nome: aída cristina l. baccetto nº: 02. estapas de produÇÃo dos esterÓides na adrenal...
TRANSCRIPT
HIPERPLASIA ADRENAL
CONGÊNITA
Nome: Aída Cristina L. Baccetto Nº: 02
GLÂNDULA ADRENAL NORMAL
ESTAPAS DE PRODUÇÃO DOS ESTERÓIDES NA ADRENAL
Glomerular Fasciculada Reticular
DEFINIÇÃO
Doença causada pela deficiência de uma ou mais enzimas envolvidas na esteroidogênese,
comprometendo a síntese do cortisol.
Consequentemente há uma maior secreção de ACTH, o que causa uma reação hiperplásica da
glândula adrenal e um distúrbio na secreção dos esteróides sexuais, resultando em alterações nas
características sexuais secundárias, principalmente.
Maioria dos casos de pseudo-hermafroditismo feminino.
Cerca de 50% dos casos de genitália ambígua.
Acomete ambos os sexos mas os homens normalmente têm sintomas mais brandos e por isso raramente são diagnosticados ao nascer.
Doença de herança autossômica recessiva.
Existem seis formas de HAC, relacionados à deficiência de seis enzimas diferentes, que agem em vias diferentes da esteroidogênese.
FORMAS DA HAC
1- Deficiência da StAR
2- Deficiência da Colesterol Desmolase (P450scc)
3- Deficiência da 3β-ol desidrogenase (Desidrogenase dos 3β-hidroxisteróides - 3β-HSD)
4- Deficiência da 17α-hidroxilase (P450c17)
5- Deficiência da 21-hidroxilase (P450c21)
6- Deficiência da 11-hidroxilase (P450c11)
SINTOMAS GERAIS DAS SÍNDROMES HIPERANDROGÊNICAS
Manifestações clínicas das síndromes hiperandrogênicas.*
InfertilidadeAlterações menstruaisAbortamentoPubarca precoceAcneHirsutismoAlopecia androgênica
Virilismo: GenitossomiaAlteração da tonalidade da vozRecesso frontalAlteração da distribuição de massas muscularesHipotrofia mamária
*Existe uma correlação entre as manifestações clínicas e a taxa de produçao de testosterona, sendo que virilismo se associa a uma alta taxa de produção, tipicamente encontrada nos tumores virilizantes e na hipertecose de ovário.
HIPERANDROGENISMO APÓS NASCIMENTO E ANTES DA PUBERDADE
Pseudopuberdade precoce:
Isossexual: meninoHeterossexual: menina
- Aumento do falo- Desenvolvimento de pêlos corporais- Acne- Aumento da massa muscular- Velocidade aumentada de crescimento para a
idade fusão prematura das epífises ósseas baixa estatura final.
HIPERANDROGENISMO APÓS PUBERDADE HOMEM:- Acentuação das características sexuais secundárias- Inibição do eixo hipotálamo-hipófise-testículo
consequente diminuição do volume da gônada masculina
MULHER:- Manifestações variáveis: acne e hisurtismo leve até
virilização com aumento de massa muscular, engrossamento da voz, regressão parcial das características sexuais secundárias e alopécia temporal.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DOS TIPOS DE HACAnorma-
lidade enzimática
StAR2 Desidrogenase dos 3β-hidroxisteróides
P450c17 (17α-hidroxilase)
P450c11 (11β-hidroxilase)
P450c21 (21α-hidroxilase) P450scc³
Cromos-somos sexuais
XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY XX XY
Genitália externa (ao nascer)
Feminina Feminina Feminina (com ou sem cli-torome-
galia)
Ambígua Feminina Feminina ou
ambígua
Ambígua4 Masculina Ambígua4 Masculina Feminina Ambígua
Virilizaçâo pós-natal
Puberda- de feminina normal, amenor-réia se-cundária
Infanti-lismo sexual na pu-berdade
+ ou – Branda a mode- rada
– (Infantilismo sexual
na puberdade)
+ + Feminina normal
(?) In-fantilismosexual na pu-berdade
Crises addiso- nianas
+ + ou – – – + em 80% +
Hipertensão – – + + – –
² StAR, proteína reguladora aguda da esteroidogênese. A deficiência de StAR causa deficiência secundária de P450scc.³ Existe descrito apenas um paciente 46,XY com mutação heterozigota. A mutação null dessa enzima seria incompatível com a sobrevivência, pois a placenta depende da P450scc para produzir progesterona.4 Feminina normal nas formas de início tardio e "crítica".
CLASSIFICAÇÃO DAS FORMAS DE HAC Nem todas apresentam as 4 variantes. Manifestações clínicas dependem da gravidade da
anormalidade enzimática.
com perda de salForma clássica
(Grave) sem perda de sal
sintomáticaForma não clássica
(Branda) assintomática
TIPO 1: DEFICIÊNCIA DA STAR Função: transporte do colesterol para a mitocôndria
para iniciar a síntese dos esteróides na adrenal.
Forma extremamente rara de HAC (<1% dos casos)
Acúmulo de colesterol na glândula adrenal Ausência de produção de qualquer esteróide insuficiência adrenal global
Difícil diagnóstico e tratamento Sobrevida muito limitada: maioria das
mortes no período neonatal ou na infância
TIPO 2: DEFICIÊNCIA DA COLESTEROL DESMOLASE Função: conversão do colesterol em pregnenolona.
Genética: gene P450XIA, cromossomo 15. Pequenas mutações ou deleções são responsáveis por essa forma de HAC.
Forma rara de HAC.
Consequências da deficiência:
- Produção mínima de todos os esteróides
- Acúmulo de colesterol no córtex adrenal
FETOS MASCULINOS:- Genitália ambígua- Genitália externa feminina, com vagina em
fundo cego.
FETOS FEMININOS:- Genitália interna e externa normais
Sempre: distúrbios hidroeletrolíticos severos. Maioria dos pacientes morrem no período
neonatal ou na infância.
TIPO 3: DEFICIÊNCIA DA 3Β-OL DESIDROGENASE Função: conversão dos ∆5-esteróides em ∆4-esteróides.
Genética: gene ainda não identificado. Forma muito rara de HAC (menos de 1% dos casos)
FORMA CLÁSSICA:- Fetos masculinos: genitália ambígua- Fetos femininos: clitoromegalia
- Deficiência de Aldosterona: perdade sal(Enzima íntegra na zona glomerular:não há perda salina)
Recém-nascido - 46,XY
Diagnóstico laboratorial:- Aumento nos ∆5-esteróides pregnelonona, 17-
hidroxipregnenolona e DHEA.- Aumento da excreção urinária dos metabólitos:
pregnetriol e 16-pregnetriol
FORMA NÃO CLÁSSICA (tardia)- Quadro leve a moderado, sem sinais de virilização,
com manifestação tardia.- Sintomas possíveis:
- Acne- Hirsutismo- Irregularidade menstrual ou infertilidade
Raro comprometimento da 3β-HSD na zona glomerular: síntese normal de aldosterona.
Diagnóstico Laboratorial:- Aumento: ∆5-esteróides, DHEA, DHEAS.- Aumento moderado ou concentração normal de
testosterona e androstenediona.- DHEAS > 14,6 ng/ml pós-estímulo com ACTH
confirma o diagnóstico(independente do valor basal da DHEAS)
EXEMPLO DE CASO CLÍNICO
Def. 3β-desidrogenase – forma não clássica:
“Paciente com 21 anos portadora de hirsutismo desde a menarca, com ciclos
menstruais regulares.”
Obs! DHEA > 30ng/dl pós estímulo com ACTH(valores normais < 13ng/dl)
TIPO 4: DEFICIÊNCIA DA 17Α-HIDROXILASE Função: hidroxilação da pregnenolona e progesterona
para formação dos glicocorticóides, androgênios e estrogênios.
Genética: gene P450XVIIA1, cromossomo 10. Pequenas mutações são responsáveis por essa forma de HAC.
Características: Fenótipo feminino: independente do sexo genético.(indivíduos masculinos: pseudo-hermafroditas
masculinos.)
Sintomas predominantes na pré-puberdade:- Amenorréia primária- Hipogonadismo hipergonadotrófico- Hipertensão arterial (ACTH dependente)- Alcalose hipocalêmica- Atividade da renina suprimida
TIPO 5: DEFICIÊNCIA DA 21-HIDROXILASE Função: conversão da progesterona e da 17-
hidroxiprogesterona em DOC e 11-desoxicortisol.
Forma mais comum de HAC (95% dos casos)
Genética: genes CYP21A e CYP21B, braço curto do cromossomo 6, ligado ao sistema HLA.
- Deleção do CYP21B: forma clássica com perda salina da síndrome.
- Deleção do CYP21A: não tem sintomas (pseudogene).
3 alelos: 21-hidroxilase normal, deficiência da 21-hidroxilase leve e deficiência da 21-hidroxilase severa.
Forma clássica: homozigose para o alelo da deficiência da 21-hidroxilase severa.
Forma não clássica: homozigose para o alelo da deficiência da 21-hidroxilase leve ou heterozigose com um alelo da deficiência da 21-hidroxilase leve e um alelo da deficiência da 21-hidroxilase severa.
- Essa forma pode ser sintomática ou assintomática, sendo bioquimicamente indistinguível, podendo ter até o mesmo genótipo.
Pacientes com deficiência leve da enzima e assintomáticos: heterozigose com um alelo da 21-hidroxilase normal e um alelo da deficiência da 21-hidroxilase leve ou severa.
FORMA CLÁSSICA: 20% dos pacientes com deficiência da 21-hidroxilase Intensa diminuição da atividade da 21-hidroxilase
defeito na formação do cortisol ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal com elevação dos níveis de ACTH acúmulo dos precursores (principalmente 17-hidroxiprogesterona) metabolização em adrógenos.
Genitália Ambígua – 46,XX
DIFERENCIAÇÃO DA GENITÁLIA EXTERNAFETO FEMININO
• Completa-se por volta da 12ª semana intra-útero.
• Exposição a andrógenos antes da 12ª semana:- Alterações significativas da genitália externa: desde genitália ambígua até uma uretra fálica-Em alguns casos a fusão dos grandes lábios é menor e origina um pênis com hipospádia
• Exposição a andrógenos após 12ª semana:- Clitoromegalia- Hipertrofia dos grandes e pequenos lábios
Feto feminino: órgãos internos normais Feto masculino: nenhuma anormalidade evidente na
genitália externa ao nascimento, exceto que o pênis pode estar aumentado.
Ambos os sexos: virilização progressiva pseudopuberdade precoce (sem tratamento)
Sintomas:- Crescimento e maturação óssea acelerados- Acne- Seborréia- Desenvolvimento muscular aumentado- Desenvolvimento prematuro dos pêlos corporais- Crescimento do pênis
Forma não perdedora de sal: produção normal de aldosterona (mineralocorticóides)
Forma perdedora de sal: conversão da progesterona em 11-desoxicorticosterona na zona glomerular está comprometida
Redução na síntese de aldosterona
Perda de Sódio pelo rim e diminuição da excreção de Potássio (hiponatremia e hiperpotassemia)
Representa cerca de 80% dos pacientes com deficiência clássica da 21-hidroxilase.
Sem tratamento: crise aguda de perda de sal vômitos, desidratação, choque hipovolêmico e hipopotassemia.
Hipóteses para explicar a HAC por deficiência da 21-hidroxilase com ou sem perda de sal:
1- Diferentes graus de deficiência da 21-hidroxilase. Quanto mais severa, maiores chances de ocorrer perda salina.
2- Diferente controle genético da 21-hidroxilase na zona glomerular e na fasciculada.
DIAGNÓSTICO DA FORMA CLÁSSICA: Elevação dos níveis séricos dos precursores,
principalmente a 17-hidroxiprogesterona, em nível basal ou após estímulo com ACTH exógeno.
(punção do calcanhar pode firmar diagnóstico?)OBS! O estresse eleva os níveis desse hormônio.
FORMA NÃO CLÁSSICA:Discreta alteração na esteroidogênese que se
manifesta clinicamente na infância ou adolescência de forma variável (idade, grau de hiperandrogenismo e comprometimento do ciclo menstrual).
Não há evidências de virilização pré-natal (genitália externa normal).
Não há distúrbios hidroeletrolíticos. Sintomas decorrentes do excesso de
andrógenos são tardios, quando aparecem: forma sintomática ou assintomática (críptica).
Sintomas possíveis:- Puberdade precoce: hirsutismo, acne,
desenvolvimento precoce dos pêlos púbicos e axilares, aceleração da idade óssea.
- Irregularidade mentrual, síndrome do ovário policístico.
- Discreta hipertrofia do clitóris.
Forma sintomática/assintomática: mesmo quadro laboratorial.
Considerar diagnóstico: pacientes com sintomas das síndromes hiperandrogênicas na infância, adolescência ou adultez.
DIAGNÓSTICO DA FORMA NÃO CLÁSSICA: Valores de 17-hidroxiprogesterona basais
normalmente são limítrofes e não dão diagnóstico definitivo.
Deve-se confirmar o diagnóstico através do teste de estímulo com ACTH exógeno.
(17-hidroxiprogesterona > 10ng/ml, 1hr após adm de ACTH confirma diagnóstico da forma não clássica de deficiência de 21-hidroxilase).
EXEMPLO DE CASOS CLÍNICOS Def. 21-hidroxilase não clássica:
“Paciente com idade cronológica de 9 anos e 5 meses, com história de pêlos pubianos desde os 7 anos acompanhada de sudorese axilar.”
“Paciente com 34 anos, hirsutismo desde os 19. Menarca aos 10 anos, com ciclos menstruais regulares e 2 gravidezes
espontâneas.”
QUANDO CONSIDERAR O DIAGNÓSTICO DE DEFICIÊNCIA DA 21-HIDROXILASE
Recém-nascidos com genitália ambígua e
cariótipo 46,XX (pseudo-hermafroditas
femininos)
Homens com aparente criptorquidia
Lactentes que se apresentem em choque,
hipoglicemia e achados bioquímicos correspondentes à insuficiência da adrenal
Crianças de ambos os sexos que apresentem
sinais de virilização antes da puberdade.
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DA HAC POR DEFICIÊNCIA DE 21-HIDROXILASE Objetivo: tentar evitar as alterações na
genitália externa de um feto feminino, através de um tratamento adequado intra-útero.
Métodos:- Dosagem de 17-hidroxiprogesterona no líquido
amniótico.- Tipagem HLA em células do líquido amniótico.- Tipagem HLA em células das vilosidades
coriônicas (melhor método). Tratamento: Dexametasona à gestante de risco
para HAC no início da gravidez.
TIPO 6: DEFICIÊNCIA DA 11-HIDROXILASE Função: conversão de 11-desoxicortisol em cortisol e
11-desoxicrticosterona em corticosterona.
Genética: genes P450c11β1 e P450c11β2, cromossomo 8.
- P450c11β1: expresso na zona fasciculada e reticular. Codifica a principal enzima do complexo 11β-hidroxilase, dependente do ACTH.
- P450c11β2: expresso na zona glomerular. Codifica a isoenzima sintetase da aldosterona dependente da angiotensina.
Deficiência da 11β-hidroxilase diminuição da síntese de cortisol e aldosterona hipersecreção de ACTH e acúmulo de precurssores que são desviados para a síntese de andrógenos.
A deficiência de 11β-hidroxilase pode ser por deficiência em um gene, no outro ou em ambos, o que determinará o grau em que a síntese de aldosterona é afetada.
Forma rara (cerca de 5% dos casos), mas é a 2ª forma de HAC mais comum.
FORMA CLÁSSICA: Sintomas:- Virilização- Hipertensão arterial (mineralocorticóide
dependente)- Atividade da renina reduzida- Hipopotassemia
DIAGNÓSTICO DA FORMA CLÁSSICA: Níveis séricos elevados: 11-desoxicorticosterona e 11-
desoxicortisol; androstenediona e testosterona. Níveis urinários elevados: tetraidrometabólitos destes
compostos. Observar concentração basal e pós estímulo com ACTH
exógeno.
FORMA NÃO CLÁSSICA: Início tardio das manifestações: irregularidade
menstrual, ovários policísticos, hirsutismo, acne, hipertensão arterial.
DIAGNÓSTICO:- Níveis séricos elevados: 11-desoxicortisol- Níveis urinários elevados: 17-cetoesteróides e seus
tetraidrometabólitos.
TRATAMENTO Se resume basicamente à reposição hormonal.
FORMA CLÁSSICA:- Fase Aguda: ocorre nas formas perdedoras de sal.• Hipoglicemia: injeção rápida 0,25-0,5 g/kg de glicose
(máx. 25g)• Choque: infusão de soro fisiológico 0,95% na 1ª hora –
20ml/kg.
- Succinato sódico de hidrocortisona: 50mg/m² em injeção rápida + 50-100mg/m² junto à infusão de líquidos nas primeiras 24h.
• Hiponatremia e Hiperpotassemia: 0,05-01mg de fludrocortisona junto ao soro fisiológico e ao succinato.
• Casos extremos de hiponatremia, hiperpotassemia e acidose: pode-se adm bicarbonato de sódio e uma resina permutadora de cátions.
- Fase crônica: paciente estabilizado.• Determinar diagnóstico definitivo.• Iniciar doses de manutenção apropriadas de
glicocorticóides.• Objetivo: suprimir a função da adrenal: redução do
hiperandrogenismo, desenvolvimento psicossocial normal, normalização a pressão arterial, promover crescimento normal e fertilidade.
• Crianças até 2 anos: hidrocortisona – 10-15mg/m² a cada 3 dias, via IM.
• Crianças acima de 2 anos: hidrocortisona – 15-20mg/m²/dia, via oral, com diversos esquemas de adm.
• Pacientes pós-púberes: dexametasona – 15-20mg/m²/dia (mais potente).
Avaliação da dose de mineralocorticóides utilizada: - Atividade da renina plasmática.- Níveis de 17-hidroxiprogesterona e
androstenediona (marcadores mais sensíveis).- Testosterona: sexo feminino e sexo masculino pré-
púbere.
Observações:- Doses acima ou abaixo das necessárias:
Síndrome de Cushing iatrogênica.
- Situações de estresse: triplicar a dose de glicocorticóide, mantendo-a assim até o fim do estresse.
- Puberdade precoce: pode-se associar aos glicocorticóides drogas com atividade progestacional (análogos de LHRH), que suprimem a secreção de gonadotrofinas.
FORMA NÃO CLÁSSICA:• Administração de glicocorticóides
dexametasona – 0,23mg/m², dose única à noite.
• Observação:
• Resultados iniciais são desapontadores em pacientes femininas inicia-se o tratamento associando-se um antiandrógeno e um anticoncepcional oral ao glicocorticóide.
Quando o quadro melhorar retira-se essas drogas e mantém apenas o glicocorticóide.