nowe leki w leczeniu cukrzycy -...
TRANSCRIPT
NOWE LEKI W LECZENIU CUKRZYCY
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii,Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
Kierownik Kliniki: Prof. B. Wierusz-Wysocka
Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz
XIII Zjazd Polskiego Towarzystwa DiabetologicznegoSYMPOZJUM PIELEGNIAREK, POŁOZNYCH I DIETETYKÓW
„Dzień po dniu z edukacją w diabetologii”
Najskuteczniejsze leczenie choroby ?Najskuteczniejsze leczenie choroby ?
Zwalczanie przyczynyZwalczanie przyczyny
DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992 w modyfikacji własnej
InsulinoopornośćInsulinooporność
FPGFPGHbA1cHbA1c
Norma Kompensacja Cukrzyca
IFG/IGTIFG/IGT
Sekrecja insulinySekrecja insuliny
2hPPG2hPPG
Naturalna historia cukrzycy typu 2Naturalna historia cukrzycy typu 2
0
100
200
300
400
Stopień 0 (‘norma’) i 1 (kompensacja)Masa komórek β prawidłowa lub zwiększona (insulinooporność/otyłość)
Stopień 2- Adaptacja – Prediabetes,Masa komórek β - Graniczna
Stopień 3 - Dekompensacja- PrzemijającaMasa komórek β - Graniczna
Stopień 4- Dekompensacja- cukrzyca typu 2 i wczesna typu 1Masa komórek β - Redukcja
Stopień 5- Dekompensacja- Cukrzyca typu 1,- ketozaMasa komórek β - Znaczna redukcja
Weir G.C. Diabetes 2004; 53 (Suppl.3): S16
Skala dysfunkcji komórek Skala dysfunkcji komórek ββ w przebiegu w przebiegu zaburzeń metabolizmu glukozyzaburzeń metabolizmu glukozy
mg/dl
DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992
InsulinoopornośćInsulinooporność
FPGFPGHbA1cHbA1c
Naturalna historia cukrzycy typu 2Naturalna historia cukrzycy typu 2
Norma Kompensacja Cukrzyca typu 2
IFG/IGT
Sekrecja insulinySekrecja insuliny
2hPPG2hPPG
Funkcja komórki beta ulega stopniowemu pogorszeniu
Ekstrapolowana funkcja komórek beta przed rozpoznaniem0
20
40
100
–4 6–10 –8 –6 –2 0 2 4
80
60
–12 8
Rozpoznanie Cukrzycy
Lata od rozpoznania
Funk
cja
kom
. bet
a (%
, H
OM
A)
HOMA: homeostasis model assessmentLebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (dane z populacji UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)
6.2% – Górna granica normy
Med
iana
HbA
1c (
%)
Konwencjonalne*GlibenklamidMetforminaInsulina
UKPDS
6
7
8
9
Lata od randomizacji2 4 6 8 100
7.5
8.5
6.5
Rekomendowana wartośc docelowa <7.0%†
8
6
7.5
7
6.5
Czas (lata)0 2 3 4 51
ADOPT MetforminaGlibenklamid
Rosiglitazon
Ograniczona w czasie skuteczność terapii przeciwhiperglikemicznej
*Początkowo dieta, pochodne SU i/lub metformina jeśli FPG>15mmol/L; †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704
UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al. (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43
GENYGENY
Otyłość Otyłość brzusznabrzuszna
InsulinoopornośćInsulinooporność
Stres Stres oksydacyjnyoksydacyjny ZapalenieZapalenie
StarzenieStarzenie
Defekt Defekt inkretynowyinkretynowy
ŚRODOWISKO ŻYCIAŚRODOWISKO ŻYCIA
Glukoza p.o.(50 g) Glukoza i.v.
–10 –5 60 120 180
10
Czas(min)
5
0
15
Glikemia
90
0
180
270 Glikem
i a(mg/d L)
Odpowiedź insulinowa
Insu
lina
(mU
/L)
80
60
40
20
–10 –5 60 120 1800
Czas (min)
Efektinkretynowy
Efekt inkretynowy
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, healthy volunteers (n=8)
Glik
emia
(mm
ol/L
)
GIP (zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy)
GLP-1 (glukagono-podobny peptyd-1)
żołądek
wątroba
Trzustka
Tkanki obwodowePożywienieAdipocyty Mięśnie
glukoza
insulina
glukagon
Równowaga glikemicznaRównowaga glikemiczna
GIP
GLP-1
DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992
InsulinoopornośćInsulinooporność
FPGFPGHbA1cHbA1c
Naturalna historia cukrzycy typu 2Naturalna historia cukrzycy typu 2
Norma Kompensacja Cukrzyca typu 2
IFG/IGT
Sekrecja insulinySekrecja insuliny
2hPPG2hPPG
•Sekrecja GLP-1
• Wrażliwość komórek B
wysp trzustki na GLP-1
• Sekrecja GIP nieznacznie
upośledzona
• Efekt GIP głęboko
upośledzony
CUNRegulacja równowagi energetycznej
Oś entero-insulinarnaGIP i GLP-1
JelitoPokarm
Inkretyny
Neurony
Wchłonięte składniki pokarmowe
Wyspy trzustkowe
GLP-1 i GIP
GlukozaAminokwasy Acetylocholina
GLUT- 2
Glukokinaza
Metabolizm
Kanał K ATP
K+
Depolaryzacja błony
Działanie GLP-1 i GIP w komórce B wysp trzustki
Receptor dla GLP-1
Uwalnianie insuliny z ziarnistościEgzocytoza
GLUKOZA INKRETYNY
SEKRECJA INSULINY
Insulina/IGF-1/2-RGH/Prl-R
Leptin-R
Insulina
MAPK
IRS1/2
cAMPCa
STATs
JAKs SOCS
Diabetes 2001; 50 (Suppl.1): S28
ŻYWOTNOŚĆ KOMÓREK ŻYWOTNOŚĆ KOMÓREK ββ
Integryna α/β
GLP-1/GIP/Glukagon-RGLP-1/GIP
Diabetes. 59(5):1117-1125, May 2010.
Maksymalna sekrecja insuliny
Prawidłowa sekrecja insuliny
~50% maksymalnej zdolności sekrecyjnej
~75% maksymalnej zdolności sekrecyjnej
Czas Czas Czas
Diabetes. 59(5):1117-1125, May 2010.
Deficyt kk B efekt inkretynowy
Ekspresji receptorów
GIP ?
Max zdolności sekrecyjnej
Hiperglikemia Sekrecji GLP-1 ???
GLP-1 GIP
Miejsce sekrecjiReceptory
Komórki B trzustki:Zależna od glukozy sekrecja insulinyWrażliwość na glukozęBiosynteza insulinyRóżnicowanie komórek prekursorowychApoptoza
Komórki A (sekrecja glukagonu)Opróżnianie żołądkaPoposiłkowa glikemiaApetytMasa ciałaNeuroprotekcjaKardioprotekcjaNerka ( diureza, natriureza)Kości (działanie kościotwórcze)
Komórki LTrzustka, żołądek, serce, podwzgórze
Komórki KTrzustka, CUN, adipocyty, kości
?
lub
lub ????
Biologiczne działanie GLP-1 i GIP u osób z DM2
Homologia 97% składu aminokwasów do ludzkiegio GLP-1
Homologia 53% składu aminokwasów do ludzkiego GLP-1
Natywny ludzki GLP-1
Liraglutyd 2008
Eksenatyd 2005 LAR 2011
Sitagliptyna 2006 Wildagliptyna 2007 Saxagliptyna 2008
Nowe leki związane z efektem inkretynowym (GLP-1)
GLP-1 mimetyki
Inhibitory DPP-IV
Linagliptyna 2011
Jak Jak leczyć cukrzycę typu 2 ?leczyć cukrzycę typu 2 ?
Rozpoznanie Rozpoznanie DM2DM2
Zmiana stylu życiaZmiana stylu życia++
MetforminaMetformina
Styl życia + MetfominaStyl życia + Metfomina++
Insulina „bazowa”Insulina „bazowa”
Etap 1Etap 1 Etap 2Etap 2 Etap 3Etap 3
Dobre dowody Dobre dowody
Słabsze dowody Słabsze dowody
Consensus statement Diabetes Care 2009;32:193Consensus statement Diabetes Care 2009;32:193
Zmiana stylu życiaZmiana stylu życia++
MetforminaMetforminalublub
Wyjątkowo u osoby bez Wyjątkowo u osoby bez nadwagi z zachowaną nadwagi z zachowaną
funkcją kk B funkcją kk B -PSM-PSM
Styl życia + MetfominaStyl życia + Metfomina++
Glitazon/InkretynyGlitazon/Inkretyny++
PSM/glinid/akarbozaPSM/glinid/akarboza
Etap 1Etap 1 Etap 2Etap 2 Etap 3Etap 3
Zalecenia PTD 2009Zalecenia PTD 2009
Jak Jak leczyć cukrzycę typu 2 ?leczyć cukrzycę typu 2 ?
Metformina (SU)Metformina (SU)
Metformina + SUMetformina + SU Metformina + lek Metformina + lek inkretynowyinkretynowy
Metformina + 2 leki o Metformina + 2 leki o różnych mechanizmach różnych mechanizmach
działania (SU lub lek działania (SU lub lek inkretynowy lub akarboza)inkretynowy lub akarboza)
Metformina + Insulina bazowaMetformina + Insulina bazowa
Metformina + Insulina w 2 Metformina + Insulina w 2 dawkachdawkach
Metformina + Intensywna Metformina + Intensywna insulinoterapiainsulinoterapia
Etap 1Etap 1(monoterapia (monoterapia doustna)doustna)
Etap 2Etap 2(terapia (terapia doustna doustna skojarzona)skojarzona)
Etap 3Etap 3(insulinoterapia (insulinoterapia prosta)prosta)
Etap 4Etap 4(insulinoterapia (insulinoterapia złożona)złożona) Zalecenia PTD 2010,2011
Nowe leki w terapii cukrzycyNowe leki w terapii cukrzycy
EwolucjaEwolucjaczyczy
RewolucjaRewolucja??
Terapia w cukrzycy typu 2 Terapia w cukrzycy typu 2
Polak z cukrzycą typu 2 LekarzOczekiwania
Minimalny wysiłek maksymalny efekt
Podporządkowanie się zaleceniom
CelWyleczenieKomfort życia
-masa ciała-kontrola glikemii (HbA1c)-lipidogram-RR
„Narzędzia”Cudowna tabletka Edukacja i motywacja
Interwencja behawioralnaFarmakoterapia
Terapia w cukrzycy typu 2 Terapia w cukrzycy typu 2
EDUKACJA
ODŻYWIANIE AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA
DOUSTNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE
LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE DO INIEKCJI PODSKÓRNYCH
ŚRODKI PARAMEDYCZNE
Terapia w cukrzycy typu 2 Terapia w cukrzycy typu 2
CAKADEJU
ŻNIWAODYIE KAŚTOWYNĆ NAFYZICZ
DOUSTNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE
LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE DO INIEKCJI PODSKÓRNYCH
ŚRODKI PARAMEDYCZNE
Terapia w cukrzycy typu 2 Terapia w cukrzycy typu 2
InterwencjaInterwencja Główne ZaletyGłówne Zalety Główne WadyGłówne Wady„zdrowe życie” ↓ m.c. i obw. pasa
↓ cz. ryzyka CVDTrudne w realizacji
Metformina ↓ ryzyka CVD i cz. ryzyka CVD↓ ryzyka nowotworówNiskie ryzyko hipoglikemiiKoszt terapii
Objawy uboczne ze strony p. pokarmowegoRyzyko kwasicy mleczanowej
PSM ↓ MikroangiopatiiKoszt terapii
Wtórna nieskuteczność↑ m.c.↑ ryzyko hipoglikemii↑ ryzyko CVD i neo (?)
Glinidy ↓ Glikemii poposiłkowej Brak długoterminowych badańRyzyko hipoglikemii↑m.c.↑Koszt terapii
TZD Niskie ryzyko hipoglikemiiPoprawa w zakresie niektórych cz. ryzyka CVD
↑m.c.Obrzęki obwodowe↑CHF↑ ryzyko złamań kości↑Koszt terapii
Diabetologia 2010;53:1264
Terapia w cukrzycy typu 2 cd. Terapia w cukrzycy typu 2 cd.
InterwencjaInterwencja Główne ZaletyGłówne Zalety Główne WadyGłówne WadyInhibitory α-glukozydazy
Niskie ryzyko hipoglikemiiPoważne zdarzenia niepożądane b. rzadko
Nietolerancja lekuNieznaczny wpływ na poprawę glikemii
Inhibitory DPP-IV Niskie ryzyko hipoglikemii Brak długoterminowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwoPrawdopodobny związek z zapaleniem trzustkiKoszt terapii
Agoniści GLP-1-R Niskie ryzyko hipoglikemii↓ m.c. i obw. pasa↓ RRProtekcja kk B
Brak długoterminowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwoNudności i wymiotyPrawdopodobny związek z zapaleniem trzustkiKoszt terapii
Insulina Duża skuteczność w obniżaniu glikemii
Ryzyko hipoglikemii↑ m.c.Monitorowanie glikemiiWielokrotne iniekcjeKoszt terapii
Diabetologia 2010;53:1264
Grupa leków Sekrecja insuliny
IR HbA1c Masa ciała
Metformina ⇔ ⇓ 1.5 – 2.0 ⇔ ⇓PSM ⇑⇑ ⇔ 1.5 – 2.0 ⇑ ⇔Glinidy ⇑⇑ ⇔ 0.9 – 1.7 ⇑ ⇔Inhibitory α-glukozydazy
⇔ ⇔ 0.4 – 1.3 ⇔
TZD ⇔ ⇓ 1.0 – 1.5 ⇑GLP-1 mimetyki ⇑ 0.6 – 1.6 ⇓ ⇓Inhibitory DPP-IV ⇑ 0.6 – 1.3 ⇔Insulina ⇔ ⇔ 1.5 – 3.5 ⇑
Charakterystyka leków przeciwhiperglikemicznych
Diabetes Care June 2010; 33: 1300-1303
LEAD-6 Eksenatyd 2 x 10 µg Liraglutyd 1 x 0.6 mg 1.2 mg 1.8 mgCukrzyca typu 2; n=464; dotychczasowe leczenie: metformina + glimepiryd
88
89
90
91
92
93
94
95
0 4 8 12 16 20 26 34 40
Czas [tygodnie]
Mas
a ci
ała
[kg]
~3 kg Tłuszczowej m.c. i redukcja tłuszczu trzewnego
m.c. tym większy im wyższe wyjściowe BMI
GLP-1 mimetyki w leczeniu otyłości?564 osoby otyłe, wiek 18-65 lat, BMI 30-40 kg/m2, randomizacja:
liraglutyd 1.2 mg; 1.8 mg; 2.4 mg;3.0 mg; placebo; orlistat 120 mg
Astrup A i wsp. Lancet 2009; 374:1606-16
Masy ciała po 20 tygodniach
4.8 kg 5.5 kg 6.3 kg 7.2 kg vs 2.8 kg; 4.1 kg
Diabetes Care June 2010; 33: 1173-1175
152 osoby otyłe, wiek 46 ±12 lat, BMI 39.6 ± 7.0 kg/m2, IGT lub IFG (25%); badanie randomizowane (zmiana stylu życia + eksenatyd lub placebo), okres obserwacji: 24 tygodnie
GLP-1 mimetyki w leczeniu otyłości?
Eksenatyd
Placebo
Diabetes Care Aug 2010; 33: 1759-65
Eksenatyd n=6280Sitagliptyna n= 5861Insulina n= 32398
-3,5
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
Eksenatyd Sitagliptyna Insulina
Zmia
na m
asy
ciał
a [k
g}
neuroprotekcja apetyt
opróżnianie żołądka
kardioprotekcjapoprawa funkcji LK
wątrobowa produkcja glukozy
wychwyt i zużycie glukozy
wrażliwość na insulinę
sekrecja insuliny biosynteza insuliny proliferacja kk βsekrecja glukagonu apoptoza kk β
GLP-1 mimetyki
Nowe leki „inkretynowe”
• Objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności/wymioty): u średnio co 5 pacjenta leczonego GLP-1 mimetykiem, charakter przemijający u większości
• Zapalenie trzustki ?• Inhibitory DPP-4: infekcje ukł. oddechowego i
moczowego• Brak długoterminowych badań i doświadczeń• Koszt terapii