nuevos fármacos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca · 2017-02-27 · insuficiencia...
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Nuevos fármacos en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca
Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina
Universidad Complutense, Madrid
Juan Tamargo
Agenda de hoy
● ¿ Qué es la insuficiencia cardiaca ?
● ¿ Qué repercusiones sociosanitarias conlleva ?
● ¿ Cuál es el tratamiento clásico ?
● ¿ Qué novedades tenemos en las recientes Guías de la
Sociedad Europea de Cardiología (Septiembre de 2016) ?
● Nuevos fármacos
● Viejos fármacos con nuevas aplicaciones
● ¿ Cuál es el papel del farmacéutico ?
Insuficiencia Cardíaca (1)
● Situación en la que el corazón es incapaz de bombear un
volumen de sangre que garantice el adecuado aporte de
oxígeno y nutrientes a los tejidos del organismo
1. Prevalencia• 1% < 60 años, 10% > 80 años
• CEE:> 15 M pacientes y aumentando
• Población que envejece, sobrevive al AM y somos pocoefectivos en su prevención (HTN, Card. isquémica)
2. Carga sanitaria• Principal causa de hospitalización en > 65 años (2% de las
camas, media 7.5 días
• Cuesta muy cara: 2% de los gastos en salud (70% por hospitalizaciones)
• USA - $30.7 billiones anuales
Los costes son derivados de las hospitalizaciones
Insuficiencia Cardiaca (2)
3. Alta morbilidad y mortalidad:
• USA: > 1.3 millones de hospitalizaciones/año (6.5
millones de días)
• El 40% de los pacientes ingresados por una IC será
readmitido en los próximos 2 meses
• Casi el 50% fallece al cabo de 5 años
• Más letal que muchos cánceres - de cervix y colon
(25%) o de próstata (5%)
4. El tratamiento es subóptimo
• IC crónica: 1 fármaco en los útimos 15 años
• IC aguda: 1 fármaco en 25 años (levosimendan)
La IC es un grave problema
Incidencia Hospitalizaciones/100,000 pts
1970
0
50
100
150
200
250
1980 1990 2000
Year
≥65 years
45-64 years
Mal pronóstico
Jenks SF et al. N Engl J Med 2009;360:1418-1428
Rehospitalizations for heart failure
26.9 7.6 37.0
1. los síntomas y la capacidad funcional
2. Corregir las alteraciones hemodinámicas
3. Inhibir los mecanismos compensadores
(SRAA, SNS)
4. Mejorar la calidad de vida
5. la morbilidad (hospitalizaciones)
6. Retrasar la progresión de la enfermedad y
prolongar la vida del paciente
Objetivos del tratamiento
Placebo
Enalapril
12111098765
PROBABILITY
OF
DEATH
MONTHS
0.1
0.8
0
0.2
0.3
0.7
0.4
0.5
0.6
P < 0.001
p< 0.002
CONSENSUSN Engl J Med 1987;316:1429
Los IECAs aumentan la supervivencia
43210
INSUFICIENCIA CARDIACA
CAPTOPRIL,
ENALAPRIL,
LISINOPRIL,
RAMIPRIL,
TRANDOLAPRIL
CANDESARTÁN,
LOSARTAN,
VALSARTÁN
Los bloqueantes b-adrenérgicos
HF
Hospitalizaciones/100 pacientes
p=0.001 p<0.05 p<0.05 p<0.05 p=not reported0
60
10
20
30
40
50
p=0.003
CV
Totales
Placebo
(n=2001)
Met CR/XL
(n=1990)
Placebo
(n=398)
Carvedilol
(n=696)
30%
53%
16%
30%
11%
25%
• Mortalidad total 34%
• Muerte súbita 44%
• Hospitalizaciones totales 20%
• Hospitalizaciones por empeoramiento de la IC 36%
BISOPROLOL,
CARVEDILOL,
METOPROLOL,
NEVIBOLOL
0 200 400 600 800
1.0
0.8
0.6
Bisoprolol
Placebo
Días
p<0.0001
Supervivencia
RR=34%
CIBIS-II
Carvedilol
Placebo
Supervivencia (%)
Días0 100 200 300 400
RR=65%p<0.001
Meses
Mortalidad (%)
0 3 6 9 12 15 18 21
20
15
10
5
0
Placebo
Metoprolol CR/XL
p=0.0062
RR=34%
US Carvedilol
Program
MERIT-HF
100
90
80
60
70
50240 20161284 28
Placebo
Carvedilol
Meses
RR=35%p=0.00014
COPERNICUSSupervivencia (%)
100
90
80
60
70
50
Bloqueantes b-adrenérgicos
Espironolactona y eplerenona en la ICAntagonistas del receptor de mineralocorticoides
IC crónica
RALES. NEJM 1999;341:709
Mo
rtalid
ad
(%
)
Meses de seguimiento
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 3 6 9 12 18 24 30
P = 0.03
Eplerenona
Placebo
IC pos-IM
EPHESUS. NEJM 2003;348:1309-1321
Espironolactona
Reduce un 30%
Años de seguimiento
I A
I A
I A
I A
Paciente con Insuficiencia
cardiaca sintomática
Un IECA (o ARAII) y un
b-bloqueante para reducir el riesgo
de hospitalización y la mortalidad
Si sigue estando sintomático, añadir
un ARM para reducir el riesgo de
hospitalización y la mortalidad
Duréticos para mejorar los signos y
síntomas de congestion (disnea,
fatiga, edemas)
DIURETICS IN HEART FAILURECHRONIC CONGESTIVE HEART FAILURE
50
40
30
20
10
0
Placebon=3403
Digoxinan=3397
480 12 24 36
Mortalidad total
%
DIGN Engl J Med 1997;336:525 Meses
p = 0.8
IIb B
Hasta ahora hemos añadido fármacos....
Digoxina
Diureticos
16
8
0
% o
f d
eath
at
1 y
ear
SOLVD-T 1991
CIBIS IIMERIT-HF 1999
CHARM-Added 2003EMPHASIS 2011
…. +
LCZ696
en vez del
IECA
PARADIGM-HF2014
…. plus
IECAs
…. plus
IECAs
b-bloq.
…. plus
ARAIIs
b-bloq
…. plus
IECAs/ARAIIs
b-bloq
ARM
Entresto® (LCZ696) is the first-in-class ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor)
• Vasodilatación
• presión arterial
• tono simpático
• aldosterona
• Fibrosis
• hipertrofia
• Natriuresis/diuresis
• Vasoconstricción
• presión arterial
• tono simpático
• aldosterona
• Fibrosis
• Fibrosis
• Edema
Sacubitril (AHU377) Valsartan
LBQ657
ANP, BNP, CNP
(Adrenomedullin
Bradykinin, Ang II,
BK), b-amyloid
PARADIGM-HF: Diseño del estudio
• 7980 pts con Insuficiencia cardiaca (clase II-IV) y reducción de la FEVI (35%)
• Tratados con un IECA equivalente a enalapril 10 mg/día y un beta-bloqueante durante > 1mes
• PAS ≥ 95 mm Hg, eGRF ≥ 30 ml/min/1,73 m2) y K 5,2 mEq/L
PARADIGM-HF: muerte de causa CV u hospitalización por IC
Objetivos primarios y secundarios
LCZ696
(N=4187)
Enalapril
(N=4212)
HR
(95% CI)
P
Objetivos primarios (n, %)
- Muerte CV u
hospitalización por IC
914 (21.8) 1117 (26.5) 0.80 (0.73-0.87) < 0.001
- Muerte CV 558 (13.3) 693 (16.5) 0.80 (0.71-0.89) < 0.001
- Hospitalización por IC 537 (12.8) 658 (15.6) 0.79 (0.71-0.89) < 0.001
Objetivos secundarios (n, %)
- Mortalidad total
- Calidad de vida (KCCQ at 8
mo)
711 (17.0)
-2.9 ± 0.3
835 (19.8)
-4.6 ± 0.3
0.84 (0.76-0.93)
-1.61 (0.63-2.65
< 0.001
0.001
- Fibrilación auricular 84 (3.1) 83 (3.1) 0.97 (0.72-1.31) 0.83
- Progresión de insuf. renal 94 (2.2) 108 (2.6) 0.86 (0.65-1.13) 0.28
McMurray JJ et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004.El número de pacientes que necesitaban ser tratados para prevenir 1 punto
final primario fue de 21, y para prevenir 1 CV la muerte fue de 32.
LCZ696 prevenía el deterioro de los pacientes y
la progresión de la insuficiencia cardiaca
Parámetro LCZ696
(N=4187)
Enalapril
(N=4212)
HR
(95% CI)
P
Los pacientes con IC en los
que es necesario
intensificar el trat.
520 (12.4) 604 (14.3) 0.84 (0.74-0.94) 0.003
Hospitalización por un
motivo CV
1210 (28.9) 1344
(31.9)
0.88 (0.81-0.95) 0.001
Hospitalizaciones por
cualquier razón
1660 (39.7) 1827
(43.4)
0.88 (0.82–0.94) 0.001
Tener que ir a Urgencias
por la IC
102 (2.4) 150 (3.6) 0.66 (0.52-0.95) 0.001
Días en la UCI 768 879 0.82 (0.72-0.94) 0.005
Muerte súbita cardiaca 250 (6.0) 311 (7.4) 0.80 (0.68-0.94) 0.001
Packer et al. Circulation 2015;131:54-61; Desai et al. Eur Heart J 2015;36:1990-1997
McMurray JJ et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004.
Reacciones adversas durante el tratamiento
Menos pacientes en el grupo LCZ696 que en el grupo de enalapril suspendió la medicación por
una RA (10,7% vs. 12,3%, P = 0,03) o insuficiencia renal (0,7% vs. 1,4%, P = 0,002)
Reacción adversa LCZ696 Enalapril P
Hipotensión
- Simptomática
- SBP < 90 mm Hg
588 (14.0)
112 (2.7)
388 (9.2)
59 (1.4)
<0.001
<0.001
Aumento de creatinina en plasma
- ≥ 2.5 mg/dl
- ≥ 3.0 mg/dl
139 (3.3)
63 (1.5)
188 (4.5)
188 (4.5)
83 (2.0)
0.007
0.10
Aumento de la potasemia
- >5.5 mmol/L
- >6.0 mmol/L
674 (16.1)
181 (4.3)
727 (17.3)
236 (5.6)
0.15
0.007
Tos 474 (11.3) 601 (14.3) < 0.001
Angioedema
- Sin tratamiento o antihistamínicos
- Hospitalización sin problemas respiratorios
10 (0.2)
3 (0.1)
5 (0.1)
1 (<0.1)
0.19
0.31
1. Administrado con otros tratamientos de la IC, pero en lugar de un IECA o un ARAII
• Si cambia de un IECA, es necesario un período de lavado de 36 h
2. Dosificación
• Dosis inicial 49/51 mg (sacubitril / valsartán) bid
• Doble la dosis después de 2-4 semanas para alcanzar la dosis de mantenimiento de 97/103 mg bid si se tolera
• Reducir la dosis inicial a 24/26 mg bid en:– Pacientes que no toman actualmente un IECA o ARAII o
que tomaron previamente una dosis baja de estos agentes
– Con insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m²)
– Con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B)
ENTRESTO™ - Prescribing information
PARADIGM-HF – Preguntas sin responder
EFICACIA en la « vida real »
1. Pacientes no incluidos en PARADIGM-HF:
• 12% de los pacientes fueron descartados
• Los síntomas más avanzados (clase IV-0.8%), IC aguda,
nefropatía diabética y enfermedades renales proteinúricas
(TFG <30 ml/min)
• Población negra <3% (angioedema)
• Tratados con ≥ 10 mg de enalapril bid o tratados con ARAII
• Efectos beneficiosos en pacientes no tratados con un IECA
2. El MOA es incierto - no fue un estudio mecanicista
SEGURIDAD
1. Hipotensión (ancianos), hiperpotasemia y angioedema
Estudios en marcha con LCZ696
Enfermedad Fase Identificación (NCT)
Hipertensión II/III 01785472, 1599104, 01870739, 01615198, 01256411, 01876368,
01663233, 01785472, 01663233
HTN e HF II 1353508
HTN y rigidez
aórtica
III 01870739, 01692301 (PARAMETER)
Regurgitación
mitral
02687932 (PRIME)
Insuficiencia
renal crónica
II ISRCTN 11958993 (UK HARP-III)
Insuficiencia
cardiaca
III - HFrEF: 02468232, 02226120, 02678312 (children), 01922089
(TITRATION) 02768298, 02468232 (PARALLEL-HF), 02226120,
02788656 (PARENT), 02787798 (B2AN-SNS)
- HFpEF: 01920711 (PARAGON-HF), 02690974 (PARASAIL),
02389933 (HF-rEF)
- Acute HF: 02661217 (TRANSITION), 02554890 (PIONEER-HF)
- Advanced HF: 02816736 (LIFE Study, HFN-LIFE)
- Post-MI: PARADISE-MI
• They will define the role of ENTRESTO® in the treatment of CV diseases
Seccareccia F, y cols. Am J Public Health. 2001;91:1258.
Población general: frecuencia cardíaca y mortalidad
por todas las causas y cardiovascular
Proyecto
MATISS
Rie
sg
o d
e m
ort
alid
ad
/10
0
40 60 80 100 120
Todas las
causas
Enfermedades
cardiovasculares
Enfermedades no
cardiovasculares
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
FC (lpm)
The 15-year mortality, from all causes and from specific causes versus the heart rate, among
1233 white men aged 40-59 years at baseline, in the Chicago People Gas Company Study
Mo
rtality
rate
/ 1
000 s
ub
jects
Coronary heart
disease death
Cardiovascular
disease death
Non
cardiovascular
All cause
mortality
0
100
200
300
400
60
94
Heart Rate
61 - 69
70 - 74
75 - 79
80 - 93
Greenland P, Am J Epidemiol, 1999, 149 : 853-62
La frecuencia cardiaca es un factor de riesgo (Compañías de seguro)
Relación entre la PA y el flujo sanguíneo en la arteria
coronaria izquierda y derecha
Flu
jo s
an
gu
íneo
co
ron
ari
o
(ml/m
in)
Pre
sió
n a
órt
ic
(mm
Hg
)
Mortalidad por IC
Hospitalizaciones por ICMuerte CV o hospitalización por IC
Resultados del estudio
Swedberg K, et al. Lancet 2010;376: 875-885.
Estudios en más de 150.000 pacientes diabéticos
Mannucci et al. Diabetes Care
2016;39:S196-S204 HARMONY (Albiglutide) NCT01986881 (Ertugliflozin)
DEVOTE (Insulin
Deglutec)
Drugs been evaluated- GLP-1 agonists: albiglutide,
dulaglutide, exenatide, liraglutide,
and semaglutide
- DPP-4 inhibitors: alogliptin,
linagliptin, saxagliptin, sitagliptin
- Sodium–glucose cotransporter
(SGLT2) inhibitors: canagliflozin,
dapagliflozin, empagliflozin,
ertugliflozin
- Basal insulin
Inhibidores del cotransportador SLGT2
• NO ACTUAMOS sobre el páncreas, sino sobre el riñón
• Canagliflozina, Dapagliflozina, Empagliflozina
Resultados del estudio EMPA-REG OUTCOME
Marso SP et al. N Engl J Med 2016
Objetivo Primario (14%) Muerte cardiovascular (38%)
Muerte CV, IM, ictus)
Muerte por cualquier causa (32%) Hospitalizaciones por IC (35%)
I A
I A
I A
I A
Paciente con Insuficiencia
cardiaca sintomática
IECA (o ARAII) y
b-bloqueante
Si sigue sintomático
añadir un ARM
Du
réti
co
s p
ara
me
jora
r lo
s s
ign
os
y s
ínto
ma
s d
e
co
ng
es
tio
n (
dis
ne
a, fa
tig
a, e
de
ma
s)
Sigue sintomático
Tolera un
IECA (ARAII)
Sigue sintomático
Frec. Cardiaca
≥70 lpm
Entresto por
el IECAIvabradina
IIa BI B
A new topic – Cardio-oncology
Bevacizumab HTN, Insuf. Cardiaca (IC), TVP, ACVs
Busutinib Hepatotox, QT prolongation, AE, S nefrótico
Carbozantinib AE, QT
Crizotinib QT
Dasatinib IC, IM, QT, EA, edemas, Tromboembolismo
Erlotinib Cardiop. Isquémica, IC, Tromboembolismo
Imatinib IC, EA, Tromboembolismo
Lapatinib IC, QT
Nilotinib IC, QT, EA, Tromboembolismo
Pazopanib HTN, hepatotox, QT, IC, Tromboembolismo
Pegatinib HTN, TIA
Ponatinib IC, HTN, Trombosis
Regorafenib IR, Tromboembolismo
Ruxolitinib Hipercolesterolemia
Sorafenib HTN, IC, IM, QT, hemorragias, Tromboembolismo
Sunitinib IC, card. Isq., HTN, Tromboembolismo, QT (TdP)
Trastuzumab IC, arritmias
Vandetanib HTN, QT, Tromboembolismo, EA
Conclusiones
• La insuficiencia cardiaca representa un grave problema de
salud por su alta prevalencia, alta morbimortalidad y
elevados costes para el SNS
• Los fármacos deben demostrar que son capaces de reducir
la morbimortalidad
• Entresto® es el primer fármaco en 15 años y abre nuevas
perspectivas en el tratamiento
• Ivabradina, espironolactone y eplerenona son fármacos
diseñados originamente para otros usos, pero han
demostrado su sitio en el tratamiento de la IC
• El farmacéutico PUEDE y DEBE jugar un importante papel
en el trataiento de la IC
Muchas gracias