niigb.ru...2020/02/18 · Выдвинутая им гипотеза о том, что ДР...

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение

«Научно–исследовательский институт глазных болезней»

На правах рукописи

Кулыбышева Валерия Сергеевна

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД В ОЦЕНКЕ РАННИХ СТРУКТУРНО-

ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СЕТЧАТКИ ПРИ САХАРНОМ

ДИАБЕТЕ

14.01.07 – глазные болезни

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

А.А.Гамидов

Москва – 2020

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений ………………………………………………………………4

Введение …………………………………………………………………… …….5

Глава 1. Обзор литературы ……………………………………………………..14

1.1 Эпидемиология сахарного диабета и диабетической ретинопатии….....14

1.2 Классификация диабетической ретинопатии ……………………………15

1.3 Патогенез морфологических изменений в сетчатке при сахарном

диабете ……………………………………………………………………..19

1.4 Взаимосвязь нервной и сосудистой систем сетчатки……..…………….20

1.5 Патогенез нейродегенеративных изменений нейросенсорного аппарата

глаза ………………………………………………………………………...24

1.6 Морфологические изменения сетчатки при сахарном диабете по данным

оптической когерентной томографии ……………………………………27

1.7 Функциональные нарушения нейросенсорного аппарата глаза при

диабетической ретинопатии …………………………………………. ….30

1.7.1 Микропериметрия …………………………………………………….30

1.7.2 Контрастная чувствительность ………………………………… ......33

1.7.3 Цветовое зрение ………………………………………………………35

1.7.4 Электроретинография ………………………………………………..37

Глава 2. Материалы и методы исследования ………………………………….43

2.1 Общая характеристика клинического материала ……………………….43

2.2 Офтальмологические методы обследования пациентов ……………….47

2.3 Методики статистического анализа полученных данных ………………51

Глава 3. Результаты исследований …………………………………………….54

3.1 Аутофлюоресцентная картина …………………………………………..54

3

3.2 Структурные изменения сетчатки по данным оптической когерентной

томографии ……………………………………………………………………..56

3.3 Исследование толщины хориоидеи у пациентов с СД 1 и 2 типа в

зависимости от длительности течения заболевания и наличия

микроангиопатии ……………………………………………………………….70

3.4 Показатели цветового зрения …………………………………………….72

3.5 Показатели контрастной чувствительности ……………………………..77

3.6 Показатели микропериметрии …………………………………………..82

3.7 Функциональные изменения сетчатки по данным

Электроретинографии …………………………………………………………..86

3.8 Влияние общесоматического статуса на течение ДР …..……………….97

Заключение ……………………………………………………………………..100

Выводы …………………………………………………………………………108

Практические рекомендации ………………………………………………….110

Список литературы …………………………………………………………….111

4

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГКС – ганглиозные клетки сетчатки

ДН – диабетическая нейропатия

ДР – диабетическая ретинопатия

КЧ – контрастная чувствительность

МП – микропериметрия

мф ЭРГ – мультифокальная электроретинография

НПДР – непролиферативная диабетическая ретинопатия

ОКТ – оптическая когерентная томография сетчатки

ПЭРГ – паттерн электроретинография

ПКЧ – пространственная контрастная чувствительность

СНВС – слой нервных волокон сетчатки

СД – сахарный диабет

ЦЧ – цветовая чувствительность

ЦЗ – цветовое зрение

ЭРГ – электроретинография

FLV – индекс фокальной потери ганглиозных клеток сетчатки

GLV – индекс глобальной потери ганглиозных клеток сетчатки

HbA1c – гликозилированный гемоглобин

5

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Сахарный диабет (СД) – одно из самых распространенных хронических

заболеваний в мире, признанное важнейшей медико-социальной проблемой

современности. По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2019

г. число людей, страдающих СД, увеличилось до 463 млн, в то время как в

1980 г. таких пациентов насчитывалось не более 108 млн человек [54]. По

прогнозам той же IDF, к 2045 г. число пациентов с СД может возрасти до 630

млн. Предполагается, что среди причин смертности во всем мире СД выйдет

на 7-е место.

Наиболее частым осложнением СД является диабетическая ретинопатия

(ДР), которая лидирует среди причин слепоты и слабовидения

трудоспособного населения [78]. По оценкам отдельных авторов,

приблизительно у 35% пациентов, страдающих СД, имеются признаки ДР

[149]. В РФ зарегистрировано более 600 тыс. человек с различными стадиями

ДР. Примерно каждый 5-й пациент (это около 17% больных с СД) имеет

проявления ДР. На 2017 г. у пациентов старше 18 лет с СД 1 типа

распространенность ДР составляла 38,3%, а у пациентов с СД 2 типа – 15%

[15, 16].

Существующие методы диагностики и лечения пациентов с диабетическим

поражением глаза ориентированы, главным образом, на поздние стадии

ретинопатии при уже имеющемся значительном снижении остроты зрения.

На сегодняшний день ни одна из используемых классификаций

диабетического поражения сетчатки не выделяет отдельно доклиническую

стадию ретинопатии. Однако в доступной литературе все чаще встречаются

данные, свидетельствующие о возможности развития нейродегенеративных

изменений сетчатки на раннем сроке СД. Поэтому возможность сохранения

высокого качества зрения при СД до манифестации изменений на сетчатке

является важным звеном в профилактике диабетической ретинопатии. С

6

учетом указанного представляется целесообразным использование

дополнительных методов диагностики для выявления ранних

(доклинических) функциональных и структурных изменений органа зрения

при СД. Из этого следует, что необходимы новые, более эффективные

диагностические подходы в системе профилактических мер,

способствующие выявлению предикторов ДР на ранних стадиях СД.

Традиционно ДР считается микрососудистым заболеванием. Однако

имеются сообщения, свидетельствующие о том, что при СД, помимо

изменений в микрососудах сетчатки, проявляющихся функциональными

изменениями эндотелия и перицитов, также поражаются другие клетки:

нейроны, мюллеровские клетки, астроциты и микроглиальные клетки. Еще в

1962 году J. Bloodworth опубликовал свои наблюдения, в которых исследовал

нейропатологические изменения в сетчатке при СД. Выдвинутая им гипотеза

о том, что ДР представляет собой комплекс дегенеративных изменений всех

структур сетчатки, вероятно, имеющих связь с метаболическими или

ферментативными нарушениями в клетках, но не связанных с

кровоснабжением, сохраняет свою актуальность[40]. В 1974 году S. Simonsen

[118] и в 1995 года C.Uccioli [133] выявили ранние изменения на

электроретинограммах пациентов с ДР. В 1987 году Dali обнаружил у

пациентов с СД изменения цветового зрения (ЦЗ) и контрастной

чувствительности (КЧ). В 1998 г. A.Barber опубликовал экспериментальную

работу, результаты которой указывали на увеличение дегенеративных

изменений нервных клеток сетчатки при СД. Автором было

продемонстрировано, что толщина внутреннего плексиформного и

внутреннего ядерного слоев уменьшается через 7,5 месяцев у крыс в

стрептозоциновой модели СД [34]. В 2010 году H.W van Dijk с соавторами с

помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) выявили дегенерацию

ганглиозных клеток у пациентов с СД. Такая же дегенерация была

обнаружена в ходе эксперимента у крыс с индуцированным стрептозоцином

СД.

7

Однако до сих пор неизвестно, поражает ли диабет напрямую функцию

нейронной сети сетчатки до начала изменений в гематоретинальном барьере.

До настоящего времени отсутствует комплексный подход при сравнительной

оценке результатов морфофункциональных исследований сетчатки при СД в

зависимости от длительности течения СД, наличия и степени проявления

микрососудистых нарушений. Результаты некоторых работ указывают на то,

что не у всех пациентов с СД 2 типа наблюдаются нейродегенеративные

изменения в сетчатке [109]. Поэтому выдвинуто предположение, что у

определенных групп пациентов нейродегенеративные изменения могут

являться предвестниками микрососудистых нарушений, а у других –

развиваться вне зависимости друг от друга.

Новым направлением в изучении зрительных функций при ДР на фоне СД

следует считать проведение исследований, использующих в своей основе

психофизические методы оценки зрительного восприятия. Изучение

контрастной чувствительности (КЧ) и цветового зрения (ЦЗ) имеют большую

прогностическую ценность в оценке заболеваний сетчатки. Тем не менее до

недавнего времени эти два психофизических теста довольно редко

применялись для обследования пациентов с СД. В 2014 г. группа авторов во

главе с Luciana Cristina провели измерения указанных визуальных

характеристик у пациентов с СД 2 типа без ДР и у пациентов с ее

начальными проявлениями. Измерение ЦЗ с помощью 100-оттеночного теста

показало нарушения у 44 пациентов из 50 без указания на нарушение

восприятия конкретных цветов. Результаты измерения КЧ показали, что у

пациентов с ДР контрастная чувствительность снижена на всех тестируемых

пространственных частотах по сравнению с пациентами без ДР.

В последнее время активно внедряется в практику такое исследование, как

микропериметрия (МП). Работы по использованию МП при диабетическом

поражении сетчатки немногочисленны и в основном связаны с

диабетическим макулярным отеком (ДМО). Тем не менее результаты

8

последних работ указывают на информативность данного метода и у

пациентов без явных признаков макулопатии.

Комплексный подход в изучении контрастной и цветовой чувствительности

с оценкой морфофункционального состояния сетчатки (ЭРГ, ОКТ,

микропериметрия) у пациентов с СД при непродолжительном течении

заболевания и без клинических проявлений на сетчатке (отсутствие

микроангиопатии) позволит внести вклад в исследование

нейрофизиологических аспектов диабетического поражения сетчатки.

Важным представляется определение степени морфофункциональных

нарушений со стороны нейросенсорного аппарата глаза в зависимости от

типа заболевания, длительности течения СД и наличия микрососудистого

поражения сетчатки, что позволит спрогнозировать возможность развития и

дальнейшего прогрессирования ДР, а также определить целесообразность

раннего назначения нейропротекторной терапии на доклинической стадии

заболевания.

Целью настоящей работы является комплексная оценка

морфофункционального состояния нейросенсорного аппарата глаза в

зависимости от типа и длительности течения сахарного диабета на стадии,

предшествующей клиническим проявлениям диабетической ретинопатии.

Задачи исследования:

1. Сравнить состояние ганглиозных клеток и нервных волокон сетчатки у

пациентов с СД 1 и 2 типа в зависимости от длительности течения, типа СД и

наличия или отсутствия микрососудистых нарушений с использованием

оптической когерентной томографии.

2. Оценить среднюю толщину слоев сетчатки в группах исследования (по

данным ОКТ).

3. Исследовать функциональные изменения нейросенсорного аппарата

сетчатки с помощью мультифокальной и паттерн электроретинографии в

9

зависимости от длительности течения, типа СД и наличия ДР (мфЭРГ,

ПЭРГ).

4. Изучить характер нарушений цветовой чувствительности в группах

сравнения. Определить наличие или отсутствие цветовой дискриминации в

синем, зеленом, красном диапазонах видимого спектра.

5. Сравнить степень снижения световой и контрастной чувствительности в

макулярной области у пациентов с СД 1 и 2 типа.

6. Изучить взаимосвязь между общесоматическим статусом пациентов c СД и

структурно-функциональными изменениями сетчатки на доклинической

стадии ДР.

7. Изучить взаимосвязь между полученными результатами исследований

морфофункционального состояния сетчатки, основанными на различных

диагностических подходах.

Научная новизна

Впервые на основании комплексного подхода, основанного на результатах

функциональных и морфологических исследований, проведенных на

большом количестве пациентов с различным типом СД, установлен характер

нейродегенеративных изменений сетчатки и их зависимость от

продолжительности заболевания и наличия/отсутствия микрососудистых

нарушений.

Определены функциональные предикторы ранних диабетических

повреждений нейросенсорного аппарата глаза на основании результатов

комплексного обследования с применением современных

высокотехнологичных методов диагностики.

Разработаны практические рекомендации для пациентов с СД без ДР и с

ранними микрососудистыми нарушениями.

10

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенные исследования показали высокую теоретическую и

практическую информативность комплексного обследования

морфофункционального состояния нейросенсорного аппарата глаза.

Определены предикторы ранних диабетических повреждений глаза в

группах с СД 1 и 2 типа.

Выявленное снижение контрастной и цветовой чувствительности у

пациентов с СД без ДР указывает на наличие функциональных нарушений

сетчатки еще до появления клинических признаков ДР.

По результатам ОКТ выявлено прогрессирующее снижение толщины

внутренних слоев сетчатки по мере развития ДР у пациентов с СД 1 и 2 типа.

При развитии нейродегенеративных изменений у пациентов с СД на

доклинической стадии наблюдается потеря ганглиозных клеток сетчатки.

При анализе функционального состояния сетчатки по данным мфЭРГ и

ПЭРГ было обнаружено значительное нарушение биоэлектрической

активности в наружных и внутренних слоях сетчатки.

Установлены множественные корреляционные зависимости между

морфологическими изменениями сетчатки и функциональными

нарушениями нейросенсорного аппарата глаза при СД.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось применение

комплекса методов научного познания. Диссертация выполнена в

соответствии с принципами научного исследования в дизайне

проспективного открытого сравнительного исследования с использованием

клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

11

Положения, выносимые на защиту:

1. Определены закономерности (по данным ОКТ) в виде истончения

сетчатки на доклинических стадиях заболевания преимущественно за

счет внутренних слоев в зоне фовеа и парафовеа у пациентов с СД.

Установлено, что НПДР при СД 1 типа сопровождается утолщением

сетчатки в зоне перифовеа. У пациентов с СД 1 и 2 типа установлено

истончение комплекса ганглиозных клеток сетчатки в верхнем и

нижнем сегментах на стадии, предшествующей клиническим

проявлениям ДР.

2. Показатель цветовой чувствительности может рассматриваться как

предиктор прогрессирования ДР. Риск развития НПДР увеличивается

более чем в 3 раза у пациентов с СД 1 типа при показателе цветовой

чувствительности > 24.

3. Установлена высокая корреляционная связь у пациентов с СД 2 типа

при НПДР между показателем ЦЧ и показателями мфЭРГ, что

указывает на высокий риск возможного прогрессирования ДР.

4. Значимое снижение КЧ практически на всех тестируемых

пространственных частотах (p<0,05) способствует правильному

составлению прогноза в отношении возможного прогрессирования ДР

на стадии, предшествующей клиническим проявлениям ДР.

5. Увеличение продолжительности СД достоверно влияет на показатели

микропериметрии, снижая световую чувствительность.

6. Выраженные нарушения биопотенциала внутренних и наружных слоев

сетчатки свидетельствуют о ранних нейродегенеративных изменениях

нейросенсорного аппарата глаза, ассоциированных с СД.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определена достаточным

и репрезентативным объемом выборок, использованием современных

методов исследования и подтверждена в процессе статистической обработки

12

материала. Анализ результатов исследования и статистическая обработка

выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных

данных. Научные положения и выводы, сформулированные в диссертации,

аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов

клинических исследований.

Основные положения диссертации обсуждены на XIV Научно-

практической конференции «Актуальные вопросы офтальмологии» (Москва,

2019), Международной конференции по офтальмологии «Восток-Запад»

(Уфа, 2019), 18-й Всероссийской научно-практической конференции с

международным участием «Современные технологии лечения

витреоретинальной патологии» (Светлогорск, 2020), заседании проблемной

комиссии ФГБНУ «НИИ глазных болезней» от 03.02.2019г.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в проведении клинических исследований,

апробации результатов исследования, подготовке докладов и публикаций по

теме диссертации. Обработка и интерпретация полученных результатов

выполнена лично автором.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику на кафедре глазных

болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова и в ФГБНУ «НИИГБ». В настоящее

время результаты исследования активно используются в работе при

обследовании пациентов с СД.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них – 3 в научных

журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов

и изданий, рекомендованных ВАК.

13

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из

введения, обзора литературы, материала и методов исследования,

результатов собственного исследования, заключения, выводов и списка

литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 24 таблицами.

Библиографический указатель содержит 156 источника (27 отечественных и

129 зарубежных).

14

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология сахарного диабета и диабетической ретинопатии.

Сахарный диабет (СД) – одно из самых распространенных хронических

заболеваний в мире, признанное важнейшей медико-социальной проблемой

современности. По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2019

г. число людей, страдающих СД увеличилось до 463 млн, в то время как в

1980 г. таких пациентов насчитывалось не более 108 млн. [54]. По прогнозам

той же IDF, к 2045 г. число пациентов с СД может возрасти до 630 млн.

Предполагается, что среди причин смертности во всем мире СД выйдет на

7-е место.

На начало 2019г., по данным Государственного регистра СД Российской

Федерации (РФ), число пациентов с СД составило 4,584 млн, из них 256 202

человек имели СД 1 типа, а 4,238 млн - СД 2 типа [8]. Сравним эти данные с

показателями 2010 г. В 2010 г. число зарегистрированных пациентов с СД

равнялось 3,163 млн человек. Сравнительная статистика демонстрирует

тенденцию к неуклонному и стремительному прогрессированию частоты

данного заболевания. Результаты исследования, представленные

Эндокринологическим научным центром свидетельствуют о том, что

истинная распространенность СД составляет более 7% населения РФ (9-10

млн человек) [8].

СД поражает как мелкие сосуды (микроангиопатия), так и магистральные

сосудистые стволы (макроангиопатия) [7]. К микрососудистым осложнениям,

которые наиболее часто приводят к инвалидизации и снижению качества

жизни, можно отнести диабетическую нейропатию и диабетическую

ретинопатию (ДР). ДР является ведущей причиной слепоты и слабовидения

среди трудоспособного населения [78]. По данным Всемирной Организации

Здравоохранения (ВОЗ), среди причин слепоты ДР занимает 4-е место, а

среди причин слабовидения находится на 5-й позиции. Согласно оценке

Международной федерации по профилактике слепоты (IAPB) в 2015г, число

страдающих ДР составляло 145 млн человек, при этом в 45 млн случаев

15

имела место угроза потери зрения [57]. На сегодняшний день около 5 млн

людей в мире лишены возможности видеть вследствие развития тяжелой ДР

[24, 86]. В среднем распространенность ДР у лиц с СД составляет 35% [149].

В РФ зарегистрировано более 600 тыс. человек с различными стадиями ДР.

Примерно каждый 5-й пациент (это около 17% больных с СД) имеет

проявления ДР. На 2016 г. у пациентов старше 18 лет с СД 1 типа

распространенность ДР составила 38,3%, а у пациентов с СД 2 типа – 15%

[15, 16]. За период 2013-2016гг. динамика развития ДР у пациентов с СД

имела тенденцию к уменьшению: СД 1 типа – 3830,9 -> 3805,9, СД 2 типа –

1586 -> 1497/10 тыс. взрослых. Также имеющиеся данные свидетельствуют о

выявлении ДР преимущественно на ранней стадии: непролиферативная ДР

СД1/СД2 – 71,4%/80,3%; препролиферативная стади ДР СД1/СД2 –

16,4%/13,8%: пролиферативная ДР СД1/СД2 – 12,1%/5,8% [16]. В период

2013-2016г. также отмечалось увеличение длительности заболевания до

диагностики первых клинических проявлений ретинопатии: при СД1с 9,6 до

13,1 лет, при СД2 с 6 до 9,1 лет.

1.2 Классификация диабетической ретинопатии.

В основе работы с пациентами с СД лежит своевременная диагностика

поражения органа зрения, точное классификационное определение

морфологических изменений и дифференцированный подход к лечению.

За долгие годы изучения СД российскими и зарубежными авторами было

предложено множество классификационных схем ДР, базирующихся на

различных критериях. Наиболее часто в клинической практике используется

одобренная ВОЗ классификация, которая была предложена E. Kohner и M.

Porta в 1991г. Классификация основана на последовательности

происходящих структурных изменений сетчатки [1, 105]. Она проста при

клиническом применении и четко отражает стадийность диабетического

поражения сетчатки. Согласно этой классификации выделяют 3 стадии ДР:

16

1. Непролиферативная ретинопатия (ДР I) – характеризуется

изменениями сетчатки в виде микроаневризм, небольших геморрагий в

центральной зоне или по ходу крупных вен, экссудативных очагов с

чёткими или расплывчатыми границами, локализующихся в

макулярной зоне.

2. Препролиферативная ретинопатия (ДР II) – определяется наличием

венозных аномалий (чёткообразность, извитость вен, наличие петель,

удвоение и/или выраженные колебания калибра сосудов), твёрдых и

«ватообразных» экссудатов, интраретинальных микрососудистых

аномалий (ИРМА), крупных ретинальных кровоизлияний.

3. Пролиферативная ретинопатия (ДР III) – характеризуется

распространением патологических изменений сетчатки. При данной

стадии имеются неоваскуляризация диска зрительного нерва и/или

сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело.

Однако в РФ рекомендовано использовать более модернизированную форму

вышеупомянутой классификации, которая была опубликована в клинических

рекомендациях «Алгоритмы специализированной медицинской помощи

больным сахарным диабетом» под редакцией акад. И.И. Дедова. Отличие в

том, что в данной классификации выделяют 4 стадии ДР: первые три

соответствуют классификации E. Kohner и M. Porta, а четвертая стадия –

терминальная – характеризуется неоваскуляризацией угла передней камеры

глаза, ведущая к возникновению вторичной глаукомы. Отличительная черта

модернизированной классификации в том, что отмечена следующая

особенность: на данной стадии происходит образование витреоретинальных

шварт, которые приводят к отслойке сетчатки.

Несмотря на простоту и удобство данной классификации, в крупных

клинических исследованиях целесообразно использование

17

классификационной схемы, основанной на Итоговой шкале тяжести ДР

(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study - ETDRS). Для определения

степени поражения сетчатки по указанной шкале в условиях

медикаментозного мидриаза проводится фоторегистрация глазного дна в 7

квадрантах, после чего выполняется оценка различных морфологических

изменений путем их подсчета по каждому глазу. В процессе подсчета

оцениваются микроаневризмы, микрогеморрагии, твердые экссудаты,

«ватные» мягкие экссудаты, аномалии калибра вен и артериол,

интраретинальные микрососудистые аномалии (ИРМА), фиброзная

пролиферация, неоваскуляризация, наличие и площадь макулярного отека [1,

27, 153]. Затем каждое изменение оценивается в баллах от 0 до 8. Оценка

тяжести ДР завершается суммированием баллов по каждому глазу. Шкала

ETDRS позволяет оценивать не только тяжесть ДР, но и стадию заболевания

(см.табл.№1).

Таблица 1. Классификация и клинические проявления диабетической

ретинопатии по ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, 1991)

[153].

Уровень по

ETDRS

Стадия ретинопатии Офтальмоскопическая картина

Непролиферативная диабетическая ретинопатия

10 Нет ретинопатии Изменения отсутствуют.

Может быть расширение венул

сетчатки.

14-35 начальная Незначительное количество

микроаневризм и микрогеморрагий.

Могут выявляться твердые и мягкие

экссудаты.

43 умеренная Один из признаков:

- умеренное количество микроаневризм

и микрогеморрагий;

- умеренно выраженные ИРМА в одном

квадранте.

47 выраженная Оба признака 43 уровня или один из

признаков: - множественные

микроаневризмы и микрогеморрагии в

двух-трех квадрантах; - множественные

зоны ИРМА в одном-трех квадрантах; -

четкообразность венул хотя бы в одном

квадранте.

18

53 тяжелая Сочетание двух-трех признаков 47

уровня или один из признаков: -

множественные микроаневризмы и

микрогеморрагии во всех квадрантах;

- выраженные ИРМА хотя бы в одном

квадранте; - четкообразность венул в

двух и более квадрантах.

Пролиферативная диабетическая ретинопатия

61 начальная Один из признаков: - фиброз на диске

зрительного нерва (ДЗН) или сетчатке

без неоваскуляризации.

- неоваскуляризация сетчатки меньше

половины площади ДЗН.

65 выраженная Один из признаков: -

неоваскуляризация сетчатки более

половины площади ДЗН;

- неоваскуляризация ДЗН менее трети

его площади;

- неоваскуляризация сетчатки менее

половины площади ДЗН без

неоваскуляризации ДЗН, но при

наличии преретинальной или

витреальной геморрагии площадью

менее 1,5 ДЗН.

71 тяжелая(высокого риска 1) Один из признаков: - преретинальная

или витреальная геморрагия площадью

более 1,5 ДЗН, - преретинальная или

витреальная геморрагия площадью

менее 1,5 ДЗН в сочетание с

неоваскуляризацией сетчатки более

половины площади ДЗН; -

преретинальная или витреальная

геморрагия площадью менее 1,5 ДЗН в

сочетании с неоваскуляризация ДЗН

менее трети его площади; -

неоваскуляризация ДЗН более трети его

площади.

75 тяжелая (высокого риска

2)

Неоваскуляризация ДЗН более трети

его площади и преретинальная или

витреальная геморрагия площадью

более 1,5 ДЗН.

81-85 далеко зашедшая Один и более признаков: - невозможно

оценить площадь неоваскуляризации; -

глазное дно офтальмоскопируется

частично или не офтальмоскопируется

в заднем полюсе; - преретинальная или

витреальная геморрагия в заднем

полюсе площадью более 4 ДЗН; -

ретиношизис в макулярной зоне.

90 Градация невозможна Глазное дно не офтальмоскопируется,

даже фрагментарно

19

1.3 Патогенез морфологических изменений в сетчатке при сахарном

диабете.

Длительное время считалось, что ДР – это поражение микроциркуляторного

русла сетчатки, развивающееся в результате гипергликемии. Считается, что

основная реакция микрососудов сетчатки при хронической гипергликемии –

потеря перицитов с образованием впоследствии неперфузируемых

капиллярных зон [47]. Однако сложное гистологическое строение сетчатки с

большим количеством нервных клеток позволило предположить наличие и

другого компонента в патогенезе заболевания [40, 41, 146]. Так, результаты

многочисленных работ последнего десятилетия указывают на присутствие

нейрональных механизмов в патофизиологии ДР [28, 116, 124].

Основоположниками данной теории явились J.Wolter и J.Bloodworth.

В 1961г. J.Wolter выявил у пациентов с СД нейродегенеративные изменения

сетчатки. В ходе исследования он наблюдал атрофию ганглиозных клеток

сетчатки (ГКС) и дегенерацию внутреннего ядерного слоя. Обнаруженные

изменения позволили предположить, что СД сопровождается апоптозом

нейронов, который является предвестником будущих микрососудистых

нарушений в сетчатке [146]. Позже, в 1962г., J.Bloodworth опубликовал

работу, в которой была описана гистологическая картина 295 случаев

изменений сетчатки при СД. Автором были выявлены изменения во

внутреннем плексиформном слое и ганглиозных клетках. Изучение

полученных срезов сетчатки демонстрировало наличие пикноза и

фрагментации ядра ганглиозных клеток, что, бесспорно, свидетельствовало

об апоптозе нейронов сетчатой оболочки глаза. Основываясь на этих данных,

автор выдвинул гипотезу: «ДР представляет собой комплекс дегенеративных

изменений всех структур сетчатки, возникающих, вероятно, вследствие

метаболических или ферментативных нарушений в клетках и, по всей

видимости, не связанных с кровоснабжением» [40].

С каждым годом нейродегенеративные изменения сетчатки на фоне СД

вызывают все больший интерес у ученых. Ретинологи из Канады во главе с

20

T. Scott, изучая крыс с моделированным СД, индуцированным

стрептозоцином, в 1986г. выявили изменения кровеносных сосудов, аксонов

и глиальных клеток зрительного нерва на 12 и 16-й неделе наблюдений [111].

Результаты исследования показали уменьшение числа нервных волокон, а

также увеличение количества глиальных клеток и их гипертрофию. Однако

при этом морфологических изменений в кровеносных сосудах выявлено не

было. К важнейшим достижениям указанной экспериментальной работы

относится выявленная зависимость прогрессирования нейродегенеративных

изменений в сетчатке от длительности СД, что служит неоспоримым

доказательством нейронального компонента в патогенезе ДР. Было

продемонстрировано, что у крыс с моделированным СД толщина

внутреннего плексиформного и внутреннего ядерного слоев уменьшается

через 7,5 месяцев после начала патологического процесса. Последнее

утверждение объясняется апоптозом ганглиозных и других нейрональных

клеток [26, 34].

Недавно Американская Ассоциация Диабета дала определение ДР как

высокоспецифичное тканеспецифичное нейроваскулярное осложнение,

включающее в себя прогрессирующее нарушение взаимодействия между

клеточными структурами сетчатки [120].

1.4 Взаимосвязь нервной и сосудистой систем сетчатки.

Микроциркуляторная часть сосудистого русла, нейроны сетчатки, глия и

микроглия взаимодействуют между собой, формируя нервно-сосудистый

аппарат, обеспечивающий нормальное протекание фотохимических и

биоэлектрических процессов в рецепторах сетчатки, а также участвующий в

рециркуляции нейротрансмиттеров и других процессах [96, 123]. Правильное

и сбалансированное участие перечисленных структур имеет важное значение

для нормального функционирования сетчатки и позволяет нейронам

внутренней оболочки глаза адаптироваться к различным патологическим

состояниям.

21

В сетчатке выделяют три слоя нервных клеток и два слоя синапсов [96].

Внешний ядерный слой содержит ядра фоторецепторов (палочки и

колбочки), которые отвечают за фототрансдукцию. Слой ганглиозных клеток

содержит ядра ганглиозных клеток, которые являются нейронами второго

порядка. Между наружным и внутренним слоем присутствуют биполярные

клетки, благодаря которым происходит контакт фоторецепторов и

ганглиозных нейронов. Расположенные там же горизонтальные и

амакриновые клетки осуществляют горизонтальную связь между всеми

клеточными элементами сетчатки [12, 74, 96]. Между ганглиозными

клетками и фоторецепторами находятся два слоя нервных сплетений с

множеством синаптических контактов. Они образуют наружный

плексиформный (сетчатый) и внутренний плексиформный (сетчатый) слои.

Наружный плексиформный слой обеспечивает связь между

палочками/колбочками и биполярными клетками, а внутренний

плексиформный – позволяет переключить сигнал с биполярных клеток на

ганглиозные нейроны, а также на амакриновые и горизонтальные клетки [74,

96].

В норме кровоснабжение сетчатки осуществляется из двух источников.

Первый – из бассейна центральной артерии сетчатки, обеспечивает питанием

внутренние слои; второй – хориокапилляры, он снабжает кровью наружные

слои (слой фоторецепторов, наружный ядерный и наружный сетчатый слои)

[12, 77, 96]. Выделяют два сосудистых сплетения сетчатки: поверхностное и

глубокое. Поверхностное сплетение находится в слое нервных волокон на

уровне ретинальных артериол и венул, а глубокое – между внутренним

ядерным и наружным плексиформным слоями. Последнее состоит

преимущественно из капилляров [77]. Можно выделить несколько

региональных анатомо-физиологических особенностей системы

кровообращения сетчатки, которые связаны с ее высокой метаболической

активностью. Во-первых, перфузионное давление в ретинальных сосудах

значительно выше, чем в других капиллярах большого круга

22

кровообращения. Во-вторых, отсутствуют анастомозы между хориоидальной

и ретинальной системой циркуляции крови. В-третьих, между

поверхностным и глубоким сосудистыми сплетениями, составляющими

ретинальную систему гемоциркуляции, сообщения нет. В-четвертых, в

сетчатке отсутствует лимфатическая система.

Возникающие при СД нейродегенеративные изменения усугубляют

функциональные нарушения, развивающиеся вследствие изменений

микроциркуляторного русла. К компонентам нейрососудистого аппарата

помимо нейронов, мюллеровских клеток, астроцитов и микроглии также

относятся клетки стенки микрососудов – эндотелиоциты и перициты [96].

Эндотелиальные клетки. Эндотелиальные клетки сосудов сетчатки

выстилают их внутреннюю поверхность, образуя полупроницаемый барьер

между просветом сосудов и собственно сетчаткой [102]. В ответ на

системные или местные химические колебания эндотелиальные клетки

выделяют вазоактивные вещества, вызывающие вазодилатацию или

вазоконстрикцию сосудов. В стрессовых условиях, таких как гипергликемия,

нарушаются плотные контакты между эндотелиальными клетками, в

результате чего повышается сосудистая проницаемость [73, 96].

Перициты. Считается, что перициты имеют решающее значение в

формировании гематоретинального барьера сетчатки и играют одну из

главных ролей в поддержании нервно-сосудистого аппарата глаза [73, 96]. От

эндотелиальных клеток перициты, как правило, отделяет базальная

мембрана, однако между ними осуществляется взаимосвязь за счет отверстий

в базальной пластинке [73]. Перициты экспрессируют рецептор фактора

роста тромбоцитов β (PDGFRβ) и CD146. В последних исследованиях было

отмечено, что перициты также экспрессируют нейронный/глиальный антиген

2 (NG2) [56]. Перициты участвуют в стабилизации эндотелиальных клеток,

регуляции кровотока, индуцируют изменение диаметра капилляров в ответ

на колебания нейротрансмиттеров [131]. Утрата перицитов – один из первых

характерных признаков ДР. Исследование сетчатки при СД в эксперименте

23

показало, что перициты гибнут первыми, и эта гибель происходит задолго до

повреждения эндотелиальных клеток [104].

Нейроны. Нейроны второго и третьего порядков непосредственно связаны с

капиллярами и участвуют в регуляции кровотока через глиальные клетки и

перициты. С помощью световой стимуляции происходит активация

ганглиозных и амакриновых клеток, в результате чего в прилегающих

глиальных клетках происходит увеличение внутриклеточного кальция (Са2+),

участвующего в регуляции нейрососудистых связей [96].

Мюллеровские клетки. Мюллеровские клетки встречаются только в сетчатке

и представлены во всех ее слоях. Имея тесную взаимосвязь с нейронами и

сосудами сетчатки, принимают участие в поддержании гемато-ретинального

барьера. [89, 96]. Наличие повреждения мюллеровских клеток является

ранним проявлением ДР, что, по мнению ряда авторов, впоследствии

приводит к сосудистой дисфункции [48, 79, 123]. В 1995г. была

опубликована новаторская работа H.Hammes et. al, которая показала, что

мюллеровские клетки, также как нейроны и микрососудистые клетки,

проявляют признаки апоптоза и повышают экспрессию промежуточного

глиофибриллярного кислого белка при развитии ДР у пациентов с СД. Более

поздние исследования подтверждают, что высокий уровень глюкозы в крови

индуцирует апоптоз в изолированных мюллеровских клетках человека и

крыс.

Астроциты. Астроциты участвуют в поддержании гематоретинального

барьера и имеют взаимосвязь с нейронами сетчатки и капиллярами [139].

Также как и мюллеровские клетки, они выполняют структурную и

метаболическую поддержку нейронов сетчатки. В ответ на нейрональную

активность астроциты способны выделять вазоактивные вещества (оксид

азота, простагландины), которые приводят к вазоконстрикции или к

вазодилатации.

Микроглия. Микроглия обнаруживается во всех слоях сетчатки. Однако

функции микроглии сетчатки до сих пор не исследованы. К микроглии в

24

настоящее время относят макрофаги центральной нервной системы [73].

Доказано, что, по крайней мере, часть из них является производными

стволовых клеток костного мозга. Также существует версия их

происхождения из мезенхимы зрительного нерва. В норме микроглиальные

клетки находятся в неактивном состоянии. Однако при СД или

инфекционном процессе происходит их активация. Предполагают, что

микроглия участвует в патогенезе ДР. Так, в 2000г. X.Zeng и соавторы

продемонстрировали, что всего через 1 месяц после развития у крыс СД,

индуцированного стрептозоцином, происходит активация и гипертрофия

микроглиальных клеток [154]. Кроме этого у пациентов с СД наблюдается

изменение формы клеток микроглии и увеличение их количества в сетчатке

[63, 106]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что активированная

микроглия усиливает продукцию реактивных форм кислорода (ROS),

способствуя апоптозу перицитов [52].

1.5 Патогенез нейродегенеративных изменений нейросенсорного

аппарата глаза.

На сегодняшний день выделяют несколько важных механизмов, которые

приводят к нейродегенеративному процессу в сетчатке при СД: накопление

внеклеточного глутамата, окислительный стресс, снижение

нейропротекторных факторов, синтезируемых сетчаткой. В 2014г. была

опубликована работа R.Simo, в которой была показана тесная взаимосвязь

микрососудистых и нейродегенеративных нарушений. Данная схема

показывает основные механизмы возникновения ДР (рис.1) [117].

Внеклеточное накопление глутамата. Нейротрансмиттер глутамат имеет

важное значение в передаче сигнала между нейронами. Однако чрезмерное

повышение его содержания на пресинаптическом уровне вызывает

нейродегенеративные изменения. Указанное состояние принято

характеризовать как эксайтотоксичность [117, 123, 155].

25

Рис.1. Основные механизмы возникновения диабетической ретинопатии

(схема).

В сетчатке пациентов с диабетом содержание глутамата возрастает в 1,6

раза [79]. Это связано с уменьшением активности и содержания

глутаминсинтетазы (Mizutani и соавт., 1998г.), а также значительным

снижением окисления глутамата в сетчатке пациентов с СД [81]. Избыточное

накопление глутамата в синаптической щели вызывает активацию

глутаматных рецепторов, таких как альфа-амино-3-гидроксил-5-метил-4-

изоксазол-пропионовая кислота (AMPA) и н-метил-д-аспартат (NMDA), что

приводит к неконтролируемому повышению уровня внутриклеточного Ca2+.

В свою очередь, избыточное накопление кальция внутри клетки активирует

ряд ферментов (протеазы, фосфолипазы, эндонуклеазы), запускающих

апоптоз [117, 123].

26

Окислительный стресс. Процесс образования свободных радикалов

является частью нормальной клеточной функции. Около 95% кислорода

используется в обменных процессах, оставшиеся 5% потребляемого

кислорода превращаются в реактивные формы кислорода [84]. Организм

имеет очень эффективную антиоксидантную систему, состоящую из

эндогенных ферментных ловушек, с помощью которых производится

детоксикация ROS. При патологических состояниях, таких как СД,

происходит дисбаланс между производством и детоксикацией свободных

радикалов. Это приводит к высокому уровню ROS в организме, тем самым

вызывая окислительный стресс. Реактивные формы кислорода влияют на

структуры других соединений, таких как дезоксирибонуклеиновая кислота

(ДНК), которая, в свою очередь, может способствовать развитию клеточной

или тканевой дисфункции [123]. Представлены новые данные, наглядно

свидетельствующие о том, что окислительный стресс влияет не только на

клетки микрососудов сетчатки, но и на нервные клетки, в частности

ганглиозные нейроны [61, 147].

Снижение нейропротекторных факторов. У пациентов с СД снижено

образование в сетчатке нейропротекторных факторов, таких как пигментный

фактор эпителиального происхождения (PEDF), соматостатин (SST),

интерстициальный ретинол-связывающий белок (IRBP), фактор роста нервов

(NGF) [84, 123]. PEDF, в основном синтезируемый пигментным эпителием

сетчатки, играет ключевую роль в гомеостазе сетчатки. Пигментный фактор

ингибирует ангиогенез и нейродегенерацию при СД [35] двумя способами:

1) путем повышения экспрессии глутамин-синтетазы, тем самым

предотвращая эксайтотоксичность [113]

2) путем снижения оксилительного стресса [152].

Было выявлено, что содержание IRBP у пациентов с СД снижается уже на

начальных стадиях, еще до обнаружения пролиферативных изменений.

Установлена связь данного процесса с нейродегенеративными изменениями

сетчатки [62]. SST, также как PEDF, синтезируется в пигментном эпителии

27

сетчатки, имеет антиангиогенные и нейропротекторные свойства. Снижение

синтеза соматостатина в сетчатке происходит на очень ранних стадиях ДР и

имеет связь с нейродегенерацией [47]. В 1995г. H.Hammes и соавторы

выявили, что в патогенезе ДР принимает участие и другой фактор

нейропротекции, а именно – фактор роста нервной ткани (NGF), имеющий

белковую природу [65]. В своей работе они показали, что использование

NGF в лечении крыс с индуцированным СД предотвращает апоптоз

ганглиозных клеток.

1.6 Морфологические изменения сетчатки при сахарном диабете по

данным оптической когерентной томографии.

Оптическая когерентная томография (ОКТ) является современным,

бесконтактным, неинвазивным методом, который позволяет визуализировать

различные структуры глаза, в том числе и сетчатку. В 1991 году в США

Carmen Puliafito совместно с Joel Shuman и David Huang впервые предложили

устройство для прижизненного исследования морфологии сетчатки и

описали принципы работы на нем. Позже, в 1996-1997 г., фирмой Carl Zeiss

Meditec был внедрен первый прибор в клиническую практику. ОКТ

позволяет визуализировать и количественно оценивать структуры сетчатки.

Принцип работы схож с В-сканированием с тем отличием, что при В-

сканировании используется принцип регистрации акустических волн, а при

ОКТ – принцип световой интерферометрии [36, 108].

Полученные изображения при ОКТ позволяют дать количественную оценку

слоям сетчатки, что невозможно сделать при непрямой офтальмоскопии при

использовании щелевой лампы [80, 97]. ОКТ является одним из главных

методов обследования пациентов с СД [23].

Результаты первых работ с использованием ОКТ показали, что ранним

признаком ДР является утолщение сетчатки. В одном из исследований у

пациентов с СД было отмечено утолщение сетчатки в верхне-носовом

квадранте [110]. M. Sugimoto (2005г.) выявил достоверное утолщение

28

сетчатки во всех квадрантах, а также уменьшение слоя нервных волокон

сетчатки (СНВС) в верхнем квадранте (p=0,03 и p=0,02) [125]. Схожие

результаты были получены у A.Araszkiewicz (2012г.), который обнаружил

утолщение слоев сетчатки в перифовеальной области, а также истончение

СНВС и сетчатки в парафовеальной зоне, что тесно коррелирует с

длительностью СД (r = -0.47, р<0.001) [30]. Автор указывает на

прогрессирование нейродегенеративного процесса при ДР, который

напрямую зависит от продолжительности СД. Тем не менее многие авторы

пришли к заключению, что у пациентов с СД происходит потеря

внутриретинальной нервной ткани, что приводит к истончению слоев

сетчатки. Наиболее выражено характер этого явления проявляется в

парацентральной области, так как в ней сосредоточено наибольшее

скопление нейроглиальных клеток [31, 39, 99]. Истончение СНВС также

является одним из характерных признаков нейродегенеративных изменений

сетчатки, диагностируемых на доклинической стадии СД [19, 82].

Одними из важных нейронов сетчатки считаются ганглиозные клетки.

Благодаря им информация, полученная от фоторецепторов через вставочные

нейроны, передается в таламус, гипоталамус и средний мозг [5].

Гистологическое исследование сетчатки глаза крыс с индуцированным СД

выявило патологические изменения во внутреннем сетчатом слое, ГКС и

СНВС. Изменение ГКС обнаруживается в виде отека ганглиозных клеток и

уменьшения их количества [3]. Результаты одного из недавних исследований

позволили выдвинуть предположение, что ГКС, расположенные в наружном

темпоральном секторе, наиболее восприимчивы к изменениям при диабете. У

пациентов с СД без ДР происходит значимое снижение толщины комплекса

ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) в указанных областях (p<0,001) [64]. Это

может быть использовано как биомаркер для идентификации нейрональных

повреждений сетчатки у пациентов с СД. Была выявлена значимая

отрицательная корреляция между снижением толщины сетчатки и ГКС и

длительностью СД (r = –0.238, p = 0.024; r = –0.252, p = 0.016), а также

29

отрицательная корреляция между уровнем гликированного гемоглобина и

истончением СНВС (r = –0.263, p = 0.012) [64]. Для больных с СД без

клинических проявлений на глазном дне характерны такие

морфометрические изменения, как истончение всех слоев сетчатки в

парафовеальной зоне и внутренних слоев в перифовеальной, что тесно

коррелирует с нарушением биоэлектрической активности сетчатки во

внутренних слоях [9, 11].

При обследовании пациентов с СД 1 и 2 типа с диагностированной ДР

H.W. van Dijk установил снижение толщины внутренних слоев сетчатки,

истончение ГКС, а также отметил уменьшение СНВС [135-138].

Аналогичных изменений у пациентов с СД без признаков ДР выявлено не

было, что позволило автору выдвинуть гипотезу о проявлении

нейродегенеративного процесса только на фоне имеющихся

микрососудистых повреждений. Однако спустя несколько лет было

установлено, что даже при отсутствии ДР регистрируется значительное

истончение СНВС и уменьшение ГКС в определенных участках макулярной

области [83, 145] Этим доказывается тот факт, что изменение нервной ткани

сетчатки происходит уже на доклинической стадии СД. В одной из

последующих работ было также выявлено статистически значимое снижение

толщины комплекса «ганглиозные клетки сетчатки+внутренний

плексиформный слой” у пациентов с НПДР (p<0.001). Кроме того,

отмечалось и уменьшение ГКС и СНВС у пациентов с СД без ДР в

локальных зонах макулы, по сравнению с контрольной группой, но в

меньшей степени [45].

В работах S.Vujosevic и E.Midena (2013г.) показана возможность

утолщения внутреннего ядерного и внутреннего сетчатого слоев сетчатки

при СД [145]. Предполагается, что утолщение внутренних слоев у пациентов

с НПДР происходит за счет гипертрофии мюллеровских клеток, которые

активируясь, запускают апоптоз нейронных клеток сетчатки [49, 79, 123,

151]. Выявление раннего поражения макулярной области на доклинической

30

стадии у пациентов с СД представляет повышенный интерес. Этот интерес

объясняется тем, что становится возможным назначить превентивное

лечение до манифестации ДР. Поэтому многочисленные работы направлены

на обнаружение морфологических изменений сетчатки у пациентов с СД без

ДР.

Таким образом, на сегодняшний день ОКТ является одним из ведущих

методов в офтальмологии, позволяющим оценивать изменение структуры

сетчатки in vivo у пациентов с СД.

1.7 Функциональные нарушения нейросенсорного аппарата глаза при

диабетической ретинопатии.

1.7.1 Микропериметрия.

Изучение морфологических изменений сетчатки не позволяет в полной мере

определить качество зрения. Благодаря применению функциональных тестов

стало возможным оценивать зрительные функции. Одним из

высокочувствительных методов, позволяющих выявлять порог

светочувствительности сетчатки в макулярной области, является

микропериметрия (МП). Важной особенностью исследования на

микропериметре является возможность проведения исследования под

визуальным контролем, позволяющим не только контролировать фиксацию

глаза пациента, но и оценивать степень снижения светочувствительности

макулярной области, связанной с изменением прозрачности оптических сред

[17, 85, 90].

Первым прибором, с помощью которого можно было составить карту

светочувствительности макулярной области, был сканирующий лазерный

офтальмоскоп (Scanning Laser Ophthalmoscope, SLO) фирмы Rodenstock.

Техника выполнения исследования на данном аппарате была трудоемкой и

не позволяла оценивать одни и те же стимулы при повторном исследовании

[60]. Следующим прибором, разработанным группой европейских ученых,

стал микропериметр MP-1 (Nidek, Италия) [85]. Его нововведение

31

заключалось в возможности отслеживать положение глаза, а также

выполнять цветное фотографирование глазного дна с последующим

наложением полученного изображения на карту светочувствительности

сетчатки. Однако максимальная интенсивность стимула, используемая в

данном приборе, составляла не более 130 кд/м2, что было меньше в несколько

раз, если сравнивать с аналогичными показателями, получаемыми с

помощью сканирующего лазерного офтальмоскопа и периметра «Humphrey».

Кроме того, у предъявляемых стимулов, используемых в МР-1, существовали

ограничения по амплитуде интенсивности [85].

Новейший прибор для выполнения МП «MAIA» («CenterVue», Италия),

вышедший в 2009г., использует принцип работы сканирующего лазерного

офтальмоскопа и имеет встроенный высокочастотный глазной трекер [85,

93]. Прибор позволяет визуализировать поле центральной области сетчатки

размером 36°×36°. Предъявляемые стимулы имеют высокую интенсивность

(до 318 кд/м2). Для тестирования используется ступенчатая стратегия

изменения яркости стимулов. В результате исследования на цветную

фотографию глазного дна накладывается карта светочувствительности

исследованной зоны сетчатки, оценивается стабильность точки фиксации

[17].

Результаты некоторых работ указывают на возможность снижения

светочувствительности сетчатки даже у здоровых людей, выявлена

зависимость указанного параметра от возраста [92, 122]. При этом влияния

фактора гендерных различий на показатели чувствительности замечено не

было [100].

Работ, посвященных исследованию светочувствительности сетчатки у

пациентов с СД представлено не так много. Основную часть пациентов,

обследуемых с этой целью, составляют пациенты с диабетическим

макулярным отеком (ДМО) [91, 144, 148]. У данных пациентов отмечается

выраженное снижение ретинальной чувствительности с образованием скотом

[91, 100, 144]. Результаты одной из таких работ не только показали

32

возможность снижения светочувствительности в макулярной области при

прогрессировании ДР, но и позволили выявить средние значения

светочувствительности сетчатки в фовеа как у здоровых лиц (16,68 ± 2,13

дБ), у пациентов с СД без ДР (14,73 ± 3,64 дБ), так и у пациентов при

появлении признаков ретинопатии (11,60 ± 5,76 дБ) (измерение проводилось

на микропериметре MP-1). Параллельно было зафиксировано появление

скотом при прогрессировании ДР и ухудшение стабильности точки фиксации

у пациентов с выраженной НПДР и ПДР [100]. Аналогичная работа

выполнялась под руководством Л.К. Мошетовой (2013). В ходе исследования

было выявлено достоверное уменьшение светочувствительности

центральной области сетчатки на 2 дБ у пациентов без видимых проявлений

ДР по сравнению со здоровыми пациентами (p<0.0001). Прогрессирующее и

более выраженное снижение ретинальной чувствительности отмечено в

группах пациентов с ДР с большой зависимостью от тяжести

патологического процесса (p<0.001) [20], тогда как в группах с СД без ДР

отмечается отсутствие достоверных различий со здоровыми людьми [87] или

незначительное снижение средней световой чувствительности сетчатки по

сравнению со здоровыми пациентами [95, 138].

Существует мнение, что длительность СД не влияет на изменение

чувствительности сетчатки. В то же время представленные отдельными

авторами данные указывают на возможность уменьшения показателей

ретинальной светочувствительности у пациентов с длительным течением СД

без ДР (средняя чувствительность составила 15,74 ± 3,74 дБ) по сравнению с

контрольной группой (17,70 ± 1,5 дБ соответственно) (р<0,003) [141]. Однако

тот же автор (A.Verma, 2012) в более поздней своей работе ставит под

сомнение такую зависимость [140]. Вероятно, представленные

противоречивые результаты могут быть связаны с включением в

исследование пациентов разных возрастных групп и возможным в связи с

этим снижением восприятия поставленных задач, связанных с проведением

МП у пациентов старшего возраста. Результаты некоторых работы

33

указывают не только на снижение средней световой чувствительности у

пациентов с СД без ДР, но и наличие выраженной корреляционной

зависимости данного параметра с уровнем гликированного гемоглобина

[112].

1.7.2 Контрастная чувствительность.

Метод исследования контрастной чувствительности (КЧ) приобретает все

большее значение в клинической офтальмологической практике, поскольку

его использование позволяет оценивать раннее снижение функциональной

активности зрительного анализатора. Метод определения КЧ является

доступным, не дорогостоящим и предельно простым для понимания. Так как

он обладает достаточно высокой информативностью, было предложено

ввести его в качестве скринингового метода в диагностике глазных

проявлений у пациентов с СД [70, 71].

В 80-е гг. в нашей стране по предложению профессора В.В.Волкова было

введено понятие «визоконтрастометрия» [4]. В настоящее время для

исследования КЧ используются специально разработанные атласы и

компьютерные программы. Оценка КЧ основана на способности различать

ахроматические или хроматические полосы (решетки) при плавном

синусоидальном изменении яркости. Ширина полос варьирует и выражается

в цикл/град. Для исследования используют пространственную частоту от 0,5

до 30 цикл/град. Полосы различаются не только по частоте, но и по

контрасту. В традиционной визоконтрастометрии обращают внимание на 3

основных диапазона пространственно-частотного спектра: низкие (0,5-1,0

цикл/град), средние (1,0-10,0 цикл/град) и высокие (10,0-30,0 цикл/град)

частоты. Центральная область сетчатки чувствительна ко всем

пространственным частотам, но именно она способна воспринимать высокие

частоты, тогда как периферия сетчатки чувствительна только к низким ее

значениям [6].

34

На рубеже 80-г гг. были опубликованы первые работы, в которых

сообщалось о снижении КЧ у пациентов с СД [50, 68, 94, 119]. В одном из

исследований (S.Sokol, 1985) у пациентов с инсулинонезависимым СД без ДР

отмечено снижение КЧ на высокой пространственной частоте (22 цикл/град),

при выявлении начальной ДР определялось снижение КЧ на всех

тестируемых пространственных частотах, тогда как у пациентов с

инсулинозависимым СД без ДР КЧ не отличалась от здоровых пациентов

[119]. Противоположные результаты были получены G. Trick, которым

изучалась взаимосвязь между изменением цветового зрения и снижением

контрастной чувствительности у пациентов с СД без ДР и с минимальными

ее проявлениями [130]. Практически у всех пациентов с СД наблюдалось

нарушение цветового восприятия и снижение контрастной чувствительности.

Снижение показателей КЧ у пациентов без ДР отмечено лишь в 5,4%. При

легкой или умеренной ДР значительные изменения, отражающиеся в

показателях психофизических тестов, имели место в 10% случаев. Данные

нарушения наблюдались вне зависимости от типа СД. В результате

исследования была установлена отрицательная корреляционная зависимость

между снижением КЧ и продолжительностью СД [130]. При обследовании

детей и подростков с СД 1 типа также прослеживалась прямая зависимость

снижения КЧ от длительности течения диабета: до 5 лет – у 1,5% пациентов,

после 15 лет – у 23% [75]. Наиболее значимое различие КЧ по сравнению со

здоровыми пациентами наблюдалось на низкой и высокой пространственной

частоте, что свидетельствовало о поражении сетчатки в зоне фовеа и

перифовеальной области [75, 76]. Выраженное снижение КЧ на высоких

пространственных частотах является важным диагностическим критерием в

оценке снижения зрения у пациентов с СД при прогрессировании ДР [127], в

то время как у пациентов с СД без клинических проявлений ретинопатии

отмечается равномерное снижение параметров КЧ на всех тестируемых

пространственных частотах [107].

35

В новаторской работе A.Verrotti была доказана взаимосвязь между

изменением КЧ и уровнем компенсации СД. После улучшения

метаболического состояния у пациентов без ДР и с ее минимальными

проявлениями отмечено улучшение контрастной чувствительности на тех

пространственных частотах, на которых раннее выявлялись нарушения (18

цикл/град), тогда как при более тяжелых – непролиферативной и

пролиферативной стадиях ДР положительная динамика не прослеживалась

[142].

В отечественной литературе приводятся результаты исследовательских

работ, также указывающие на снижение показателей КЧ на высоких частотах

у пациентов с СД без признаков ДР и на всех пространственных частотах при

НПДР [21]. В.Ю.Евграфов (1996г.), О.В.Недзвецкая (2001г.),

Н.В.Бесхмельницына (2005г.) обследуя пациентов с СД, выявили нарушение

КЧ на высоких пространственных частотах у больных без ДР и на всех

проверяемых частотах при НПДР [3, 78].

1.7.3 Цветовое зрение.

На протяжении более чем 50 лет для выявления нарушений цветоощущения

используются различные методы: псведоизохроматические таблицы

(Рабкина, Ишихара), панельные тесты (15-,85-,100-оттеночные), цветовая

статическая кампиметрия. Наиболее часто в исследованиях применяется 100-

оттеночный тест Фарнсворта-Манселла. Он основан на способности

выявлять различия между определенными цветами и незначительными

изменениями оттенка заданного цвета. Данный тест широко используется не

только офтальмологами, но и психиатрами, неврологами, нейрохирургами,

эндокринологами и многими другими специалистами. У человека цветовые

ощущения формируются определенными отделами центральной нервной

системы. Дефекты цветового зрения могут иметь врожденный или

приобретенный характер. Приобретенные формы аномального

цветовосприятия могут быть связаны с патологией макулярной области,

36

зрительного нерва, функциональными и органическими изменениями в

области зрительных центров коры головного мозга.

Многие исследователи склоняются к мнению, что нарушение

цветоощущения является одним из частых признаков, сопровождающих

течение СД. Первые упоминания об изменении цветоощущения у пациентов

с СД приходятся на 1970г. Именно тогда P.Kinnear и R.Lakowski выявили

значительные нарушения в восприятии сине-желтого и сине-зеленого

спектра у пациентов с ДР по сравнению со здоровыми людьми [72]. Позже,

P.Aspinall с соавт. доказали, что предиктором развития ДР может служить

дискриминация желтого цвета, выявленная у пациентов с СД без

клинических проявлений ретинопатии [32]. Используя 100-оттеночный тест

была выявлена сине-желтая дисхроматопсия у 66,5% пациентов с СД, что

предшествовало развитию ДР в 55% случаев [33]. Поэтому было предложено

использовать методику изменения цветовосприятия в качестве мониторинга

для выявления ретинопатии [33, 134]. Противоречивые результаты,

полученные в других работах, позволили выявить нарушение

цветоощущения у больных с СД, но без конкретных цветовых предпочтений

[29, 130]. Во многих работах отмечено, что снижение цветоощущения

напрямую связано с продолжительностью СД [33, 55, 58]. Различные

исследования показали, что у пациентов с ДР ухудшение цветоощущения

возрастает не только с прогрессированием ретинопатии, но и с

возникновением диабетического макулярного отека [42, 58].

В 2002 году группой ученых во главе с T.Sun опубликована работа,

основанная на анализе ретроспективного материала, результаты которого

подтвердили наличие цветовой дискриминации не только у пациентов с ДР,

но и у больных с СД без сосудистых изменений в сетчатке [126]. Схожие

результаты были получены в работе O.Andrade (2014). Подобное заключение

делается и другими авторами, согласно которому выявляемое нарушение

цветоощущения при СД может иметь место как у пациентов без признаков

ДР, так и при наличии явлений НПДР. При этом глаза с НПДР имеют, как

37

правило, более выраженные нарушения цветовосприятия [29]. Однако не

всем ученым удается наблюдать подобные нарушения. Так, в работе

А.Лисочкиной (2004), в которой оценивались функциональные изменения у

пациентов с СД 1 типа, нарушение цветовосприятия на ранних стадиях ДР

выявить не удалось, а при НПДР подобные изменения восприятия цвета

выявлялись лишь у 2 из 48 больных, что, по мнению автора, могло носить и

вовсе врожденный характер.

1.7.4 Электроретинография (ЭРГ).

Электроретинография (ЭРГ) широко используется в офтальмологической

практике для функциональной оценки состояния сетчатки глаза. Клиническая

ЭРГ позволяет объективно оценивать ранние изменения в структуре

сетчатки, определять степень выраженности и распространенность

патологического процесса. Благодаря тому, что электрофизиологические

методы отличаются неинвазивным характером, обладают высокой степенью

объективности и достоверности, позволяя выполнять точный

количественный анализ, они получили широкое распространение, как в

клинической практике, так и в научно-исследовательской работе

(Кравков С.В.,1950; Богословский А.И., 1968) [22, 112, 133].

ЭРГ регистрирует электрическую активность сетчатки в ответ на

стимуляцию светом определенной интенсивности. Методика ЭРГ достаточно

известна: на роговицу пациента помещается контактная линза, в которую

встроен отводящий активный электрод, на виске пациента располагают

электрод сравнения (референтный электрод). В ответ на световое

раздражение регистрируется биоэлектрический импульс, записываемый

осциллографом в виде кривой (L. A. Riggs, 1941 г).

Долгое время считалось, что ЭРГ является неинформативным методом

исследования в отношении пациентов с СД, поскольку классические ЭРГ-

компоненты, такие как а-волна и b-волна, остаются нормальными у

пациентов на ранних стадиях ДР (Karpe, 1945). Однако в более поздних

38

работах все чаще стало встречаться упоминание о разнообразных изменениях

параметров ЭРГ. Так, в 1962 году D.Yonemura сообщил о возникновении

серии ритмических всплесков, которые впоследствии были названы

осцилляторными потенциалами (ОП), накладывающимися на восходящую

ветвь b-волны ЭРГ в ответ на интенсивную вспышку. Далее сообщалось об

уменьшении этих вспышек у пациентов с ранней ДР и без ДР [150].

Замечено, что у пациентов с СД без ретинопатии отмечается достоверное

снижение амплитуды a- и b-волны, а также удлинение латентности, что

свидетельствует о раннем проявлении нейродегенеративных процессов в

разных слоях сетчатки [10, 13, 14]. При выполнении простых

электрофизиологических тестов наблюдается изменение амплитуды b-волны

скотопической ганцфельд ЭРГ (отражает функциональное состояние

биполярных клеток), а также удлиняется латентность ОП (отражает

взаимосвязь амакриновых клеток и биполярных/ганглиозных) (Coupland,

1987; Hardy, et al., 1995; Juen and Kieselbach, 1990; Shirao, et al., 1991;

Yonemura and Kawasaki, 1978).

На сегодняшний день по результатам многих исследований доказано, что

изменение ОП является чувствительным показателем у пациентов с

диабетом. С помощью измерения ОП можно выявить отклонения в

функционировании внутренних слоев сетчатки [43, 44, 66, 69, 115]. Данный

вид ЭРГ используется не только для обнаружения ранних диабетических

изменений, но и для прогнозирования ДР [44, 118]. Изменение компонентов

ЭРГ при СД зависит от выраженности ишемии, вовлечения в процесс

наружных и внутренних слоев сетчатки, степени повреждения нейронов ее

центральных и периферических отделов [37, 38].

Ганцфельд ЭРГ отражает активность всей сетчатки, поэтому, если

область поражения небольшая по площади или носит локальный характер, то

указанные изменения остаются незамеченными. В 1992 г. Эрихом Саттером

была разработана мультифокальная электроретинография (мфЭРГ) [128],

позволяющая оценивать функциональное состояние различных участков

39

сетчатки в пределах макулярной области (с охватом ≈23°) [18]. МфЭРГ

выстраивает трехмерную карту, отображающую топографию

биоэлектрической активности макулярной области сетчатки. Различным

участкам центральной области сетчатки за короткий промежуток времени

предъявляются световые стимулы, в ответ на которые регистрируются

биоэлектрические импульсы первого и второго порядка мфЭРГ.

Биоэлектрическая активность макулы зависит от функционального состояния

биполярных клеток и фоторецепторов. Для выявления характера нарушения

в сетчатке проводят оценку биопотенциала в 5-ти кольцах стимулируемого

поля зрения с радиусами 0-1,9°; 1,9-6,3°; 6,3-11,5°; 11,5-17,8°; 17,8-25°

соответственно [37].

МфЭРГ является наиболее чувствительным и информативным методом

определения функционального состояния центральной зоны сетчатки.

Используя данное электрофизиологическое исследование, можно

обнаружить субклиническую локальную дисфункцию сетчатки при СД [25,

59]. Большинство исследователей склоняются к тому, что у пациентов с

НПДР при анализе данных мфЭРГ наблюдается снижение амплитуды

ответов первого и второго порядка, удлинение их латентности [59, 67, 101,

109]. У пациентов с СД без ДР определяются аналогичные, но менее

выраженные изменения [59, 114].

В имеющихся единичных работах отсутствует указание на наличие

достоверных различий по амплитуде биопотенциалов сетчатки (по данным

мфЭРГ) между группой пациентов с СД и здоровыми людьми [129]. Авторы

предполагают, что это может быть связано со специфичностью набранной

группы (пациенты подросткового возраста с диабетом 1 типа). В то же время

увеличение латентности у больных с СД свидетельствует об имеющихся

нарушениях во внутренних слоях сетчатки. В других работах приводятся

данные о различиях по плотности и амплитуде биопотенциала сетчатки в

зависимости от типа диабета [67]. В отдельных исследованиях сообщается об

увеличении амплитуды биопотенциала в компонентах первого и второго

40

порядка у пациентов с СД, однако также наблюдается и удлинение

латентности при прогрессировании ДР [132]. Авторы приходят к

заключению, что это может быть связано с усилением кровотока в сосудах

сетчатки вследствие их аномальной ауторегуляции.

Большинство исследований, занимающихся изучением функциональных

нарушений глаза при СД, приходят к единому мнению о том, что при

формировании нейродегенеративных изменений, ассоциированных с СД,

происходит снижение плотности и амплитуды мфЭРГ с одновременным

удлинением латентности. Было предложено использоваьть мфЭРГ в качестве

мониторинга функционального состояния сетчатки у больных с СД [98].

В 60-х годах L.Riggs предложил использовать паттерн-ЭРГ (ПЭРГ) для

диагностики заболеваний, при которых поражен третий нейрон. Благодаря

использованию паттерн-стимулов в виде шахматного поля при временном

его изменении, но при постоянной средней яркости появилась возможность

оценивать такие нервные элементы сетчатки, как биполярные и ганглиозные

клетки. ПЭРГ позволяет определять активность той области сетчатки,

которая непосредственно стимулируется в текущий момент времени, отражая

функциональное состояние ганглиозных клеток сетчатки. Таким образом,

ПЭРГ является объективным методом, показывающим состояние внутренних

слоев сетчатки в пределах макулярной области.

По данной теме написано небольшое количество научных работ.

Встречающиеся в литературе данные указывают на то, что у пациентов с СД

при НПДР или при отсутствии клинических микрососудистых изменений на

сетчатке выявляется достоверное снижение амплитуды P50 и N95 ПЭРГ [46,

51, 53, 83, 121]. Исследование, проведенное T. Zhu, позволило выявить

значительное уменьшение амплитуды ПЭРГ, достоверно коррелирующее с

потерей ганглиозных клеток сетчатки [156]. Поэтому предполагается, что

ответ ПЭРГ может напрямую зависеть от активности ганглиозных клеток.

Следовательно, при уменьшении количества указанных клеток снижаются

параметры ПЭРГ. В некоторых работах отмечено, что существует обратная

41

корреляционная взаимосвязь между амплитудой ПЭРГ и

продолжительностью СД [53]. При развитии ДР у пациентов с СД отмечается

прогрессивное снижением параметров ПЭРГ [88, 103].

Таким образом, изменение компонентов ПЭРГ на ранних стадиях ДР

свидетельствуют о дисфункции внутренних слоев сетчатки у пациентов с СД.

Заключение.

Анализ представленного обзора литературы позволил сделать заключение о

следующем:

- ДР может считаться не только микрососудистым, но и

нейродегенеративным заболеванием глаза. Во многих исследованиях

показано, что СД нарушает функцию нейронной сети сетчатки еще до того,

как она может пострадать от изменений проницаемости гематоретинального

барьера. Концепция нейродегенерации, как раннего компонента ДР, является

основанием для исследования альтернативных методов лечения, в целях

предотвращения потери зрения при СД.

- для более полного и правильного понимания патогенеза ДР требуется

использование базы данных, в которой учитывались бы возрастные

особенности пациентов с ДР, длительность заболевания и уровень

компенсации СД, результаты морфологического исследования структуры

сетчатки на основе ОКТ, а также общепризнанные классификационные

признаки, указывающие на стадию и тяжесть диабетических проявлений со

стороны сетчатки. Это позволит сформулировать более точную и полную

картину патогенеза нейродегенерации при СД.

- использование МП в диагностике раннего диабетического поражения

глаза представляет особую значимость, поскольку данный метод позволяет

оценить функциональное состояние макулярной области. Результаты

существующих работ не позволяют в достаточной мере получить

полноценную картину функциональных нарушений органа зрения при СД. В

доступной литературе отсутствуют работы, предлагающие комплексный

42

подход к изучению нарушений светочувствительности сетчатки у пациентов

с СД 1 и 2 типа.

- представленные в обзоре результаты данные могут свидетельствовать о

том, что оценка контрастной чувствительности и цветового зрения могут

использоваться в качестве мониторинга для выявления нарушений

зрительных функций у больных с СД. На сегодняшний день имеющиеся в

литературе данные не позволяют с полной уверенностью свидетельствовать о

различиях в свето- и цветовосприятии в зависимости от тяжести и

длительности поражения сетчатки при СД. Поэтому является бесспорной

необходимость в дополнительном изучении возможностей использования

существующих психофизических тестов для повышения их специфичности и

чувствительности при оценке тяжести ДР и определения ее зависимости от

длительности патологического процесса.

- встречающиеся в литературе противоречивые результаты

электрофизиологических исследований требуют более подробного изучения,

поскольку при трактовке результатов функционального состояния сетчатки

по данным мфЭРГ и ПЭРГ не всегда принимаются во внимание тип СД,

продолжительность заболевания, степень компенсации СД, возраст

пациентов.

В представленной зарубежной и отечественной литературе существует

небольшое количество работ, посвященных комплексной оценке

морфологических и функциональных нарушений в зрительном анализаторе

при СД. Это побуждает к поиску новых приемов с использованием

различных диагностических тестов для раннего выявления изменений

нейросенсорного аппарата глаза и прогнозирования течения ДР.

43

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данное исследование было проведено в 2016-2019гг. Клинические

исследования выполнялись на базе ФГБНУ «НИИ Глазных болезней».

2.1. Общая характеристика клинического материала.

Клиническое исследование включало анализ данных 93 пациента (186 глаз),

из них с СД 1 типа – 86 глаз, с СД 2 типа – 56 глаз, составившие 1 и 2

группы, а также здоровые лица – 44 глаза (группа контроля).

Критерием отбора в группы с диабетом служило отсутствие признаков

микрососудистых нарушений на глазном дне (без ретинопатии) или наличие

незначительного количества микроаневризм/микрогеморрагий (начальная

НПДР, Шкала тяжести ДР Американской академии офтальмологии, 2014),

что соответствует 14-35 уровню по ETDRS. Диагноз выставлялся на

основании результатов биомикроофтальмоскопии на щелевой лампе в

условиях медикаментозного мидриаза и аутофлюоресценции.

Критерии исключения из исследования:

• неспособность соблюдения требований, предъявляемых к проведению

исследования

• наличие системных заболеваний, которые могли бы повлиять на

результаты исследования

• наличие глаукомы

• наличие иной патологии глазного дна (макулярный отек,

эпиретинальный фиброз, влажная или сухая форма возрастной

макулярной дегенерации и др.)

• интраокулярные хирургические вмешательства

• лазеркоагуляция сетчатки в анамнезе

• непрозрачность оптических сред (помутнение роговицы, хрусталика)

• наличие рефракции >±3,0 дптр

• острота зрения по десятичной шкале с коррекцией <1,0

44

• наличие врожденной цветоаномалии

• возраст более 60 лет

• прием лекарственных препаратов, которые потенциально могли бы

ухудшить остроту зрения или повлиять на результаты исследования

• любые другие глазные заболевания, которые могут повлиять на анализ

результатов.

На момент осмотра в состоянии удовлетворительной компенсации с

уровнем гликированного гемоглобина, приближенным к целевым значениям,

находились пациенты с СД 1 и 2 типа с длительностью заболевания до 1 года

(СД 1 - 7,9±2,9; СД 2 - 7,9±3,3) (таблица 1). В остальных подгруппах в

большинстве случаев имела место условная декомпенсация по углеводному

обмену, наиболее выраженная в подгруппах с НПДР (СД 1 - 8,9±2,1; СД 2 -

10,0±1,0). С учетом ранее опубликованных данных, в которых представлена

градация диабетических проявлений в зависимости от уровня компенсации

HbA1c, все пациенты с СД 1 и 2 типа были разделены в зависимости от

уровня компенсации углеводного обмена: средний HbA1c со значениями

выше 7,0% считался признаком условной декомпенсации (Дедов И.И. с

соавт., 2019) (табл.1).

В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что при

длительности СД до 1 года риск развития ДР минимальный: при СД 1 типа –

3,2%, при СД 2 типа – 2,5%. Через 5 лет после начала заболевания риск

формирования ДР увеличивается почти в 5 раз (Липатов Д.В., 2018). Поэтому

пациенты с СД были разделены на подгруппы в зависимости от типа диабета,

длительности течения заболевания и наличия/отсутствия микрососудистых

нарушений (табл.2).

45

Таблица 2. Распределение пациентов по подгруппам.

СД 1 тип СД 2 тип Контроль

Без ДР (СД до 1

года)

Подгруппа 1.1

22 глаза

45% мужчин

55% женщин

ср.возраст – 30,0±8,7

ср. HbA1c – 7,9±2,9

54,5% HbA1 < 7,0%

45.5% HbA1 > 7,0%

длительность СД –

0,5±0,3 года


24глаза

66% мужчин

34% женщин


ср. HbA1c – 7,9±3,3

75% HbA1 < 7,0%

25% HbA1 > 7,0%


0,3±0,3 года

44 глаза

32% мужчин

68% женщин

ср. возраст -

36,9±12,3

ср. HbA1c – в

пределах

референтных

значений

Без ДР (СД от 4

до 8 лет)


28 глаза

22% мужчин

78% женщин


ср. HbA1c – 8,0±1,6

21,5% HbA1 < 7,0%

78,5% HbA1 > 7,0%


5,8±1,8


16глаз

50% мужчин

50% женщин


ср. HbA1c – 8,1±1,7

37,5% HbA1 < 7,0%

62,5% HbA1 > 7,0%


5,5±1,6

НПДР Подгруппа 1.3

36 глаз

34% мужчин

66% женщин


ср. HbA1c – 8,9±2,1

11% HbA1 < 7,0%

89% HbA1 > 7,0%


18,6±6,5


16глаз

50% мужчин

50% женщин


ср. HbA1c – 10,0±1,0

100% HbA1 > 7,0%


12,0±5,5

46

На момент обследования у части пациентов выявлялась сопутствующая

патология. В таблице 3 представлены осложнения, имеющиеся у пациентов с

СД 1 и 2 типа на момент исследования. Из приведенных данных следует, что

наиболее часто у пациентов с СД в качестве сопутствующего осложнения

определяется нефропатия и периферическая полинейропатия, что

практически сопоставимо с частотой НПДР. У всех пациентов артериальная

гипертензия была компенсирована до уровня целевых значений (≤130/90

мм.рт.ст) приемом гипотензивных лекарственных препаратов. Все пациенты

с СД, имеющие осложнения, наблюдались эндокринологом, неврологом,

кардиологом, а также получали рекомендации по контролю показателей

углеводного и липидного обмена. На момент исследования в качестве

сахароснижающей терапии все пациенты с СД 1 типа получали инсулин, в

группе с СД 2 типа 11 человек принимали инсулин, а 17 пациентов –

таблетированные формы сахароснижающих препаратов (метформин,

глюкофаж, галвус, амарил, сиафор).

Таблица 3. Сопутствующие осложнения у пациентов с СД 1 и 2 типа.

Сопутствующие

осложнения

Кол-во пациентов с СД 1 тип Кол-во пациентов с СД 2 тип

1.1 1.2 1.3 2.1 2.2 2.3

Артериальная

гипертензия

- 4 3 8 7 7

Нефропатия - 6 16 4 3 7

Периферическая

полинейропатия

1 11 18 7 8 8

Дислипидемия 2 1 6 5 4 7

Автономная

нейропатия(кардиальная

форма)

- 5 12 - - -

Без осложнений 9 1 - 1 - -

47

2.2. Офтальмологические методы обследования пациентов.

Всем пациентам проведено стандартное офтальмологическое обследование:

рефрактометрия, визометрия с максимальной коррекцией остроты зрения,

тонометрия, осмотр глазного дна в условиях медикаментозного мидриаза с

использованием метода биомикроофтальмоскопии на щелевой лампе.

Помимо традиционного офтальмологического обследования всем

пациентам выполняли: аутофлюоресценцию, ОКТ, оценку контрастной и

цветовой чувствительности, микропериметрию, мфЭРГ и ПЭРГ,

При сборе анамнеза учитывали тип и длительность течения СД,

получаемую терапию, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c),

имеющиеся сопутствующие осложнения.

Аутофлюоресценцию выполняли на конфокальном сканирующем лазерном

офтальмоскопе, приборе HRA-2 «Heidelberg Engineering» (Германия).

Исследование выполняли в режиме коротковолновой аутофлюоресценции

(АФ 787 нм). При проведении АФ делался акцент на наличие или отсутствие

микроаневризм, микрогеморрагий, твердых экссудатов.

Для оценки структурных изменений слоев сетчатки всем пациентам была

выполнена ОКТ сетчатки и зрительного нерва (ЗН) с помощью

спектрального ретинотомографа RTVue-100 (США). В работе использованы

следующие протоколы: Cross Line, ММ5, 3D Macular, ONH, 3D Disc, GCC.

Проведено картирование толщины сетчатки в девяти зонах (фовеа, пара-,

перифовеа), диска ЗН ( протоколы 3D Disc и ONH). Определяли общую

толщину сетчатки, толщину внутренних и наружных слоев в зоне фовеа

(окружность диаметром 1 мм), пара- и перифовеа (диаметр 3 и 5 мм

соответственно), толщину комплекса ганглиозных клеток сетчатки (ГКС)

(протокол GCC), объем глобальных (GLV) и фокальных (FLV) потерь ГКС,

толщину слоя нервных волокон сетчатки (СНВС).

Параметр FLV представляет собой среднее значение отклонения от

нормативных показателей для областей с существенными потерями, т.е. те,

которые превышают на 65% величину стандартного отклонения для данной

48

точки. Уровень фокальных потерь комплекса ГКС (в %) характеризует

глубину потерь. Объем глобальных потерь (в %) определяется как сумма всех

относительных дефектов в отношении общей площади карты измерений, т.е.

усредненное значение, позволяющий оценить диффузные потери комплекса

ГКС (см. рис.2).

Рисунок 2. Анализ средней толщины ганглиозных клеток и слоя нервных

волокон сетчатки.

Для расчета толщины хориоидеи выполняли два перпендикулярных скана с

пересечением в фовеалярной области в режиме Cross Line. Проводили

ручную сегментацию по линии, соответствующей мембране Бруха, и

гиперрефлективной линии кнаружи от слоя крупных хориокапилляров, что,

предположительно, является границей между хориоидеей и склерой. За

фовеолярную толщину хориоидеи принимали два измерения в зоне фовеолы

в горизонтальном и вертикальном срезах.

49

Цветовое зрение оценивали по полихроматическим таблицам Е.Б. Рабкина

для исследования цветоощущения [2]. Тестирование выполняли отдельно

для каждого глаза в условиях оптической коррекции для близи.

Предъявляемые таблицы были расположены на расстоянии 33-35см. Для

оценки полученных данных, результаты исследования подразделяли в

зависимости от количества нечитаемых таблиц на 4 степени дисхроматопсии:

норма (пациент читает все таблицы), легкая (пациент не читает 1-6 таблиц),

средняя (не читает 7-12 таблиц) и тяжелая (не читает 13 и более таблиц).

Для оценки нарушения цветовосприятия всем пациентам выполнялся 100-

оттеночный тест Фарнсворта-Манселла (Farnsworth-Munsell 100 hue color

vision test) на компьютере в онлайн условиях. Для всех пациентов

исследование проводилось в унифицированных условиях: при стандартном

дневном освещении с одинаковыми параметрами экрана (яркость – 60,

контраст – 75, острота – 60). Тест выполнялся монокулярно с максимальной

коррекцией зрения. После выполнения задачи методом компьютерного

анализа, основанного на принципах A.J. Vingrys и P.E. King-Smith,

оценивалось количество ошибок и выводилась диаграмма цветового зрения

на экран [16]. Для оценки функциональных изменений органа зрения

использовали следующие показатели цветоощущения [2]:

- Цветовой тест (ЦТ) (единица измерения: Total Error Score TES):

Выделено 3 уровня распознавания цветов (Munsell, Albert H. A Grammar of

Color: Arrangements of Strathmore Papers in a Variety of Printed Color

Combinations According to The Munsell Color System. 1921): высокий не более

15 TES, средний не более 16 и не менее 100 TES, низкий не менее 101 TES.

- Дефицит цветового зрения: нет дефицита не более 40 TES, легкий - 41-100

TES, средний - 101-200 TES, тяжелый - 201 и более TES.

- Тип цветового дефицита (ТЦД): цветослабость, цветоаномалия на красный,

оранжевый, желтый, желто-зеленый, зеленый, сине-зеленый, циан, синий

(лазурный, голубой), синий, фиолетовый, пурпурный, пунцовый (малиновый)

цвета.

50

Рисунок 3. Черно-белая синусоидальная решетка при исследовании

контрастной чувствительности.

Оценка контрастной чувствительности выполнялась на приборе «Зебра»

версия 3. Были использованы черно-белые синусоидальные решетки с

вертикальной ориентацией с пространственными частотами от 0,5 до 16

цикл/град (рис.3). Исследование проводили монокулярно при достижении

максимальной остроты зрения с помощью очковой коррекции. На каждой

пространственной частоте измерение начинали с предъявления решетки

максимального контраста для адаптации глаза к этой частоте. Измерение

проводили в темной комнате, расположение экрана было перпендикулярно

линии взора пациента. Расстояние от глаз до монитора составляло 2,0 м.

Результаты исследования выводились в виде кривых зависимости

пространственной контрастной чувствительности от пространственной

частоты. Графики выводили на экран.

Для количественной оценки порога световой чувствительности макулярной

области сетчатки всем пациентам проводилась микропериметрия с

помощью аппарата «MAIA» (CenterVue, Италия). Исследование проводилось

монокулярно, в темном помещении. Длительность исследования для каждого

глаза составляла 7-9 мин. Использовался вариант диагностической

программы (4-2 стратегия), позволяющий проецировать 68 световых

51

стимулов на макулярную область с центром в точке фиксации. В работе

анализировались следующие параметры:

- средняя световая чувствительность сетчатки (Average Thresholds) – среднее

арифметическое предъявляемого паттерна (децибел, дБ);

- показатель K (K-value) – количество точек (из 68 стимулов) с

чувствительностью ниже 24 дБ (уровень ниже 24 дБ является пороговым и не

встречается в норме [143]). Подсчет данного показателя выполняли после

выведения итоговой карты;

- стабильность фиксации — изменение локализации точки фиксации от

фовеолы в пределах 1° и 2°.

Для оценки функционального состояния сетчатки регистрировали ПЭРГ и

мфЭРГ (FOK1) на диагностическом оборудовании EP-1000 Multifocal

(Tomey, Германия), в соответствии с рекомендациями ISCEV. Исследование

ПЭРГ, проводили с использованием черно-белого реверсивного шахматного

поля, предъявляемого на дисплее компьютера с угловыми размерами

квадратов 0,75° в условиях световой адаптации. МфЭРГ регистрировали без

медикаментозного расширения зрачка, применяя стимулирующее поле с 61

гексагональным элементом. Проводили анализ «по кольцам», изучая

параметры P1 мфЭРГ: плотность (нВ/град2), пиковую латентность (мс) и

амплитуду (мкВ) в 5 кольцах (R1-R5) стимулируемого поля зрения.

2.3. Методики статистического анализа полученных данных.

Все данные, полученные в ходе исследования и анализа пациентов с СД

1 и 2 типа, были внесены в базу данных Microsoft Excel. Статистическая

обработка результатов проводилась в пакете программ Statistica 10.0.

Результаты обработки данных были представлены в виде таблицы частот

(для качественных данных) и в виде таблиц с описательными статистиками:

• Для качественных признаков описанием являлись доли

определенных данных в общей выборке

52

• Для выборок распределенных не нормально приводились в

качестве описательных статистик медиана и процентили (нижний

и верхний квартиль).

• Для нормально распределенных выборок были представлены

выборочное среднее и стандартное отклонение.

Поскольку большинство данных не являлись нормально

распределенными (согласно критерию Колмогорова-Смирнова), то для

сравнения их по группам использовались непараметрические критерии, такие

как критерий Манна-Уитни для сравнения двух независимых

непараметрических выборок. Для параметрических критериев использовали

t-критерий. Учитывая то, что в исследование были включены пациенты, у

которых обследовали оба глаза, выполнялась поправка на число степеней

свободы для соответствующих тестов ((n-1)/2).

Для выявления зависимости между группами использовался

непараметрический коэффициент корреляции Спирмэна (Spearman rank R),.

Для оценки тесноты связи по значению коэффициента корреляции

Спирмэна в работе использовалась шкала Чеддока:

Диапазон коэффициента корреляции Теснота связи

0,1-0,3 слабая

0,3-0,5 умеренная

0,5-0,7 заметная

0,7-0,9 высокая

0,9-0,99 Весьма высокая

Для того чтобы оценить диагностическую эффективность метода с учетом

последствий ложных решений, использовали характеристические кривые —

53

«операционные характеристические кривые наблюдателя» - Receiver

Operating Characteristic curve или, сокращенно, ROC-curve.

С помощью данного ROC- анализа определяли количественную

величину диагностической ценности изучаемых методов. Для этого

вычисляли площадь под кривыми (AUC) и доверительный. Считали, что

коэффициент площади кривой, находящийся в интервале 0,9-1,0 следует

рассматривать как показатель наивысшей информативности

диагностического метода, 0,8-0,9 - хорошей, 0,7-0,8 - приемлемой, 0,6-0,7 -

слабой, 0.5-0,6 - чрезвычайно слабой. Кроме того, рассчитывали пороговое

значение параметра и риск возникновения ретинопатии.

54

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Аутофлюоресцентная картина.

Исследование аутофлюоресценции было проведено 71 пациенту, из них 86

глаз – с СД 1 типа, 56 глаз – с СД 2 типа. Для подтверждения диагноза НПДР

у пациентов выявлялись гипофлюоресцентные очаги, свидетельствующие о

наличии микроаневризм или микрогеморрагий в макулярной области и на

периферии сетчатки. В подгруппах с СД 1 и 2 типов без ДР на глазном дне

отсутствовали вышеуказанные изменения. На рисунках 4-6 представлены

аутофлюоресцентные картины макулярной области сетчатки у пациентов с

СД 1 и 2 типа без ДР и с НПДР.

Рисунок 4. Аутофлюоресцентная картина макулярной области пациента В.,

32 года, СД 1 тип без ДР.

55

Рисунок 5. Аутофлюоресцентная картина макулярной области пациента Л.,

34 г., СД 1 тип с НПДР.1-микрогеморрагии, 2-микроаневризмы.

Рисунок 6. Аутофлюоресцентная картина пациента П., 54 г., СД 2 тип с

НПДР.1-микрогеморрагии, 2-микроаневризмы.

56

3.2. Структурные изменения сетчатки по данным оптической

когерентной томографии.

Томография сетчатки является важным методом в диагностике различных

заболеваний глазного дна. Предполагается, что у пациентов с СД в начале

заболевания может наблюдаться истончение внутренних и наружных слоев

сетчатки в макулярной области, уменьшение комплекса ганглиозных клеток,

что свидетельствует о ранних нейродегенеративных изменениях в сетчатке.

Спектральная ОКТ проводилась всем пациентам на ретинотомографе RTvue-

100. В таблице 4 приведены показатели толщины сетчатки у пациентов с СД

1 типа в пределах фовеа, пара- и перифовеа.

Таблица 4. Показатели толщины сетчатки у пациентов с СД 1 типа.

Сектор

макулярной

области

Подгруппа

1.1

Подгруппа

1.2

Подгруппа

1.3

Группа

контроля

Общие слои сетчатки

Fovea 245,2±17,9 250,6±14,4 234,0±14,4 256,7±18,7

Parafovea 304,1±6,7 313,0±13,2 305,2±14,4 315,9±8,6

S.Hemisphere 305,0±7,3 313,5±13,3 308,1±15,3 318,0±8,6

I.Hemisphere 303,1±7,9 312,4±13,5 302,2±14,5 314,1±8,6

Temporal

Parafovea 294,1±9,8 303,5±13,6 295,4±14,1 307,7±10,1

Superior

Parafovea 307,4±7,7 317,1±13,8 311,9±16,6 319,9±8,2

Nasal Parafovea 310,6±8,0 317,6±13,3 308,8±16,5 321,4±9,0

Inferior

Parafovea 304,3±8,5 313,8±14,0 307,2±21,4 314,3±8,8

57

Perifovea 279,9±8,2 286,1±13,0 289,6±9,9 286,3±6,9

S.Hemisphere 280,0±7,0 288,7±13,4 290,1±10,0 287,4±7,0

I.Hemisphere 279,8±11,0 283,7±13,7 289,2±11,5 284,6±8,0

Temporal

Perifovea 269,4±12,4 277,0±14,0 282,8±11,4 280,2±8,9

Superior

Perifovea 278,5±8,6 286,9±14,0 287,2±10,1 284,5±7,6

Nasal Perifovea 297,2±8,9 304,1±15,7 303,6±11,7 301,0±8,8

Inferior

Perifovea 274,8±11,9 277,0±13,8 284,6±13,5 278,3±9,0

Внутренние слои сетчатки

Fovea 80±13,4 81,6±8,6 72,9±9,5 84,6±12,7

Parafovea 126,4±3,8 130,5±7,8 126,4±9,0 132,2±6,1

S.Hemisphere 127±3,7 130,3±8,0 128,5±10,1 132,7±5,6

I.Hemisphere 126±5,3 130,8±8,3 124,4±9,0 131,7±8,0

Temporal

Parafovea 115,7±4,3 120,8±10,2 117,4±9,6 124,2±6,9

Superior

Parafovea 129±4,5 133,4±8,9 132±11,5 135,2±6,3

Nasal Parafovea 132,9±6,8 134,8±8,5 129,3±10,3 136,2±8,4

Inferior

Parafovea 128±5,5 133,3±9,2 127,2±9,3 133,9±8,9

Perifovea 112,5±4,1 114,8±6,4 117,2±5,6 114,6±4,6

S.Hemisphere 111,5±4,8 115,3±6,9 116,4±5,7 114,2±4,8

I.Hemisphere 113,6±4,8 114,4±6,6 117,9±6,3 115±5,8

58

Temporal

Perifovea 104,3±5,9 108,2±6,6 111,7±7,0 110±5,4

Superior

Perifovea 110,6±5,6 114,3±7,1 115,1±5,7 112,7±5,5

Nasal Perifovea 123,6±5,8 125,6±8,8 125,3±6,8 123,9±6,2

Inferior

Perifovea 107,4±22,1 111,3±7,1 116,6±7,2 112,3±6,2

При анализе показателей толщины сетчатки подгруппы 1.1 выявлено

статистически достоверное снижение данных параметров по сравнению с

пациентами с СД 1 типа без ДР при длительности заболевания около 5 лет

(подгруппа 1.2) в следующих областях (табл.10): общая толщина сетчатки –

Parafovea, Superior Hemisphere Parafovea, Inferior Hemisphere Parafovea,

Temporal Parafovea, Superior Parafovea, Inferior Parafovea, Superior Hemisphere

Perifovea, Superior Perifovea (p<0,02, критерий Манна-Уитни); внутренние

слои сетчатки – Parafovea, Inferior Hemisphere Parafovea, Inferior Parafovea,

Superior Hemisphere Perifovea (p<0,02). При анализе показателей толщины

сетчатки у пациентов с СД 1 типа и НПДР выявлено статистически

достоверное изменение средней толщины сетчатки по сравнению с

подгруппой без ДР (подгруппа 1.1) в следующих областях: общая толщина

сетчатки – снижение толщины Fovea (p<0,02), утолщение Perifovea, Superior

Hemisphere Perifovea, Inferior Hemisphere Perifovea, Temporal Perifovea ,

Superior Perifovea, Nasal Perifovea, Inferior Perifovea (p<0,01); внутренние

слои сетчатки – утолщение Perifovea, Superior Hemisphere Perifovea, Inferior

Hemisphere Perifovea, Temporal Perifovea, Superior Perifovea, Inferior Perifovea

(p<0,01). При анализе показателей толщины сетчатки у пациентов с СД 1

типа и НПДР выявлено статистически достоверное различие данных

параметров по сравнению с подгруппой 1.2 (СД 1 тип без ДР) в следующих

областях: общая толщина сетчатки – истончение Fovea, Inferior Hemisphere

59

Parafovea, Temporal Parafovea (p<0,04); внутренние слои сетчатки – снижение

толщины Fovea, Inferior Hemisphere Parafovea, Nasal Parafovea, Inferior

Parafovea (p<0,01).

Между пациентами с СД без ДР (подгруппа 1.1) и группой контроля

выявлены следующие статистически значимые изменения: общая толщина

сетчатки – снижение толщины Fovea, Parafovea, Superior Hemisphere

Parafovea, Inferior Hemisphere Parafovea, Temporal Parafovea, Superior

Parafovea, Nasal Parafovea, Inferior Parafovea, Perifovea, Superior Hemisphere

Perifovea, Temporal Perifovea, Superior Perifovea (p<0,003); внутренние слои

сетчатки – снижение толщины Parafovea, Superior Hemisphere Parafovea,

Inferior Hemisphere Parafovea, Temporal Parafovea, Superior Parafovea, Inferior

Parafovea, Temporal Perifovea (p<0,0001).

Между пациентами с СД 1 типа без ДР (подгруппа 1.2) и контрольной

группой статистически достоверных различий показателей толщины

сетчатки выявлено не было.

Результаты измерения толщины сетчатки у пациентов с НПДР при СД 1

типа (подгруппа 1.3) позволили выявить изменения, имеющие достоверные

отличия при сравнении с группой контроля, в следующих секторах: общая

толщина сетчатки – снижение толщины Fovea, Parafovea, Superior Hemisphere


Parafovea, Nasal Parafovea, Inferior Parafovea (p<0,001), утолщение Inferior

Parafovea (p=0,03); внутренние слои сетчатки – снижение толщины Fovea,

Parafovea, Inferior Hemisphere Parafovea, Temporal Parafovea, Nasal Parafovea,

Inferior Perifovea,Superior Perifovea, Inferior Perifovea (p<0,0045).

60

Рисунок 7. Карта толщины внутренних слоев сетчатки у пациентов с СД 1

типа по подгруппам.

На рисунке 7 представлены карты средней толщины внутренних слоев

сетчатки в группе с СД 1 типа в зависимости от длительности течения

заболевания и наличия/отсутствия микрососудистых нарушений (подгруппы

1.1-1.3). При увеличении длительности заболевания и проявлении

диабетических микрососудистых осложнений на сетчатке наблюдается

постепенное снижение толщины внутренних слоев, а при НПДР отмечается

утолщение в некоторых секторах Perifovea.

Подгруппа 1.1 Подгруппа 1.2


61

Во всех подгруппах с СД 1 типа статистически достоверных отличий

толщины сетчатки в Fovea, Para- и Perifovea между пациентами с различным

уровнем HbA1c выявлено не было.

У пациентов с СД 2 типа изменения параметров толщины сетчатки имели

менее выраженный характер по сравнению с пациентами, страдающими СД 1

типа (табл.5).

При анализе показателей средней толщины сетчатки у пациентов с СД 2

типа без ДР при дебюте заболевания (подгруппа 2.1) по сравнению с

здоровыми лицами выявлены значимые изменения в следующих секторах:

общая толщина сетчатки – истончение Parafovea, Superior Hemisphere

Parafovea, Inferior Hemisphere Parafovea, Temporal Parafovea, Temporal

Perifovea (p<0,04); внутренние слои сетчатки – истончение Parafovea, Inferior

Hemisphere Parafovea, Superior Parafovea, Inferior Parafovea (p<0,01).

При анализе результатов измерения толщины сетчатки у пациентов с СД 2

типа без ДР (подгруппа 2.2) в сравнении с группой контроля выявлены

значимые изменения: общая толщина сетчатки – истончение Parafovea,

Superior Hemisphere Parafovea, Inferior Hemisphere Parafovea, Temporal

Parafovea, Superior Parafovea, Nasal Parafovea, Inferior Parafovea, Superior

Hemisphere Perifovea, Temporal Perifovea, Superior Perifovea (p<0,01);

внутренние слои сетчатки – истончение Parafovea, Superior Hemisphere


Parafovea, Nasal Parafovea, Inferior Parafovea, Superior Hemisphere Perifovea,

Superior Perifovea (p<0,001).

При анализе показателей средней толщины всех слоев сетчатки у пациентов

с СД 2 типа и НПДР (подгруппа 2.3) по сравнению с группой контроля

статистически достоверных различий выявлено не было.

62

Таблица 5. Показатели толщины сетчатки у пациентов с СД 2 типа.

Сектор


области

Подгруппа

2.1

Подгруппа

2.2

Подгруппа

2.3

Группа

контроля


Fovea 258,1±24,0 245,3±21,1 258,3±45,6 256,7±18,7

Parafovea 310,5±13,8 305,1±10,0 311,2±26,3 315,9±8,6

S.Hemisphere 312,1±14,0 306,9±11,6 312,8±26,0 318,0±8,6

I.Hemisphere 308,8±14,1 302,8±11,6 309,8±26,5 314,1±8,6

Temporal

Parafovea 300,5±15,2 294,3±9,7 303,5±25,2 307,7±10,1

Superior

Parafovea 314,2±14,1 308,4±12,4 315,0±25,1 319,9±8,2

Nasal Parafovea 317,5±15,0 312,1±11,4 316,2±30,1 321,4±9,0

Inferior

Parafovea 309,6±14,2 301,6±10,2 310,7±26 314,3±8,8

Perifovea 283,1±9,3 279,3±12,5 287,7±16,8 286,3±6,9

S.Hemisphere 284,4±8,9 276,9±13,6 287,3±15,6 287,4±7,0

I.Hemisphere 282,0±11,1 280,3±12,3 288,7±18,4 284,6±8,0

Temporal

Perifovea 273,3±12,8 269,9±13,8 278,4±19,0 280,2±8,9

Superior

Perifovea 282,4±9,7 273,3±13,9 283,8±14,7 284,5±7,6

Nasal Perifovea 300,3±13,9 295,6±14,4 304,8±19,0 301,0±8,8

Inferior

Perifovea 276,6±10,6 279,1±14,1 283,8±18,5 278,3±9,0

63


Fovea 84,8±16,6 76,9±11,5 86,3±22,0 84,6±12,7

Parafovea 127,9±8,1 124,4±6,7 129,8±15,2 132,2±6,1

S.Hemisphere 128,8±8,6 125,5±6,8 131,3±14,9 132,7±5,6

I.Hemisphere 127,3±8,7 123,3±10,2 128±15,8 131,7±8,0

Temporal

Parafovea 120,3±9,5 115,4±8,4 123,2±13,6 124,2±6,9

Superior

Parafovea 130,2±9,0 126,9±7,6 133,2±14,4 135,2±6,3

Nasal Parafovea 132,2±9,6 128,5±6,0 131,8±18,8 136,2±8,4

Inferior

Parafovea 128,9±9,1 125,3±10,1 130,3±16,1 133,9±8,9

Perifovea 112,5±5,2 112,9±11,5 116±9,0 114,6±4,6

S.Hemisphere 112±5,0 108,6±8,0 114,6±7,9 114,2±4,8

I.Hemisphere 113±6,2 112,3±7,7 117,5±10,5 115±5,8

Temporal

Perifovea 106,2±8,5 106,4±11,2 109,8±11,6 110±5,4

Superior

Perifovea 110,8±5,2 106,2±7,9 113±6,6 112,7±5,5

Nasal Perifovea 122,2±7,1 119,4±8,1 125,9±10,3 123,9±6,2

InferiorPerifovea 110,5±5,9 114,9±17,3 115,8±10,7 112,3±6,2

Статистически достоверных различий показателей средней толщины всех

слоев сетчатки при сравнении между пациентами в зависимости от типа СД

выявлено не было (p>0,05). Результаты представлены в таблицах 4 и 5.

64

У пациентов с СД 2 типа в подгруппе 2.1 при уровне HbA1c > 7,0%

отмечалось выраженное снижение средней толщины общих и внутренних

слоев сетчатки по сравнению с пациентами из аналогичной подгруппы, но с

HbA1c < 7.0% (см. табл. 6). Наиболее значимые изменения выявлены в Fovea

(p=0,019), некоторых секторах Parafovea (p=0,02-0,04). Изменение

параметров толщины сетчатки оказались наиболее чувствительны к

колебаниям HbA1c при дебюте СД 2 типа. Возможно, это связано с тем, что

диагноз СД 2 типа окончательно устанавливается намного позже впервые

зафиксированной гипергликемии, длительное влияние которой

существенным образом сказывается на морфологическом состоянии

сетчатки. В подгруппе 2.2 уровень HbA1c не имел достоверного влияния на

результаты исследования толщины сетчатки, вероятно, это связано с малой

выборкой сравнения.

Таблица 6. Показатели средней толщины сетчатки у пациентов с СД 2 типа

в зависимости от уровня HbA1c (* - p<0.05).

Сектор


области

Подгруппа 2.1 Подгруппа 2.2

HbA1c<7,0% HbA1c>7,0% HbA1c<7,0% HbA1c>7,0%


Fovea 264,5±22,6* 238,8±17,6 247,1±18,5 244,2±23,5

Parafovea 313,4±13,4* 301,6±12,0 300,5±10,8 307,8±9,0

S.Hemisphere 315,4±13,6* 302,3±11,1 301,5±12,4 310,1±10,3

Temporal

Parafovea

303,8±14,5* 290,3±11,4 291,3±11,5 296,1±8,5


Fovea 88,5±17,1* 73,5±8,2 78,3±8,9 76,1±13,2

Parafovea 130,0±7,8* 121,5±5,5 120,8±6,6 126,5±6,1

S.Hemisphere 130,9±8,0* 122,1±7,8 121,8±5,1 127,7±6,9

Temporal

Parafovea

122,6±9,8* 113,0±2,7 114,0±8,1 116,3±8,8

SuperiorParafovea 132,2±8,3* 124,0±8,6 122,8±5,2 129,4±7,8

65

Результаты многих работ указывают на то, что одним из специфичных

маркеров нейродегенеративных изменений сетчатки является истончение

ГКС макулярной области и их аксонов, составляющих СНВС. В нашей

работе проводили количественную оценку ГКС и перипапиллярного СНВС.

Вычисляли среднюю толщину ГКС (GCC Average), определяли ее значение

для верхнего (GCC Superior) и нижнего (GCC Inferior) сегментов, а также

индекс фокальной потери объема ГКС (FLV) и глобальной потери объема

ГКС (GLV).

При анализе данных выявлено, что во всех подгруппах с СД 1 типа

увеличен индекс фокальной потери объема ГКС (табл.7). При парном

сравнении подгрупп с СД 1 типа и контрольной группой определены

следующие достоверные различия в виде увеличения FLV по сравнению со

здоровыми пациентами: в подгруппе 1.1 (p=0,027, критерий Манна-Уитни); в

подгруппе 1.2 (p=0,02); в подгруппе пациентов с СД 1 типа и НПДР

(p=0,0003). Наиболее выраженные фокальные потери комплекса ГКС

наблюдали у пациентов с НПДР, тогда как индекс глобальной потери объема

ГКС достоверно увеличен по сравнению с группой контроля только в

подгруппах с СД 1 типа без ДР (p<0,0001, p=0,001). Снижение средней

толщины ГКС выявили только в подгруппах c СД 1 типа без ДР по

сравнению с группой контроля (p<0,0001, p=0,034). Значение средней

толщины ГКС для верхнего сегмента по сравнению с группой контроля

достоверно снижалось только в подгруппе 1.1 (p<0,0001). Аналогичные

изменения при анализе толщины ГКС нижнего сегмента наблюдались в

подгруппах 1.1 и 1.2 по сравнению со здоровыми пациентами (p=0,0001,

p=0,006).

Сравнение вышеописанных показателей между подгруппами 1.1 и 1.2

выявило достоверное снижение средней толщины ГКС верхнего сегмента в

подгруппе 1.1 (p=0,03, критерий Манна-Уитни). Кроме этого в подгруппе 1.1

по сравнению с подгруппой 1.3 отмечалось значимое снижение средней

66

толщины ГКС (average GCC), superior GCC и inferior GCC (p=0,0026,

p=0,0002, p=0,013), а также увеличение глобальной потери ГКС (p=0,0066).

Между подгруппами 1.2 и 1.3 статистически достоверных различий

показателей ГКС выявлено не было.

Таблица 7. Показатели толщины слоя ганглиозных клеток сетчатки у

пациентов с СД 1 типа.

Параметры

ГКС

Подгруппы

1.1 1.2 1.3 Контроль

Average GCC 93,62

(90,85;95,85)

96,41

(89,94;99,03)

97,83

(93,42;103,79)

97,67

(95,36;101,94)

Superior GCC 92,74

(90,88;94,76)

95,99

(90,73;99,91)

96,72

(93,59;103,97)

97,53

(93,91;101,99)

Inferior GCC 94,5

(90,91;97,85)

95,78

(88,51;98,97)

97,88

(93,62;104,39)

98,51

(95,72;103,3)

FLV (%) 0,44 (0,11;0,79) 0,52 (0,1;0,9) 0,68 (0,22;1,44) 0,18 (0,06;0,38)

GLV (%) 5,46 (4,11;8,24) 3,58 (2,12;8,17) 3,9 (1,25;5,81) 2,26 (0,72;3,98)

При анализе показателей толщины ГКС в подгруппах с СД 2 типа

наблюдали несколько иную картину (табл.13). Значимых различий

показателей средней толщины ГКС при сравнении между подгруппами у

пациентов с СД 2 типа обнаружено не было. Анализ полученных данных в

подгруппах 2.1 и 2.2 показал достоверное снижение средней толщины ГКС,

толщины ГКС в верхнем и нижнем сегментах, а также значимое увеличение

FLV и GLV по сравнению со здоровыми людьми (табл.8). В подгруппе с

НПДР и СД 2 типа отмечается тенденция к снижению показателей толщины

ГКС, однако статистически достоверных различий по сравнению с группой

контроля выявлено не было.

67

Таблица 8. Показатели толщины слоя ганглиозных клеток сетчатки у

пациентов с СД 2 типа. p* - уровень значимости по сравнению с группой

контроля, критерий Манна-Уитни.

Параметры

ГКС

Подгруппы

2.1 2.2 2.3 Контроль

Average GCC 93,06

(86,1;98,61)

p=0,0004*

93 (85,27;95,56)

p=0,0008

94,07

(85,27;102,95)

97,67

(95,36;101,94)

Superior GCC 95,09

(86,99;98,02)

p=0,0023

91,64

(83,61;96,38)

p=0,0022

93,6

(84,69;102,68)

97,53

(93,91;101,99)

Inferior GCC 92,82

(86,57;98,2)

p=0,0002

93,26

(87,07;95,44)

p=0,0006

94,54

(85,43;104,39)

98,51

(95,72;103,3)

FLV (%) 0,7 (0,2;1,58)

p=0,0002

0,4 (0,14;1,58)

p=0,037

0,38 (0,15;2,45) 0,18 (0,06;0,38)

GLV (%) 6,37 (2,87;11,81)

p<0,0001

5,99 (3,29;13,91)

p=0,0002

4,54 (0,79;12,82) 2,26 (0,72;3,98)

С помощью ОКТ проводили всем пациентам количественную оценку

перипапиллярного СНВС. При сравнении показателей толщины

перипапиллярного СНВС между пациентами с СД 1 типа и здоровыми

лицами выявлена некоторая разница, наглядно представленная в таблице 9.

Так, у пациентов с СД без ДР (1.1 подгруппа) отмечалось значимое снижение

толщины СНВС по сравнению с группой контроля во всех секторах: средняя

68

толщина СНВС – p=0,0003, верхний сектор СНВС – p=0,002, нижний сектор

– p=0,003. Аналогичные результаты были получены при сравнении

подгруппы 1.1 с пациентами с СД 1 типа и НПДР (1.3 подгруппа): средняя

толщина СНВС – p=0,0007, верхний сектор СНВС – p=0,037, нижний сектор

– p=0,006.

Таблица 9. Показатели толщины слоя нервных волокон сетчатки у


1 группа (пациенты

с СД 1 типа)

Средняя толщина

СНВС

Толщина СНВС по секторам

верхний нижний

1.1 104,02 (99,15;106,96) 103,22 (98,31;105,48) 103,89 (99,23;110,83)

1.2 105,74 (98,75;121,36) 105,23(99,21;118,2) 105,39 (98,73;123,24)

1.3 110,97(105,96;118,53) 107,48 (102,64;116,9) 113,64(107,28;119,97)

Контроль 110,09(106,58;115,18) 109,71(104,78;115,91) 112,75(106,08;119,89)

Сопоставление результатов показателей средней толщины СНВС в

подгруппе с СД 2 типа и НПДР (подгруппа 2.3) и группой контроля

статистически достоверной разницы не определило. У пациентов с СД 2 типа

без ДР (подгруппа 2.1) наблюдалось достоверное снижение толщины СНВС в

нижнем секторе по сравнению с контрольной группой (p=0,016). В подгруппе

с СД 2 типа без ДР (подгруппа 2.2) отмечено достоверное снижение толщины

СНВС по сравнению со здоровыми лицами во всех секторах: средняя

толщина СНВС – p=0,006, верхний сектор СНВС – p=0,047, нижний сектор –

p=0,008 (табл.10).

69

Таблица 10. Показатели толщины слоя нервных волокон сетчатки у


2 группа (пациенты

с СД 2 типа)

Средняя толщина

СНВС

Толщина СНВС по секторам

верхний нижний

2.1 108 (97,96;113,03) 108,31 (98,8;112,16) 106,07 (96,63;114,62)

2.2 106,44(102,05;109,15) 104,41 (101,7;110,29) 104,72(100,38;110,83)

2.3 112,3(101,95;116,13) 111,16(100,46;120,93) 107,34(100,57;112,68)

Контроль 110,09

(106,58;115,18)

109,71

(104,78;115,91)

112,75

(106,08;119,89)

Статистически достоверных различий показателей толщины ГКС и СНВС

между подгруппами в зависимости от типа СД и длительности течения

заболевания выявлено не было (p>0,05). С результатами исследований можно

ознакомиться в таблицах 7-10.

Во всех подгруппах с СД 1 типа и у пациентов с СД 2 типа в подгруппе 2.1

с уровнем HbA1c > 7,0% отмечалась тенденция к снижению показателей

толщины ГКС и СНВС по сравнению с пациентами с условно

компенсированным СД, однако статистически достоверных различий

выявлено не было. Вероятнее всего, это связано с небольшой выборкой

сравнения.

Корреляционный анализ: установлены корреляции умеренной силы между

продолжительностью СД 1 типа и толщиной сетчатки по ОКТ: общая

толщина сетчатки – Fovea (r=-0,36, p=0,0007), Perifovea (r=0,31, p=0,003),

Superior Hemisphere Perifovea (r=0,31, p=0,0037), Inferior Hemisphere Perifovea

(r=0,28, p=0,009), Temporal Perifovea (r=0,33, p=0,002); внутренние слои

сетчатки – Fovea (r=-0,33, p=0,002), Temporal Perifovea (r=0,34, p=0,001), в

остальных секторах статистически значимых корреляций выявлено не было.

Также установлена достоверная обратная взаимосвязь, но слабой силы между

70

продолжительностью СД 1 типа и толщиной ГКС(r=-0,22 – 0,29, p<0,05);

обратная связь умеренной силы между продолжительностью СД и средней

толщиной СНВС, толщиной СНВС в нижнем секторе (r=-0,35, p=0,0009).

Выявлена слабая прямая корреляционная зависимость между уровнем

гликированного гемоглобины и показателем GLV у пациентов с СД 1 типа

(r=0,25, p=0,017).

При анализе данных в подгруппах с СД 2 типа были выявлены обратные

взаимосвязи умеренной или слабой силы между длительностью заболевания

и некоторыми параметрами толщины сетчатки: общая толщина сетчатки –

Inferior Perifovea (r=-0,31, p=0,02), внутренние слои сетчатки – Perifovea (r=-

0,29,p=0,03), Inferior Hemisphere Perifovea (r=-0,28, p=0,04), Inferior Perifovea

(r=-0,33, p=0,016). Исследование других показателей заметной

корреляционной зависимости не выявило.

На основании имеющихся данных выявлено, что морфологические

изменения сетчатки при разных типах СД имеют различные проявления. При

СД 1 типа еще на доклиническом уровне у пациентов отмечается значимое

снижение толщины внутренних слоев сетчатки, а также наблюдается

выраженная потеря комплекса ГКС, наиболее выраженные изменения

наблюдаются в подгруппе с НПДР. Однако при СД 2 типа истончение

внутренних слоев сетчатки, потеря комплекса ГКС и уменьшение СНВС

наблюдается только в подгруппах с СД 2 типа без ДР. При этом важно

отметить, что выявленные колебания в параметрах средней толщины СНВС

находились в пределах нормальных значений как в группах с СД 1 и 2 типа,

так и в контрольной.

3.3. Исследование толщины хориоидеи у пациентов с СД 1 и 2 типа в

зависимости от длительности течения заболевания и наличия

микроангиопатии.

С целью исследования показателя средней толщины хориоидеи у пациентов

с СД 1 и 2 типа при разной продолжительности заболевания и

71

наличия/отсутствия микроангиопатии был проведен сравнительный анализ

по группам (см. табл.11). Полученные данные свидетельствуют об

уменьшении толщины хориоидеи у пациентов с СД 1 и 2 типа в подгруппах с

впервые выявленным заболеванием и без клинических проявлений. Так, у

пациентов с СД 1 типа в подгруппе 1.1 отмечалось заметное снижение

толщины хориоидеи по сравнению с пациентами в подгруппе 1.3 (p=0,02). В

подгруппе 2.1 средняя толщина хориоидеи также имела достоверно

сниженные значения, чем в подгруппе 2.2 (p=0,006). При сравнении толщины

хориоидеи между пациентами с СД 1 и 2 типа и здоровыми лицами

установлено существенное снижение вышеуказанного параметра у пациентов

с СД 1 типа без ДР в подгруппах 1.1 и 1.2 (p=0,01, p=0,001), во всех

подгруппах с СД 2 типа (p=0,04, p<0,0001, p=0,015).

Практически у всех пациентов с СД 1 и 2 типа вне зависимости от

длительности течения заболевания и наличия микрососудистых осложнений

отмечалась меньшая толщина хориоидеи по сравнению с группой контроля.

Наиболее выраженные изменения выявлены в подгруппах с СД 1 и 2 типа на

доклинической стадии ДР.

Таблица 11. Толщина хориоидеи в группах с СД 1 и 2 типа (* - p<0,05).

Подгруппа Фовеолярная толщина хориоидеи, мкм

M ± SD

Подгруппы с СД 1 типа

1.1 265,5±44 *

1.2 271±49 *

1.3 291±43

Подгруппы с СД 2 типа

2.1 227±46 *

2.2 269±70 *

2.3 255,5±63 *

Контроль 306±48

72

3.4. Показатели цветового зрения.

Для исключения из исследования пациентов с врожденной

цветоаномалией была выполнена предварительная оценка цветового зрения,

проведенная по полихроматическим таблицам Е.Б.Рабкина. Данный

диагностический тест не выявил нарушений цветоощущения у

обследованных лиц. Исследование цветовоощущения по таблицам

Е.Б.Рабкина не имеет возможности фиксировать тонкие нарушения

цветовосприятия. В связи с этим для более расширенного исследования ЦЗ

всем пациентам выполняли 100-оттечноный тест Фарнсворта-Манселла. У

пациентов с СД 1 типа проведение теста позволило выявить следующее: в

подгруппе 1.1 Tes=10 (4;16), уровень распознавания цветов – высокий,

дефицита ЦЗ нет; в подгруппе 1.2 Tes=16 (10;26), уровень распознавания

цветов – средний, дефицит ЦЗ легкий или отсутствует, нарушение

восприятия в сине-зеленой области спектра; в подгруппе 1.3 Tes=36,5 (20;52),

уровень распознавания цветов – средний, дефицит ЦЗ легкий или

отсутствует, нарушение восприятия синего цвета. На диаграмме

представлена схема ЦЗ у пациента с СД 1 типа и НПДР, Tes=60;

преимущественное снижение цветовосприятия синего цвета (рис.8). В

группе контроля Tes=10 (5;14), уровень распознавания цветов – высокий,

дефицита ЦЗ нет.

У пациентов с СД 1 типа без клинических проявлений ДР при разной

продолжительности заболевания статистически достоверных различий

показателя ЦЗ не выявлено (p>0,05). При увеличении длительности течения

СД ( подгруппа 1.2) у пациентов отмечается снижение цветовосприятия по

сравнению с группой контроля (p<0,001, критерий Манна-Уитни).У

пациентов с НПДР при СД 1 типа отмечается значимое снижение цветовой

чувствительности по сравнению с пациентами без ДР (табл.12).

Оценивая показатель ЦЗ в подгруппах с СД 1 типа в зависимости от уровня

HbA1c выявлена тенденция к ухудшению цветовосприятия при условной

73

декомпенсации заболевания, однако статистически достоверных различий

между пациентами выявлено не было.

Таблица 12. Цветовое зрение в подгруппах при СД 1 типа.

Параметр

ы

Подгруппы P1.1

1.2

P1.2

1.3

P1.1

1.3

P1.1

3

P1.2

3

P1.3

3 1.1 1.2 1.3 3

Tes 10

(4;16)

16 (10;26) 36,5

(20;52)

10

(5;14)

0.001 <0.00

1

0.001 <0.001

Рисунок 8. Цветовое зрение. Пациент Г., 32 г., СД 1 тип, подгруппа 1.3.

Tes=60.

Был проведен анализ статистической вероятности с целью выявления

пациентов с риском возникновения ретинопатии в группе с СД 1 типа. Был

выполнен ROC- анализ, где в качестве переменной оценивалось Tes (при

оценке ЦЗ). Полученные данные продемонстрировали, что показатель ЦЗ

являлся значимым, однако имел умеренную силу (AUC=0,783).

Чувствительность данного диагностического теста составила 69,44%, а

специфичность 80%. По имеющейся выборке больных с СД 1 типа при Tes

74

(полученный в результате измерения ЦЗ) > 24 риск развития НПДР

увеличивается более чем в 3,4 раза по сравнению с группой больных с СД 1

типа, имеющихTes <24 (рис.9).

0

20

40

60

80

100

ЦВ.чувствит.

0 20 40 60 80 100

100-специфичность

Чувстви

те

льн

ость

AUC = 0,783

P < 0,001

Рисунок 9. Roc-анализ предиктивной силы ЦЗ у пациентов с СД 1 типа.

У пациентов с СД 2 типа отмечены следующие изменения: в подгруппе 2.1

Tes=34 (20;51), уровень распознавания цветов – средний, дефицит ЦЗ легкий

или отсутствует, нарушение восприятия в сине-зеленой области спектра; в

подгруппе 2.2 Tes=24 (12;57), уровень распознавания цветов – средний,

дефицит ЦЗ легкий или отсутствует, нарушение восприятия системы синего

и красного цветов; в подгруппе 2.3 Tes=34 (24;46), уровень распознавания

цветов – средний, дефицит ЦЗ легкий или отсутствует, нарушение

восприятия синего цвета. На диаграмме представлена схема ЦЗ у пациента с

СД 2 типа и НПДР, Tes=38 (рис.10). В группе контроля Tes=10 (5;14),

уровень распознавания цветов – высокий, дефицита ЦЗ нет.

Очевидно, что при СД 2 типа наблюдается несколько иная картина,

отличная от той, что наблюдается у пациентов с СД 1 типа (табл.13).

Статистически достоверной разницы показателя ЦЗ у пациентов с СД 2 типа

75

при сравнении между подгруппами выявлено не было (p>0,05, критерий

Краскала-Уоллиса). Однако при сравнении с группой контроля у пациентов с

СД 2 типа во всех подгруппах отмечается статистически значимое снижение

цветовосприятия (p<0,001, критерий Манна-Уитни).

Влияние уровня HbA1c на показатель ЦЗ в подгруппах с СД 2 типа

выявлено не было.

Таблица 13. Цветовое зрение в подгруппах при СД2 типа.

Параметр

ы

Группы P2.1

2.2

P2.2

2.3

P2.1

2.3

P2.1

3

P2.2

3

P2.3

3 2.1 2.2 2.3 3

Tes 34

(20;51)

24 (12;57) 34

(24;46)

10

(5;14)

<0,00

1

<0,00

1

<0,001

Рисунок 10. Цветовое зрение. Пациент П., 54 г., СД 2 типа, подгруппа 2.3.

Tes=38.

Интересно отметить, что между пациентами с СД 1 и 2 типа при

длительности заболевания до 1-го года выявлено статистически значимое

различие параметра ЦЗ (p=0,0001). Выявлено, что показатель цветовой

76

чувствительности у пациентов с СД 2 типа снижен уже на ранних стадиях

заболевания, тогда как при СД 1 типа данный параметр остается в пределах

референтных значений довольно продолжительное время. В остальных

подгруппах между пациентами в зависимости от типа СД достоверных

различий выявлено не было (табл. 12-13).

Корреляционный анализ: у пациентов с СД 1 типа была установлена прямая

связь умеренной силы между продолжительностью СД и показателем ЦЗ

(коэффициент Спирмена r=0,43, p=0,00003). У пациентов с СД 1 типа и

НПДР была установлена прямая связь умеренной силы между уровнем

гликированного гемоглобина и показателем ЦЗ (p=0,47, p=0,0037). В группе с

СД 2 типа данных изменений выявлено не было.

У пациентов с СД 1 типа установлена обратная связь умеренной силы

между показателем ЦЗ и параметрами КЧ по следующим частотам: КЧ 4,0

(r=-0,32, p=0,002), КЧ 8,0 (r=-0,38, p=0,0003), КЧ 16 (r=-0,4, p=0,0001) (см.

главу 3.4). Также выявлена прямая связь слабой силы с параметром К

(количество точек (из 68 стимулов) с чувствительностью ниже 24 дБ)

микропериметрии (r=0,29, p=0,007) (см. главу 3.5), показателем FLV из ОКТ

(r=0,26, p=0,015). Выявлена обратная корреляция умеренной силы с

амплитудой P1 в кольце R1 (r=-0,35, p=0,0008), в кольце R2 (r=-0,28, p=0,01);

с плотностью биопотенциала P1 в кольце R2 (r=-0,28, p=0,01); с

латентностью P1 в кольцах R2 (r=0,37, p=0,0004), R5 (r=0,32, p=0,0025) (см.

главу 3.6).

У пациентов с СД 2 типа, имеющих НПДР, выявлена прямая высокая

корреляционная взаимосвязь между показателем ЦЗ и плотностью

биопотенциала Р1 в кольцах R1 (r=-0,7, p=0,016), R2 (r=-0,76, p=0,007), R4

(r=-0,73, p=0,01); амплитудой Р1 в кольцах R1 (r=-0,75, p=0,0077), R2 (r=-

0,79, p=0,003), R4 (r=-0,7, p=0,016).

Таким образом, выявлено, что у пациентов с СД 1 и 2 типа при увеличении

продолжительности заболевания снижается ЦЗ, в подгруппах с НПДР

определяются наиболее выраженные изменения. Установлена взаимосвязь

77

между уровнем ЦЗ и некоторыми параметрами ОКТ, мфЭРГ, контрастной

чувствительности.

3.5. Показатели контрастной чувствительности.

Результаты проведенного анализа позволили выявить статистически

значимое различие в параметрах КЧ на пространственных частотах 1,0, 4,0,

8,0 и 16,0 при сравнении между подгруппами с СД 1 типа (p=0,018, p=0,047,

p=0,015, p=0,004, критерий Краскала-Уоллиса). Оценивая результаты КЧ,

при разной продолжительности СД 1 типа без клинических проявлений ДР

статистически достоверных различий выявлено не было (табл. 14). При

наличии признаков НПДР у пациентов с СД 1 типа отмечали значимое

снижение КЧ на высоких частотах (p<0,001, критерий Манна-Уитни). Важно

отметить, что у пациентов с СД 1 типа во всех подгруппах по сравнению со

здоровыми людьми (3 гр.) наблюдалось снижение показателей КЧ на

большинстве тестируемых пространственных частотах (p<0,05). В подгруппе

с НПДР данные изменения имели наиболее выраженные проявления (рис.7).

Таблица 14. Результаты КЧ у пациентов с СД 1 типа.

КЧ Подгруппы P1.1

1.2

P1.2

1.3

P1.1

1.3

P1.1

3

P1.2

3

P1.3

3 1.1 1.2 1.3 3

К.Ч.0,5 19,5

(16;24)

18

(11,7;21)

21

(15;24)

24,75

(18;29)

0,04 <0,001 0,007

4

К.Ч.1,0 33 (30;36) 31,25(22,

5;33,5)

30

(23;34,2

5)

37,5

(34,5:40

)

0,028 0,002 <0,001 <0,00

1

К.Ч.2,0 39,75

(36;42)

38,5

(36;40,7)

39

(35,25;4

1,5)

45

(42;46,5

)

<0,0

01

<0,001 <0,00

1

К.Ч.4,0 45

(41;46,5)

41,5

(40;44)

40,5

(35,25;4

3,25)

46,75

(42,75;4

9,5)

0,036 <0,001 <0,00

1

К.Ч.8,0 42(37,5;

43,5)

38,5

(31,5;42,5

)

33(27,5;

39)

42

(39;45,5

)

0,016 0,002 0,013 <0,00

1

78

К.Ч.16,0 26,5

(13,5;31)

24,75(18;

33)

20,5

(10,5;24

)

28

(24,75:3

4,5)

0,007 0,038 <0,00

1

У пациентов с уровнем HbA1c > 7,0% во всех подгруппах с СД 1 типа

отмечена выраженная тенденция к снижению КЧ практически на всех

тестируемых частотах по сравнению с пациентами с условно

компенсированным СД (см. табл.15). Тем не менее статистически

достоверное различие данных показателей выявлено только на КЧ 2,0 в

подгруппе 1.1(p=0,03), КЧ 0,5 в подгруппе 1.2 (p=0,007).

Таблица 15. Результаты КЧ у пациентов с СД 1 типа в зависимости от

уровня HbA1c (* - p<0,05).

КЧ Подгруппа 1.1 Подгруппа 1.2 Подгруппа 1.3

HbA1c<7,0% HbA1c>7,0% HbA1c<7,0% HbA1c>7,0% HbA1c<7,0% HbA1c>7,0%

К.Ч. 0,5 21,2±4,9 15,8±7,2 23,5±7,2* 15,3±5,3 19,9±2,8 19,1±7,3

К.Ч.1,0 33,0±3,4 31,8±7,6 32,4±7,6 27,7±6,0 29,0±4,2 26,9±9,9

К.Ч.2,0 40,8±3,2* 27,3±3,2 38,6±3,2 36,0±6,8 33,0±18,7 37,0±7,3

К.Ч.4,0 43,5±7,1 40,3±2,3 44,2±2,3 39,8±4,1 43,0±6,0 39,3±7,0

К.Ч.8,0 37,9±10,7 38,6±4,9 41,5±4,9 36,2±7,0 35,6±3,5 31,2±10,2

К.Ч.16,0 25,7±13,4 20,6±8,3 29,7±8,3 23,4±8,7 11,0±6,6 18,8±9,3

При оценке результатов пространственной контрастной чувствительности у

пациентов с СД 2 типа наблюдали несколько иную картину, по сравнению с

пациентами с СД 1 типа. При множественном и парном сравнении

статистически достоверной разницы между подгруппами с СД 2 типа

показателей КЧ на всех тестируемых пространственных частотах выявлено

не было (p>0,05, критерий Краскалла-Уолиса) (табл.16). Во всех подгруппах

с СД 2 типа по сравнению со здоровыми лицами наблюдалось снижение

показателей КЧ на всех тестируемых пространственных частотах (p<0,005,

критерий Манна-Уитни).

79

В подгруппе 2.1 отмечено выраженное снижение показателей КЧ у

пациентов с уровнем HbA1c > 7,0% по сравнению с пациентами при условно

компенсированном СД, достоверное различие выявлено на КЧ 2,0 (p=0,018).

В подгруппе 2.2 достоверных различий выявлено не было (см. табл.17).

Таблица 16. Результаты КЧ у пациентов с СД 2 типа.

КЧ Подгруппы P2.1

2.2

P2.2

2.3

P2.1

2.3

P2.1

3

P2.

2

3

P2.3

3 2.1 2.2 2.3 3

К.Ч.0,5 18(15;21,7

5)

18,5(10,5;

22,5)

18

(18;24)

24,75

(18;29)

0,001

5

0,00

6

К.Ч.1,0 30 (27;33) 31,5

(30;34,5)

31(28,5;3

6)

37,5

(34,5:40)

<0,00

1

<0,0

01

0,001

4

К.Ч.2,0 39(36,5;41

,5)

40(35,25;4

2,75)

40(36,5;4

3)

45

(42;46,5)

<0,00

1

<0,0

01

0,001

6

К.Ч.4,0 41 (38;45) 42

(34;43,5)

41(39;46,

5)

46,75

(42,75;49,

5)

<0,00

1

<0,0

01

0,01

К.Ч.8,0 38

(30,7;40)

36

(25,5;37,2

5)

38

(24;41)

42

(39;45,5)

<0,00

1

<0,0

01

0,006

К.Ч.16,0 22 (15;24) 19,5(9;25,

5)

20

(16;28)

28

(24,75:34,

5)

<0,00

1

<0,0

01

0,01

Таблица 17. Результаты КЧ у пациентов с СД 2 типа в зависимости от

уровня HbA1c.

КЧ Подгруппа 2.1 Подгруппа 2.2

HbA1c<7,0% HbA1c>7,0% HbA1c<7,0% HbA1c>7,0%

К.Ч. 0,5 18,8±7,09 15,0±3,6 13,4±10,5 17,0±9,9

К.Ч.1,0 30,7±6,2 26,7±2,7 31,8±2,9 31,1±4,4

К.Ч.2,0 39,8±3,8 33,2±9,0 39,4±4,8 37,3±9,9

К.Ч.4,0 41,9±6,2 38,3±1,03 35,7±11,6 40,8±4,5

К.Ч.8,0 35,7±7,3 33,7±5,6 27,4±9,4 35,4±8,4

К.Ч.16,0 20,7±8,4 22,9±6,0 18,2±8,2 18,9±10,8

80

Статистически достоверных различий показателей КЧ на всех тестируемых

пространственных частотах между подгруппами с СД 1 и 2 типа выявлено не

было (p>0,05) (табл. 14, 16).

Корреляционный анализ: у пациентов с СД 1 типа была установлена обратная

связь слабой силы между продолжительностью СД и показателями КЧ на

частотах 1,0 и 16 (коэффициент Спирмена r=-0,23, p=0,032), умеренной силы

с КЧ на частоте 8,0 (r=-0,35, p=0,0008). Между уровнем гликированного

гемоглобина и показателями КЧ в подгруппах с СД 1 типа выявлена обратная

связь: слабой силы с КЧ 8,0 (r=-0,26, p=0,015), умеренной силы с КЧ 0,5 (r=-

0,3, p=0,005), КЧ 4,0 (r=-0,41, p=0,00009). У пациентов с СД 2 типа

взаимосвязи между показателями КЧ, продолжительностью заболевания и

уровнем гликированного гемоглобина выявлено не было.

Основные корреляционные зависимости показателей КЧ с другими

исследованиями выявлены на высоких частотах. Установлено, что у

пациентов с СД 1 типа показатель КЧ на частоте 16 коррелирует с FLV, имея

обратную связь слабой силы (r=-0,26, p=0,014). Выявлена обратная связь

слабой силы между КЧ на частоте 4,0 и латентностью P1 мфЭРГ в кольцах:

R2 (r=-0,24, p=0,028), R4 (r=-0,24, p=0,027) (см.главу 3.6). Выявлена обратная

связь слабой и умеренной силы между показателем КЧ на частоте 8,0 и

латентностью P1 мфЭРГ в кольцах: R2 (r=-0,26, p=0,017), R4 (r=-0,48,

p=0,000003), R5 (r=-0,38, p=0,0002).

Анализ полученных данных в подгруппах с СД 2 типа выявил, что

показатели КЧ также наиболее выражено коррелируют с другими

значениями на высоких чакстотах. Установлена прямая взаимосвязь слабой

силы между параметром КЧ 4,0 и средней толщиной сетчатки в следующих

секторах: общая толщина сетчатки – Superior Parafovea (r=0,29, p=0,04),

Perifovea (r=0,29, p=0,03), Superior Hemisphere Perifovea (r=0,28, p=0,04),

умеренной силы с Temporal Perifovea (r=0,32, p=0,02); внутренние слои

сетчатки – слабой силы с Inferior Parafovea (r=0,29, p=0,04), умеренной силы с

81

Perifovea (r=0,31, p=0,027), Inferior Hemisphere Perifovea (r=0,35, p=0,012),

Temporal Perifovea (r=0,31, p=0,02), Inferior Perifovea (r=0,35, p=0,01).

С показателем КЧ на частоте 8,0 установлена прямая связь умеренной силы

с показателем средней светочувствительности микропериметрии (r=0,31,

p=0,03). Также выявлена прямая связь умеренной силы с показателями

средней толщины сетчатки в следующих секторах: общая толщина сетчатки

– Superior Parafovea (r=0,34, p=0,015), Perifovea (r=0,33, p=0,019), Superior

Hemisphere Perifovea (r=0,41, p=0,003), Temporal Perifovea (r=0,37, p=0,007),

Superior Perifovea (r=0,44, p=0,001); внутренние слои сетчатки – Parafovea

(r=0,34, p=0,014), Inferior Hemisphere Parafovea (r=0,37, p=0,008), Temporal

Parafovea (r=0,36, p=0,01), Superior Parafovea (r=0,31, p=0,02), Inferior

Parafovea (r=0,4, p=0,004), Perifovea (r=0,41, p=0,0027), Superior Hemisphere

Perifovea (r=0,47, p=0,0005), Inferior Hemisphere Perifovea (r=0,33, p=0,016),

Temporal Perifovea (r=0,47, p=0,0005), Superior Perifovea (r=0,45, p=0,001). С

параметром КЧ на частоте 8,0 установлена прямая связь умеренной силы c

показателями средней толщины ГКС и СНВС: Average GCC (r=0,32, p=0,02),

Average RNFL (r=0,32, p=0,02); обратная связь умеренной силы с GLV (r=-

0,35, p=0,012). Параметр КЧ 16 имеет прямую корреляционную взаимосвязь

умеренной силы с Inferior Hemisphere Parafovea (r=0,34, p=0,014) и Inferior

Parafovea (r=0,37, p=0,007) внутренних слоев сетчатки.

У пациентов с СД 2 типа при длительности заболевания до 1 года

отмечается заметная обратная корреляция между показателем GLV и

показателями КЧ 4,0 (r=-0,65, p=0,0006), КЧ 8,0 (r=-0,44, p=0,03).

Выявлена также взаимосвязь показателей КЧ с параметрами мфЭРГ и

ПЭРГ. У пациентов с СД 2 типа установлена заметная обратная взаимосвязь

между КЧ на частоте 1,0 и латентностью Р50 ПЭРГ (r=-0,54, p=0,00005).

Показатели КЧ 2,0 и КЧ 4,0 имеют прямую связь умеренной силы с

амплитудой Р50 ПЭРГ (r=0,44, p=0,001; r=0,36, p=0,009). Плотность

биопотенциала Р1в кольце R1 умеренно коррелирует с показателями КЧ 8,0 и

82

16,0 (r=0,34, p=0,015; r=0,39, p=0,004); а также выявлена аналогичная

взаимосвязь с амплитудой Р1 мфЭРГ (r=0,36, p=0,009; r=0,39, p=0,0048).

У пациентов с СД отмечается значимое снижение КЧ практически на всех

тестируемых пространственных частотах вне зависимости от типа СД,

наиболее выраженные изменения выявлены у пациентов с длительностью

заболевания около 5 лет, а также при наличии НПДР. Отмечены

множественные корреляционные связи между показателями КЧ и

параметрами других методов исследования (ОКТ, мфЭРГ и ПЭРГ).

3.6. Показатели микропериметрии.

Проведенная оценка параметров МП выявила статистически достоверные

различия между подгруппами с СД 1 типа по показателям средней световой

чувствительности (p=0,0014, критерий Краскала-Уоллиса) и параметра К

(p=0,04, критерий Краскала-Уоллиса). Исходя из полученных данных, мы

видим, что в подгруппах с СД 1 типа при увеличении продолжительности

заболевания, а также при наличии диабетических микрососудистых

нарушений наблюдается снижение среднего показателя световой

чувствительности сетчатки (p<0,002, критерий Манна-Уитни) (табл.18).

Однако полученные результаты находятся в пределах референтных значений

во всех подгруппах. При наличии НПДР у пациентов с СД 1 типа достоверно

увеличивается показатель K (количество точек из 68 стимулов с

чувствительностью ниже 24 дБ). Во всех группах отмечали стабильную

точку фиксации. Сравнение данного показателя между группами

достоверных различий не выявило (p>0,05, критерий Краскала-Уоллиса). На

рисунке 11 представлена карта микропериметрии пациента с СД 1 типа и

НПДР, показатель К=10.

При оценке влияния уровня HbA1c на показатели МП во всех подгруппах с

СД 1 типа статистически достоверных различий определено не было.

83

Таблица 18. Результаты микропериметрии у пациентов с СД 1 типа.

Параметр

ы

Подгруппы P1.

1

1.2

P1.2

1.3

P1.1

1.3

P1.1

3

P1.2

3

P1.3

3 1.1 1.2 1.3 3

Aver.Thresh(d

B) 30,04±

0,7

30,05±

0,99

29,3±

1,3

30,6±

0,8

0,009 0,01 0,00

4

0,02 <0,00

1

K-value 0,27±

0,88

0,43±

0,96

1,86±

3,5

0,1±

0,3

0,02 <0,00

1

Точка

фиксации 1,0 1,0 0,9±0,

06

1,0

Рисунок 11. Карта микропериметрии пациента В., 38 лет, СД 1 типа с НПДР,

показатель К=10.

84

У пациентов с СД 2 типа достоверных различий между подгруппами при

сравнении показателей микропериметрии выявлено не было (p>0,05,

критерий Краскала-Уоллиса). Отмечено достоверное снижение среднего

показателя световой чувствительности (Aver.Thresh) во всех подгруппах у

пациентов с СД 2 типа в сравнении с группой контроля (p<0,001,критерий

Манна-Уитни). Тем не менее показатель световой чувствительности у всех

пациентов с СД 2 типа находился в пределах референтых значений. Во всех

подгруппах с СД 2 типа отмечается тенденция к увеличению параметра К, но

без достоверных различий при сравнении с группой контроля (табл.19).

Достоверных отличий показателей МП у пациентов с СД 2 типа, имеющих

разный уровень HbA1c, выявлено не было.

Таблица 19. Результаты микропериметрии у пациентов с СД 2 типа.

Парамет

ры

Подгруппы P2.1

2.2

P2.2

2.3

P2.1

2.3

P2.1

3

P2.2

3

P2.3

3 2.1 2.2 2.3 3

Aver.Thresh

(dB) 29,17±

1,3

29,9±

1,13

29,4±

1,1

30,6±

0,8

<0,0

01

0,01

1

<0,00

1

K-value 1,4±

4,18

0,68±

1,88

1,33±

2,7

0,1±

0,3

Точка

фиксации

0,9±0,05 1,0 0,9±0,06 1,0 0,01

При сравнении показателей микропериметрии у пациентов с СД 2 типа при

длительности заболевания до 1 года выявлено достоверное снижение

средней световой чувствительности по сравнению с аналогичной группой с

СД 1 типа (p=0,003) (табл. 18-19). Это свидетельствует о наличии у

пациентов с СД 2 типа исходно сниженных показателей световой

чувствительности при сравнении аналогичных параметров при СД 1 типа,

вероятнее всего связанное с возрастными различиями. Во всех остальных

85

подгруппах между пациентами с СД 1 и 2 типа достоверных различий


Корреляционный анализ: у пациентов с СД 1 типа была установлена прямая

связь умеренной силы между продолжительностью заболевания и

показателем К (r=0,3, p=0,006). У пациентов с СД 1 типа и НПДР отмечена

умеренная корреляция между средней светочувствительностью и

латентностью Р1 в кольцах R3 (r=-0,42, p=0,01), R4 (r=-0,33, p=0,04).

У пациентов с СД 2 типа установлена прямая связь умеренной силы

показателя средней световой чувствительности сетчатки c показателями

средней толщины ГКС и СНВС: Average GCC (r=0,42, p=0,002), Superior GCC

(r=0,42, p=0,002), Inferior GCC (r=0,45, p=0,001), Average RNFL (r=0,39,

p=0,005), Superior RNFL (r=0,39, p=0,004), Inferior RNFL (r=0,39, p=0,005); и

обратная связь умеренной силы с GLV (r=-0,43, p=0,0016) и FLV (r=-0,36,

p=0,01). Параметр К имеет обратную взаимосвязь с показателями толщины

ГКС: Average GCC (r=-0,32, p=0,02), Superior GCC (r=-0,32, p=0,02), Inferior

GCC (r=-0,33, p=0,018) и прямую связь умеренной силы с GLV (r=0,32,

p=0,02).

В подгруппах с СД 1 и 2 типа все показатели МП находятся в пределах

референтных значений. Тем не менее при увеличении продолжительности

заболевания, а также при проявлении микрососудистых диабетических

осложнений у пациентов наблюдается тенденция к снижению средней

световой чувствительности и увеличению показателя К. Установлена

корреляционная зависимость между параметрами микропериметрии и

показателями ГКС и СНВС по данным ОКТ.

86

3.7. Функциональные изменения сетчатки по данным

электроретинографии.

Статистический анализ параметров мфЭРГ у пациентов с СД показал, что

наиболее значимые изменения проявляются снижением плотности P1,

увеличением латентности P1 и снижением амплитуды P1.

В подгруппе с СД 1 типа и НПДР отмечено достоверное снижение

плотности биопотенциала P1 по сравнению с группой контроля во всех

тестируемых 5 кольцах (R1-R5): p<0,0001 (R1-R4), p=0,0032 (R5) (табл.20).

Также в данной подгруппе отмечалось статистически значимое снижение

амплитуды P1 по сравнению со здоровыми лицами во всех тестируемых

кольцах (p<0,0001), а в кольцах R1-R2 имело место достоверное увеличение

латентности P1 (p=0,0002, p=0,018). Параметр латентности N1 оказался менее

чувствительным к изменениям при СД 1 типа. Его исследование в подгруппе

1.3 в сравнении с контрольной группой достоверных различий не выявило.

В подгруппе с СД 1 типа без ДР при длительности заболевании около 5 лет

(подгруппа 1.2) выявлено снижение плотности биопотенциала P1 по

сравнению с группой контроля в следующих кольцах: R1 – p=0,0031, R3 –

p=0,0009, R4 – p=0,048. Также в данной подгруппе отмечалось снижение

амплитуды P1 в кольце R1 (p=0,03), R3 (p=0,005), R4 (p=0,004). Увеличение

латентности P1 в указанной подгруппе наблюдали в кольцах R1 (p=0,006), R2

(p=0,036).

На ранних сроках у пациентов с СД 1 типа без ДР (подгруппа 1.1) также

выявлено статистически достоверное снижение плотности биопотенциала P1

по сравнению с здоровыми в некоторых кольцах: R1 – p=0,0001, R2 –

p=0,018, R3 – p=0,0001. Наиболее чувствительным параметром в подгруппе

1.1 при его сравнении с группой контроля явилась амплитуда P1, показавшая

достоверное снижение во всех тестируемых кольцах (R1 – p=0,002, R2 –

p=0,0007, R3 – p=0,0004, R4 – p=0,05, R5 – p=0,007). Увеличение латентности

P1 в указанной подгруппе наблюдали в кольцах R1 (p=0,048), R3 (p=0,013).

87

Оценка полученных данных показала, что наиболее значимые и

выраженные изменения определяются в группе с НПДР.

Таблица 20. Сравнительная характеристика показателей мфЭРГ у пациентов

с СД 1 типа и лиц контрольной группы.

Плотность P1,

(nV/deg2)

Латентность

P1, (ms)


N1, (ms)

Амплитуда P1,

(µV)

1 группа

(пациенты с

СД 1 типа)

R1

1.1 135,5

(116;160)

41,15

(38,2;43,5)

19,8

(15,9;22,4)

1,6

(1,4;1,9)

1.2 144

(116,5;169)

41,3

(39,6;42,45)

18,4

(16,15;21,3)

1,7

(1,35;2,0)

1.3 109,5

(94,5;126)

42,2

(39,8;43,5)

17,9

(15,65;19,8)

1,3

(1,1;1,5)

Контроль 175

(150;204)

40,1

(38,6;41,2)

19,3

(17,6;20,3)

2,0

(1,7;2,2)

R2

1.1 54

(41;59)

35,95

(33,3;36,9)

16,15

(14,4;18,4)

0,9

(0,7;1,0)

1.2 59

(44;65,5)

36,7

(34,7;38,2)

18,4

(16,55;19,55)

1,0

(0,75;1,1)

1.3 42

(36;50)

37,2

(35,2;40,05)

16,9

(13,9;19,3)

0,7

(0,6;0,8)

Контроль 57

(52;70)

34,2

(33,7;37,7)

16

(15,9;17,4)

1,1

(0,9;1,2)

R3

1.1 30,5

(29;37)

32,95

(31,8;34,3)

16,4

(15,4;17,9)

0,7

(0,7;0,9)

1.2 32,5

(28;41)

33,2

(32,7;34,75)

17,65

(15;18,2)

0,8

(0,7;1,0)

1.3 27,5 34,2 16,65 0,7

88

(23,5;30,5) (32,95;34,7) (15,4;18,4) (0,6;0,7)

Контроль 40

(35;49)

34,2

(32,2;103)

16,4

(14,9;16,9)

0,9

(0,8;1,0)

R4

1.1 19,5

(17;23)

32,95

(31,3;33,8)

15,4

(12,4;16,9)

0,7

(0,6;0,8)

1.2 18,5

(15,5;22)

33,2

(30,55;34,2)

16,9

(15,7;17,7)

0,6

(0,5;0,75)

1.3 16

(14;18,5)

33,7

(32,7;34,7)

17,4

(15,9;19,35)

0,55

(0,5;0,65)

Контроль 20

(17;26)

33,2

(32,7;33,7)

16,4

(15,4;17,4)

0,7

(0,7;0,9)

R5

1.1 13

(12;15)

33,2

(31,3;33,7)

16,8

(15,4;17,9)

0,6

(0,5;0,7)

1.2 14,5

(12;16)

33,7

(32,95;34,7)

17,15

(15,8;17,9)

0,65

(0,55;0,7)

1.3 12

(9,5;13)

33,95

(32,95;35,7)

16,9

(15,9;18,4)

0,5

(0,4;0,6)

Контроль 13

(12;17)

33,7

(32,2;34,2)

16,9

(15,4;17,9)

0,7

(0,6;0,8)

У пациентов с СД 1 типа в подгруппах 1.1 и 1.2 и уровнем HbA1c > 7.0%

выявлено, что показатели мфЭРГ имеют более низкие значения по

сравнению с аналогичными пациентами, но с уровнем HbA1c < 7.0% . В

подгруппе с НПДР достоверных различий между вышеуказанными

пациентами определено не было.

В ходе работы выполнялся анализ статистической вероятности мфЭРГ с

целью выявления пациентов с риском возникновения ДР в подгруппах с СД 1

типа (рис. 12). Был выполнен ROC- анализ, в котором в качестве переменной

оценивалась плотность биопотенциала Р1 в кольце R1. По полученным

данным, показатель плотности биопотенциала Р1 является значимым, однако

имеет умеренную силу (AUC=0,764). Чувствительность данного

89

диагностического теста составляет 89%, а специфичность 60%. По

достаточной выборке больных с СД 1 типа полученный показатель

плотности биопотенциала Р1 в кольце R1 ≤ 133 указывает на увеличение

риска развития НПДР более чем в 7,5 раза по сравнению с группой больных с

СД 1 типа, имеющих плотность Р1 в кольце R1> 133.

0

20

40

60

80

100

Плотность биопотенциала в кольце R1

0 20 40 60 80 100

100-Специфичность

Чув

ств

ите

льн

ость

AUC = 0,764

P < 0,001

Рисунок 12. Roc-анализ предиктивной силы плотности биопотенциала Р1

мфЭРГ у пациентов с СД 1 типа.

Подобные изменения показателей мфЭРГ определялись и у пациентов с СД 2

типа (табл. 21). Так, в подгруппе с СД 2 типа и НПДР отмечено достоверное

снижение плотности биопотенциала P1 по сравнению с группой контроля во

всех тестируемых кольцах (R1-R5): R1 – p<0,0001, R2 – p=0,0043, R3 –

p=0,0001, R4 – p=0,008, R5 – p=0,02. Кроме того, в вышеуказанной подгруппе

отмечалось статистически значимое снижение амплитуды P1 по сравнению

со здоровыми лицами во всех 5 кольцах: R1 – p<0,0001, R2 – p=0,0002, R3 –

p=0,012, R4 – p=0,005, R5 – p<0,0001. У пациентов с СД 2 типа и НПДР

выявлено достоверное увеличение латентности P1 по сравнению с контролем

в кольцах R1 (p<0,0001), R2 (p=0,008), R5 (p=0,02); увеличение латентности

N1 в кольцах R3 (p=0,023), R5 (p=0,011).

90

В подгруппе с СД 2 типа без ДР (подгруппа 2.2) имело место значимое

снижение плотности биопотенциала P1 в кольцах R1-R5 по сравнению с

контрольной группой: p<0,0001 (R1-R3), p=0,0031(R4), p=0,014 (R5). Также

во всех кольцах отмечается выраженное снижение амплитуда P1: p=0,0002

(R1), p<0,0001 (R2-R3, R5), p=0,0003 (R4). Увеличение латентности P1 в

данной подгруппе выявлено только в кольце R1 (p=0,0045), в кольцах R2-R5

статистически значимых различий по сравнению со здоровыми людьми не

было. Увеличение латентности N1 определялось в кольце R2 (p=0,0002), R3

(p=0,0006).

В подгруппе с СД 2 типа без ДР с длительностью заболевания до 1 года

(подгруппа 2.1) выявлено статистически достоверное снижение плотности

биопотенциала P1 по сравнению с группой контроля в кольцах R1 (p<0,0001),

R2 (p=0,005), R3 (p<0,0001), R4 (p=0,0008).

Таблица 21. Сравнительная характеристика показателей мфЭРГ у пациентов

с СД 2 типа и лиц контрольной группы.

Плотность P1,

(nV/deg2)


P1, (ms)


N1, (ms)

Амплитуда P1,

(µV)

2 группа

(пациенты с

СД 2 типа)

R1

2.1 138,5

(96;164)

41,1

(39,05;43,25)

17,9

(13,9;22,02)

1,6

(1,1;1,9)

2.2 120,5

(107;152)

42,2

(38,95;45)

19,3

(17,4;21,6)

1,4

(1,25;1,75)

2.3 106,5

(83,5;143)

43,5

(41,95;45,6)

21,3

(15,8;25,3)

1,25

(1,0;1,65)

Контроль 175

(150;204)

40,1

(38,6;41,2)

19,3

(17,6;20,3)

2,0

(1,7;2,2)

R2

2.1 48

(33;58)

37,2

(35,75;38,7)

18,1

(15,65;19,35)

0,8

(0,55;1,0)

91

2.2 47

(40,5;52)

36,45

(34,45;36,95)

18,65

(17,65;19,8)

0,8

(0,65;0,9)

2.3 40

(27,5;58,5)

37,75

(36,45;39,45)

16,65

(15,15;19,3)

0,65

(0,5;1,0)

Контроль 57

(52;70)

34,2

(33,7;37,7)

16

(15,9;17,4)

1,1

(0,9;1,2)

R3

2.1 31

(24;36,5)

33,7

(32,45;34,95)

16,9

(15,15;18,15)

0,7

(0,6;0,9)

2.2 26,5

(22;31,5)

34,2

(33,45;34,95)

17,9

(16,9;18,4)

0,65

(0,5;0,75)

2.3 28

(22,7;35)

35,7

(34,2;36,8)

17,8

(16,3;20,05)

0,75

(0,65;0,9)

Контроль 40

(35;49)

34,2

(32,2;103)

16,4

(14,9;16,9)

0,9

(0,8;1,0)

R4

2.1 17,5

(13,5;19,5)

33,2

(31,8;34,7)

16,9

(15,4;18,15)

0,6

(0,5;0,7)

2.2 17

(12,5;19,5)

33,7

(32,95;35,7)

16,65

(14,9;18,4)

0,6

(0,4;0,65)

2.3 15

(10;22,5)

34,7

(32,45;36,5)

17,9

(14,75;21,55)

0,5

(0,35;0,75)

Контроль 20

(17;26)

33,2

(32,7;33,7)

16,4

(15,4;17,4)

0,7

(0,7;0,9)

R5

2.1 12

(10;15,5)

33,7

(32,2;35,7)

16,65

(15,4;18,65)

0,55

(0,4;0,7)

2.2 10

(8,5;14)

33,7

(32,2;34,7)

17,15

(15,4;17,9)

0,4

(0,4;0,6)

2.3 11

(7,5;14)

35,25

(33,7;36,45)

18,9

(18,05;19,55)

0,45

(0,35;0,6)

Контроль 13

(12;17)

33,7

(32,2;34,2)

16,9

(15,4;17,9)

0,7

(0,6;0,8)

92

У пациентов с СД 2 типа в подгруппе 2.1 и уровнем HbA1c > 7.0% выявлено

следующее: показатели мфЭРГ имеют более низкие значения по сравнению

с аналогичными пациентами, но при уровне HbA1c < 7.0% . В других

подгруппах достоверных различий между пациентами определено не было.

Был проведен анализ статистической вероятности мфЭРГ с целью

выявления пациентов с риском возникновения ретинопатии в подгруппах с

СД 2 типа (рис.13). Был выполнен ROC- анализ, где в качестве переменной

оценивалась латентность Р1 в кольце R1. Количественная интерпретация

ROC-анализа позволила определить, что показатель латентности Р1 является

значимым, однако имеет умеренную силу (AUC=0,742). Чувствительность

данного диагностического теста составляет 91,7%, а специфичность 55%. По

имеющейся выборке больных с СД 2 типа при показателе латентности Р1 в

кольце R1 > 41,2 относительный риск развития НПДР у таких пациентов

увеличивается более чем в 13 раз по сравнению с группой больных с СД 2

типа, имеющих латентность Р1 в кольце R1 < 41,2.

0

20

40

60

80

100

Латентность P1 в кольце R1

0 20 40 60 80 100


Чувств

ите

льность

AUC = 0,742

P = 0,001

Рисунок 13. Roc-анализ предиктивной силы латентности Р1 мфЭРГ у


93

Статистически достоверных различий в показателях мфЭРГ между

подгруппами у пациентов с СД 1 и 2 типа выявлено не было (p>0,05) (таюл.

20-21).

Также всем пациентам была выполнена паттерн электроретинография

(ПЭРГ). Известно, что ПЭРГ – суммарный потенциал, полученный от

ганглиозных клеток сетчатки. Использование данного

электрофизиологического метода позволяет выявить ранние нарушения в

функционировании ганглиозных клеток сетчатки.

При множественном сравнении показателей ПЭРГ у пациентов с СД 1 типа

определено, что наиболее значимые изменения наблюдались в параметрах

амплитуды P50 и N95 (p=0,03, p=0,017, критерий Краскала-Уоллиса). Во всех

подгруппах с СД 1 типа по сравнению с группой контроля отмечалось

достоверное снижение амплитуды P50 и N95 (p<0,0001), наиболее

выраженные изменения определялись в подгруппе с НПДР (табл. 22).

В подгруппах 1.1 и 1.2 наблюдалось выраженное снижение амплитуды P50

и N95 у пациентов с уровнем HbA1c > 7.0%, тогда как в подгруппе с НПДР

данные показатели у пациентов не отличались (см. табл. 23). В подгруппах

1.1 и 1.3 у пациентов с уровнем HbA1c > 7.0% отмечалась более низкая

латентность Р50 и N95 по сравнению с аналогичными пациентами, но с

условно компенсированным СД.

Таблица 22. Показатели ПЭРГ у пациентов с СД 1 типа при сравнении с

группой контроля.

1 группа Латентность

P50, ms

Амлитуда µV

(P50)


N95, ms


(N95)

1.1 49

(47;49,8)

2,65

(2,4;3,0)

98,75

(94,8;103,4)

3,95

(3,2;4,5)

1.2 49,75 3,1 100,35 5,1

94

(48,25;52,2) (2,5;4,0) (96,2;106,1) (4,35;6,45)

1.3 50,3

(48,3;52,95)

2,5

(1,65;2,8)

98

(95,1;109,4)

4,0

(3,25;4,9)


(49,2;51,6)

4,9

(4,1;5,5)

98,7

(94,8;100,4)

6,4

(5,9;7,0)

Таблица 23. Показатели ПЭРГ у пациентов с СД 1 типа в зависимости от

уровня HbA1c (* - p<0,05).

Подгруппа 1.1 Подгруппа 1.2 Подгруппа 1.3

HbA1c<7,0% HbA1c>7,0% HbA1c<7,0% HbA1c>7,0% HbA1c<7,0% HbA1c>7,0%


P50, ms

50,5±3,3* 47,4±1,5 49,4±1,5 50,3±1,8 46,7±4,7 50,4±4,4


(P50)

4,3±3,7 2,4±1,9 4,2±1,9 3,4±2,0 2,4±0,6 3,0±2,5


N95, ms

103,3±7,2* 96,1±7,8 97,1±7,8 102,0±6,5 113,3±4,3* 99,8±7,8


(N95)

6,6±6,2 3,7±2,5 6,4±2,5 5,3±3,3 4,5±1,1 5,2±4,0

У пациентов с СД 2 типа во всех подгруппах по сравнению со здоровыми

пациентами наблюдалось снижение амплитуды P50 и N95 (p<0,0001). В

подгруппе с СД 2 типа и без ДР при длительности заболевания до 1 года

(подгруппа 1.1) по сравнению с контрольной группой выявлено достоверное

увеличение латентности P50 (p=0,017). Достоверных различий между

подгруппами 2.1-2.3 выявлено не было (табл. 24).

У пациентов с СД 2 типа достоверных различий в показателях ПЭРГ в

зависимости от уровня HbA1c выявлено не было.

Значимых различий показателей ПЭРГ между подгруппами пациентов с СД 1

и 2 типа в нашей работе выявлено не было (p>0,05) (табл. 22, 24).

95

Таблица 24. Изменение показателей ПЭРГ у пациентов с СД 2 типа по

сравнению с контрольной группой.

2 группа Латентность

P50, ms


(P50)


N95, ms


(N95)

2.1 52,3

(48,45;57,45)

2,4

(1,75;3,2)

99,85

(95,4;103,2)

4,1

(2,65;4,8)

2.2 51,55

(50,56;52,8)

2,25

(1,95;2,5)

96,15

(92,9;101,95)

4,15

(3,2;4,65)

2.3 51,5

(49,35;56,15)

3,1

(1,85;3,7)

100,7

(94,9;110,8)

3,95

(3,6;5,4)


(49,2;51,6)

4,9

(4,1;5,5)

98,7

(94,8;100,4)

6,4

(5,9;7,0)

Корреляционный анализ: изучение морфологических и функциональных

изменений сетчатки в группе с СД 1 типа позволило установить обратную

связь между продолжительностью СД и плотностью биопотенциала P1

мфЭРГ (r= от -0,25 до -0,31, p<0,01), определяющуюся с наибольшей силой в

кольце R1. Установлена слабая обратная взаимосвязь между уровнем

гликированного гемоглобина и показателями ПЭРГ в подгруппах с СД 1

типа: латентность N95 (r=-0,25, p=0,022), амплитуда N95 (r=-0,25, p=0,02).

Сравнение между подгруппами (по результатам ОКТ и ЭРГ (мфЭРГ и

ПЭРГ) показало наличие многочисленных корреляционных зависимостей

слабой или умеренной силы, выделим наиболее значимые из них. Так,

установлена прямая связь умеренной силы между общей толщиной сетчатки

и параметрами амплитуды Р50 и амплитуды N95 ПЭРГ в подгруппах с СД 1

типа: Parafovea (r=0,44, p=0,000017), (r=0,42, p=0,00005); Superior Hemisphere

Parafovea (r=0,4, p=0,00015), (r=0,37, p=0,0005); Inferior Hemisphere Parafovea

96

(r=0,5, p=0,000001), (r=0,48, p=0,000003); Temporal Parafovea (r=0,4,

p=0,0001), (r=0,4, p=0,0001); Inferior Parafovea (r=0,45, p=0,000001), (r=0,4,

p=0,000004). Аналогичные корреляции выявляются с вышеприведенными

параметрами ПЭРГ и показателями средней толщины сетчатки внутренних

слоев: Parafovea (r=0,51, p=0,000001), (r=0,45, p=0,00001); Superior

Hemisphere Parafovea (r=0,47, p=0,000005), (r=0,4, p=0,00012); Inferior

Hemisphere Parafovea (r=0,47, p=0,000004), (r=0,45, p=0,000017); Temporal

Parafovea (r=0,49, p=0,000002), (r=0,41, p=0,00007); Nasal Parafovea (r=0,41,

p=0,0001), (r=0,37, p=0,004); Inferior Parafovea (r=0,42, p=0,00006), (r=0,39,

p=0,0002).

В группе с СД 2 типа выявлены прямые корреляции умеренной силы между

длительностью заболевания и латентностью P1 мфЭРГ в следующих

кольцах: R1 (r=0,3, p=0,027), R3 (r=0,39, p=0,004), R4 (r=0,32, p=0,02).

В подгруппах с СД 2 типа между параметрами ОКТ и ЭРГ (мфЭРГ и

ПЭРГ) было выявлено множество корреляционных зависимостей от слабой

до заметной силы. Ниже представлены наиболее значимые из них. Общая

толщина сетчатки – обратная корреляция заметной силы между толщиной

сетчатки в Fovea и латентностью Р1 мфЭРГ в кольце R3 (r=-0,54, p=0,00003),

умеренной силы в кольцах R2 (r=-0,3, p=0,003), R4 (r=-0,38, p=0,005);

внутренние слои сетчатки – обратная корреляция умеренной силы между

толщиной сетчатки в Fovea и латентностью Р1 мфЭРГ в кольцах R2 (r=-0,34,

p=0,015), R4 (r=-0,38, p=0,005), R5 (r=-0,34, p=0,014) и заметной силы в R3

(r=-0,57, p=0,00001). Установлена прямая связь умеренной силы между

общей толщиной сетчатки и показателем амплитуды N95 ПЭРГ: Perifovea

(r=0,32, p=0,02), Inferior Hemisphere Perifovea (r=0,34, p=0,013), Nasal

Perifovea (r=0,35, p=0,012), Inferior Perifovea (r=0,42, p=0,0018). Выявлена

корреляционная зависимость умеренной силы между Inferior Hemisphere

Parafovea и плотностью потенциала Р1 (r=0,36, p=0,009), а также амплитудой

Р1 (r=0,36, p=0,008) в кольце R1; между Superior Parafovea и плотностью

потенциала Р1 (r=0,36, p=0,008), а также амплитудой Р1 (r=0,34, p=0,013) в

97

кольце R5; между Inferior Parafovea и плотностью потенциала Р1 (r=0,35,

p=0,011) и амплитудой Р1 (r=0,35, p=0,01) в кольце R1; между Perifovea и

плотностью потенциала Р1 (r=0,39, p=0,004) и амплитудой Р1 (r=0,3, p=0,03)

в кольце R3; Superior Hemisphere Perifovea и плотностью потенциала Р1

(r=0,37, p=0,007), а также амплитудой Р1 (r=0,31, p=0,02) в кольцах R3,

амплитудой Р1 в кольце R5 (r=0,33, p=0,017); Superior Perifovea и плотностью

потенциала Р1 в кольце R5 (r=0,39, p=0,004), амплитудой Р1 (r=0,34,

p=0,014). Установлена прямая связь умеренной силы между толщиной

внутренних слоев сетчатки и параметрами амплитуды N95 ПЭРГ: Nasal

Perifovea (r=0,38, p=0,005), Inferior Perifovea (r=0,39, p=0,004).

Анализ полученных данных позволил сделать вывод, что у пациентов вне

зависимости от типа СД, а также длительности течения заболевания,

наблюдаются выраженные нейродегенеративные изменения сетчатки.

Наиболее чувствительные изменения показателей электроретинографии – это

снижения плотности P1, увеличения латентности P1 и снижение амплитуды

P1 (мфЭРГ), а также снижение амплитуда P50 и N95 (ПЭРГ).

3.8. Влияние общесоматического статуса на течение ДР.

Большинство обследуемых пациентов находились в условно

декомпенсированном состоянии по углеводному обмену, лишь в подгруппах

с СД 1 и 2 типа без ДР с длительностью заболевания до 1 года уровень

гликированного гемоглобина был приближен к целевым значением. Поэтому

был проведен анализ статистической вероятности с целью выявления

пациентов с риском возникновения ретинопатии с СД 1 и 2 типа (рис.14).

Был выполнен ROC- анализ, где в качестве переменной оценивался

показатель HbA1c. По полученным данным, показатель гликированного

гемоглобина в подгруппах с СД 2 типа является значимым, однако имеет

умеренную силу (AUC=0,741). Изучение кривой ROC- анализа помогло

определить, что при низких показателях HbA1c страдает специфичность

98

теста. Чувствительность данного диагностического метода составила 100%, а

специфичность 70%.

По достаточной выборке больных с СД 2 типа при показателе HbA1c > 8,0

риск развития НПДР увеличивается более чем в 12 раз по сравнению с

группой больных с СД 2 типа, имеющих HbA1c < 8,0.

Рисунок 14. Roc-анализ предиктивной силы показателя HbA1c у пациентов с

СД 2 типа.

Для оценки влияния общесоматического статуса на течение ДР был

выполнен корреляционный анализ между параметрами

морфофункциональных исследований сетчатки и наиболее часто

встречающимися у пациентов с СД осложнениями: периферической

полинейропатией и нефропатией.

В группе с СД 1 типа установлена прямая связь умеренной силы между

полинейропатией и показателем ЦЗ (r=0,39, p=0,0002). Также установлена

обратная связь слабой силы с показателями КЧ на пространственных

частотах 1,0, 4,0, 8,0 (r=-0,21-0,3, p<0,05). В группе с СД 2 типа установлена

прямая взаимосвязь слабой силы между полинейропатией и показателем К

МП (r=0,33, p=0,02), обратная связь с плотностью биопотенциала Р1 мфЭРГ в

0

20

40

60

80

100

Уровень HbA1c

0 20 40 60 80 100


Чувств

ите

льность

AUC = 0,771

P < 0,001

99

кольцах R2 (r=-0,33, p=0,017), R5 (r=-0,32, p=0,02), и амплитудой Р1 в

кольцах R2 (r=-0,34, p=0,015), R5 (r=-0,37, p=0,008).

В группе с СД 1 типа установлена прямая связь умеренной силы между

нефропатией и показателем ЦЗ (r=0,36, p=0,0006). Также установлена

обратная связь с плотностью биопотенциала Р1 мфЭРГ в кольцах R1 (r=-0,24,

p=0,024), R3 (r=-0,26, p=0,01), R5 (r=-0,32, p=0,002). У пациентов с СД 2 типа

выявлена прямая взаимосвязь умеренной силы между нефропатией и

латентностью Р1 мфЭРГ в кольцах R1 (r=0,41, p=0,0027), R2 (r=0,3, p=0,03),

R (r=0,34, p=0,01).

Был проведен корреляционный анализ с вышеупомянутыми

сопутствующими осложнениями отдельно для каждой подгруппы. У

пациентов с СД 1 и 2 типа установлена значимая обратная связь между

полинейропатией и средней толщиной внутренних слоев сетчатки во всех

секторах Perifovea в подгруппе 1.1(r=-0,5, p<0,03), Fovea в подгруппе 2.1 (r=-

0,47, p=0,02), некоторыми секторами Parafovea в подгруппе 1.2 (r=-0,39-0,42,

p<0,04), между нефропатией и некоторыми секторами Perifovea в подгруппе

2.2 (r=-0,53, p=0,03). Также в подгруппе 2.1 выявлена умеренная обратная

взаимосвязь между полинейропатией и плотностью биопотенциала Р1 в

кольцах R2 (r=-0,42, p=0,04), R4 (r=-0,44, p=0,03), амплитудой N95 (r=-0,42,

p=0,04).

Установленные множественные корреляционные зависимости указывают на

тесную взаимосвязь общесоматического статуса и структурно-

функциональных изменений сетчатки на доклинической стадии ДР.

100

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема раннего выявления диабетического поражения глаза остается

актуальной, несмотря на широкий арсенал и потенциал методов

исследования, применяемых в клинической практике.

На сегодняшний день существующие методы лечения, такие как

лазерная коагуляция сетчатки, интравитреальные инъекции анти-VEGF

препаратов и витрэктомия, направлены на устранение уже имеющихся

структурных повреждений. В настоящий момент эффективная терапия для

профилактики ДР, устранения зрительных нарушений еще не найдена.

Поэтому научный поиск и практический опыт многих ретинологов,

клиницистов и ученых направлен на разработку новых терапевтических

стратегий, которые позволят предотвратить развитие ДР.

Таким образом, необходимость поиска новых диагностических приемов,

позволяющих на доклинической стадии прогнозировать риск развития ДР,

сохраняет свою актуальность и приоритетность. Возможность выявления

ранних функциональных и морфологических изменений сетчатки позволит

сохранить высокие зрительные функции.

Для оценки морфологических параметров сетчатки наиболее

информативным методом является ОКТ. По данным, представленным в

зарубежной и отечественной литературе, у пациентов с СД еще на

доклинической стадии ДР наблюдается уменьшение толщины сетчатки,

преимущественно за счет истончения внутреннего ядерного и внутреннего

сетчатого слоев [135, 145], а также определяется истончение слоя нервных

волокон сетчатки и уменьшение ганглиозных клеток сетчатки [64].

Для оценки функционального состояния наружных и внутренних слоев

сетчатки в офтальмологической практике широко используются современные

модификации электроретинографии: мфЭРГ, ПЭРГ [67, 121]. Использование

данных методов позволяет выявить субклиническую локальную дисфункцию

101

сетчатки, определить степень выраженности и распространенности

патологического процесса.

Современным направлением в оценке зрительных функций при СД стало

выполнение тех методов, которые используют в своей основе

психофизические методы зрительного восприятия. Наиболее

распространенными психофизическими исследованиями в клинической и

научной практике, применяемыми уже на доклинической стадии ДР и

позволяющими выявлять ранние нейродегенеративные изменения сетчатки,

являются методы измерения КЧ и ЦЧ [75, 130]. Однако вынуждены

констатировать, что количество работ по исследованию средней световой

чувствительности сетчатки до появления микрососудистых нарушений в

научной литературе недостаточно, что говорит о степени изученности

проблемы.

Исходя из вышеуказанного, была сформулирована цель представленной

работы: дать комплексную оценку влияния сахарного диабета на

морфофункциональное состояние сетчатки в зависимости от типа СД,

длительности течения заболевания и наличия микрососудистых нарушений.

В исследование вошло 71 пациентов (142 глаз), из них с СД 1 типа – 43

человека (86 глаз), с СД 2 типа – 28 человек (56 глаза), составившие

соответственно 1 и 2 группы, а также здоровые лица – 22 человека (44 глаза).

Учитывая данные, имеющиеся в литературе, все пациенты с СД 1 и 2 типа в

свою очередь были разделены на три подгруппы в зависимости от типа,

длительности течения заболевания и наличия/отсутствия микрососудистых

нарушений.

Пациенты были включены в исследование при соответствии следующим

критериям: установленный диагноз СД 1 или 2 типа без признаков

микрососудистых нарушений на глазном дне (без ретинопатии) или с

незначительным количеством микроаневризм/микрогеморрагий (начальная

НПДР, Шкала тяжести ДР Американской академии офтальмологии, 2014),

что соответствует 14-35 уровню по ETDRS. Острота зрения по десятичной

102

системе во всех группах с коррекцией составляла 1,0. Разница в значениях

рефракции колебалась в пределах 3,0 дптр.

К исследованию не допускались пациенты, не способные соблюдать

требования, предъявляемые к исследованиям; пациенты, имеющие в

анамнезе другие сопутствующие заболевания сетчатки, помутнение

оптических сред, глаукому, перенесенные витреоретинальные операции,

лазеркоагуляцию сетчатки, а также любые другие глазные заболевания,

которые могли бы повлиять на результаты исследования.

Оценка результаты ОКТ выявила, что у пациентов с СД 1 типа при

длительности заболевания до 1 года снижена толщины сетчатки по

сравнению со здоровыми лицами преимущественно за счет внутренних

слоев: в Fovea, в подавляющем большинстве секторов Parafovea, и в

нескольких секторах Perifovea (p<0,0001). Достоверных различий между

пациентами с СД 1 типа без ДР (подгруппа 1.2) и контрольной группой

выявлено не было. В подгруппе с СД 1 типа и НПДР при сравнении с

группой контроля установлено снижение толщины сетчатки внутренних

слоев в Fovea, в большинстве секторов Parafovea (p<0,008), а также

утолщение в некоторых секторах Perifovea (p<0,0045).

При анализе показателей средней толщины сетчатки у пациентов с СД 2

типа без ДР (подгруппа 2.1 и 2.2) по сравнению со здоровыми лицами

выявлены значимые изменения в виде истончения всех слоев в Parafovea

(p<0,01) и в некоторых секторах Perifovea (p<0,001). В подгруппе с СД 2 типа

и НПДР отмечена тенденция к снижению толщины внутренних слоев

сетчатки, однако достоверных различий с группой контроля выявлено не

было.

Во всех подгруппах с СД 1 типа имело место достоверное увеличение

индекса FLV (p<0,02), наиболее выраженные изменения в подгруппе с

НПДР. В то же время в подгруппах с СД 2 типа увеличение индекса FLV и

GLV наблюдалось только в подгруппах без ДР. У пациентов с СД 1 и 2 типа

103

без ДР отмечалось выраженное снижение толщины ГКС по сравнению с


При количественной оценке СНВС определено, что у пациентов с СД 1

типа при их сравнении с группой контроля выявлено достоверное снижение

толщины СНВС во всех секторах (p<0,03). В группе с СД 2 типа достоверных

различий выявлено не было.

Изменение параметров толщины сетчатки оказалось наиболее

чувствительно к колебаниям HbA1c при дебюте СД 2 типа, тогда как при СД

1 типа данной зависимости выявлено не было. Возможно, это связано с тем,

что диагноз СД 2 типа устанавливается зачастую намного позже реально

начавшегося заболевания, а некомепенсированная гипергликемия оказывает

более длительное влияние на морфологическое состояние сетчатки.

Анализ средней толщины хориоидеи между пациентами с СД 1 и 2 типа

при разной продолжительности заболевания значимых различий не выявил.

Однако при манифестации заболевания отмечается меньшая толщина

хориоидеи. Практически у всех пациентов с СД 1 и 2 типа вне зависимости

от длительности течения заболевания и наличия микрососудистых

осложнений отмечалась меньшая толщина хориоидеи по сравнению с


Корреляционный анализ ОКТ в группах с СД 1 и 2 типа выявил

взаимосвязь умеренной силы (r=-0,22 – 0,35, p<0,05) между показателями

средней толщины сетчатки, толщиной ГКС и СНВС и продолжительностью

заболевания .

Оценивая полученные результаты функционального состояния

нейросенсорного аппарата глаза выявлено, что у пациентов с СД 1 и 2 типа

при увеличении продолжительности заболевания, а также при наличии НПДР

ухудшается цветовое зрение (p<0,001).

Исследование ЦЗ в подгруппах без ДР с длительностью заболевания до 1

года позволило выявить следующее: у пациентов с СД 2 типа отмечается

снижение показателя ЦЗ еще на доклинической стадии, тогда как в

104

подгруппах с СД 1 типа этот показатель длительное время находится в

пределах референтных значений. У пациентов с СД чаще наблюдается

нарушение восприятия синего цвета. В группе пациентов с СД 1 типа

проведенный ROC- анализ, где в качестве переменной оценивалось Tes

(единица измерения цветового теста), позволил выявить следующее:

показатель ЦЗ имел умеренную силу (AUC=0,783), чувствительность данного

теста составила 69,44%, а специфичность 80%. Было определено, что у

больных с СД 1 типа при Tes > 24 риск развития НПДР увеличивается более

чем в 3,4 раза по сравнению с группой больных с СД 1 типа, имеющихTes

<24.

При проведении корреляционного анализа в группе с СД 1 типа

установлена прямая связь умеренной силы между показателем ЦЗ и

продолжительностью СД (коэффициент Спирмена r=0,43, p=0,00003),

показателем ЦЗ в подгруппе с НПДР и уровнем гликированного гемоглобина

(p=0,47, p=0,0037). У пациентов с СД 2 типа, имеющих НПДР, выявлена

прямая высокая корреляционная взаимосвязь между показателем ЦЗ и

плотностью биопотенциала Р1 в кольцах R1 (r=-0,7, p=0,016), R2 (r=-0,76,

p=0,007), R4 (r=-0,73, p=0,01); амплитудой Р1 в кольцах R1 (r=-0,75,

p=0,0077), R2 (r=-0,79, p=0,003), R4 (r=-0,7, p=0,016).

Результаты проведенного сравнительного анализа показателей КЧ в

подгруппах с СД 1 и 2 типа позволили выявить их достоверное снижение на

большинстве тестируемых пространственных частотах по сравнению с

группой контроля. Наиболее выраженные изменения отмечены в подгруппах

с более длительным течением заболевания и НПДР (p<0,05). Достоверных

различий показателей КЧ между пациентами с СД 1 и 2 типа выявлено не

было. При оценке влияния уровня HbA1c на результаты исследования

определено, что при условной декомпенсации у пациентов с СД 1 и 2 типа

отмечается тенденция к снижению КЧ практически на всех тестируемых

частотах по сравнению с пациентами с условно компенсированным СД.

105

Проведенный корреляционный анализ выявил обратную связь умеренной

силы между продолжительностью заболевания и показателем КЧ на частоте

8,0 в подгруппах с СД 1 типа(r=-0,35, p=0,0008), а также между уровнем

HbA1c и показателями КЧ на частоте 0,5 (r=-0,3, p=0,005), КЧ 4,0 (r=-0,41,

p=0,00009). В группах с СД 1 и 2 типа было установлено множество

корреляционных зависимостей между показателями КЧ и другими методами

исследования (ОКТ, мфЭРГ, ПЭРГ, микропериметрия). Наиболее сильные

корреляции выявлены в подгруппах с СД 2 типа. Данные изменения

доказывают тесную взаимосвязь функциональных и морфологических

изменений сетчатки при СД.

Результаты МП наглядно показали, что в группе пациентов с СД 1 типа при

увеличении продолжительности заболевания, также как и при проявлении

дибетических микрососудистых нарушений наблюдается снижение средней

световой чувствительности сетчатки (p<0,002), а в подгруппе с НПДР

достоверно увеличивается показатель K (количество точек из 68 стимулов с

чувствительностью ниже 24 дБ) (p<0,001). В группе с СД 2 типа во всех

подгруппах отмечается достоверное снижение средней световой

чувствительности по сравнению с группой контроля (p<0,001).

Сопоставление показателей микропериметрии у пациентов с СД 2 типа при

длительности заболевания до 1 года позволило выявить достоверное

снижение средней световой чувствительности по сравнению с аналогичной

группой с СД 1 типа (p=0,003). При проведении корреляционного анализа

установлена взаимосвязь между продолжительностью СД 1 типа и

показателем К (r=0,3, p=0,006). В группе с СД 2 типа выявлены зависимости

умеренной силы между показателями средней световой чувствительности,

параметром К и средней толщиной ГКС и СНВС, показателями FLV и GLV

по данным ОКТ.

Статистический анализ параметров мфЭРГ у пациентов с СД 1 типа

позволил выявить наиболее значимые изменения, проявляющиеся снижением

плотности P1, увеличением латентности P1 и снижением амплитуды P1. Во

106

всех подгруппах с СД 1 и 2 типа наблюдались вышеуказанные изменения с

наиболее выраженными проявлениями у пациентов с более длительным

течением заболевания, а также при наличии НПДР. Выполненный RОС-

анализ позволил выявить предикторы развития ДР. Так, выявлено, что у

пациентов с СД 1 типа при значимом показателе плотности биопотенциала

Р1 в кольце R1 ≤ 133 риск развития НПДР увеличивается более чем в 7,5 раз

по сравнению с группой больных с СД 1 типа, имеющих плотность Р1 в

кольце R1> 133. Количественная интерпретация ROC-анализа у пациентов с

СД 2 типа позволила определить, что показатель латентности Р1 в кольце R1

является значимым при значении R1 > 41,2. В этом случае относительный

риск развития НПДР у таких пациентов увеличивается более чем в 13 раз.

По результатам ПЭРГ у всех пациентов с СД 1 и 2 типа наиболее

чувствительным параметром, реагирующим на диабетические изменения

оказалась амплитуда P50 и N95, которая имела достоверно сниженные

значения во всех подгруппах по сравнению с группой контроля.

Значимых различий показателей мфЭРГ и ПЭРГ между подгруппами

пациентов с СД 1 и 2 типа выявлено не было.

В подгруппах 1.1 и 1.2 наблюдалось выраженное снижение амплитуды

P50 и N95 у пациентов с уровнем HbA1c > 7.0%, тогда как в подгруппе с

НПДР данные показатели у пациентов не отличались. В группе с СД 2 типа

достоверных различий показателей ПЭРГ в зависимости от уровня HbA1c


У пациентов с СД 1 и 2 типа определены взаимосвязи слабой или

умеренной силы между некоторыми показателями мфЭРГ и ПЭРГ, с одной

стороны, и продолжительностью заболевания – с другой.

В ходе исследования выявлены множественные умеренные и значимые

корреляции между показателями ЭРГ и ОКТ: прямая связь умеренной силы

между толщиной общих и внутренних слоев сетчатки и параметрами

амплитуды Р50 и амплитуды N95 ПЭРГ в подгруппах с СД 1 и 2 типа (r=0,37-

107

0,51, p=0,0001); корреляция заметной силы между толщиной сетчатки в Fovea

и латентностью Р1 мфЭРГ в кольцах R2-R5 (r=0,34-0,54, p=0,015).

В ходе работы установлено, что в подгруппах с СД 1 и 2 типа без

клинических проявлений ДР при уровне HbA1c > 7,0% показатели

морфологического и функционального состояния сетчатки,

свидетельствующие о нейродегенеративных изменениях, заметно ниже, чем

у пациентов с уровнем HbA1c < 7,0%.

В подгруппах с СД 1 и 2 типа без ДР установлены выраженные зависимости

между параметрами средней толщины сетчатки, электрофизиологическими

показателями и имеющимися сопутствующими осложнениями

(периферическая полинейропатия и нефропатия): установлена значимая

обратная связь между полинейропатией и средней толщиной внутренних

слоев сетчатки во всех секторах Perifovea в подгруппе 1.1(r=-0,5, p<0,03),

Fovea в подгруппе 2.1 (r=-0,47, p=0,02), некоторыми секторами Parafovea в

подгруппе 1.2 (r=-0,39-0,42, p<0,04), между нефропатией и некоторыми

секторами Perifovea в подгруппе 2.2 (r=-0,53, p=0,03). Также в подгруппе 2.1

выявлена умеренная обратная взаимосвязь между полинейропатией и

плотностью биопотенциала Р1 в кольцах R2 (r=-0,42, p=0,04), R4 (r=-0,44,

p=0,03), амплитудой N95 (r=-0,42, p=0,04). Полученные данные указывают на

наличие взаимосвязи между общесоматическим статусом при СД и

выраженностью нейродегенеративных изменений сетчатки на стадии

доклинических проявлений.

Результаты проведенного исследования позволили выявить наличие ранних

нейродегенеративных изменений у пациентов с СД 1 и 2 типа на

доклинической стадии, т.е. до манифестации ретинопатии. Установлено, что

при увеличении продолжительности заболевания и при проявлении

микрососудистых нарушений в сетчатке данные изменения усугубляются.

Выявленные предикторы диабетических изменений нейросенсорного

аппарата глаза дают возможность оценить риск возникновения и

дальнейшего прогрессирования ДР.

108

ВЫВОДЫ

1. Впервые на репрезентативном материале (142 глаза) проведено

комплексное исследование морфологических и функциональных

нарушений нейросенсорного аппарата глаза у пациентов с разным

типом СД, что позволило выявить ранние нейродегенеративные

изменения сетчатки на стадии, предшествующей клиническим

проявлениям ДР.

2. При оценке результатов ОКТ у пациентов с СД 1 и 2 типа выявлено

снижение толщины сетчатки в зоне Fovea и Parafovea

преимущественно за счет внутренних слоев (p<0,001). Во всех группах

с СД 1 типа и у пациентов с СД 2 типа без ДР отмечено увеличение

индекса фокальной потери объема (FLV) ГКС, что свидетельствует о

проявлении ранних нейродегенеративных изменений в нейросенсорном

аппарате глаза до клинических проявлений ДР.

3. Увеличение продолжительности заболевания у пациентов с СД

сопровождается статистически достоверным снижением

цветовосприятия. У пациентов с СД 1 и 2 типа наиболее

распространенным является нарушение восприятия синего цвета.

Выявленные с помощью 100-оттеночного теста цветовой

чувствительности функциональные нарушения в работе

нейросенсорного аппарата глаза у пациентов в СД 1 типа могут

расцениваться как биомаркеры развития ДР. У пациентов с СД 1 типа

при цветовой чувствительности > 24 риск развития НПДР

увеличивается более чем в 3 раза по сравнению с группой больных с

СД 1 типа, но имеющих ЦЧ <24.

4. Во всех группах с СД 1 и 2 типа практически на всех тестируемых

пространственных частотах определяется различное по выраженности

снижение контрастной чувствительности. У пациентов с НПДР

наиболее выраженные и значимые нарушения определяются на

высоких частотах.

109

5. По данным микропериметрии, увеличение продолжительности СД,

сопровождающееся началом появления микрососудистых нарушений,

приводит к снижению светочувствительности сетчатки (p<0,05). У

пациентов с НПДР отмечено достоверное увеличение показателя К.

6. Анализ результатов мфЭРГ показал, что наиболее значимые изменения

проявляются снижением плотности P1, увеличением латентности P1 и

уменьшением амплитуды P1. Результаты ПЭРГ продемонстрировали

снижение амплитуда P50 и N95 (p<0,0001) у всех пациентов с СД. У

пациентов с СД 1 и 2 типа выявлена выраженная зависимость между

нарушениями биоэлектрической активности сетчатки и

продолжительностью заболевания.

7. Функциональные нарушения сетчатки (мфЭРГ, ПЭРГ) могут

расцениваться как биомаркеры развития ДР. У пациентов с СД 1 типа

при показателе плотности биопотенциала Р1 в кольце R1 ≤ 133 риск

развития НПДР увеличивается в 7,5 раз. У пациентов с СД 2 типа при

показателе латентности Р1 в кольце R1 > 41,2 риск развития НПДР

увеличивается в 13 раз.

8. Полученные данные указывают на наличие взаимосвязи между

общесоматическим статусом при СД и выраженностью

нейродегенеративных изменений сетчатки на стадии доклинических

проявлений.

9. На основании результатов проведенных исследований установлено

множество корреляционных зависимостей между функциональными и

морфологическими нарушениями при СД. Выявлена значимая

зависимость полученных результатов от длительности течения СД.

110

Практические рекомендации:

1. При оценке цветовой чувствительности у пациентов с СД 1 типа

значение показателя Tes > 24 является значимым и указывает на

увеличение риска развития ДР в 3,4 раза. Данный диагностический

метод может быть использован для мониторинга функционального

состояния сетчатки при СД 1 типа.

2. ОКТ целесообразно выполнять всем пациентам с СД до появления

клинических признаков ДР в целях получения объективной

информации о морфологическом состоянии слоев сетчатки.

3. Проведение исследования контрастной чувствительности

целесообразно у пациентов с СД без признаков микрососудистых

изменений, поскольку позволяет выявить ранние функциональные

нарушения нейросенсорного аппарата глаза.

4. Электрофизиологические методы исследования (мфЭРГ и ПЭРГ)

являются наиболее информативными методами для выявления ранних

нейродегенеративных изменений сетчатки у пациентов с СД 1 и 2 типа.

Данные диагностические тесты могут использоваться в качестве

методов мониторинга на ранних сроках заболевания для

прогнозирования развития ДР.

5. Выявленные ранние нейродегенеративные изменения сетчатки у

пациентов с СД 1 и 2 типа на доклинической стадии диабетической

ретинопатии указывают на необходимость своевременного назначения

нейропротекторной терапии.

111

Список литературы

1. Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Лисочкина Л.Б. Диабетическая

ретинопатия (тактика ведения пациентов) // РМЖ Клиническая

офтальмология. – 2007. – Т.2.– С. 85

2. Богатырева Е.С., Ковалевская М.А. Способ диагностики глазных

заболеваний // Патент на изобретение №2514348. – 2013.

3. Вит В.В., Цисельская О.Ю., Цисельский Ю.В. Патологические

изменения сетчатки глаза крыс при экспериментальном сахарном диабете 2

типа и их коррекция оральными гелями с биологически активными

веществами. // Офтальмология. – 2013. – Т. 10. – № 4. – С. 49-52

4. Волков В.В. Методика клинической визоконтрастометрии // Вестник

офтальмологии. – 1983. – Т. 3. –С. 59-61

5. Габашвили А.Н., Еричев В.П., Нестерова Т.В. Ганглиозные клетки

сетчатки: возможности нейропротекции при глаукоме. // Национальный

журнал глаукома. – 2017. – Т. 16. – № 2. – С. 74-81

6. Даниличев В.Ф. Современная офтальмология. 2-е издание. Санкт-

Петербург: Издательский дом "Питер"; 2009. 684 с.

7. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию (руководство для

врачей): Издательство «Берег»; 1998. 200 с.

8. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы

специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом //

Сахарный диабет. – 2019. – Т. 9. – С. 1-214

9. Казарян А.А., Овсепян Т.Р., Шишкин М.М. Прогноз наличия

диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом 2 типа. //

Современные технологии в офтальмологии. – 2016. – Т. 1. – С. 100

10. Казарян А.А., Овсепян Т.Р., Шишкин М.М. Ранние структурно-

функциональные изменения сетчатки у больных сахарным диабетом 1-го и 2-

го типа без диабетической ретинопатии // Современные технологии в

офтальмологии. – 2014. – Т. 1. – С. 52-53

112

11. Казарян А.А., Овсепян Т.Р., Шишкин М.М. Структруно-

функциональная характеристика макулярной зоны сетчатки у больных с

сахарным диабетом 1-го и 2-го типов без диабетической ретинопатии. //

Клиническая практика. – 2014. – Т. 2. – С. 4-9

12. Кански Д.Д. Клиническая офтальмология. Систематизированный

подход. Москва: Логосфера; 2009. 944 с.

13. Клочихина Е.М., Ердяков А.К., Морозова М.П. Электрическая

активность сетчатки у крыс со стрептозоцин-индуцированным сахарным

диабетом. // Сахарный диабет. – 2018. – Т. 21. – № 5. – С. 356-363

14. Кресюн Н.В. Электроретинография в диагностике ранних проявлений

диабетической ретинопатии. // Интегративная антропология. – 2014. – Т. 2. –

№ 24. – С. 42-47

15. Липатов Д.В., Александрова В.К., Атарщиков Д.С. Эпидемиология и

регистр диабетической ретинопатии в Российской Федерации // Сахарный

диабет. – 2014. – Т. 1. – С. 4-7

16. Липатов Д.В., Викулова О.К., Железнякова А.В. Эпидемиология

диабетической ретинопатии в Российской Федерации по данным

федерального регистра пациентов с сахарным диабетом (2013–2016 гг.) //

Сахарный диабет. – 2018. – Т. 21. – № 4. – С. 230-240

17. Лисочкина А.Б., Нечипоренко П.А. Микропериметрия-преимущества

метода и возможности практического применения. // Офтальмологические

ведомости. – 2009. – Т. II. – № 1. – С. 18-22

18. Мошетова Л.К., Аржиматова Г., Комаров А.Ю. Клинико-

функциональные характеристики органа зрения при сахарном диабете. //

Врач. – 2012. –№ 5. – С. 24-27

19. Мошетова Л.К., Аржиматова Г., Туркина К.И. Изменение

морфометрии сетчатки при СД 1 типа // Офтальмологические ведомости. –

2013. – Т. 6. – № 3. – С. 16-21

113

20. Мошетова Л.К., Аржиматова Г.Ш., Комаров А.Ю. Микропериметрия

при сахарном диабете 1-го типа // Российская педиатрическая

офтальмология. – 2013. – Т. 2. – С. 32-37

21. Недзвецкая О.В. Клинические и функциональные особенности

изменения зрительного нерва при ювенильной диабетической ретинопатии //

Вестник офтальмологии. – 2001. – Т. 117. – № 3. – С. 7-11

22. Нероев В.В., Колчин А.А., Зуева М.В., Киселева Т.Н., Лесенко М.А.,

Цапенко И.В., Рябина М.В., Кравцова Т.В. Ассоциация нарушений

функциональной активности сетчатки, метаболических и гемодинамических

изменений у больных сахарным диабетом без признаков ретинопатии //

Российский офтальмологичесий журнал –2013. – Т. 6. – № 1. – С. 20-25

23. Нероев В.В., КиселеваТ.Н., Охоцимская Т.Д., Фадеева В.А., Рамазанова

К.А. Влияние антиангиогенной терапии на глазной кровоток и

микроциркуляцию при диабетическом макулярном отеке // Вестник

офтальмологии. – 2018. – Т. 134(4). – С. 3-10

24. Нероев В.В., Зайцева О.В., Михайлова Л.А. Заболеваемость

диабетической ретинопатией в Российской Федерации, по данным

федеральной статистики // Российский офтальмологический журнал. – 2018.

– Т. 11. – № 2. – С. 5-9

25. Нероев Н.Н., Колчин А.А., Зуева М.В., Киселева Т.Н., Рябина М.В.,

Цапенко И.В. Изменение функциональной активности сетчатки и

гемодинамики глаза у пациентов с тяжелыми стадиями диабетической

ретинопатии. // Российский офтальмологический журнал. – 2014. – Т. 7. –

№ 3. – С. 19-26

26. Ржавина Е.М., Ердяков А.К., Ковалева В.А. Оценка ранних

функциональных нарушений сетчатки при изолированной гипергликемии у

крыс. // Технологии живых систем. – 2019. – Т. 1. –С. 46-52

27. Смирнова О.М. Дибетическая ретинопатия. Результаты

международных многоцентровых исследований. // Сахарный диабет. – 2010.

– Т. 1. – С. 80-87

114

28. Abcouwer S.F., Gardner T.W. Diabetic retinopathy: loss of neuroretinal

adaptation to the diabetic metabolic environment // Ann N Y Acad Sci. – 2014. –

Vol. 1311. –P. 174-190

29. Andrade L.C., Souza G.S., Lacerda E.M., et al. Influence of retinopathy on

the achromatic and chromatic vision of patients with type 2 diabetes // BMC

Ophthalmol. – 2014. – Vol. 14. –P. 104

30. Araszkiewicz A., Zozulinska-Ziolkiewicz D., Meller M., et al.

Neurodegeneration of the retina in type 1 diabetic patients // Pol Arch Med Wewn.

– 2012. – Vol. 122. – N 10. – P. 464-470

31. Asefzadeh B., Fisch B.M., Parenteau C.E., et al. Macular thickness and

systemic markers for diabetes in individuals with no or mild diabetic retinopathy //

Clin Exp Ophthalmol. – 2008. – Vol. 36. – N 5. – P. 455-463

32. Aspinall P.A., Kinnear P.R., Duncan L.J., et al. Prediction of diabetic

retinopathy from clinical variables and color vision data // Diabetes Care. – 1983. –

Vol. 6. – N 2. – P. 144-148

33. Ayed S., Jeddi A., Kallal Z. [Diabetes and color vision disorder detected by

the Farnsworth 100 Hue test. Diabetic dyschromatopsia] // J Fr Ophtalmol. – 1990.

– Vol. 13. – N 10. – P. 506-510

34. Barber A.J., Lieth E., Khin S.A., et al. Neural apoptosis in the retina during

experimental and human diabetes. Early onset and effect of insulin // J Clin Invest.

– 1998. – Vol. 102. – N 4. – P. 783-791

35. Barnstable C.J., Tombran-Tink J. Neuroprotective and antiangiogenic

actions of PEDF in the eye: molecular targets and therapeutic potential // Prog

Retin Eye Res. – 2004. – Vol. 23. – N 5. – P. 561-577

36. Baumal C.R. Clinical applications of optical coherence tomography // Curr

Opin Ophthalmol. – 1999. – Vol. 10. – N 3. – P. 182-188

37. Bearse M.A., Jr., Adams A.J., Han Y., et al. A multifocal electroretinogram

model predicting the development of diabetic retinopathy // Prog Retin Eye Res. –

2006. – Vol. 25. – N 5. – P. 425-448

115

38. Bearse M.A., Jr., Ozawa G.Y. Multifocal electroretinography in diabetic

retinopathy and diabetic macular edema // Curr Diab Rep. – 2014. – Vol. 14. – N 9.

– P. 526

39. Biallosterski C., van Velthoven M.E., Michels R.P., et al. Decreased optical

coherence tomography-measured pericentral retinal thickness in patients with

diabetes mellitus type 1 with minimal diabetic retinopathy // Br J Ophthalmol. –

2007. – Vol. 91. – N 9. – P. 1135-1138

40. Bloodworth J.M., Jr. Diabetic retinopathy // Diabetes. – 1962. – Vol. 11. –

P. 1-22

41. Bresnick G.H. Diabetic retinopathy viewed as a neurosensory disorder //

Arch Ophthalmol. – 1986. – Vol. 104. – N 7. – P. 989-990

42. Bresnick G.H., Condit R.S., Palta M., et al. Association of hue

discrimination loss and diabetic retinopathy // Arch Ophthalmol. – 1985. – Vol.

103. – N 9. – P. 1317-1324

43. Bresnick G.H., Korth K., Groo A., et al. Electroretinographic oscillatory

potentials predict progression of diabetic retinopathy. Preliminary report // Arch

Ophthalmol. – 1984. – Vol. 102. – N 9. – P. 1307-1311

44. Bresnick G.H., Palta M. Oscillatory potential amplitudes. Relation to

severity of diabetic retinopathy // Arch Ophthalmol. – 1987. – Vol. 105. – N 7. – P.

929-933

45. Cabrera DeBuc D., Somfai G.M. Early detection of retinal thickness changes

in diabetes using Optical Coherence Tomography // Med Sci Monit. – 2010. – Vol.

16. – N 3. – P. MT15-21

46. Caputo S., Di Leo M.A., Falsini B., et al. Evidence for early impairment of

macular function with pattern ERG in type I diabetic patients // Diabetes Care. –

1990. – Vol. 13. – N 4. – P. 412-418

47. Carrasco E., Hernandez C., Miralles A., et al. Lower somatostatin expression

is an early event in diabetic retinopathy and is associated with retinal

neurodegeneration // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30. – N 11. – P. 2902-2908

116

48. Cuenca N., Fernandez-Sanchez L., Campello L., et al. Cellular responses

following retinal injuries and therapeutic approaches for neurodegenerative

diseases // Prog Retin Eye Res. – 2014. – Vol. 43. –P. 17-75

49. Curtis T.M., Hamilton R., Yong P.H., et al. Muller glial dysfunction during

diabetic retinopathy in rats is linked to accumulation of advanced glycation end-

products and advanced lipoxidation end-products // Diabetologia. – 2011. – Vol.

54. – N 3. – P. 690-698

50. Della Sala S., Bertoni G., Somazzi L., et al. Impaired contrast sensitivity in

diabetic patients with and without retinopathy: a new technique for rapid

assessment // Br J Ophthalmol. – 1985. – Vol. 69. – N 2. – P. 136-142

51. Di Leo M.A., Falsini B., Caputo S., et al. Spatial frequency-selective losses

with pattern electroretinogram in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients

without retinopathy // Diabetologia. – 1990. – Vol. 33. – N 12. – P. 726-730

52. Ding X., Zhang M., Gu R., et al. Activated microglia induce the production

of reactive oxygen species and promote apoptosis of co-cultured retinal

microvascular pericytes // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. – 2017. – Vol. 255.

– N 4. – P. 777-788

53. Falsini B., Porciatti V., Scalia G., et al. Steady-state pattern

electroretinogram in insulin-dependent diabetics with no or minimal retinopathy //

Doc Ophthalmol. – 1989. – Vol. 73. – N 2. – P. 193-200

54. Federation I.D. IDF diabetes atlas, 9th edition 2019. Available from:

www.diabetesatlas.org.

55. Feitosa-Santana C., Paramei G.V., Nishi M., et al. Color vision impairment

in type 2 diabetes assessed by the D-15d test and the Cambridge Colour Test //

Ophthalmic Physiol Opt. – 2010. – Vol. 30. – N 5. – P. 717-723

56. Ferland-McCollough D., Slater S., Richard J., et al. Pericytes, an overlooked

player in vascular pathobiology // Pharmacol Ther. – 2017. – Vol. 171. –P. 30-42

57. Fong D.S., Aiello L., Gardner T.W., et al. Retinopathy in diabetes //

Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27 Suppl 1. –P. S84-87

117

58. Fong D.S., Barton F.B., Bresnick G.H. Impaired color vision associated with

diabetic retinopathy: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report No. 15 //

Am J Ophthalmol. – 1999. – Vol. 128. – N 5. – P. 612-617

59. Fortune B., Schneck M.E., Adams A.J. Multifocal electroretinogram delays

reveal local retinal dysfunction in early diabetic retinopathy // Invest Ophthalmol

Vis Sci. – 1999. – Vol. 40. – N 11. – P. 2638-2651

60. Fujii G.Y., de Juan E., Jr., Sunness J., et al. Patient selection for macular

translocation surgery using the scanning laser ophthalmoscope // Ophthalmology. –

2002. – Vol. 109. – N 9. – P. 1737-1744

61. Fukumoto M., Nakaizumi A., Zhang T., et al. Vulnerability of the retinal

microvasculature to oxidative stress: ion channel-dependent mechanisms // Am J

Physiol Cell Physiol. – 2012. – Vol. 302. – N 9. – P. C1413-1420

62. Garcia-Ramirez M., Hernandez C., Villarroel M., et al. Interphotoreceptor

retinoid-binding protein (IRBP) is downregulated at early stages of diabetic

retinopathy // Diabetologia. – 2009. – Vol. 52. – N 12. – P. 2633-2641

63. Gaucher D., Chiappore J.A., Paques M., et al. Microglial changes occur

without neural cell death in diabetic retinopathy // Vision Res. – 2007. – Vol. 47. –

N 5. – P. 612-623

64. Gundogan F.C., Akay F., Uzun S., et al. Early Neurodegeneration of the

Inner Retinal Layers in Type 1 Diabetes Mellitus // Ophthalmologica. – 2016. –

Vol. 235. – N 3. – P. 125-132

65. Hammes H.P., Federoff H.J., Brownlee M. Nerve growth factor prevents

both neuroretinal programmed cell death and capillary pathology in experimental

diabetes // Mol Med. – 1995. – Vol. 1. – N 5. – P. 527-534

66. Hancock H.A., Kraft T.W. Oscillatory potential analysis and ERGs of

normal and diabetic rats // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2004. – Vol. 45. – N 3. –

P. 1002-1008

67. Harrison W.W., Bearse M.A., Jr., Ng J.S., et al. Multifocal

electroretinograms predict onset of diabetic retinopathy in adult patients with

diabetes // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2011. – Vol. 52. – N 2. – P. 772-777

118

68. Hyvarinen L., Laurinen P., Rovamo J. Contrast sensitivity in evaluation of

visual impairment due to diabetes // Acta Ophthalmol (Copenh). – 1983. – Vol. 61.

– N 1. – P. 94-101

69. Juen S., Kieselbach G.F. Electrophysiological changes in juvenile diabetics

without retinopathy // Arch Ophthalmol. – 1990. – Vol. 108. – N 3. – P. 372-375

70. Katz G., Levkovitch-Verbin H., Treister G., et al. Mesopic foveal contrast

sensitivity is impaired in diabetic patients without retinopathy // Graefes Arch Clin

Exp Ophthalmol. – 2010. – Vol. 248. – N 12. – P. 1699-1703

71. Khosla P.K., Talwar D., Tewari H.K. Contrast sensitivity changes in

background diabetic retinopathy // Can J Ophthalmol. – 1991. – Vol. 26. – N 1. –

P. 7-11

72. Kinnear P.R., Aspinall P.A., Lakowski R. The diabetic eye and colour vision

// Trans Ophthalmol Soc U K. – 1972. – Vol. 92. –P. 69-78

73. Klaassen I., Van Noorden C.J., Schlingemann R.O. Molecular basis of the

inner blood-retinal barrier and its breakdown in diabetic macular edema and other

pathological conditions // Prog Retin Eye Res. – 2013. – Vol. 34. – N. – P. 19-48

74. Kolb H. Simple Anatomy of the Retina. In: Kolb H., Fernandez E., Nelson

R., editors. Webvision: The Organization of the Retina and Visual System. Salt

Lake City (UT)1995.

75. Krasny J., Brunnerova R., Pruhova S., et al. [The contrast sensitivity test in

early detection of ocular changes in children, teenagers, and young adults with

diabetes mellitus type I] // Cesk Slov Oftalmol. – 2006. – Vol. 62. – N 6. – P. 381-

394

76. Krasny J., Vosahlo J., Celedova J., et al. [Contrast sensitivity and optic

coherence tomography examinations in adolescent patients with diabetes type I

preretinopathy (a pilot study)] // Cesk Slov Oftalmol. –. – Vol. 70. – N 4. – P. 123-

130

77. Kur J., Newman E.A., Chan-Ling T. Cellular and physiological mechanisms

underlying blood flow regulation in the retina and choroid in health and disease //

Prog Retin Eye Res. – 2012. – Vol. 31. – N 5. – P. 377-406

119

78. Leasher JL B.R., Flaxman SR, et al. Global estimates on the number of

people blind or visually impaired by diabetic retinopathy: a meta-analysis from

1990 to 2010. // Diabetes Care. – 2016. – Vol. 39. –P. 1643-1649

79. Lieth E., Barber A.J., Xu B., et al. Glial reactivity and impaired glutamate

metabolism in short-term experimental diabetic retinopathy. Penn State Retina

Research Group // Diabetes. – 1998. – Vol. 47. – N 5. – P. 815-820

80. Lieth E., Gardner T.W., Barber A.J., et al. Retinal neurodegeneration: early

pathology in diabetes // Clin Exp Ophthalmol. – 2000. – Vol. 28. – N 1. – P. 3-8

81. Lieth E., LaNoue K.F., Antonetti D.A., et al. Diabetes reduces glutamate

oxidation and glutamine synthesis in the retina. The Penn State Retina Research

Group // Exp Eye Res. – 2000. – Vol. 70. – N 6. – P. 723-730

82. Lopes de Faria J.M., Russ H., Costa V.P. Retinal nerve fibre layer loss in

patients with type 1 diabetes mellitus without retinopathy // Br J Ophthalmol. –

2002. – Vol. 86. – N 7. – P. 725-728

83. Ma J., Zhang Y., Zhu T.P., et al. [Correlation of optic retinal nerve fiber

layer thickness and visual function in patients with nonproliferative diabetic

retinopathy] // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. – 2013. – Vol. 49. – N 6. – P. 514-520

84. Madsen-Bouterse S.A., Kowluru R.A. Oxidative stress and diabetic

retinopathy: pathophysiological mechanisms and treatment perspectives // Rev

Endocr Metab Disord. – 2008. – Vol. 9. – N 4. – P. 315-327

85. Markowitz S.N., Reyes S.V. Microperimetry and clinical practice: an

evidence-based review // Can J Ophthalmol. – 2013. – Vol. 48. – N 5. – P. 350-357

86. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of

disease from 2002 to 2030 // PLoS Med. – 2006. – Vol. 3. – N 11. – P. e442

87. McAnany J.J., Park J.C., Liu K., et al. Contrast sensitivity is associated with

outer-retina thickness in early-stage diabetic retinopathy // Acta Ophthalmol. –

2019. – Vol. – N. – P.

88. Mermeklieva E.A. Pattern electroretinography and retinal changes in

patients with diabetes mellitus type 2 // Neurophysiol Clin. – 2019. – Vol. 49. – N

3. – P. 209-215

120

89. Metea M.R., Kofuji P., Newman E.A. Neurovascular coupling is not

mediated by potassium siphoning from glial cells // J Neurosci. – 2007. – Vol. 27.

– N 10. – P. 2468-2471

90. Midena E. Microperimetry // Arch Soc Esp Oftalmol. – 2006. – Vol. 81. – N

4. – P. 183-186

91. Midena E., Vujosevic S. Microperimetry in diabetic retinopathy // Saudi J


92. Midena E., Vujosevic S., Cavarzeran F., et al. Normal values for fundus

perimetry with the microperimeter MP1 // Ophthalmology. – 2010. – Vol. 117. – N

8. – P. 1571-1576, 1576 e1571

93. Molina-Martin A., Pinero D.P., Perez-Cambrodi R.J. Normal values for

microperimetry with the MAIA microperimeter: sensitivity and fixation analysis in

healthy adults and children // Eur J Ophthalmol. – 2017. – Vol. 27. – N 5. – P. 607-

613

94. Moloney J., Drury M.I. Retinopathy and retinal function in insulin-

dependent diabetes mellitus // Br J Ophthalmol. – 1982. – Vol. 66. – N 12. – P.

759-761

95. Montesano G., Gervasoni A., Ferri P., et al. Structure-function relationship

in early diabetic retinopathy: a spatial correlation analysis with OCT and

microperimetry // Eye (Lond). – 2017. – Vol. 31. – N 6. – P. 931-939

96. Moran E.P., Wang Z., Chen J., et al. Neurovascular cross talk in diabetic

retinopathy: Pathophysiological roles and therapeutic implications // Am J Physiol

Heart Circ Physiol. – 2016. – Vol. 311. – N 3. – P. H738-749

97. Ng D.S., Chiang P.P., Tan G., et al. Retinal ganglion cell neuronal damage

in diabetes and diabetic retinopathy // Clin Exp Ophthalmol. – 2016. – Vol. 44. – N

4. – P. 243-250

98. Ng J.S., Bearse M.A., Jr., Schneck M.E., et al. Local diabetic retinopathy

prediction by multifocal ERG delays over 3 years // Invest Ophthalmol Vis Sci. –

2008. – Vol. 49. – N 4. – P. 1622-1628

121

99. Nilsson M., von Wendt G., Wanger P., et al. Early detection of macular

changes in patients with diabetes using Rarebit Fovea Test and optical coherence

tomography // Br J Ophthalmol. – 2007. – Vol. 91. – N 12. – P. 1596-1598

100. Nittala M.G., Gella L., Raman R., et al. Measuring retinal sensitivity with

the microperimeter in patients with diabetes // Retina. – 2012. – Vol. 32. – N 7. –

P. 1302-1309

101. Palmowski A.M., Sutter E.E., Bearse M.A., Jr., et al. Mapping of retinal

function in diabetic retinopathy using the multifocal electroretinogram // Invest

Ophthalmol Vis Sci. – 1997. – Vol. 38. – N 12. – P. 2586-2596

102. Pappenheimer J.R., Renkin E.M., Borrero L.M. Filtration, diffusion and

molecular sieving through peripheral capillary membranes; a contribution to the

pore theory of capillary permeability // Am J Physiol. – 1951. – Vol. 167. – N 1. –

P. 13-46

103. Park J.C., Chau F.Y., Lim J.I., et al. Electrophysiological and pupillometric

measures of inner retina function in nonproliferative diabetic retinopathy // Doc

Ophthalmol. – 2019. – Vol. – N. – P.

104. Pfister F., Feng Y., vom Hagen F., et al. Pericyte migration: a novel

mechanism of pericyte loss in experimental diabetic retinopathy // Diabetes. –

2008. – Vol. 57. – N 9. – P. 2495-2502

105. Porta M., Kohner E. Screening for diabetic retinopathy in Europe // Diabet

Med. – 1991. – Vol. 8. – N 3. – P. 197-198

106. Rungger-Brandle E., Dosso A.A., Leuenberger P.M. Glial reactivity, an

early feature of diabetic retinopathy // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2000. – Vol.

41. – N 7. – P. 1971-1980

107. Safi S., Rahimi A., Raeesi A., et al. Contrast sensitivity to spatial gratings in

moderate and dim light conditions in patients with diabetes in the absence of

diabetic retinopathy // BMJ Open Diabetes Res Care. – 2017. – Vol. 5. – N 1. – P.

e000408

108. Salz D.A., Witkin A.J. Imaging in diabetic retinopathy // Middle East Afr J


122

109. Santos A.R., Ribeiro L., Bandello F., et al. Functional and Structural

Findings of Neurodegeneration in Early Stages of Diabetic Retinopathy: Cross-

sectional Analyses of Baseline Data of the EUROCONDOR Project // Diabetes. –

2017. – Vol. 66. – N 9. – P. 2503-2510

110. Schaudig U.H., Glaefke C., Scholz F., et al. Optical coherence tomography

for retinal thickness measurement in diabetic patients without clinically significant

macular edema // Ophthalmic Surg Lasers. – 2000. – Vol. 31. – N 3. – P. 182-186

111. Scott T.M., Foote J., Peat B., et al. Vascular and neural changes in the rat

optic nerve following induction of diabetes with streptozotocin // J Anat. – 1986. –

Vol. 144. –P. 145-152

112. Sharanjeet K., Ismail S.A., Mutalib H.A., et al. HbA1c and retinal sensitivity

in diabetics using microperimetry // J Optom. – 2019. – Vol. 12. – N 3. – P. 174-

179

113. Shen X., Xie B., Cheng Y., et al. Effect of pigment epithelium derived factor

on the expression of glutamine synthetase in early phase of experimental diabetic

retinopathy // Ocul Immunol Inflamm. – 2011. – Vol. 19. – N 4. – P. 246-254

114. Shimada Y., Li Y., Bearse M.A., Jr., et al. Assessment of early retinal

changes in diabetes using a new multifocal ERG protocol // Br J Ophthalmol. –

2001. – Vol. 85. – N 4. – P. 414-419

115. Shirao Y., Kawasaki K. Electrical responses from diabetic retina // Prog

Retin Eye Res. – 1998. – Vol. 17. – N 1. – P. 59-76

116. Simo R., Hernandez C. Novel approaches for treating diabetic retinopathy

based on recent pathogenic evidence // Prog Retin Eye Res. – 2015. – Vol. 48. – N.

– P. 160-180

117. Simo R., Hernandez C., European Consortium for the Early Treatment of

Diabetic R. Neurodegeneration in the diabetic eye: new insights and therapeutic

perspectives // Trends Endocrinol Metab. – 2014. – Vol. 25. – N 1. – P. 23-33

118. Simonsen S.E. The value of the oscillatory potential in selecting juvenile

diabetics at risk of developing proliferative retinopathy // Acta Ophthalmol

(Copenh). – 1980. – Vol. 58. – N 6. – P. 865-878

123

119. Sokol S., Moskowitz A., Skarf B., et al. Contrast sensitivity in diabetics with

and without background retinopathy // Arch Ophthalmol. – 1985. – Vol. 103. – N

1. – P. 51-54

120. Solomon S.D., Chew E., Duh E.J., et al. Diabetic Retinopathy: A Position

Statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. – 2017. – Vol.

40. – N 3. – P. 412-418

121. Spoz E., Lubinski W., Karczewicz D. [The pattern electroretinogram test in

patients with diabetes mellitus type 1 with normal fundus] // Ann Acad Med Stetin.

– 2007. – Vol. 53 Suppl 1. – N. – P. 35-42; discussion 42

122. Springer C., Bultmann S., Volcker H.E., et al. Fundus perimetry with the

Micro Perimeter 1 in normal individuals: comparison with conventional threshold

perimetry // Ophthalmology. – 2005. – Vol. 112. – N 5. – P. 848-854

123. Stem M.S., Gardner T.W. Neurodegeneration in the pathogenesis of diabetic

retinopathy: molecular mechanisms and therapeutic implications // Curr Med

Chem. – 2013. – Vol. 20. – N 26. – P. 3241-3250

124. Stitt A.W., Curtis T.M., Chen M., et al. The progress in understanding and

treatment of diabetic retinopathy // Prog Retin Eye Res. – 2016. – Vol. 51. –P. 156-

186

125. Sugimoto M., Sasoh M., Ido M., et al. Detection of early diabetic change

with optical coherence tomography in type 2 diabetes mellitus patients without

retinopathy // Ophthalmologica. – 2005. – Vol. 219. – N 6. – P. 379-385

126. Sun T.S., Zhang M.N. [Characteristics of color discrimination changes in

diabetic patients without diabetic retinopathy] // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. – 2013.

– Vol. 49. – N 1. – P. 41-46

127. Sun T.S., Zhang M.N. [Characters of contrast sensitivity in diabetic patients

without diabetic retinopathy] // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. – 2012. – Vol. 48. – N

1. – P. 41-46

128. Sutter E.E., Tran D. The field topography of ERG components in man--I.

The photopic luminance response // Vision Res. – 1992. – Vol. 32. – N 3. – P. 433-

446

124

129. Tan W., Wright T., Dupuis A., et al. Localizing functional damage in the

neural retina of adolescents and young adults with type 1 diabetes // Invest

Ophthalmol Vis Sci. – 2014. – Vol. 55. – N 4. – P. 2432-2441

130. Trick G.L., Burde R.M., Gordon M.O., et al. The relationship between hue

discrimination and contrast sensitivity deficits in patients with diabetes mellitus //

Ophthalmology. – 1988. – Vol. 95. – N 5. – P. 693-698

131. Trost A., Lange S., Schroedl F., et al. Brain and Retinal Pericytes: Origin,

Function and Role // Front Cell Neurosci. – 2016. – Vol. 10. –P. 20

132. Tyrberg M., Ponjavic V., Lovestam-Adrian M. Multifocal

electroretinography (mfERG) in insulin dependent diabetics with and without

clinically apparent retinopathy // Doc Ophthalmol. – 2005. – Vol. 110. – N 2-3. –

P. 137-143

133. Uccioli L., Parisi V., Monticone G., et al. Electrophysiological assessment of

visual function in newly-diagnosed IDDM patients // Diabetologia. – 1995. – Vol.

38. – N 7. – P. 804-808

134. Utku D., Atmaca L.S. Farnsworth-Munsell 100-hue test for patients with

diabetes mellitus // Ann Ophthalmol. – 1992. – Vol. 24. – N 6. – P. 205-208

135. van Dijk H.W., Kok P.H., Garvin M., et al. Selective loss of inner retinal

layer thickness in type 1 diabetic patients with minimal diabetic retinopathy //

Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2009. – Vol. 50. – N 7. – P. 3404-3409

136. van Dijk H.W., Verbraak F.D., Kok P.H., et al. Decreased retinal ganglion

cell layer thickness in patients with type 1 diabetes // Invest Ophthalmol Vis Sci. –

2010. – Vol. 51. – N 7. – P. 3660-3665

137. van Dijk H.W., Verbraak F.D., Kok P.H., et al. Early neurodegeneration in

the retina of type 2 diabetic patients // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2012. – Vol.

53. – N 6. – P. 2715-2719

138. van Dijk H.W., Verbraak F.D., Stehouwer M., et al. Association of visual

function and ganglion cell layer thickness in patients with diabetes mellitus type 1

and no or minimal diabetic retinopathy // Vision Res. – 2011. – Vol. 51. – N 2. – P.

224-228

125

139. Vecino E., Rodriguez F.D., Ruzafa N., et al. Glia-neuron interactions in the

mammalian retina // Prog Retin Eye Res. – 2016. – Vol. 51. –P. 1-40

140. Verma A., Raman R., Vaitheeswaran K., et al. Does neuronal damage

precede vascular damage in subjects with type 2 diabetes mellitus and having no

clinical diabetic retinopathy? // Ophthalmic Res. – 2012. – Vol. 47. – N 4. – P.

202-207

141. Verma A., Rani P.K., Raman R., et al. Is neuronal dysfunction an early sign

of diabetic retinopathy? Microperimetry and spectral domain optical coherence

tomography (SD-OCT) study in individuals with diabetes, but no diabetic

retinopathy // Eye (Lond). – 2009. – Vol. 23. – N 9. – P. 1824-1830

142. Verrotti A., Lobefalo L., Petitti M.T., et al. Relationship between contrast

sensitivity and metabolic control in diabetics with and without retinopathy // Ann

Med. – 1998. – Vol. 30. – N 4. – P. 369-374

143. Vingrys A.J., King-Smith P.E. A quantitative scoring technique for panel

tests of color vision // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 1988. – Vol. 29. – N 1. – P.

50-63

144. Vujosevic S., Casciano M., Pilotto E., et al. Diabetic macular edema: fundus

autofluorescence and functional correlations // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2011.

– Vol. 52. – N 1. – P. 442-448

145. Vujosevic S., Midena E. Retinal layers changes in human preclinical and

early clinical diabetic retinopathy support early retinal neuronal and Muller cells

alterations // J Diabetes Res. – 2013. – Vol. 2013. –P. 905058

146. Wolter J.R. Diabetic retinopathy // Am J Ophthalmol. – 1961. – Vol. 51. –P.

1123-1141

147. Xiao C., He M., Nan Y., et al. Physiological effects of superoxide dismutase

on altered visual function of retinal ganglion cells in db/db mice // PLoS One. –

2012. – Vol. 7. – N 1. – P. e30343

148. Xu Y., Qu Y., Suo Y., et al. Correlation of retinal layer changes with vision

gain in diabetic macular edema during conbercept treatment // BMC Ophthalmol. –

2019. – Vol. 19. – N 1. – P. 123

126

149. Yau J.W., Rogers S.L., Kawasaki R., et al. Global prevalence and major risk

factors of diabetic retinopathy // Diabetes Care. – 2012. – Vol. 35. – N 3. – P. 556-

564

150. Yonemura D. A.T., and Tsuzuki K. . Electroretinogram in diabetic

retinopathy . // Archives of Ophthalmology. – 1962. – Vol. 68. –P. 19-24

151. Yong P.H., Zong H., Medina R.J., et al. Evidence supporting a role for N-(3-

formyl-3,4-dehydropiperidino)lysine accumulation in Muller glia dysfunction and

death in diabetic retinopathy // Mol Vis. – 2010. – Vol. 16. –P. 2524-2538

152. Yoshida Y., Yamagishi S., Matsui T., et al. Protective role of pigment

epithelium-derived factor (PEDF) in early phase of experimental diabetic

retinopathy // Diabetes Metab Res Rev. – 2009. – Vol. 25. – N 7. – P. 678-686

153. z. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9.

Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group // Ophthalmology. –

1991. – Vol. 98. – N 5 Suppl. – P. 766-785

154. Zeng X.X., Ng Y.K., Ling E.A. Neuronal and microglial response in the

retina of streptozotocin-induced diabetic rats // Vis Neurosci. – 2000. – Vol. 17. –

N 3. – P. 463-471

155. Zhang Y., Bhavnani B.R. Glutamate-induced apoptosis in neuronal cells is

mediated via caspase-dependent and independent mechanisms involving calpain

and caspase-3 proteases as well as apoptosis inducing factor (AIF) and this process

is inhibited by equine estrogens // BMC Neurosci. – 2006. – Vol. 7. –P. 49

156. Zhu T., Ma J., Li Y., et al. Association between retinal neuronal

degeneration and visual function impairment in type 2 diabetic patients without

diabetic retinopathy // Sci China Life Sci. – 2015. – Vol. 58. – N 6. – P. 550-555

niigb.ru...2020/02/18 · Выдвинутая им гипотеза о том, что ДР...

Documents