................................................90


Chapter 5 Conclusions ......................................................................................100

Acknowlegements ...............................................................................................103

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摘要

I I

摘要

天然氨基酸(-)-bulgecinine (1)是一种非蛋白质氨基酸。(-)-Bulgecinine (1)是天

然抗生素糖肽 bulgecins A, B, C 的核心骨架，经 bulgecin 系列化合物水解可得到。

Bulgecin系列化合物的存在能导致β-内酰胺型的抗生素只要极低的浓度就能将各

种各样的革兰氏阴性菌杀死。因此研究(-)-bulgecinine (1)的不对称合成，不但在

不对称合成上有重要意义，而且在微生物学上研究细菌的凋亡也有重要作用。

NH

OO

OHCOOR

NHAc

OH

NaO3SOHO

Bulgecin A: R = NHCH2CH2SO3HBulgecin B: R = NHCH2CH2CO2HBulgecin C: R = OH

N

HO

HOHCOOH

(-)-Bulgecinine (1)

恶性肿瘤已逐步成为超过心脑血管疾病的头号杀手，极大地危害着人类健

康。当前，针对各类靶点的抗肿瘤药物研发进展迅速。作为抗肿瘤药物靶点抑制

剂的有机小分子化合物，成为了抗肿瘤药物的研究热点。研究表明分离自海洋内

生真菌 HTF3 的聚八酮化合物 cytosporone B，具有较好的抗肿瘤和细胞毒活性，

有潜在的药用价值。因此有机合成制备 cytosporone B 类三羟基系列衍生物，进

行抗肿瘤作用的构效关系研究，并用于开展高活性衍生物的急性毒性和动物体内

抗肿瘤活性实验，具有重要的意义。

OH

HO

O

CO2Et

Cytosporone B

OR

R=COCH3, COC2H5

( )n

n=2, 4, 6

2 松叶蜂类害虫是我国重要森林害虫，近年来更加猖獗。松叶蜂性信息素是雌

蜂在交配季节用于引诱雄蜂的微量的化学物质。用信息素引诱松叶蜂可达到歼灭

害虫的目的，在森林资源保护方面有重要的应用价值。然而现在研究所用的松叶

蜂性信息素多数是从国外进口，对我国的人工合成提出了迫切的要求。

鉴于以上三者的重要性，我们进行了相关的研究。通过实验，我们取得了以

下结果：

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摘要

II II

一、采用实验室的合成砌块 3，共经 7 步以 23%的总产率得到了天然产物

(-)-bulgecinine (1)的 C-2 差向异构体甲酯 7，同时也得到可用于合成天然产物

(-)-bulgecinine (1)的前体化合物 5（图 1）。进一步开发了砌块 3 在新型氨基酸不

对称合成上的用途。

N O

BnO

BnOH4

N

BnO

BnOHCOOH

5

N OO

BnO

BnN

BnO

BnOHCOOH

6(trans : cis = 10 : 90)

4 steps

N

HO

HOHCOOCH3

76%

99%

3

7

2 steps

35%

图 1

二、从价廉易得的3,4,5-三甲氧基苯甲醛出发，经5步反应，以12%的总产率合

成了2,3,4-三羟基-6-酰基苯乙酸乙酯9（图2）。发展了一条新的多样性导向的合成

路线，为其它三羟基类衍生物的合成奠定了基础。同时也合成了该系列的衍生物

10和11，为进一步研究cytosporone B类三羟基衍生物构效关系奠定物质基础。

OMeOMeMeO

OHC

OMeOMeMeO

C7H15O

EtOOC

OHOHHO

C7H15O

HOOC

10

11

2,3,4-三甲氧基苯甲醛

OMeOMeMeO

C7H15O

HOOC

8

OHOHHO

C7H15O

EtOOC

9

4 steps14% 85%

80%

85%

图 2

三、分别从(S)-苹果酸和(R)-3-羟基丁酸乙酯 14 出发，合成了靖远松叶蜂性信

息素 16、含有 16 的性信息素混合物 13 和部分光学活性的异构体（图 3）。本工

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摘要

III III

作为松叶蜂类森林害虫的防治研究打下了基础。

COOEtOH

OTs

THPO O

4

O

H3CH2C

1614 15

HO

CO2HHO2C

O

4

12

O

H3CH2C

13(S)-malic acid

OTs

THPO7 steps

5 steps

3 steps

3 steps

图 3

关键词：天然产物 bulgecinine 差向异构体 cytosporone B 松叶蜂性信息素不对

称合成

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ABSTRACT

IV

ABSTRACT

(-)-Bulgecinine (1) is a nonproteinogenic amino acid component present in

bulgecins A, B, and C, antibiotic glycopeptides derived from Pseudomonas

acidophila and Pseudomonas mesoacidophila. In combination with β-lactam

antibiotics, bulgecins exihibit a unique synergistic antibacterial activity against

various Gram-negative microorganisms. So (-)-bulgecinine has attracted considerable

attention as targets of total synthesis and biological studies.

NH

OO

OHCOOR

NHAc

OH

NaO3SOHO

Bulgecin A: R = NHCH2CH2SO3HBulgecin B: R = NHCH2CH2CO2HBulgecin C: R = OH

N

HO

HOHCOOH

(-)-Bulgecinine (1)

Malignant tumor disease threatens human life and health seriously. In the near

future, it would become the number one killer followed by cardio-cerebral vascular

diseases. Recently, researches on antitumor drugs have acheived much progress.

Among them, small organic molecule drugs are receiving more and more attention.

cytosporone B, a polyketides compound which was isolated from endophytic fungi

dothiorella sp. (HTF3), exhibited great antifungal and cytotoxin activities with the

potential of pharmaceutic value. So the synthsis of cytosporone B analogues with

three hydroxyl groups is meaningful.

OH

HO

O

CO2Et

Cytosporone B

OR

R=COCH3, COC2H5

( )n

n=2, 4, 6

2 Pine sawflies are harmful forest pests. The sex pheromone of the pine sawflies 2

is a chemical compound released by female pine sawfly to tempt the male pine sawfly.

A possible method for controlling and monitoring populations of these species could

be to utilize synthetic sex pheromone with mass trapping or mating disruption

techniques. Because the sex pheromones of pine sawflies are imported from abroad

for its studies, a synthesis of the sex pheromones of pine sawflies is urgent for our

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ABSTRACT

V V

country.

In view of the importance of the above three themes, we have done some

correlative research. The main results and observations from these studies are listed as

follows:

1. The synthon (S)-malimide 3 was applied to the synthesis of the methyl ester of

(-)-bulgecinine (1) C-2 epimer in seven steps with an overall yield of 23% (Scheme 1).

Meanwhile, the precursor 5 of (-)-bulgecinine (1) was achieved. We expand the scope

of synthon 3 for use in the asymmetric synthesis of new amino acids.

N O

BnO

BnOH4

N

BnO

BnOHCOOH

5

N OO

BnO

BnN

BnO

BnOHCOOH

6(trans : cis = 10 : 90)

4 steps

N

HO

HOHCOOCH3

76%

99%

3

7

2 steps

35%

Scheme 1

2. Starting from 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde, ethyl 2-(2,3,4-trihydroxy-6-Oct

anoylphenyl)acetate 9 was synthesized in five steps with total yield of 12%. This

approach is cheap and flexible, and is suitable for the synthesis of other compounds

with similar structures (Scheme 2).

OMeOMeMeO

OHC

OMeOMeMeO

C7H15O

EtOOC

OHOHHO

C7H15O

HOOC

10

11

2,3,4-trimethoxybenzaldehyde

OMeOMeMeO

C7H15O

HOOC

8

OHOHHO

C7H15O

EtOOC

9

4 steps14% 85%

80%

85%

Scheme 2

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ABSTRACT

VI VI

3. The total synthesis of an epimer mixture and some optical isomers of sex

pheromone of pine sawflies was accomplished from (S)-malic acid and

(R)-ethyl-3-hydroxybutanoate 14 respectively (Scheme 3).

COOEtOH

OTs

THPO O

4

O

H3CH2C

1614 15

HO

CO2HHO2C

O

4

12

O

H3CH2C

13(S)-malic acid

OTs

THPO7 steps

5 steps

3 steps

3 steps

Scheme 3

Key words: natural products; bulgecinine; epimer; cytosporone B; sex pheromone of

pine sawflies; asymmetric synthesis

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缩略语简表

VII

缩略语简表

Ac acetyl / 乙酰基

AcOEt ethyl acetate / 乙酸乙酯

AIBN azodiisobutyronitrile / 偶氮二异丁腈

All allyl / 烯丙基

Ar aryl / 芳基

Bn (Bzl) benzyl / 苄基

Boc tert-butoxycarbonyl group / 叔丁氧羰基

Cbz benzoyloxycarbonyl group / 苄氧羰基

DCM dichloromethane / 二氯甲烷

DHP 3,4-dihydro-2H-pyran / 二氢吡喃

DIAD diisobutyl azodicarboxylate / 偶氮二碳酸二异丁酯

DIBAL diisobutylaluminum hydride / 二异丁基铝氢

DMAP 4-N,N-dimethylaminopyridine / 4-N,N-二甲氨基吡啶

DMF N, N-dimethylformamide / N, N-二甲基甲酰胺

DMSO dimethylsulfoxide / 二甲亚砜

Et ethyl / 乙基

Et2O diethyl ether / 乙醚

HMPA hexamethylphosphoramide / 六甲基磷酰胺 iBu isobutyl /异丁基

Imid. Imidazole / 咪唑

LAH lithium aluminum hydride / 氢化锂铝

LDA lithium diisopropylamide / 二异丙氨基锂

m-CPBA m-chloroperoxylbenzoic acid / 间氯过氧苯甲酸

Me methyl / 甲基

MOM methoxymethyl / 甲氧基甲基

Ms methanesulfonyl / 甲磺酰基

NBS N-bromosuccinimide / N-溴代琥珀酰亚胺

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缩略语简表

VIII

PDC pyridinum dichromate / 重铬酸吡啶盐

Ph phenyl / 苯基

PPA polyphosphoric acid / 多聚磷酸

Py. (pyr.) pyridine / 吡啶

TBHP tert-butyl hydroperoxide / 叔丁基过氧化氢

TBS (TBDMS) t-butyldimethylsilyl / 叔丁基二甲基硅基 tBu tert-butyl / 叔丁基

TEA triethylamine / 三乙胺

TFA trifluoroacetic acid / 三氟乙酸

TFAA trifluoroacetic anhydride / 三氟乙酸酐

TfOH trifluoromethanesulfonyl acid / 三氟甲磺酸

THF tetrahydrofuran / 四氢呋喃

THP tetrahydropyran / 四氢吡喃

TLC thin layer chromatography / 薄层色谱法

TMS trimethylsilyl / 三甲基硅基

Ts p-toluenesulfonyl or Tosyl / 对甲苯磺酰基

TsOH p-toluenesulfonic acid / 对甲苯磺酸

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第一章引言

- 1 -

第一章引言

天然产物药物是人类最早得益的手性药物资源。它是指动物、植物、微生物、

海洋生物和矿物等自然界中存在的有药理活性、可做药用的药用天然产物。天然

产物的不对称合成是天然产物化学与有机合成化学的交叉学科。20 世纪 80 年代

以来，有机合成化学在不对称合成领域取得了长足的发展。不对称合成方法在天

然产物中的运用[1]，不仅给天然产物研究注入了新的生命力，同时也为人类新药

开发提供了新的源泉。众所周知，人类能合成的降压药利血平、抗癌药物紫杉醇

及其衍生物、抗疟药青蒿素等新药都是直接从天然植物中提取的。

OMe

OMe

OMe

OMe

N

NH

H

H

O

O

MeO

MeOOC

H

O

O

O

NH

OH

O OH

O

OH OO

OO

OO

紫杉醇

O

OH

H

H

OO

O

青蒿素

利血平

图 1.1

目前，手性药物临床用量日益上升，市场份额逐年扩大。据统计，1800

个药物，具有手性中心的就有 1026 种，占 57%。现在市场上只有 61 种药

物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式[2]。

1992 年，美国 FDA 发布了手性药物指导原则[3]。要求所有在美国上市的消

旋体类新药，生产者均需提供报告，说明药物中所含的对映体各自的药理

作用、毒性和临床效果。欧共体国家及日本、加拿大等国随后也规定了类

似的法规。近年来，我国食品药品监督管理局(SFDA)也对手性药物的研究和开

发做出了相应的规定。自从美国 FDA 开始要求手性药物以来，手性药物在研

发的新药中所占比例逐年增加[4]，据市场统计 1993 年单一对映体药物的销

售额为 350 亿美元，而至 1997 年年销售额约增加到 400~600 亿美元，1999

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Degree papers are in the “Xiamen University Electronic Theses and Dissertations Database”. Fulltexts are available in the following ways: 1. If your library is a CALIS member libraries, please log on http://etd.calis.edu.cn/ and submitrequests online, or consult the interlibrary loan department in your library. 2. For users of non-CALIS member libraries, please mail to [email protected] for delivery details.

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