newsletter 16 27-1-2015

Geneacutetica Meacutedica News Volumen 2 Nuacutemero 16 27 Enero 2015

2015 | Nuacutem 16 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 1

revistageneticamedicacom

bull BCL11A nuevo gen para el caacutencer de mama triple negativo

bull Viacutea molecular de Notch en el caacutencer de vejiga

bull Terapia personalizada de las enfermedades cardiovasculares

bull Atrofia muscular espinal una visioacuten maacutes allaacute del sistema nervioso central

bull Variantes en el gen CYP3A4 y respuesta al tratamiento quimioterapeacuteutico con paclitaxel

En este nuacutemero

Y mucho maacutes

ISSN 2386‐5113

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cas

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vitge (IDIBELL)

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Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo

Universidad de Alcalaacute

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Universidad de Alcalaacute de Henares

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro

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CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐

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cologiacutea (IVO)

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de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten

Oncoloacutegica (GENYO)

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Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea

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Valencia

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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 16 | 2015


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En este nuacutemero


bull Controversia en Estados Unidos respecto a la regulacioacuten de las pruebas

geneacuteticas de diagnoacutestico | 5

bull BCL11A un nuevo gen para el caacutencer de mama triple negativo | 7

bull Un nuevo avance sobre el caacutencer de vejiga | 9

bull Hacia la terapia personalizada de las enfermedades cardiovasculares | 11

bull Mutaciones en el gen PNPLA6 provocan ciertos tipos de ceguera infantil | 13

bull Seis nuevos loci de riesgo para el caacutencer de ovario | 14

bull Una nueva percepcioacuten de la atrofia muscular espinal con consecuencias en el

tratamiento | 15

bull Variantes en el gen CYP3A4 como base para un tratamiento individualizado con

paclitaxel | 17

bull Influencia del ambiente en la variabilidad del sistema inmune | 22

bull El caso del gen ACTN3 cuando la peacuterdida funcional de un gen puede suponer una

ganancia evolutiva | 23

bull Diseccioacuten de las mutaciones en el gen titin responsables de causar

cardiomiopatiacutea dilatada | 19

bull La importancia de los teloacutemeros en el disentildeo de tratamientos contra el caacutencer | 20

bull Noticias breves | 25

bull Congresos | 30



En portada

Los caacutenceres de vejiga que han inactivado Notch se caracterizan por producir queratina (llamados caacutenceres escamosos)

La foto muestra una seccioacuten gran abundancia de queratina (fibras conceacutentricas) Imagen Antonio Maraver Pablo J Fer‐

naacutendez‐Marcos y Manuel Serrano (CNIO)

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Instrucciones para autores




Controversia en Estados Unidos respecto a la regulacioacuten de las pruebas geneacuteticas de diagnoacutestico

El pasado noviembre la Agencia de Alimentos y Me‐

dicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas

en ingleacutes) reveloacute su intencioacuten de regular los denomi‐

nados LDTs pruebas diagnoacutesticas in vitro disentildeadas

fabricadas y utilizadas en un uacutenico laboratorio Esta

accioacuten ha generado una gran poleacutemica entre los que

defienden la necesidad de una regulacioacuten y aquellos

que indican que las nuevas medidas suponen una

limitacioacuten al desarrollo biomeacutedico y soacutelo favoreceraacuten

a las grandes compantildeiacuteas biomeacutedicas

En tanto que los LDTs son utilizados en el diagnoacutesti‐

co de enfermedades su regulacioacuten ya entraba dentro

del terreno de accioacuten de la FDA No obstante debido

a su pequentildeo nuacutemero y a su simplicidad inicial se

habiacutean considerado de bajo riesgo y la Agencia no

habiacutea forzado ninguacuten tipo de control especial En los

uacuteltimos antildeos la tecnologiacutea disponible y los avances

en diagnoacutestico molecular han disparado la aparicioacuten

de LDTs y como resultado numerosos laboratorios

cliacutenicos han disentildeado y desarrollado pruebas de for‐

ma independiente a las producidas en las empresas

biotecnoloacutegicas las cuales siacute suelen solicitar la apro‐

bacioacuten de la FDA

Entre los argumentos a favor de la regulacioacuten desta‐

ca el hecho de que eacuteste seriacutea un meacutetodo de asegurar

que todas las pruebas estaacuten basadas en suficientes

evidencias cientiacuteficas para asegurar que los pacientes

reciban el tratamiento maacutes adecuado

Frente a esto los principales argumentos en contra

resaltan que la implementacioacuten de nuevos sistemas

reguladores frenariacutea el avance de la medicina perso‐

nalizada al poner maacutes trabas a los laboratorios maacutes

pequentildeos o los acadeacutemicos en la obtencioacuten de prue‐

bas cliacutenicas que cumplieran con todos sus requisitos

En este sentido muchos de los tests se realizan a pe‐

quentildea escala y es posible que los laboratorios maacutes

reducidos no pudieran hacer frente a las tasas exigi‐

das por la FDA En el caso de las pruebas para enfer‐

medades raras donde en la mayoriacutea de los casos son

Un investigador prepara una muestra para la extraccioacuten de ADN Imagen National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH

EEUU)




LDTs la situacioacuten podriacutea ser maacutes grave

La FDA reconoce que los LDT son importantes para

el desarrollo de la medicina personalizada y alega

que tambieacuten es importante que el diagnoacutestico in vi‐

tro sea preciso para que los pacientes y los profesio‐

nales del cuidado de la salud no tengan que hacer

frente a tratamientos innecesarios retrasos o ser

expuestos a terapias inapropiadas

De este modo la controversia estaacute servida y se pre‐

veacuten intensas negociaciones Por el momento la FDA

llevoacute a cabo una convocatoria puacuteblica en enero du‐

rante la que recogieron opiniones y contribuciones al

respecto

En Europa el proyecto de la Comisioacuten Europea deno‐

minado EuroGentest integrado ahora en la Sociedad

Europea de Geneacutetica Humana se encarga de armoni‐

zar el proceso de las pruebas geneacuteticas en Europa

para asegurar la calidad precisioacuten y confianza de los

resultados En la actualidad no existe una regulacioacuten

global aunque tras la propuesta del Parlamento Eu‐

ropeo de regular los dispositivos meacutedicos para el

diagnoacutestico in vitro (enmienda 271) se estaacuten llevando

a cabo intensas negociaciones y modificaciones al

texto propuesto De momento la situacioacuten es muy

variable entre los diferentes paiacuteses Algunos tiene

regulacioacuten propia y paiacuteses como Francia Beacutelgica o

Reino Unido tienen laboratorios de referencia En

Espantildea lo que existe es un estaacutendar de calidad basa‐

do en la norma ISO9001 con competencias teacutecnicas

que se iraacuten ampliando en el futuro

Dada la repercusioacuten e importancia de las pruebas

geneacuteticas hoy en diacutea tanto en diagnoacutestico como

pronoacutestico o seguimiento de ciertos pacientes los

sistemas para hacer que su utilizacioacuten sea segura

rigurosa y precisa son necesarios Las diferencias sur‐

gen al tratar de buscar la mejor forma de regular es‐

tos sistemas de forma praacutectica y eficaz algo que si‐

gue siendo una tarea de conciliacioacuten y negociacioacuten

entre las agencias gubernamentales agencias regu‐

ladoras y las sociedades de profesionales de la geneacute‐

tica cliacutenica

Referencias y fuentes

Agencia de Alimentos y Medicamentos de Estados

Unidos httpwwwfdagovMedicalDevices

ProductsandMedicalProceduresInVitroDiagnostics

ucm407296htm

Enmiendas propuestas por la Sociedad Europea de

Geneacutetica Humana a la regulacioacuten de la Unioacuten Euro‐

pea sobre los Dispositivos Meacutedicos https

wwweshgorg5660html

Sharfstein J FDA Regulation of Laboratory‐Developed

Diagnostic Tests Protect the Public Advance the

Science JAMA 2015 Jan 5 doi 101001

jama201418135

Evans JP Watson MS Genetic Testing and FDA Regu‐

lation Overregulation Threatens the Emergence of

Genomic Medicine JAMA 2015 Jan 5 doi 101001

jama201418145

El caacutencer de mama triple negativo afecta aproxima‐

damente a una de cada 5 mujeres con caacutencer de ma‐

ma y se caracteriza por la ausencia de los receptores

para las hormonas estroacutegeno y progesterona y de la

proteiacutena HER2 Esto hace que su desarrollo y avance

no sea promovido por la accioacuten de estas moleacuteculas y

que el tratamiento hormonal o las terapias dirigidas

hacia HER2 no sean efectivos Las pacientes de caacuten‐

cer de mama triple negativo presentan una peor

prognosis que el resto de pacientes con caacutencer de

mama por lo que un intenso esfuerzo estaacute siendo

dirigido hacia la identificacioacuten de genes que promue‐

ven este tipo de caacutencer para poder desarrollar nue‐

vas terapias contra ellos De momento se han identi‐

ficado mutaciones en unos pocos genes como p53

PTEN y los BRCA no obstante muchos de los proce‐

sos implicados en el caacutencer triple negativo siguen

desconocidos

Un reciente estudio dirigido por el Wellcome Trust

Sanger Institute ha identificado al gen BCL11A (B‐cell

CLLlymphoma 11A) como nuevo gen implicado en el

caacutencer de mama triple negativo lo que podriacutea abrir el

camino a nuevas terapias para este agresivo tipo de

caacutencer

Partiendo del hecho de que diferentes factores de

transcripcioacuten que participan en el proceso de hema‐

topoyesis estaacuten codificados por genes implicados en

el caacutencer de mama en humanos y ademaacutes tienen un

papel importante en el desarrollo de las glaacutendulas

mamarias de ratoacuten los investigadores seleccionaron

genes implicados en la hematopoyesis y evaluaron

sus niveles de expresioacuten en los diferentes tipos de

caacutencer de mama en muestras de maacutes de 3000 pa‐

cientes Asiacute encontraron que la expresioacuten de BCL11A

se encontraba aumentada en las muestras de caacutencer

de mama de tipo basal el cual representa un 80 del

BCL11A un nuevo gen para el caacutencer de mama triple negativo




Carcinoma de pecho Imagen Ed Uthman Houston TX USA [CC‐BY‐20 (httpcreativecommonsorglicensesby20)]




caacutencer de mama triple negativo Ademaacutes la elevada

expresioacuten de BCL11A correlacionaba con la patologiacutea

del caacutencer triple negativo Los estudios funcionales

en los que se aumentoacute la expresioacuten de BCL11A en

ceacutelulas humanas o de ratoacuten mostraron su capacidad

para promover el desarrollo de tumores mientras

que la alteracioacuten de su expresioacuten reduciacutea la tumorige‐

nicidad de las ceacutelulas tumorales

El anaacutelisis del gen en ratoacuten indicoacute que BCL11A es ne‐

cesario para el desarrollo normal de ceacutelulas progeni‐

toras de la glaacutendula mamaria de las que se piensa se

origina el caacutencer de mama de tipo basal Ademaacutes los

datos obtenidos en un modelo en ratoacuten muestran

que no soacutelo se requiere BCL11A para el desarrollo del

caacutencer sino tambieacuten para su progresioacuten y manteni‐

miento lo que tiene especial relevancia cliacutenica ya

que podriacutea resultar una diana efectiva hacia la de diri‐

gir los tratamientos

Los autores concluyen que todas sus aproximacio‐

nes el anaacutelisis genoacutemico los ensayos funcionales in

vitro y la utilizacioacuten de ratones modelo demuestran

que BCL11A puede ser considerado un nuevo gen

implicado en caacutencer de mama ldquoBCL11A destacoacute de‐

bido a que es muy activo en los caacutenceres de tipo tri‐

ple‐negativo tiene todos los distintivos de un nuevo

gen de caacutencer de mamardquo indica Pentao Liu uno de

los directores del trabajo

ldquoEste resultado identifica un nuevo gen de caacutencer de

mama en algunos de los casos maacutes difiacuteciles de tra‐

tarrdquo indica Carlos Caldas director de la Unidad de

Investigacioacuten de Cancer de Mama de la Universidad

de Cambridge y del grupo de Genoacutemica Funcional

del Caacutencer de Mama en el Instituto de Investigacioacuten

del Caacutencer en Cambridge El investigador antildeade que

los resultados estaacuten basados en el trabajo del grupo

enfocado hacia el desarrollo de un conocimiento am‐

plio de las bases moleculares del caacutencer que permita

tomar decisiones cliacutenicas y decidir opciones de trata‐

miento

La identificacioacuten de nuevos factores implicados en

caacutencer siempre es prometedora ya que permite

plantear nuevas aproximaciones terapeacuteuticas y desa‐

rrollo de moleacuteculas que frenen o disminuyan el avan‐

ce En el caso de caacutenceres con pronoacutestico pobre y

poco conocimiento de las bases moleculares subya‐

centes como es el caacutencer de mama triple negativo

encontrar dichos factores tiene si cabe una mayor

relevancia en tanto que pueden suponer la piedra

maestra del camino hacia el oacuteptimo tratamiento de

los pacientes afectados

Referencia Khaled WT et al BCL11A is a triple‐

negative breast cancer gene with critical functions in

stem and progenitor cells Nat Comm 2015 Jan 09

doi101038ncomms6987

Fuente httpwwwsangeracukabout

press2015150109html




Antonio Maraver Pablo J Fernaacutendez‐Marcos y Manuel

Serrano

El caacutencer de vejiga causa un gran nuacutemero de muertes

en el mundo y el nuacutemero de casos sigue en ascenso

desde hace varios antildeos Este hecho evidencia que

tenemos que aumentar nuestro conocimiento en es‐

te tipo de caacutencer Un equipo del Centro Nacional de

Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO) dirigido por Ma‐

nuel Serrano y Francisco X Real ha dado un paso

maacutes en el esclarecimiento de esta enfermedad con

nuevos descubrimientos publicados en la revista

Journal of Clinical Investigation

Antonio Maraver explica las principales conclusiones

de su trabajo ldquoLo primero que hicimos fue analizar

en profundidad el genoma de varias muestras de

caacutencer de vejiga y nos dimos cuenta que habiacutea mu‐

taciones en los receptores NOTCH1 y NOTCH2 que

sugeriacutean una peacuterdida de funcioacuten Tras los experimen‐

tos pertinentes confirmamos que este era el caso y

que las mutaciones encontradas eran inactivadoras

A continuacioacuten quisimos saber si estas mutaciones

jugaban alguacuten papel en la progresioacuten tumoral o si

por el contrario eran mutaciones acompantildeantes

Para ello realizamos un experimento con dos cepas

distintas de ratones donde podemos eliminar la viacutea

de Notch especiacuteficamente en la vejiga Los resulta‐

dos fueron concluyentes ya que descubrimos que en

ausencia de la viacutea de Notch hay una aceleracioacuten de la

tumorigeacutenesis Finalmente encontramos una corre‐

lacioacuten positiva entre la actividad inferior de la viacutea de

Notch y la agresividad en tumores de pacientesrdquo

Este equipo del CNIO habiacutea publicado previamente

en la revista Cancer Cell que la viacutea Notch estaacute hiper‐

activa en el adenocarcinoma de pulmoacuten lo cual es

exactamente lo contrario de lo que ocurre en caacutencer

de vejiga donde esta viacutea estaacute desactivada Esto sin

Un nuevo avance sobre el caacutencer de vejiga

Los caacutenceres de vejiga que han inactivado Notch se caracterizan por producir queratina (llamados caacutenceres escamosos) La foto muestra una seccioacuten gran abun‐

dancia de queratina (fibras conceacutentricas) Imagen Antonio Maraver Pablo J Fernaacutendez‐Marcos y Manuel Serrano (CNIO)




embargo maacutes que una excepcioacuten es la norma en el

caso de Notch pues se trata de una viacutea de sentildealiza‐

cioacuten celular que puede ser oncogeacutenica o anti‐

oncogeacutenica seguacuten el tipo celular

rdquoNuestros nuevos hallazgos demuestran claramente

que debemos desarrollar nuevas estrategias para

inhibir la viacutea de Notch de una manera maacutes especiacutefica

para las ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten sin afectar a

otros tejidos ya que puede tener un beneficio para el

caacutencer de pulmoacuten pero promover otras enfermeda‐

des como el caacutencer de vejiga rdquo concluye Pablo Fer‐

naacutendez‐Marcos miembro del equipo investigador

Referencia Maraver A Fernaacutendez‐Marcos PJ et al

NOTCH pathway inactivation promotes bladder cancer

progression J Clin Invest 2015 Jan 9 pii 78185 doi

101172JCI78185

Afiliaciones

Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

(CNIO) Pablo J Fernaacutendez‐Marcos Manuel Serrano

Institut de Recherche en Cancerologie de Montpellier

Antonio Maraver




El dalcetrapib es un compuesto que aumenta los ni‐

veles de colesterol HDL (el colesterol bueno) median‐

te la inhibicioacuten de la proteiacutena CETP (cholesterol ester

transfer protein) Diferentes evidencias aportadas

por estudios epidemioloacutegicos cliacutenicos moleculares

celulares o basados en modelos animales apoyan la

utilizacioacuten del colesterol HDL como diana terapeacuteuti‐

ca para las enfermedades cardiovasculares Sin em‐

bargo un ensayo con dalcetrapib con maacutes de 15000

pacientes no mostroacute ninguna mejora cliacutenica en los

grupos de participantes definidos bioquiacutemica o cliacuteni‐

camente

Un nuevo trabajo llevado a cabo en la Universidad

de Montreal Canadaacute indica que las diferencias en la

respuesta al faacutermaco observadas en los ensayos cliacuteni‐

cos estaacuten mediadas por sus diferencias geneacuteticas y

maacutes concretamente por polimorfismos en el gen

ADCY9 (adenylate cyclase 9)

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de aso‐

ciacioacuten del genoma completo en el que se estudiaron

maacutes de cinco millones de variantes geneacuteticas en cer‐

ca de 6000 participantes de un estudio cliacutenico donde

se evaluaba la efectividad del dalcetrapib en relacioacuten

con las enfermedades cardiovasculares

El anaacutelisis estadiacutestico reveloacute una fuerte asociacioacuten del

polimorfismo rs1967309 localizado en el gen ADCY9

con eventos cardiovasculares en los participantes

que recibieron tratamiento con dalcetrapib respecto

a los que recibieron un placebo Asiacute los pacientes con

genotipo AA para el polimorfismo mostraron una

reduccioacuten del 39 en el conjunto de eventos cardio‐

vasculares constituido por muerte por enfermedad

coronaria del corazoacuten parada cardiacuteaca o infarto

angina inestable o revascularizacioacuten coronaria res‐

pecto a los tratados con placebo De forma opuesta

en los pacientes homocigotos para el otro alelo del

Hacia la terapia personalizada de las enfermedades cardiovasculares

Anatomiacutea del corazoacuten humano Imagen Patrick J Lynch ilustrador meacutedico (CC‐BY‐20 httpscreativecommonsorglicensesby20 )




polimorfismo esto es aquellos con genotipo GG se

observoacute un aumento del 27 Otros polimorfismos

del gen situados en la misma regioacuten que rs1067309

mostraron resultados similares aunque en menor

grado Ademaacutes el equipo encontroacute que diferentes

polimorfismos de ADCY9 teniacutean una influencia en los

efectos del faacutermaco sobre el grosor de la caroacutetida y la

arteriosclerosis Estos resultados fueron replicados

en una segunda muestra confirmando su relevancia

ADCY9 codifica para una enzima que convierte estiacute‐

mulos extracelulares en sentildeales intracelulares Aun‐

que su papel en relacioacuten a la respuesta al dalcetrapib

requeriraacute de estudios maacutes detallados los autores su‐

gieren que podriacutea estar influenciada por la interferen‐

cia de dichas sentildeales intracelulares o ser debida al

efecto del faacutermaco en la funcioacuten de ADCY9

ldquoEstos resultados llevaraacuten a un estudio cliacutenico basado

en geneacutetica en pacientes con la adecuada composi‐

cioacuten geneacutetica que pueda ser revisado por las agen‐

cias reguladoras y que proporcione terapia personali‐

zada con dalcetrapibrdquo ha manifestado Jean‐Claude

Tardif director del Instituto del Corazoacuten de Montreal

y profesor en la Universidad de Montreal ldquoAdemaacutes

ofrece una gran esperanza para los tratamientos pre‐

cisos en pacientes con enfermedad cardiovascular y

para frenar la arteriosclerosis la primera causa de

mortalidad en el mundordquo

La farmacogeneacutetica ha experimentado un raacutepido

avance en los uacuteltimos antildeos especialmente en el cam‐

po de la oncologiacutea Con el desarrollo de teacutecnicas de

anaacutelisis del genoma cada vez maacutes precisas su alcan‐

ce y por ende el de la medicina personalizada se

estaacute viendo ampliado cada vez maacutes perfilando un

futuro en el que la composicioacuten geneacutetica de un indivi‐

duo determinaraacute el tipo de tratamiento maacutes adecua‐

do para una condicioacuten

Referencia Tardif JC et al Pharmacogenomic Deter‐

minants of the Cardiovascular Effects of Dalcetrapib

Circ Cardiovasc Genet 2015 Jan 11 pii CIRCGENE‐

TICS114000663

Fuente httpswwwicm‐mhiorgenworld‐first‐

discovery‐personalized‐therapy‐cardiovascular‐

disease




Mutaciones en el gen PNPLA6 provocan ciertos tipos de ceguera infantil

Hasta el momento el gen PLPLA6 (patatin‐like

phospholipase domain containing protein 6) era cono‐

cido principalmente por su relacioacuten con la paraplejia

espaacutestica y diversos siacutendromes hereditarios del neu‐

rodesarrollo PNPLA6 codifica para una enzima fos‐

folipasa a la que se atribuyen funciones relacionadas

con el crecimiento de las prolongaciones nerviosas

Dos recientes trabajos implican a PLPLA6 en la dege‐

neracioacuten de las ceacutelulas fotorreceptoras de la retina y

en ciertas formas de ceguera infantil

El primero publicado en el Journal of Medical Gene‐

tics en diciembre identifica mediante secuenciacioacuten

de exomas completos diferentes mutaciones en

PLPLA6 en familias con siacutendrome de Oliver‐

McFarlane o siacutendrome de Laurence Moon desoacuterde‐

nes hereditarios cuyas causas geneacuteticas no eran co‐

nocidas y en los que entre otros rasgos cliacutenicos los

pacientes presentan degeneracioacuten retinal Los inves‐

tigadores observaron la expresioacuten de PLPLA6 en la

retina neural y epitelio retinal pigmentario durante

el desarrollo lo que era una caracteriacutestica compatible

con un papel en enfermedades en la que dichos teji‐

dos esteacuten afectados Ademaacutes la inclusioacuten de las mu‐

taciones encontradas en un sistema modelo de pez

cebra reveloacute que las mutaciones identificadas afec‐

tan a la funcioacuten proteica y tienen un importante efec‐

to deleteacutereo en el desarrollo Por uacuteltimo los investi‐

gadores analizaron la actividad de la proteiacutena en ceacute‐

lulas derivadas de pacientes y confirmaron su reduci‐

da funcioacuten tambieacuten en humanos

En el siguiente trabajo publicado en Nature Commu‐

nications los investigadores identificaron mutacio‐

nes en PLPLA6 en 7 familias diferentes con pacientes

afectados de ceguera infantil bien amaurosis congeacute‐

nita de Leber o siacutendrome de Oliver‐McFarlane ldquoFue

como encontrar una aguja en un pajarrdquo indica Robert

Koenekoop director del estudio Utilizando en este

caso un modelo en Drosophila melanogaster el equi‐

po encontroacute que PNPLA6 interviene en el metabolis‐

mo de los fosfoliacutepidos importantes componentes de

la membrana celular que determinan su forma y fun‐

cionamiento y participan en la comunicacioacuten entre

ceacutelulas y el paso de sentildeales a traveacutes de ellas

Los resultados de ambos trabajos apoyan a PLPLA6

como nuevo gen responsable de patologiacuteas que in‐

cluyen degeneracioacuten de la retina y proporcionan una

viacutea de estudio para el desarrollo de tratamientos para

la ceguera basados en la regulacioacuten del metabolismo

lipiacutedico

Referencias

Hufnagel RB et al Neuropathy target esterase impair‐

ments cause Oliver‐McFarlane and Laurence‐Moon

syndromes J Med Genet 2014 Dec 5 pii jmedgenet‐

2014‐102856 doi 101136jmedgenet‐2014‐102856

Kmoch S et al Mutations in PNPLA6 are linked to

photoreceptor degeneration and various forms of

childhood blindness Nat Commun 2015 Jan

965614 doi 101038ncomms6614

Fuente httpmuhccaresearcharticlegenetic‐

discovery‐about‐childhood‐blindness‐paves‐way‐

new‐treatments

Imagen de la retinaLos vasos sanguiacuteneos se muestran en azul en naranja las

neuronas retinianas ganglionares y en rojo las fibras neuronales del nervio

oacuteptico Imagen Tom Deerinck National Center for Microscopy and Imaging

Research (NIH EEUU)




Las mujeres con antecedentes familiares de caacutencer

epitelial de ovario tienen mayor riesgo a desarrollar

este caacutencer en especial en aquellas que tienen una

pariente de primer grado (madre hija o hermana) y

parientes de segundo grado (abuelas o tiacuteas) o bien

dos o maacutes parientas de primer grado Alelos de los

genes BRCA1 y BRCA2 intervienen en aproximada‐

mente un cuarto de los caacutenceres epiteliales de ovario

familiares sin embargo apenas se conocen los facto‐

res que intervienen en el 75 restante Hasta el mo‐

mento se han identificado 12 regiones geacutenicas en las

que deben encontrarse genes implicados en este tipo

de caacutencer aunque su contribucioacuten un pequentildeo por‐

centaje

Un nuevo estudio internacional publicado en Nature

Genetics acaba de identificar seis nuevos loci de ries‐

go para el caacutencer de ovario En eacutel los investigadores

evaluaron la asociacioacuten de 11 millones de variantes

geneacuteticas con el riesgo a caacutencer epitelial de ovario en

una muestra total de maacutes de 60000 mujeres aproxi‐

madamente 30000 controles de poblacioacuten general

15000 portadoras de mutaciones en BRCA1 8000

portadoras de mutaciones en BRCA2 y 15400 con

caacutencer epitelial de ovario todas ellas procedentes de

grandes consorcios internacionales

El anaacutelisis estadiacutestico reveloacute 6 nuevas localizaciones

geacutenicas que otorgan riesgo a desarrollar caacutencer epi‐

telial de ovario El anaacutelisis genoacutemico en muestras de

caacutencer de ovario procedentes del proyecto The Can‐

cer Genome Atlas mostroacute que la peacuterdida de 4 de di‐

chos loci era frecuente en el caacutencer de ovario y que la

expresioacuten de algunos de los genes localizados en di‐

chas regiones tambieacuten se veiacutea disminuida en los tu‐

mores de ovario

Futuros experimentos seraacuten necesarios para deter‐

minar de forma precisa la implicacioacuten de genes o va‐

riantes geneacuteticas localizados en los loci de riesgo

identificados De momento los autores indican un

aumento modesto en los factores geneacuteticos conoci‐

dos que contribuyen al desarrollo de caacutencer de ova‐

rio familiar y sugieren la incorporacioacuten de las varian‐

tes de susceptibilidad de caacutencer epitelial de ovario en

las herramientas de caacutelculo de riesgo con el objetivo

de mejorar la prediccioacuten de riesgo especialmente

para las mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1

y BRCA2

Referencia Kuchenbaecker KB et al Identification of

six new susceptibility loci for invasive epithelial ovarian

cancer Nat Genet 2015 Jan 12 doi 101038ng3185

Seis nuevos loci de riesgo para el caacutencer de ovario

Paseando en el muro de los cromosomas Imagen modificada de Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20 )




Una nueva percepcioacuten de la atrofia muscular espinal con consecuencias en el tratamiento

La atrofia muscular espinal (AME) es una enferme‐

dad neuromuscular hereditaria caracterizada por la

debilidad progresiva de los muacutesculos consecuencia

de la degeneracioacuten y peacuterdida de ciertas poblaciones

de neuronas motoras La AME es causada principal‐

mente por mutaciones en el gen SMN1 que impiden

la produccioacuten de proteiacutena SMN funcional El gen

SMN2 es capaz de producir tambieacuten proteiacutena SMN

sin embargo un cambio en su secuencia hace que la

mayor parte de sus transcritos carezcan de uno de los

exones y la proteiacutena resultante no sea funcional Asiacute

una de las principales aproximaciones en el desarro‐

llo de tratamientos para la AME consiste en aumen‐

tar la cantidad de proteiacutena SMN activa producida

por SMN2 ya que las copias de SMN1 no son capaces

de producirla Un meacutetodo para conseguir esto es la

utilizacioacuten de oligonucleoacutetidos antisentido (ASO en

sus siglas en ingleacutes) dirigidos hacia SMN2 para corre‐

gir su procesado hacia una mayor produccioacuten de

SMN funcional

Ademaacutes de la degeneracioacuten en las neuronas moto‐

ras los pacientes con AME presentan alteraciones en

otros tejidos y tipos celulares No obstante debido a

considerarse que la principal contribucioacuten en la enfer‐

medad es la llevada a cabo por las neuronas motoras

tradicionalmente los esfuerzos han sido dirigidos a

aumentar SMN en el sistema nervioso central y en

estas ceacutelulas en concreto como la viacutea potencial maacutes

efectiva para combatir la enfermedad

Estudios con ASO han mostrado que la aplicacioacuten

sisteacutemica dirigida al organismo completo rescata

los siacutentomas de la AME en el modelo de ratoacuten de

forma maacutes eficaz que la administracioacuten de ASO res‐

Ceacutelula nerviosa Imagen National Institute of Mental Health NIH EEUU




tringida al sistema nervioso central Esto sugiere que

la falta de SMN en los tejidos perifeacutericos podriacutea tener

tambieacuten un papel relevante en la enfermedad Sin

embargo esta teoriacutea no habiacutea sido probada

Un trabajo dirigido por el Cold Spring Harbor Labora‐

tory acaba de demostrar esta hipoacutetesis en ratones al

encontrar que el tratamiento con ASO es efectivo de

forma perifeacuterica al ser llevado a cabo mediante inyec‐

cioacuten subcutaacutenea sin ser necesario en el sistema ner‐

vioso central Estos resultados cuestionan la acepta‐

cioacuten de que las neuronas motoras de la espina dorsal

son la poblacioacuten celular maacutes afectada en la AME y

responsables de los principales siacutentomas de la enfer‐

medad algo que ya se intuiacutea debido a que la induc‐

cioacuten de un aumento de expresioacuten de SMN de forma

exclusiva en las neuronas motoras a pesar de pre‐

sentar resultados positivos no habiacutea resultado ser

tan eficaz como se pensaba

En el nuevo estudio la restauracioacuten de la produccioacuten

de SMN de forma perifeacuterica permitioacute aumentar en

21 veces la supervivencia de los ratones modelo ade‐

maacutes de mejorar la funcioacuten motora y la maduracioacuten de

las uniones neuromusculares Los autores indican

que sus resultados apuntan a que en presencia de

proteiacutena en los tejidos perifeacutericos la reducida pro‐

duccioacuten de SMN por parte de SMN2 en el cerebro es

suficiente para el mantenimiento de las uniones mus‐

culares y funciones motoras

El trabajo tiene fuertes implicaciones cliacutenicas ya que

por una parte modifica la concepcioacuten que se teniacutea de

la enfermedad hasta el momento y por otra abre el

camino a plantear nuevas tratamientos o formas de

administrarlos En la actualidad existe un ensayo

cliacutenico en fase 3 en curso en el que se utiliza la aproxi‐

macioacuten de los ASO en nintildeos con AME y donde el

compuesto se administra de forma dirigida hacia el

sistema nervioso central ldquoNuestro ASO estaacute mos‐

trando un gran potencial en la cliacutenicardquo comenta

Adrian R Krainer director del trabajo ldquoHay una posi‐

bilidad de que modificar la forma en la que el faacuterma‐

co es administrado pueda producir incluso mejores

resultados Alternativamente nuestras observacio‐

nes podriacutean reflejar idiosincrasias uacutenicas de los mo‐

delos en ratoacuten pero incluso en este caso seraacute impor‐

tante entender los mecanismos subyacentesrdquo

Referencia Hua Y et al Motor neuron cell‐

nonautonomous rescue of spinal muscular atrophy

phenotypes in mild and severe transgenic mouse mo‐

dels Genes Dev 2015 Jan 12 pii gad256644114

Fuente httpwwwcshledu1278‐mechanistic‐

insights‐into‐spinal‐muscular‐atrophy‐suggest‐new‐

paths‐for‐treatmenthtml




Variantes en el gen CYP3A4 como base para un tratamiento individualizado con paclitaxel

Mariacutea Apellaniz‐Ruiz Mi‐Young Lee Cristina Rodri‐

guez‐Antona

El paclitaxel es un faacutermaco quimioterapeacuteutico que ha

demostrado una alta eficacia en el tratamiento de

diversos tumores soacutelidos como los de mama ovario

y pulmoacuten Uno de los principales problemas asocia‐

dos al uso del paclitaxel es la neuropatiacutea perifeacuterica

Esta es una toxicidad limitante de dosis que afecta y

disminuye la calidad de vida de muchos pacientes La

neuropatiacutea es habitualmente reversible con mejoriacutea

gradual a lo largo de meses pero en los casos maacutes

severos puede ser irreversible ya que no hay faacuterma‐

cos capaces de prevenir o tratar la neuropatiacutea La

base molecular para la gran variabilidad existente en

la neuropatiacutea inducida por paclitaxel es desconocida

De este modo el riesgo individual de los pacientes a

desarrollarla no se puede predecir y la toxicidad debe

afrontarse cuando ya ha aparecido Evidencias pre‐

vias sugieren la existencia de variantes geneacuteticas que

podriacutean aumentar la susceptibilidad de sufrir neuro‐

patiacutea por paclitaxel pero hasta el momento no existe

ninguacuten marcador cliacutenico que pueda predecir esta to‐

xicidad de forma previa al tratamiento

Mediante una investigacioacuten llevada a cabo por el


(CNIO) en colaboracioacuten con el Instituto Karolinska de

Suecia en el Grupo de Caacutencer Endocrino Hereditario

hemos identificado por primera vez un marcador ca‐

paz de predecir la neuropatiacutea limitante de dosis del

paclitaxel Las variantes geneacuteticas identificadas dis‐

minuyen la actividad del gen metabolizador de faacuter‐

macos CYP3A4 y pueden proporcionar la base para

una individualizacioacuten de la terapia con paclitaxel en

pacientes con caacutencer Los resultados acaban de ser

publicados por la revista Clinical Cancer Research

En este trabajo hemos secuenciado el exoma com‐

Personalizacioacuten del tratamiento con paclitaxel Disentildeo del estudio para identificar variantes del gen CYP3A4 implicadas en el desarrollo de efectos secundarios

para el faacutermaco paclitaxel Imagen CNIO




pleto de pacientes con neuropatiacutea extrema tras tra‐

tamiento con paclitaxel Esto nos permitioacute identificar

variantes defectivas en el CYP3A4 La ampliacioacuten del

estudio geneacutetico a una poblacioacuten independiente de

pacientes espantildeolas con caacutencer de mama y ovario

nos confirmoacute una sobre‐representacioacuten de variantes

geneacuteticas de peacuterdida total o parcial de funcioacuten del

CYP3A4 en pacientes con neuropatiacutea severa Estas

variantes no solo se asocian con un mayor grado de

toxicidad sino tambieacuten con el riesgo de sufrir una

neuropatiacutea grave que cause cambios en el tratamien‐

to con este faacutermaco (suspensioacuten o reduccioacuten de do‐

sis) Por tanto las variantes en el gen CYP3A4 po‐

driacutean ser utilizadas para predecir el riesgo individual

de sufrir neuropatiacutea severa durante la terapia con

paclitaxel

Es importante destacar que el CYP3A4 es un enzima

involucrado en la metabolizacioacuten de maacutes del 50 de

todos los faacutermacos actualmente utilizados en cliacutenica

Por este motivo variantes que disminuyan la activi‐

dad de este enzima pueden tener una gran relevancia

cliacutenica confiriendo un mayor riesgo a desarrollar

efectos adversos a faacutermacos especialmente para

aquellos con maacutergenes terapeacuteuticos estrechos como

es el caso de los compuestos utilizados en la terapia

de pacientes oncoloacutegicos En este trabajo se observa

una mayor frecuencia de alelos defectivos del CY‐

P3A4 en poblacioacuten espantildeola Estudios anteriores de

nuestro equipo confirman este hallazgo e identifican

como la causa un efecto fundador de la mutacioacuten

CYP3A420 (Apellaniz‐Ruiz et al Pharmacogeno‐

mics J in press) Estos datos sugieren la importancia

de hacer screenings para detectar variantes de peacuterdi‐

da de funcioacuten del CYP3A4 en pacientes con efectos

adversos a faacutermacos especialmente en poblacioacuten

espantildeola

Referencia Apellaacuteniz‐Ruiz M et al Whole‐Exome

Sequencing Reveals Defective CYP3A4 Variants Pre‐

dictive of Paclitaxel Dose‐Limiting Neuropathy Clin

Cancer Res 2014 Nov 14 doi 1011581078‐0432CCR

‐14‐1758

Fuente httpwwwcnioesesnewsdocsMercedes‐

Robledo‐Clinical‐Cancer‐Research‐14en15‐espdf

Afiliaciones


(CNIO) Programa de Geneacutetica del Caacutencer Humano

Grupo de Caacutencer Endocrino Hereditario Mariacutea Apella‐

niz‐Ruiz Cristina Rodriguez‐Antona

Instituto Karolinska Suecia Departamento de Fisiolo‐

giacutea y Farmacologiacutea Mi‐Young Lee




Diseccioacuten de las mutaciones en el gen titin responsables de causar cardiomiopatiacutea dilatada

Mutaciones en el gen titin (TTN) son responsables de

aproximadamente un 20 de los casos familiares de

cardiomiopatiacutea dilatada desorden cardiacuteaco caracte‐

rizado por un aumento en el tamantildeo del ventriacuteculo

izquierdo y disfuncioacuten sistoacutelica ndash reduccioacuten en la fuer‐

za de las contracciones del miocardio ‐ que suele

estar presente en los casos de fallo cardiacuteaco arritmia

o enfermedad tromboencefaacutelica La mayor parte de

las variantes en TTN que causan cardiomiopatiacutea dila‐

tada son mutaciones que dan lugar a una proteiacutena

TTN truncada No obstante este tipo de variantes

aparecen tambieacuten en alrededor de un 2‐3 de la po‐

blacioacuten normal sin signos de cardiomiopatiacutea lo que

supone un reto importante y una limitacioacuten a la hora

de llevar a cabo diagnoacutestico familiar Ademaacutes TTN

uno de genes con mayor nuacutemero de exones del ge‐

noma humano alcanzando los 364 exones sufre un

intenso procesado alternativo que da lugar a la pro‐

duccioacuten de diversas isoformas de la proteiacutena titina

complicando auacuten maacutes el anaacutelisis del efecto de las di‐

ferentes variantes

Un estudio del Imperial College de Londres Reino

Unido ha abordado el anaacutelisis exhaustivo de las dife‐

rentes mutaciones en el gen TTN con el objetivo de

evaluar su efecto en la fisiologiacutea cardiaca y facilitar la

determinacioacuten del riesgo asociado a su presencia en

pacientes yo familiares

Los investigadores estudiaron la secuencia del gen y

su expresioacuten en tejido cardiacuteaco datos que integraron

con la informacioacuten de las proteiacutenas a las que daban

lugar las variantes y las caracteriacutesticas cardiacas en

una muestra con maacutes de 5200 participantes en total

entre controles y pacientes con cardiomiopatiacutea dila‐

tada

Los resultados del trabajo apuntan a que el efecto de

las mutaciones que resultan en variantes proteicas

truncadas depende de queacute exones del gen estaacuten

afectados asiacute como de la distancia del cambio al ex‐

tremo N‐terminal de la proteiacutena Asiacute las mutaciones

sin sentido mutaciones que alteran la pauta de lectu‐

ra o en los sitios del procesado del ARN mensajero

que alteran las principales isoformas son las que pre‐

sentan maacutes riesgo de provocar cardiomiopatiacutea dilata‐

da De forma opuesta las alteraciones encontradas

en los controles afectan con mayor frecuencia a las

isoformas menos frecuentes y se encuentran asocia‐

das a una morfologiacutea y funcioacuten cardiaca normal En

este uacuteltimo caso los investigadores sugieren no con‐

siderar a los pacientes como de alto riesgo Estos re‐

sultados arrojan luz sobre la presencia de variantes

truncadas de la proteiacutena en la poblacioacuten control y

contribuyen a mejorar la discriminacioacuten entre varian‐

tes patogeacutenicas y benignas hecho comprobado por

los investigadores en dos muestras independientes

Por uacuteltimo los investigadores proponen la considera‐

cioacuten de los pacientes afectados por cardiomiopatiacutea

dilatada como consecuencia de mutaciones en el gen

TTN como un subgrupo de pacientes especiacutefico den‐

tro de la enfermedad que por sus caracteriacutesticas

(iacutendice cardiacuteaco pobre y aparicioacuten maacutes temprana del

fallo cardiaco o de la muerte) podriacutea beneficiarse de

aproximaciones terapeacuteuticas concretas ldquoEstos resul‐

tados nos proporcionan un conocimiento detallado

de la base molecular de la cardiomiopatiacutea dilatadardquo

ha manifestado Stuart Cook director del trabajo

ldquoPodemos usar esta informacioacuten para rastrear a los

familiares de los pacientes e identificar aquellos con

riesgo a desarrollar la enfermedad y ayudarles a tra‐

tar su condicioacuten de forma tempranardquo

Referencia Roberts AM et al Integrated allelic

transcriptional and phenomic dissection of the cardiac

effects of titin truncations in health and disease Sci

Transl Med 2015 Jan 147(270)270ra6 doi 101126

scitranslmed3010134

Fuente httpwww3imperialacuk

newsandeventspggrpimperialcollege

newssummarynews_14‐1‐2015‐13‐56‐53




La importancia de los teloacutemeros en el disentildeo de tratamientos contra el caacutencer El mantenimiento de los teloacutemeros es un proceso

criacutetico para evitar la peacuterdida de material hereditario a

traveacutes de las sucesivas divisiones celulares y corres‐

pondiente replicacioacuten del ADN cromosoacutemico Duran‐

te el desarrollo embrionario y en determinadas po‐

blaciones celulares que se dividen de forma frecuen‐

te el complejo telomerasa encargado de mantener

los teloacutemeros se encuentra muy activo ya que tanto

un acortamiento como la excesiva elongacioacuten de los

mismos pueden desembocar en diversas patologiacuteas

La denominada senescencia replicativa se produce

cuando tras muacuteltiples divisiones celulares el acorta‐

miento de los teloacutemeros actuacutea como sentildeal para que

la ceacutelula deje de dividirse

Las ceacutelulas cancerosas han desarrollado dos meacutetodos

para evitar la senescencia replicativa y poder prolife‐

rar de forma indefinida bien activar la telomerasa o

bien activar una ruta alternativa para alargar los teloacute‐

meros basada en la recombinacioacuten con el ADN de

otros cromosomas

Un estudio del Massachusetts General Hospital y la

Universidad de Boston ha profundizado en las bases

moleculares responsables de activar la ruta alternati‐

va para expandir los teloacutemeros en algunos tipos de

caacutencer e identificado un tratamiento potencial para

los caacutenceres que dependen de esta ruta

Durante la replicacioacuten la proteiacutena de unioacuten al ADN

de cadena simple RPA implicada en la replicacioacuten

reparacioacuten del ADN y recombinacioacuten homoacuteloga se

une a los teloacutemeros en un mecanismo facilitado por

un ARN que contiene las repeticiones telomeacutericas En

el reciente trabajo publicado en Science los investi‐

gadores muestran que la peacuterdida de proteiacutena ATRX

remodeladora de cromatina y asociada a la ruta al‐

ternativa de extensioacuten de los teloacutemeros en caacutencer

provoca que la proteiacutena RPA quede permanente‐

mente unida a los teloacutemeros formando un complejo

que puede ser explotado por las ceacutelulas canceriacutegenas

para mantener los teloacutemeros intactos

Cromosomas Imagen National Institute of Mental Health (NIH EEUU)




Ademaacutes el tratamiento de las ceacutelulas de osteosarco‐

ma y glioblastoma dependientes de esta ruta alter‐

nativa de expansioacuten de los teloacutemeros con inhibido‐

res de la proteiacutena ATR que participa en la regulacioacuten

de la recombinacioacuten mediada por RPA llevoacute a la

fragmentacioacuten de los cromosomas y muerte de estas

ceacutelulas cancerosas indicando una posible viacutea de tra‐

tamiento en los caacutenceres que dependen de la ruta

alternativa y no de la activacioacuten de la telomerasa

ldquoEste estudio sugiere que la inhibicioacuten de ATR podriacutea

ser una nueva e importante estrategia en el trata‐

miento de caacutenceres que dependen de la ruta alterna‐

tiva de extensioacuten de teloacutemeros que incluyen un 60

de los osteosarcomas y entre un 40 y 60 de los glio‐

blastomasrdquo indica Rachel Flynn primera firmante

del trabajo ldquoEstos tratamientos dirigidos afectariacutean

uacutenicamente a las ceacutelulas cancerosas y tienen poco

efecto en el tejido sano adyacente por lo que poten‐

cialmente se minimizariacutean los efectos secundarios

que se experimentan con las terapias para el caacutencer

tradicionalesrdquo

En la actualidad existen diferentes ensayos cliacutenicos

en marcha destinados a evaluar el papel de algunos

inhibidores de la telomerasa en el tratamiento contra

el caacutencer Sin embargo en el caso de los tumores que

utilizan la ruta alternativa para mantener los teloacuteme‐

ros los inhibidores de la telomerasa no seraacuten efecti‐

vos ya que no dependen de este mecanismo Aunque

como reconoce Flynn no existen pruebas rutinarias

para determinar el tipo de mecanismo utilizado en

cada tumor de cada paciente si los inhibidores de la

ruta alternativa muestran eficacia cliacutenica esto abririacutea

las puertas hacia un tratamiento maacutes personalizado

al tipo de ruta utilizado por las ceacutelulas cancerosas

para mantener su inmortalidad ademaacutes de plantear

nuevas posibilidades terapeacuteuticas para tumores que

no responden a los tratamientos actuales

Referencia Flynn RL et al Alternative lengthening of

telomeres renders cancer cells hypersensitive to ATR

inhibitors Science 2015 Jan 16347(6219)273‐7 doi

101126science1257216

Fuente httpwwwmassgeneralorgabout

pressreleaseaspxid=1782




iquestQueacute influye maacutes en la variacioacuten del sistema inmune

en la especie humana los genes o el ambiente Co‐

mo en muchas caracteriacutesticas de los seres humanos

la respuesta no es simple Nuestro genoma incluye

las instrucciones de desarrollo y funcionamiento de

los diferentes tejidos oacuterganos y sistemas del orga‐

nismo humano entre ellos los componentes del sis‐

tema inmunitario Ademaacutes conocidas alteraciones

en algunos genes llevan a la alteracioacuten de los meca‐

nismos de defensa del cuerpo y a la aparicioacuten de en‐

fermedades relacionadas No obstante el sistema

inmune media la constante interaccioacuten del organis‐

mo con el medio ambiente y su capacidad de accioacuten

depende en buena medida de dicha interaccioacuten y de

la exposicioacuten a compuestos exoacutegenos para partien‐

do de las instrucciones disponibles responder de la

forma maacutes adecuada Ademaacutes tiene memoria por lo

que el haberse enfrentado a diferentes patoacutegenos o

dantildeos puede influir en respuestas posteriores

Un reciente estudio de la Universidad de Stanford

inclina la balanza de la influencia en el modelado del

sistema inmune hacia un mayor efecto del medio

ambiente ldquoAl examinar el sistema inmunitario de las

personas a menudo te encuentras grandes diferen‐

cias entre ellas por lo que nos preguntamos si esto

refleja diferencias geneacuteticas subyacentes o algo

maacutesrdquo indica Mark Davis director del Instituto de In‐

munidad Trasplantes e Infecciones de Stanford y

director del trabajo ldquoSin embargo lo que encontra‐

mos es que en la mayoriacutea de los casos incluyendo la

respuesta la vacuna contra la gripe y otros tipos de

respuesta inmune hay poca o ninguna influencia ge‐

neacutetica en marchardquo

Para evaluar y diferenciar los efectos hereditarios de

los debidos al ambiente los investigadores llevaron a

cabo un estudio en gemelos en el que evaluaron maacutes

de 200 paraacutemetros relacionados con el sistema inmu‐

nitario como las proteiacutenas del suero citokinas o las

poblaciones celulares en un total de 200 gemelos

monocigoacuteticos y dicigoacuteticos

Puesto que los gemelos monocigoacuteticos comparten su

material geneacutetico en caso de un mayor peso de los

factores hereditarios se esperariacutea que la concordan‐

cia entre los paraacutemetros analizados fuera mayor que

en el caso de los gemelos dicigoacuteticos que comparten

de media un 50 del genoma De las variables anali‐

zadas el equipo encontroacute que en un 77 la contribu‐

cioacuten del ambiente superaba la de los factores heredi‐

tarios y que en un 58 la contribucioacuten se debiacutea prin‐

cipalmente a los factores no hereditarios

Ademaacutes los investigadores observaron que las dife‐

rencias en la respuesta inmune se incrementan con la

edad lo que tal y como explican probablemente se

deba a la exposicioacuten a lo largo de la vida a diferentes

agentes patoacutegenos rdquoLas influencias no hereditarias

especialmente los microbios parecen jugar un gran

papel en dirigir la variacioacuten inmunerdquo indica Davis ldquoAl

menos durante los primeros 20 antildeos de vida cuando

el sistema inmune estaacute madurando este increiacuteble

sistema se adapta continuamente a sus encuentros

con patoacutegenos hostiles microbios amistosos del in‐

testino componentes nutricionales y maacutes sobre pa‐

sando la influencia de la mayoriacutea de los factores he‐

reditariosrdquo

Referencia Brodin P et al Variation in the human

immune system is largely driven by non‐heritable in‐

fluences Cell 2015 Jan 15160(1‐2)37‐47 doi

101016jcell201412020

Fuente httpsmedstanfordedunewsall‐

news201501environment‐not‐genes‐plays‐starring

‐role‐in‐immune‐variationhtml

Influencia del ambiente en la variabilidad del sistema inmune




El caso del gen ACTN3 cuando la peacuterdida funcional de un gen puede suponer una ganancia evolutiva Aproximadamente un 18 de la poblacioacuten mundial

es homocigota (esto es tienen en sus dos copias cro‐

mosoacutemicas una misma variante geneacutetica) para una

mutacioacuten en el gen ACTN3 que da lugar a una copia

truncada de la proteiacutena alfa‐actinina 3 La deficiencia

de ACTN3 estaacute correlacionada con una mejor capaci‐

dad de resistencia fiacutesica y se presenta en mayor pro‐

porcioacuten en deportistas de eacutelite dedicados a activida‐

des de resistencia al tiempo que resulta negativa

para los corredores de velocidad

Existen evidencias de que la variante nula de ACTN3

ha sido sometida a seleccioacuten positiva en la evolucioacuten

reciente presumiblemente debido a proporcionar

una ventaja en aquellos ambientes en los que la dis‐

ponibilidad de comida es limitada y el clima es friacuteo

La frecuencia de la variante nula en la poblacioacuten que

correlaciona con latitudes mayores y menores tem‐

peraturas apoya esta teoriacutea sin embargo queacute fenoti‐

po es el arrastrado por la seleccioacuten no estaacute del todo

claro

Un estudio publicado en PLOS Genetics proporciona

una explicacioacuten adicional a porqueacute se ha selecciona‐

do positivamente un alelo de peacuterdida de funcioacuten en

las poblaciones que viven en ambientes friacuteos y ade‐

maacutes ofrece una nueva viacutea de trabajo en el estudio de

la funcioacuten mitocondrial en el contexto de la salud

La proteiacutena ACTN3 se expresa y ejerce su funcioacuten en

las fibras musculares esqueleacuteticas En ausencia de

proteiacutena estas fibras presentan mayor capacidad ae‐

roacutebica y elevada expresioacuten de proteiacutenas mitocondria‐

les Ademaacutes los ratones mutantes para el gen mues‐

tran adaptacioacuten a ejercicios de resistencia Esto se

debe a un cambio las ceacutelulas hacia un metabolismo

maacutes oxidativo

Mitocondrias en muacutesculo cardiacuteaco de rata Imagen Thomas Deerinck National Center for Microscopy and Imaging Research (NIH

EEUU) con modificaciones




El friacuteo puede inducir modificaciones en el tejido es‐

queleacutetico similares a las que se producen en los en‐

trenamientos de resistencia En el trabajo de Ste‐

ward I Heard y colaboradores los investigadores han

descubierto que el alelo nulo de ACTN3 es decir la

ausencia de proteiacutena ACTN3 funcional da lugar a

cambios en las fibras musculares parecidos a los in‐

ducidos por el friacuteo y describen un mecanismo por el

cual se podriacutea aumentar la temperatura corporal

compatible con una adaptacioacuten al clima friacuteo Seguacuten

este mecanismo la deficiencia en ACTN3 induce

cambios que van acompantildeados de una fuga de calcio

del reticulo sarcoplaacutesmico Esto lleva a un aumento

en la incorporacioacuten del calcio al mismo para compen‐

sar la peacuterdida lo que genera calor y ademaacutes activa

rutas moleculares destinadas a aumentar la siacutentesis

de mitocondrias los motores energeacuteticos de la ceacutelu‐

la

Dicho mecanismo podriacutea haber sido beneficioso en

poblaciones ancestrales para la adaptacioacuten al friacuteo del

mismo modo que resulta ventajoso para algunos de‐

portistas No obstante como indican Niklas Ivarsson

y Hakan Westerblad en un comentario paralelo al

trabajo de Head aunque la fuga de calcio pudiera

haber sido beneficiosa a nivel evolutivo o en ciertos

atletas tambieacuten supone resulta una caracteriacutestica

perjudicial en el debilitamiento muscular asociado al

envejecimiento distrofias musculares y en respuesta

a un entrenamiento fiacutesico excesivo por lo que el

equilibrio entre el alelo funcional y el alelo nulo es

delicado

En cualquier caso los resultados del estudio aportan

un mecanismo para apoyar la seleccioacuten positiva evo‐

lutiva del alelo nulo de ACTN3 y ademaacutes plantean

cuales podriacutean ser los beneficios de tener una funcioacuten

mitocondrial mejorada maacutes allaacute de poder aumentar

la capacidad de ejercitarse y si podriacutean aplicarse es‐

trategias que imiten la accioacuten del alelo nulo de AC‐

TN3 en determinados problemas de salud asociados

a la funcioacuten mitocondrial como la obesidad o el siacuten‐

drome metaboacutelico

Referencias

Head SI et al Altered Ca2+ Kinetics Associated with α

‐Actinin‐3 Deficiency May Explain Positive Selection

for ACTN3 Null Allele in Human Evolution PLoS Ge‐

net 2015 Jan 1511(2)e1004862 doi 101371

journalpgen1004862

Ivarsson N Westerblad H α‐Actinin‐3 Why Gene

Loss Is an Evolutionary Gain PLoS Genet 2015 Jan

1511(1)e1004908 doi 101371

journalpgen1004908 eCollection 2015 Jan


Un estudio estima el componente hereditario del

trastorno por estreacutes postraumaacutetico en un 60 e

identifica dos genes implicados en el mismo

Goenjian AK et al Association of COMT and TPH‐2

genes with DSM‐5 based PTSD symptoms J Affect

Disord 2014 Oct 22172C472‐478 doi 101016

jjad201410034

Un trabajo de la Universidad de Kent Reino Uni‐

do reconoce el mapeo por cariotipo como un meacute‐

todo coste‐efectivo para detectar enfermedades

geneacuteticas en los embriones utilizados en la fertili‐

zacioacuten in Vitro

Thornhill AR et al Karyomapping‐a comprehensive

means of simultaneous monogenic and cytogenetic

PGD comparison with standard approaches in real

time for Marfan syndrome J Assist Reprod Genet

2015 Jan 6 doi 101007s10815‐014‐0405‐y

Un estudio dirigido por la Universidad de Siena

muestra evidencias de herencia digeacutenica en el siacuten‐

drome de Alport

Mencarelli MA et al Evidence of digenic inheritance

in Alport syndrome J Med Genet 2015 Jan 9 doi

101136jmedgenet‐2014‐102822

Resultados moleculares que discrepan de los ob‐

tenidos por meacutetodos inmunohistoquiacutemicos sugie‐

ren una revision de la implicacioacuten de la expresioacuten

aumentada de los antigenos leucocitarios huma‐

nos en el desarrollo de la diabetes de tipo I

Skog O et al Expression of Human Leukocyte Anti‐

gen Class I in Endocrine and Exocrine Pancreatic Tis‐

sue at Onset of Type 1 Diabetes Am J Pathol 2014

Dec 10 pii S0002‐9440(14)00548‐3 doi 101016

jajpath201409004

Un estudio de la Universidad de California Berke‐

ley en roedores muestra que el estreacutes croacutenico ac‐

tiva la hormona inhibidora de gonadotropina re‐

ductora de la fertilidad durante un extenso perio‐

do posterior a la finalizacioacuten del estreacutes y que el

bloqueo de la hormona permite recuperar el com‐

portamiento reproductivo normal

Geraghty AC et al Knockdown of hypothalamic

RFRP3 prevents chronic stress‐induced infertility and

embryo resorption Elife 2015 Jan 124 doi 107554

eLife04316

Un estudio identifica 20 nuevos genes implicados

en el caacutencer de colon en poblacioacuten afroamericana

poblacioacuten que presenta la mayor incidencia de

este tipo de caacutencer asiacute como mayores tasas de

mortalidad

Guda K et al Novel recurrently mutated genes in

African American colon cancers Proc Natl Acad Sci U

S A 2015 Jan 12 pii 201417064

La identificacioacuten de mutaciones en el gen ETV6 en

3 familias con trombocitopenia y problemas he‐

matoloacutegicos apunta a un papel importante del

gen en la hematopoyesis y predisposicioacuten a cito‐

penias y caacutencer

Zhang MY et al Germline ETV6 mutations in familial

thrombocytopenia and hematologic malignancy Nat

Genet 2015 Jan 12 doi 101038ng3177

La FDA aprueba Cologuard un test de ADN en he‐

ces para la deteccioacuten del caacutencer colon

A stool DNA test (Cologuard) for colorectal cancer

screening JAMA 2014 Dec 7312(23)2566 doi

101001jama201415746



Noticias breves

Geneacutetica Meacutedica News Investigadores de la Universidad Duke en EEUU

desarrollan el primer tejido muscular funcional ar‐

tificial

Madden L et al Bioengineered human myobundles

mimic clinical responses of skeletal muscle to drugs

Elife 2015 Jan 94 doi 107554eLife04885

Diferentes causas geneacuteticas del autismo y disfun‐

cioacuten intelectual convergen en la alteracioacuten de la

siacutentesis de proteiacutenas en la sinapsis lo que podriacutea

llevar a tratamientos comunes

Tian D et al Contribution of mGluR5 to pathophysio‐

logy in a mouse model of human chromosome 16p112

microdeletion Nat Neurosci 2015 Jan 12 doi

101038nn3911

SeqHBase una herramienta para el anaacutelisis de da‐

tos de secuenciacioacuten en familias

He M et al SeqHBase a big data toolset for family

based sequencing data analysis J Med Genet 2015

Jan 13 pii jmedgenet‐2014‐102907 doi 101136

jmedgenet‐2014‐102907

Un estudio de la Universidad de Michigan en Esta‐

dos Unidos identifica mutaciones en maacutes de 100

genes asociadas a tumores filoides de mama un

tipo de tumor de tumor de mama muy poco fre‐

cuente

Cani AK et al Next‐Gen Sequencing Exposes Frequent

MED12 Mutations and Actionable Therapeutic Targets

in Phyllodes Tumors Mol Cancer Res Published Onli‐

neFirst January 15 2015 doi1011581541‐7786MCR

‐14‐0578

Un estudio sobre pruebas prenatales no invasivas

utilizando un nuevo protocolo de anaacutelisis que per‐

mite rastrear aneuploidias fetales en los autoso‐

mas y su impacto en el manejo del embarazo

Bayindir B et al Noninvasive prenatal testing using a

novel analysis pipeline to screen for all autosomal fetal

aneuploidies improves pregnancy management Eur J

Hum Genet 2015 Jan 14 doi 101038ejhg2014282

Impacto de las variantes geneacuteticas de nuacutemero de

copias en el trastorno especiacutefico del lenguaje

Simpson NH et al Genome‐wide analysis identifies a

role for common copy number variants in specific lan‐

guage impairment Eur J Hum Genet 2015 Jan 14 doi

101038ejhg2014296

Un estudio revela un mecanismo por el que las ceacute‐

lulas tumorales evaden el tratamiento con inacti‐

vadotes de EGFR son capaces de utilizar EGFR

inactivado para iniciar autofagia como meacutetodo de

supervivencia

Tan X et al A kinase‐independent role for EGF recep‐

tor in autophagy initiation Cell 2015 Jan 15160(1‐

2)145‐60 doi 101016jcell201412006

Mutaciones en el gen CLPB implicadas en un des‐

orden mitocondrial autosoacutemico recesivo

Saunders C et al CLPB Variants Associated with Au‐

tosomal‐Recessive Mitochondrial Disorder with Cata‐

ract Neutropenia Epilepsy and Methylglutaconic Aci‐

duria Am J Hum Genet 2015 Jan 15 pii S0002‐9297

(14)00526‐6 doi 101016jajhg201412020

Wortmann SB et al CLPB Mutations Cause 3‐

Methylglutaconic Aciduria Progressive Brain Atrophy

Intellectual Disability Congenital Neutropenia Cata‐

racts Movement Disorder Am J Hum Genet 2015 Jan

15 pii S0002‐9297(14)00519‐9 doi 101016

jajhg201412013

El cultivo a largo plazo de organoides de hepatoci‐

tos humanos permite el estudio de enfermedades

del hiacutegado

Huch M et al Long‐term culture of genome‐stable

bipotent stem cells from adult human liver Cell 2015



Geneacutetica Meacutedica News Jan 15160(1‐2)299‐312 doi 101016

jcell201411050

Un estudio revela que el gen ATDC implicado en

un 90 de los tumores pancreaacuteticos interviene el

progreso del tumor hacia el estado invasivo y me‐

tastaacutetico contribuyendo a explicar porqueacute los

caacutenceres pancreaacuteticos tienen una gran agresivi‐

dad

Wang L et al ATDC induces an invasive switch in

KRAS‐induced pancreatic tumorigenesis Genes Dev

2015 Jan 1529(2)171‐83 doi 101101

gad253591114

Un meacutetodo que identifica potenciales genes res‐

ponsables de enfermedades a partir de los siacutento‐

mas

Molparia B et al Symptom‐driven idiopathic disease

gene identification Genet Med 2015 Jan 15 doi

101038gim2014202

Factores geneacuteticos y ambientales influyen en el

consumo de alcohol Sin embargo la influencia de

los factores geneacuteticos aumenta con el tiempo du‐

rante el paso desde la adolescencia a la edad adul‐

ta seguacuten un estudio con maacutes de 1500 gemelos

Edwards AC et al Multiple Mechanisms Influencing

the Relationship Between Alcohol Consumption and

Peer Alcohol Use Alcohol Clin Exp Res 2015 Jan 16

doi 101111acer12624

Un estudio con maacutes de 10000 participantes revela

menos contribucioacuten geneacutetica de la esperada aso‐

ciada al asma Uacutenicamente variantes en 3 genes

presentaron asociacioacuten con el riesgo a desarrollar

asma y en poblaciones eacutetnicas especiacuteficas

Igartua C et al Ethnic‐specific associations of rare

and low‐frequency DNA sequence variants with asth‐

ma Nat Commun 2015 Jan 1665965 doi 101038

ncomms6965

mirTrios un protocolo para detectar mutaciones

en estudios con secuenciacioacuten masiva basados en

anaacutelisis de triacuteos

Li J et al mirTrios an integrated pipeline for detec‐

tion of de novo and rare inherited mutations from trios

‐based next‐generation sequencing J Med Genet

2015 Jan 16 pii jmedgenet‐2014‐102656 doi

101136jmedgenet‐2014‐102656

La activacioacuten del gen BMI1 aumenta la regenera‐

cioacuten de muacutesculo distroacutefico a niveles visibles en un

modelo de ratoacuten de distrofia muscular de Duchen‐

ne

Di Foggia V et al Bmi1 enhances skeletal muscle re‐

generation through MT1‐mediated oxidative stress

protection in a mouse model of dystrophinopathy J

Exp Med 2014 Dec 15211(13)2617‐33 doi 101084

jem20140317

Identifican una ceacutelula madre en la meacutedula oacutesea de

ratoacuten capaz de regenerar hueso y cartiacutelago

Worthley DL et al Gremlin 1 identifies a skeletal

stem cell with bone cartilage and reticular stromal

potential Cell 2015 Jan 15160(1‐2)269‐84 doi

101016jcell201411042

Novedades en el estudio de los efectos de muta‐

ciones en el gen NGLY1 responsables de causar

una enfermedad rara que cursa con epilepsia re‐

traso del desarrollo y problemas del hiacutegado

Huang C et al Endo‐β‐N‐acetylglucosaminidase

forms N‐GlcNAc protein aggregates during ERAD in

Ngly1‐defective cells Proc Natl Acad Sci January

2015 DOI 101073pnas1414593112

El anaacutelisis del genoma del paraacutesito responsable de

causar la malaria revela las claves geneacuteticas que le

permiten desarrollar resistencia al faacutermaco maacutes

efectivo contra la enfermedad



Geneacutetica Meacutedica News Miotto O et al Genetic architecture of artemisinin‐

resistant Plasmodium falciparum Nat Genet 2015

Jan 19 doi 101038ng3189

Un estudio analiza el perfil de ARNs no codifican‐

tes largos en el transcriptoma humano en mues‐

tras de control y de caacutencer con el objetivo de desa‐

rrollar futuros biomarcadores y profundizar en los

mecanismos de patogeacutenesis del caacutencer

Iyer MK et al The landscape of long noncoding RNAs

in the human transcriptome Nat Genet 2015 Jan 19

doi 101038ng3192

Identificada una mutacioacuten en poblacioacuten esquimal

responsable de causar un desorden metaboacutelico del

almacenamiento del glicoacutegeno en el organismo

que altera la capacidad de obtener energiacutea del gli‐

coacutegeno

Rousseau‐Nepton I et al A founder AGL mutation

causing glycogen storage disease type IIIa in Inuit iden‐

tified through whole‐exome sequencing a case series

CMAJ 2015 Jan 19 pii cmaj140840

El rastreo de las mutaciones que han tenido lugar

en el genoma del virus del eacutebola en los uacuteltimos

antildeos identifica cambios que podriacutean influir en la

eficacia de los tratamientos urgiendo a monitorizar

la eficacia de los faacutermacos en el tiempo

Kugelman JR et al Evaluation of the potential impact

of ebola virus genomic drift on the efficacy of sequence

‐based candidate therapeutics MBio 2015 Jan 206

(1) pii e02227‐14 doi 101128mBio02227‐14

Antildeos de investigacioacuten en un modelo en ratoacuten de la

diabetes en conflicto debido a un efecto inespera‐

do del gen modificado en la produccioacuten de insulina

Brouwers B et al Impaired Islet Function in Common‐

ly Used Transgenic Mouse Lines due to Human Growth

Hormone Minigene Expression Cell Metab 2014 Dec

220(6)979‐90 doi 101016jcmet201411004

Mutaciones en el gen COA3 provocan deficiencia

de actividad citocromo c oxidasa y dan lugar a un

fenotipo caracterizado por neuropatiacutea intoleran‐

cia al ejercicio obesidad y baja estatura

Ostergaard E et al Mutations in COA3 cause isolated

complex IV deficiency associated with neuropathy

exercise intolerance obesity and short stature J Med

Genet 2015 Jan 20 pii jmedgenet‐2014‐102914 doi

101136jmedgenet‐2014‐102914

El espectro mutacional de los genes IDH12 podriacutea

identificar a los pacientes con probabilidades de

responder al tratamiento farmacoloacutegico basado en

la inhibicioacuten del gen BLC2

Chan SM et al Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mu‐

tations induce BCL‐2 dependence in acute myeloid leu‐

kemia Nat Med 2015 Jan 19 doi 101038nm3788

Consiguen mediante optogeneacutetica controlar la

funcioacuten de los espermatozoides y devolver la ferti‐

lidad a ratones con espermatozoides sin movili‐

dad

Jansen V et al Controlling fertilization and cAMP sig‐

naling in sperm by optogenetics Elife 2015 Jan 204

doi 107554eLife05161

Un estudio evaluacutea los factores de la terapia geacutenica

mediada por adenovirus que afectan a la genotoxi‐

cidad en un modelo de ratoacuten concluyendo que su

utilizacioacuten deriva en un aumento en el riesgo a

desarrollar hepatocarcinoma y planteando la nece‐

sidad de optimizar protocoles e informar del po‐

tencial riesgo a efectos adversos en su utilizacioacuten

en humanos

Chandler RJ et al Vector design influences hepatic

genotoxicity after adeno‐associated virus gene thera‐

py J Clin Invest 2015 Jan 20 pii 79213 doi 101172



JCI79213

Primer atlas del proteoma humano Un estudio

combina anaacutelisis de expresioacuten en tejidos y oacuterganos

con localizacioacuten de proteiacutenas a nivel celular para

obtener la distribucioacuten espacial de las proteiacutenas de

la especie humana

Uhlen M et al Tissue‐based map of the human pro‐

teome Science 2015 347 (6220) 1260419 DOI

101126science1260419

La reduccioacuten de la actividad del gen Myc alarga la

vida asiacute como su calidad en un modelo en ratoacuten

Hofmann JW et al Reduced Expression of MYC In‐

creases Longevity and Enhances Healthspan Cell

2015 DOI 101016jcell201412016

Un estudio de la Universidad de California San Die‐

go revela porqueacute determinadas mutaciones en el

gen que codifica para la a‐sinucleiacutena dan lugar a

enfermedad de Parkinson hereditaria

Tsigelny IF et al Molecular Determinants of α‐

Synuclein Mutants Oligomerization and Membrane

Interactions ACS Chem Neurosci 2015 Jan 21

Un trabajo de la Universidad de Washington iden‐

tifica al gen Gpr56 como implicado en el aislamien‐

to de los axones necesario para la correcta propa‐

gacioacuten de las sentildeales nerviosas Los resultados

obtenidos en dos modelos animales podriacutean resul‐

tar de intereacutes especialmente en el estudio de la

esclerosis muacuteltiple puesto que los pacientes pre‐

sentan fallos en este proceso en determinadas

aacutereas del cerebro

Ackerman SD et al The adhesion GPCR Gpr56 regu‐

lates oligodendrocyte development via interactions

with Gα(1213) and RhoA Nat Commun 2015 Jan

2166122 doi 101038ncomms7122

Un estudio internacional en el que participan maacutes

de 300 investigadores identifica variantes geneacuteti‐

cas responsables de cambios en estructuras del

cerebro humano

Hibar DP et al Common genetic variants influence

human subcortical brain structures Nature 2015 Jan

21 doi 101038nature14101

Una mutacioacuten en el gen RNF113A responsable de

una nueva forma de tricotiodistrofia ligada al X

Corbett MA et al A novel X‐linked trichothiodystrop‐

hy associated with a nonsense mutation in RNF113A J

Med Genet 2015 doi101136jmedgenet‐2014‐

102418

Un estudio en C elegans identifica maacutes de 750 ge‐

nes implicados en la memoria a largo plazo mu‐

chos de los cuales no habiacutean sido investigados pre‐

viamente en relacioacuten a esta caracteriacutestica y que

podriacutean ser seleccionados para futuras investiga‐

ciones

Lakhina V et al Genome‐wide Functional Analysis of

CREBLong‐Term Memory‐Dependent Transcription

Reveals Distinct Basal and Memory Gene Expression

Programs Neuron 2015 Jan 2185(2)330‐345 doi

101016jneuron201412029

Mutaciones en el gen KCNJ6 profocan Siacutendrome de

Keppen‐Lubinsky

Masotti A et al Keppen‐Lubinsky Syndrome Is Caused

by Mutations in the Inwardly Rectifying K+ Channel

Encoded by KCNJ6 Am J Hum Genet 2015 Doi

101016jajhg201412011

Una mutacioacuten de ganancia de funcioacuten en el gen

IFIH1 provoca Siacutendrome de Singleton Merten

Rutsch F et al A Specific IFIH1 Gain‐of‐function Mu‐

tation Causes Singleton‐Merten Syndrome Am J Hum

Genet 2015 Doi 101016jajhg201412014






Congresos

I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y

Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras

Entidad organizadora Genetic insidER

Localizacioacuten Sevilla

Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015

Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes

indexphp

VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de

Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica

Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de


Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐

ciones Oncoloacutegicas


Informacioacuten httpcongreso2015seffes

XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash

AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐

ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea

Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐

neacutetica Humana

Localizacioacuten Palma de Mallorca

Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015

Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015

Ruben Artero Allepuz


Mordf Joseacute Calasanz Abinzano

Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo

Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa

Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegi‐

cas

Carmen Espinoacutes Armero


Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller

Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bell‐

vitge (IDIBELL)


Javier Garciacutea Planells

Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo

Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez


Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz

Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias

Universidad de Alcalaacute de Henares

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro

Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la

Arrixaca

UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia

CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐

ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui

Hospital Universitario Donostia

Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero

Fundacioacuten del Instituto Valenciano de On‐

cologiacutea (IVO)

Joseacute Antonio Lorente Acosta

Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta

de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten

Oncoloacutegica (GENYO)

Ana Lluch

Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital


Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez

Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valen‐

cia

Francisco Martiacutenez Castellano


Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten

Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

CIBERER‐Biobank


Mordf Dolores Moltoacute


CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lorenzo Montserrat Iglesias

Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea

Health in Code

M Carolina Ortube

The Jules Stein Eye Instituye

University of California Los Angeles (UCLA)

Oacutescar Puig

Translational Clinical Research Center

Roche New York

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud


Antonio Peacuterez Ayteacutes


Valencia

Ramiro Quiroga de la Cruz

Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de

Valencia

Feliciano Ramos

Universidad de Zaragoza

Joaquiacuten Rueda Puente

Universidad Miguel Hernaacutendez


ISSN 2386‐5113



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En este nuacutemero










tratamiento | 15


paclitaxel | 17








bull Congresos | 30



En portada






































































EEUU)
















respecto




























tica cliacutenica





ucm407296htm




wwweshgorg5660html




jama201418135




jama201418145


















desconocidos






caacutencer



























































miento















doi101038ncomms6987


press2015150109html





Serrano
























































101172JCI78185

Afiliaciones




Antonio Maraver















camente





































































TICS114000663



disease





















































lipiacutedico

Referencias




2014‐102856 doi 101136jmedgenet‐2014‐102856




965614 doi 101038ncomms6614



new‐treatments




Research (NIH EEUU)

















centaje




















mores de ovario












y BRCA2





























SMN funcional











































































guez‐Antona























































paclitaxel




















espantildeola





‐14‐1758



Afiliaciones































ferentes variantes













tada








































scitranslmed3010134


























otros cromosomas












































tradicionalesrdquo




















101126science1257216





































































reditariosrdquo




101016jcell201412020



























claro














maacutes oxidativo























la













delicado











Referencias




net 2015 Jan 1511(2)e1004862 doi 101371

journalpgen1004862



1511(1)e1004908 doi 101371








Disord 2014 Oct 22172C472‐478 doi 101016

jjad201410034










2015 Jan 6 doi 101007s10815‐014‐0405‐y



drome de Alport



101136jmedgenet‐2014‐102822









Dec 10 pii S0002‐9440(14)00548‐3 doi 101016

jajpath201409004











eLife04316





mortalidad



S A 2015 Jan 12 pii 201417064








Genet 2015 Jan 12 doi 101038ng3177





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Noticias breves



tificial











101038nn3911











cuente





‐14‐0578














101038ejhg2014296





supervivencia



2)145‐60 doi 101016jcell201412006







(14)00526‐6 doi 101016jajhg201412020





15 pii S0002‐9297(14)00519‐9 doi 101016

jajhg201412013



del hiacutegado






jcell201411050






dad



2015 Jan 1529(2)171‐83 doi 101101

gad253591114



mas



101038gim2014202









doi 101111acer12624









ncomms6965








101136jmedgenet‐2014‐102656




ne




Exp Med 2014 Dec 15211(13)2617‐33 doi 101084

jem20140317






101016jcell201411042








2015 DOI 101073pnas1414593112









Jan 19 doi 101038ng3189








doi 101038ng3192





coacutegeno













(1) pii e02227‐14 doi 101128mBio02227‐14







220(6)979‐90 doi 101016jcmet201411004









101136jmedgenet‐2014‐102914











dad











en humanos






JCI79213





la especie humana



101126science1260419





2015 DOI 101016jcell201412016




















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cerebro humano



21 doi 101038nature14101






102418






ciones





101016jneuron201412029


Keppen‐Lubinsky




101016jajhg201412011





Genet 2015 Doi 101016jajhg201412014






Congresos







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neacutetica Humana




En este nuacutemero










tratamiento | 15


paclitaxel | 17








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En portada






































































EEUU)
















respecto




























tica cliacutenica





ucm407296htm




wwweshgorg5660html




jama201418135




jama201418145


















desconocidos






caacutencer



























































miento















doi101038ncomms6987


press2015150109html





Serrano
























































101172JCI78185

Afiliaciones




Antonio Maraver















camente





































































TICS114000663



disease





















































lipiacutedico

Referencias




2014‐102856 doi 101136jmedgenet‐2014‐102856




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Antonio Maraver















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newsletter 16 27-1-2015

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