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R E S U M E N

La insuficiencia cardíaca (IC) incluye formas crónicas hasta síndromes de IC aguda (SICA),

donde la congestión juega un rol fundamental. Entre numerosos factores de riesgo, la dis-

función renal y los biomarcadores, como la troponina T (TnT) y la porción aminoterminal del

péptido natriurético tipo B (NT-proBNP), han mejorado la estratificación pronóstica. Entre

nuevos marcadores se incluyen la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL),

relacionado con daño renal agudo, y el antígeno carbohidrato 125 (CA125), vinculado con

acumulación de fluidos y fenómenos inflamatorios. La hipótesis del trabajo es que NGAL

identifica pacientes con riesgo de deterioro de la función renal, y junto al CA125 mejoran

la estratificación de riesgo en IC crónica y SICA. Los objetivos son comparar los niveles de

biomarcadores en IC crónica y SICA y evaluar su rol pronóstico. Es un estudio observacional,

prospectivo que incluirá pacientes con IC crónica y SICA admitidos al servicio de emergen-

cias del Instituto de Cardiología de Corrientes, entre febrero/2011 y febrero/2012. La evalua-

ción clínica basal incluirá determinaciones de urea, creatinina, TnT, NT-proBNP y CA125 en

sangre y NGAL urinario. En casos con SICA, a los 7 días o pre-alta se obtendrán muestras

para medición de función renal, NT-proBNP y NGAL. Los puntos finales serán mortalidad o

reinternación por SICA a seis meses, y empeoramiento de la función renal (incremento > 0.3

mg/dl de la creatinina). El análisis estadístico incluirá análisis de regresión lineal, curvas de

supervivencia, pruebas de rangos logarítmicos y regresión de Cox, empleando el programa

SPSS 18.0.

Palabras clave: Biomarcadores. NGAL. Disfunción renal. Pronóstico. CA125.

Role of gelatinase-associated lipocalin neutrophil and CA 125 in heart failure.

A B S T R A C T

Heart failure (HF) includes chronic forms to syndromes of acute heart failure (SAHF),

where congestion plays a fundamental role. Among many risk factors, renal dysfunction,

and biomarkers such as troponin T (TnT) and N-terminal portion of B-type natriuretic

peptide (NT-proBNP), have improved prognostic stratification. New markers include

neutrophil gelatinase-associated lipocalina, related to acute kidney injury, and

carbohydrate antigen 125 (CA125), connected to fluid accumulation and inflammatory

Nuevos biomarcadores en los síndromes de insuficiencia cardíaca aguda y crónica: Rol de la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos y el antígeno carbohidrato 125

María L. Coronel, Eduardo R. Perna, Juan P. Címbaro Canella, Stella M. Macín,

Eva G. Fernández, José M. Silveyra, Mónica Brizuela, María F. Medina, Bilda N. Gonzalez Arjol

Instituto de Cardiología de Corrientes Juana Francisca Cabral. Corrientes, Argentina.

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Recepción: 20 de junio de 2011Aceptación: 18 de julio de 201

Los autores declaran no tener conflictos de interés

Versión on-line: www.fac.org.ar

Autor para correspondencia: María L. Coronel. Bolívar 1334, 3400 Corrientes, Argentina.e-mail: marialorecoronel@yahoo.com.ar

Proyectos de Investigación

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phenomena. The hypothesis is that NGAL identifies patients at risk for impaired renal

function, and in combination with CA125 might improve risk stratification in chronic HF

and SAHF. The aims are to compare the levels of biomarkers in chronic HF and SAHF, and

evaluate its prognostic role. It is a prospective observational study including patients with

chronic HF and SAHF admitted to the emergency room of the Instituto de Cardiología

de Corrientes, between febrero/2011 and febrero/2012. The baseline clinical evaluation

will include determinations of urea, creatinine, TnT, NT-proBNP and CA125 in the blood

and urinary NGAL. In cases with SICA, at 7 days or pre-high samples were obtained for

measurement of renal function, NT-proBNP and NGAL. The final points will be mortality

or rehospitalization for SICA to six months, and worsening renal function (increase> 0.3

mg / dl creatinine). Statistical analysis included linear regression analysis, survival curves,

log rank test and Cox regression, using SPSS 18.0.

Key words: Biomarkers. NGAL. Renal dysfunction. Prognosis. CA125.

INTRODUCCION

La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome asociado a diver-sas afecciones cardiovasculares. Su presentación varía desde la IC crónica, una condición progresiva con un amplio rango de severidad, hasta los síndromes de IC aguda (SICA) donde un cambio gradual o brusco de los síntomas demanda una in-tervención terapéutica rápida para su estabilización. (1,2) Am-bas involucran diversidad en el tipo de disfunción ventricular, perfil clínico y riesgo. La prevalencia de IC crónica en Estados Unidos es de 5.8 millones, con 1.1 millones de admisiones por SICA, estimándose en nuestro país valores de 1 millón y 70.000 casos respectivamente1,3. Entre numerosos factores identificados para estratificar el ries-go en estos pacientes, la disfunción renal es uno de los más importantes (4-9). El registro ADHERE (Registro Americano de Insuficiencia Cardiaca Descompensada) muestra que el riesgo de mortalidad intrahospitalaria en SICA puede ser estimado por tres variables: nitrógeno ureico en sangre, creatinina sé-rica y presión arterial sistólica, dos de ellos relacionados con la función renal8. En nuestro país un seguimiento del registro HOSPICAL (Registro de Pacientes con Insuficiencia Cardia-ca Descompensada en Argentina) una determinación de urea mayor de 57 g/l se relacionó con la aparición de eventos luego del alta6.En los últimos años, cobra vital importancia el desarrollo del síndrome cardiorrenal, el cual se define como el empeora-miento de la función renal durante la hospitalización a pesar de la mejoría clínica en respuesta al tratamiento de la IC y con la volemia intravascular adecuada10,12. Las explicaciones tradicionales sobre los mecanismos subyacentes a este cuadro incluyen una sobrediuresis con reducción de la perfusión re-nal, asociado a un bajo gasto cardiaco lo que resulta en injuria tubular aguda, y una excesiva activación neurohumoral que altera el delicado balance tubuloglomerular10,12. El paradigma actual, base para definir empeoramiento de la función renal,

es que al producirse la injuria renal se espera un descenso en el filtrado glomerular (evidenciado a través del deterioro del aclaramiento de creatinina) o un porcentaje de aumento en los valores de creatinina sérica, cuando el daño renal se encuentra ya establecido12. El concepto de medir marcadores precoces de injuria aguda es crucial para su identificación tem-prana y de esta manera implementar una estrategia tendiente a evitar una disfunción mayor o permanente del órgano10,14.La lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL) es un nuevo biomarcador de daño renal agudo. Es un side-róforo cuya función es limpiar el hierro celular y pericelular, disminuyendo de esta manera su disponibilidad para el creci-miento bacteriano. De la misma manera juega un importante rol limitando el daño oxidativo en patologías crónicas y agu-das15,16. El NGAL aparece como uno de los marcadores más tempranos de injuria renal isquémica o nefrotóxica y ha sido valorado en el marco de pacientes sometidos a cirugía car-diaca17,19, con cateterización cardíaca20,21, trasplante renal22, así como en SICA23.En adición, en IC crónica y los SICA, varios biomarcadores han sido evaluados, tales como los péptidos natriuréticos, adrenomodulina y troponinas, entre otros, correlacionándose todos ellos con parámetros de severidad de la enfermedad (2) El Antígeno Carbohidrato 125 (CA 125) es una glicoproteína sintetizada por las células de las serosas en respuesta a la acu-mulación de fluidos y/ o producción de citoquinas inflamato-rias, presentando una vida media de aproximadamente siete días. El CA 125 fue valorado tanto en pacientes con insufi-ciencia cardíaca crónica y aguda, demostrando estar asociado de manera íntima con la severidad de la patología, así como también con fluctuaciones en sus niveles séricos de acuerdo a la respuesta al tratamiento19,24.La combinación de diversos biomarcadores circulantes que re-flejan aspectos diferentes de la fisiopatología de la IC y tienen relación independiente con el resultado clínico puede colabo-rar con el diagnóstico y particularmente para definir una con-

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ducta terapéutica adecuada. Así la evaluación simultánea de indicadores de lesión miocárdica como la troponina T (TnT), sobrecarga hemodinámica como la porción amino terminal del péptido natriurético tipo B (NT proBNP), indicadores de desarrollo de deterioro de la función renal (NGAL) y grado de sobrecarga hídrica con respuesta inflamatoria (CA 125), pue-den ayudar a aclarar el carácter agudo o crónico, la gravedad y mejorar la capacidad pronóstica de esta patología; y finalmen-te tener un impacto positivo en el tratamiento y sobrevida.

HIPOTESIS

1. La lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos identi-fica a aquellos pacientes con síndrome de insuficiencia car-diaca en riesgo de desarrollar deterioro de la función renal (sindrome cardiorrenal).

2. Tanto la lipocalina asociada a ala gelatinasa de neutrófilos y el antígeno carbohidrato 125 mejoran la precisión pronóstica en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y crónica.

OBJETIVOS

1. Comparar los niveles de los biomarcadores en pacientes con IC crónica y SICA.

2. Evaluar el rol pronóstico del NGAL en pacientes hospita-lizados y ambulatorios, para predecir: supervivencia, su-pervivencia libre de hospitalización y empeoramiento de la función renal.

3. Evaluar el rol pronóstico del CA 125 en pacientes hospitali-zados y ambulatorios, para predecir: supervivencia, super-vivencia libre de hospitalización.

4. Analizar la relación entre el cambio en los niveles de NGAL y CA 125 con el pronóstico en el grupo de pacientes hospi-talizados con diagnóstico de SICA.

MATERIAL y METODO

Criterios de Inclusión:1. Edad ≥18 años que firmen el consentimiento informado2. Pacientes portadores de insuficiencia cardiaca:

• CrónicaDefinida por la presencia durante al menos 30 días de dos o más de los siguientes criterios:

• Disnea de esfuerzo • Evidencias de cardiopatía estructural • Tratamiento con diuréticos, digoxina, betabloqueantes o inhibidores de la enzima de conversión

• SICAPresencia en el momento de la hospitalización de

• Disnea clase funcional III o IV de la clasificación de la New York Heart Association ( NYHA)

• Evidencias de sobrecarga hidrosalina, definida por dos criterios mayores o uno mayor y dos menores de los

criterios de Framingham modificados. • Necesidad de tratamiento endovenoso con diuréticos, vasodilatadores y/o inotrópicos.

• NT-proBNP mayor de 450 pg/ml en pacientes meno-res de 50 años, mayor a 900 pg/ml entre 51-75 años y mayor de 1800 pg/ml en sujetos mayores de 75 años.

Criterios de Exclusión:1. Condiciones co-mórbidas con expectativa de vida menor

de 6 meses.2. Síndromes coronarios agudos en los últimos 90 días.3. Pacientes bajo tratamiento sustitutivo renal (diálisis).4. Pacientes con trasplante renal.

EVALUACION

1. Basal: • Examen clínico: Incluye signos vitales (tensión arterial supina; frecuencia cardíaca; frecuencia respiratoria; tem-peratura; peso; altura; signos y síntomas de insuficiencia cardíaca; estado de compensación, causas de descom-pensación). Se consignará el tratamiento actual y dosis.

• Biomarcadores: • Troponina T cuantitativa: Se medirá a través de un in-munoensayo de electroquimioluminiscencia de tercera generación (Elecsys Troponin-T STAT, Roche Diag-nostics, Indianapolis, IN), utilizando un analizador automático Elecsys 2010. El límite de detección es < 0.010 ng/ml. El rango de determinación fue 0.010-25 ng/ml. En una población de referencia, un valor de <0.010 ng/ml corresponde al percentilo 99. Se con-siderará anormal un valor ≤ 0.020 ng/ml con 10% de coeficiente de variación en nuestro laboratorio. Tipo de muestra: suero.

• NT-proBNP: Será medido a través de un inmunoen-sayo de electroquimioluminiscencia con un analiza-dor automático Elecsys 2010 (Elecsys proBNP, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). El rango de medición es de 5-35000 pg/ml. Tipo de muestra: suero.

• NGAL urinario: se medirá a través de inmunoanálisis de micropartículas por quimioluminiscencia (chemilu-minescent microparticle inmuno-assay; CMIA) para la detección cuantitativa de lipocalina asociada a la ge-latinasa de los neutrófilos en orina humana. Las con-centraciones determinadas en controles son 20 ng/ml (baja), 200 ng/ml (media) y 1200 ng/ml (alta). Tipo de muestra: orina.

• CA 125: Se medirá a través de un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia con un analizador au-tomático ARCHITECT i 1000 SR (ABBOTT). En una población de referencia, un valor de ≤ 35 U/ml corres-ponde al percentilo 99. Tipo de muestra: suero.

• Otras determinaciones de laboratorio: urea y creati-nina séricas, ionograma sérico, hepatograma, glucemia, hemograma y ácido úrico.

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2. Monitoreo diario durante la hospitalización de creatinina e ionograma séricos.

3. A los 7 días o antes del alta para pacientes hospitalizados en Servicio de Unidad Coronaria, Servicio de Internación o Servicio de Emergencias:

• Estado vital • Biomarcadores: • NT-proBNP • NGAL • Urea, creatinina e ionograma.

4. A los seis meses • Estado vital

DEFINICIONES

• Hospitalización por insuficiencia cardíaca descompensada: Será definida por la admisión al hospital por un tiempo >12 horas con signos y síntomas de IC descompensada (según cri-terios de inclusión al estudio) y que requiera administración de diuréticos, inotrópicos o vasodilatadores endovenosos.

• Consulta a Emergencias por empeoramiento de IC: En caso de cumplir el criterio anterior durante un tiempo menor de 12 horas se considerará como consulta a emergencias por IC.

• Empeoramiento de la función renal: incremento > 0.3 mg/dl de la creatinina sérica respecto a la basal, en cualquier momento de la hospitalización.

PUNTOS FINALES

1. Punto final primario • Muerte (todas las causas) u hospitalización por insufi-ciencia cardíaca.

2. Puntos finales secundarios • Mortalidad intrahospitalaria: Se consignará las muertes por cualquier causa durante la internación inicial.

• Insuficiencia cardíaca refractaria: Necesidad de intensifi-car el tratamiento con incremento o adición de diuréticos, inotrópicos o vasodilatadores luego de un período de 24 hs de manejo, o el requerimiento de asistencia mecánica ventilatoria o circulatoria.

• Mortalidad en el seguimiento: Se consignará las muertes por cualquier causa ocurridas luego del alta de la interna-ción inicial.

Análisis estadísticoEstudio observacional prospectivo. Las variables categóricas serán expresadas como porcentajes, y comparadas con el test del Chi cuadrado de Pearson. Las variables continuas serán presentadas como media +/- desvío estándar (SD). Se usara el test de Mann-Whitney U y el test de Wilcoxon signed-rank para comparar dos muestras independientes. Se usara el aná-lisis de regresión lineal para testear correlaciones entre varia-bles numéricas. Serán consideradas estadísticamente signifi-cativas diferencias en el valor de P < 0.05. Se construirán las curvas de supervivencia libre de hospitalización por el método

de Kaplan-Meier, y se compararán por el log-rank test. Se realizara análisis de regresión de Cox, usando variables aso-ciadas significativamente con el punto final combinado en el análisis univariado, incluyendo el estado de los biomarcadores en el ingreso al estudio. Todos los análisis estadísticos serán realizados con el programa SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Il).

Aprobación del proyectoEl proyecto fue analizado y aprobado por el Departamento de Docencia e Investigación en reunión 03/11 del 01/02/2011, así como por el Directorio del Instituto de Cardiología de Co-rrientes Juana Francisca Cabral en reunión 04/11 con fecha 08/02/2011.

Potenciales implicancias de los resultados del proyectoLos resultados tendrían implicancias fisiopatológicas, contri-buyendo a la comprensión del interjuego entre la disfunción cardíaca y renal, tanto en sus formas crónicas como agudas. De mayor relevancia sería su implicancia en la estratificación pronostica, dónde la identificación temprana de pacientes en riesgo de desarrollar empeoramiento de la función renal permitiría seleccionar y dirigir terapias disponibles para pre-venir o reducir el daño renal. Además, la adecuada selección de sujetos con diferentes situaciones de riesgo de eventos en el seguimiento permitiría optimizar las estrategias de manejo dirigidas a intervenciones más conservadoras en sujetos con buen pronóstico o una actitud más activa en aquellos con ele-vadas tasas de mortalidad o rehospitalizaciones.

ReconocimientosA la Residencia de Cardiología Clínica, al Personal de Enfer-mería y Técnicos de Laboratorio.

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