o d o b r e n o - almp.hr filemutacijski kras status. važno je da određivanje mutacijskog kras...

1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Erbitux 5 mg/ml otopina za infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaki ml otopine za infuziju sadržava 5 mg cetuksimaba. Svaka bočica od 20 ml sadržava 100 mg cetuksimaba. Svaka bočica od 100 ml sadržava 500 mg cetuksimaba. Cetuksimab je kimerno monoklonsko IgG1 protutijelo proizvedeno u staničnoj liniji sisavaca (Sp2/0) putem rekombinantne DNK tehnologije. Za punu listu pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1 3. FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za infuziju. Bezbojna otopina. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Erbitux je indiciran za liječenje bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji iskazuje receptor za epidermalni čimbenik rasta (EGFR) i bez mutacije KRAS gena.

u kombinaciji s kemoterapijom kao samostalan lijek nakon neuspjeha terapije na bazi oksaliplatina i irinotekana i koji ne podnose

irinotekan Erbitux je indiciran za liječenje bolesnika s karcinomom skvamoznih stanica glave i vrata

u kombinaciji sa zračenjem za lokalno uznapredovalu bolest, u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine za rekurentnu i/ili metastatsku bolest

4.2. Doziranje i način primjene Erbitux se mora primijeniti pod nadzorom liječnika iskusnog u korištenju antineoplastičkih lijekova. Tijekom infuzije, i najmanje 1 sat nakon završetka infuzije, potrebno je pomno pratiti bolesnika. Potrebno je osigurati dostupnost opreme za resuscitaciju odnosno oživljavanje. Doziranje Prije prve infuzije, bolesnik mora primiti premedikaciju antihistaminicima i kortikosteroidima. Ova se premedikacija preporučuje prije svih sljedećih infuzija. Erbitux se kod svih indikacija primjenjuje jednom tjedno. Početna doza je 400 mg cetuksimaba po m2 tjelesne površine. Sve sljedeće tjedne doze su po 250 mg/m2. Kolorektalni karcinom Kod bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, cetuksimab se primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom ili kao samostalan lijek (vidjeti dio 5.1.). Prije prve infuzije cetuksimaba, mora se odrediti mutacijski KRAS status. Važno je da određivanje mutacijskog KRAS statusa provede iskusan laboratorij koji koristi validirane metode (vidjeti dio 4.4 i 5.1). Pri istodobnoj primjeni kemoterapeutika, za njihovo doziranje ili promjenu preporučene doze pogledati upute za dotični lijek. Oni se ne smiju primijeniti u vremenu kraćem od jednog sata nakon završetka infuzije cetuksimaba. Preporučuje se da se liječenje cetuksimabom nastavi do progresije podležeće bolesti.

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

2

Karcinom skvamoznih stanica glave i vrata Kod bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih stanica glave i vrata, cetuksimab se primjenjuje istodobno sa zračenjem. Preporučuje se da liječenje cetuksimabom započne jedan tjedan prije zračenja te da se liječenje cetuksimabom nastavi do završetka perioda zračenja. Kod bolesnika s rekurentnim i/ili metastatskim karcinomom skvamoznih stanica glave i vrata, cetuksimab se primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine koju slijedi cetuksimab kao terapija održavanja do progresije bolesti (vidjeti dio 5.1). Kemoterapija se ne smije primjeniti u vremenu kraćem od jednog sata nakon završetka infuzije cetuksimabom. Način primjene Erbitux 5 mg/ml se primjenjuje intravenski putem infuzijske pumpe, obične infuzije ili injekcijske pumpe (za upute o rukovanju, vidjeti dio 6.6). Kod početne doze, preporučeno vrijeme infuzije je 120 minuta. Za sljedeće tjedne doze, preporučeno vrijeme infuzije je 60 minuta. Najveća brzina infuzije ne smije premašiti 10 mg/min. Posebne populacijske skupine Do danas su ispitivani samo bolesnici s urednom bubrežnom i jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.4). Cetuksimab nije ispitivan kod bolesnika s prethodno postojećim hematološkim poremećajima (vidjeti dio 4.4). Kod starijih osoba nije potrebna prilagodba doze, ali je iskustvo ograničeno kod bolesnika u dobi od 75 ili više godina. Pedijatrijska populacija Nema iskustava s liječenjem kod djece (vidjeti dio 4.4.). 4.3. Kontraindikacije Erbitux je kontraindiciran kod bolesnika s poznatom teškom (3. i 4. stupanj) reakcijom preosjetljivosti na cetuksimab. Prije započinjanja liječenja u kombinaciji, mora se uzeti u obzir kontraindikacije za istodobno primijenjene kemoterapeutike ili zračenje. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Reakcije povezane s infuzijom Ako bolesnik iskusi blagu ili umjerenu reakciju povezano s infuzijom, može se smanjiti brzina infuzije. Održavanje te smanjene brzine infuzije se preporuča u svim sljedećim infuzijama. Kod bolesnika liječenih cetuksimabom prijavljene su teške reakcije povezane s infuzijom (vidjeti dio 4.8). Simptomi se obično javljaju tijekom ili do 1 sat nakon završetka početne infuzije, a mogu se javiti i nakon nekoliko sati ili pri sljedećim infuzijama. Preporučuje se upozoriti bolesnike o mogućnosti takvog kasnog nastupa i uputiti ih da u slučaju pojave simptoma povezanih s infuzijom kontaktiraju svog liječnika. Pojava teških reakcija povezanih s infuzijom zahtjeva trenutan i trajni prekid liječenja cetuksimabom i može zahtijevati i hitno liječenje. Preporučuje se obratiti posebnu pažnju na bolesnike oslabljenog funkcionalnog stanja i s prethodno postojećom kardio-pulmonalnom bolešću. Poremećaji dišnog sustava Prijavljeni su pojedinačni slučajevi poremećaja plućnog intersticija nepoznate uzročno-posljedične veze s cetuksimabom. Ako je dijagnosticirana intersticijska bolest pluća, cetuksimab se mora ukinuti i bolesnika odgovarajuće liječiti. Kožne reakcije Ako bolesnik dobije tešku kožnu reakciju (> 3. stupanj; prema kriterijima US National Cancer Institute –Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) liječenje cetuksimabom se mora prekinuti. Liječenje se smije ponovno uspostaviti samo ako se kožna reakcija smiri na razinu 2. stupnja . Ako se teška kožna reakcija pojavila prvi puta, liječenje se može ponovo nastaviti bez promjene doze.

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

3

S drugim ili trećim pojavljivanjem teških kožnih reakcija, liječenje cetuksimabom mora se ponovo prekinuti. Liječenje se smije ponovno nastaviti manjom dozom (200 mg/m2 tjelesne površine nakon drugog pojavljivanja, odnosno 150 mg/m2 nakon trećeg pojavljivanja) samo ako se reakcija smirila na razinu 2. stupnja. Ako se teška kožna reakcija pojavi po četvrti puta ili se nije smirila na razinu 2. stupnja tijekom prekida liječenja, potrebno je liječenje cetuksimabom trajno prekinuti. Poremećaji elektrolita Često dolazi do progresivnog pada razine magnezija u serumu, što može prouzročiti tešku hipomagnezemiju. Po ukidanju cetuksimaba, hipomagnezemija je reverzibilna. Dodatno, kao posljedica proljeva, može se pojaviti hipokalemija. Također je moguća pojava hipokalcemije; naročito u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine učestalost teške hipokalcemije može biti povećana. Određivanje elektrolita u serumu preporučuje se prije početka liječenja cetuksimabom te periodično, tijekom liječenja. Preporučuje se nadoknađivanje elektrolita, prema potrebi. Neutropenija i povezane komplikacije radi infekcija Bolesnici koji primaju cetuksimab u kombinaciji s terapijom na bazi platine su pod povećanim rizikom od pojave teške neutropenije koja može voditi do daljnjih infekcijskih komplikacija kao što su febrilna neutropenija, pneumonija ili sepsa. Preporučuje se pomno praćenje ovih bolesnika, naročito onih kod kojih dolazi do lezija kože, mukozitisa ili proljeva koji mogu pogodovati pojavi infekcija (vidjeti dio 4.8.). Kardiovaskularni poremećaji Pri liječenju karcinoma pluća ne-malih stanica, karcinoma skvamoznih stanica glave i vrata, te kolorektalnog karcinoma primijećena je povećana učestalost teških i ponekad fatalnih kardiovaskularnih događaja i iznenadnih smrti. U nekim studijama (karcinom pluća ne-malih stanica) primijećena je povezanost s dobi bolesnika > 65 godina. Kod propisivanja cetuksimaba mora se uzeti u obzir kardiovaskularni status bolesnika i istodobna primjena kardiotoksičnih tvari kao što su fluoropirimidini. Bolesnici s kolorektalnim karcinomom s KRAS mutacijom tumora Cetuksimab se ne smije primjenjivati pri liječenju bolesnika s kolorektalnim karcinomom čiji tumor ima KRAS mutaciju ili bolesnika s nepoznatim KRAS statusom tumora. Rezultati kliničkih studija pokazuju negativni omjer koristi i rizika kod tumora s KRAS mutacijom. Posebne populacijske skupine Do danas su ispitani samo bolesnici s urednom bubrežnom i jetrenom funkcijom (serumski kreatinin ≤ 1.5 puta; transaminaze ≤ 5 puta i bilirubin ≤ 1.5 puta veći od gornje granice normale). Cetuksimab nije ispitivan kod bolesnika koji imaju jednu ili više sljedećih laboratorijskih vrijednosti:

hemoglobin < 9 g/dl broj leukocita < 3 000 /mm3 ukupan broj neutrofila < 1 500 /mm3 broj trombocita <100 000 mm3

Iskustvo s primjenom cetuksimaba u kombinaciji sa zračenjem je ograničeno kod liječenja kolorektalnog karcinoma. Pedijatrijska populacija Sigurnost i učinkovitost cetuksimaba kod pedijatrijskih bolesnika mlađih od 18 godina nije ustanovljena. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija U kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine, u odnosu na samostalnu primjenu kemoterapije na bazi platine, učestalost pojave teške leukopenije ili teške neutropenije može biti povećana i tako voditi do povećane stope infekcijskih komplikacija kao što su febrilna neutropenija, pneumonija i sepsa (vidjeti dio 4.4.). U kombinaciji s fluoropirimidinima, u odnosu na samostalnu primjenu fluoropirimidina, povećala se učestalost ishemije miokarda, uključujući infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca kao i učestalost sindroma šake i stopala (palmarno-plantarne eritrodisestezije).

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

4

Formalna studija interakcija pokazala je da farmakokinetičke karakteristike cetuksimaba ostaju nepromijenjene nakon istodobne primjene pojedinačne doze irinotekana (350 mg/m2 tjelesne površine). Slično tome, farmakokinetika irinotekana je bila nepromijenjena nakon istodobne primjene cetuksimaba. Druge formalne studije interakcija s cetuksimabom kod ljudi nisu provedene. 4.6. Trudnoća i dojenje Receptor za epidermalni čimbenik rasta (EGFR) je uključen u fetalni razvoj. Ograničena opažanja kod životinja ukazuju na placentarni prijenos cetuksimaba. Za druga IgG1 protutijela nađeno je da prolaze kroz placentalnu barijeru. Studije na životinjama nisu ukazale na teratogenost. Međutim, ovisno o dozi, primijećena je povećana incidencija abortusa (vidjeti dio 5.3.). Dostatni podaci dobiveni od trudnica ili dojilja nisu dostupni. Strogo je preporučeno da se Erbitux daje tijekom trudnoće ili bilo kojoj ženi koja ne primjenjuje odgovarajuću kontracepciju, samo ako potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za plod. Budući da nije poznato da li se cetuksimab izlučuje u majčino mlijeko, preporučuje se da žene ne doje tijekom liječenja Erbituxom te do 2 mjeseca nakon primanja zadnje doze. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Studije koje ispituju utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima nisu provedene. Ako bolesnici osjete simptome povezane s liječenjem, a koji utječu na njihovu sposobnost koncentracije i reagiranja, preporučuje se da do popuštanja ovakvog učinka ne upravljaju vozilom ili strojem. 4.8. Nuspojave Primarne nuspojave cetuksimaba su kožne reakcije koje se pojavljuju kod više od 80% bolesnika, hipomagnezemija koja se pojavljuje kod više od 10% bolesnika i reakcije povezane s infuzijom koje se pojavljuju s blagim do umjerenim simptomima kod više od 10% bolesnika i s teškim simptomima kod više od 1% bolesnika. Učestalost je definirana prema sljedećoj terminologiji: Vrlo često (>1/10) Često (>1/100 i <1/10) Manje često (>1/1 000 i <1/100) Rijetko (>1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000) Učestalost nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Zvjezdica (*) ukazuje da se za navedenu nuspojavu dodatni podaci nalaze ispod tablice. Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često: Hipomagnezemija (vidjeti dio 4.4). Često: Dehidracija, naročito sekundarno diareji ili mukozitisu; hipokalcemija (vidjeti dio

4.4); anoreksija koja može dovesti do pada tjelesne težine. Poremećaji živčanog sustava Često: Glavobolja. Učestalost nije poznata: Aseptični meningitis. Poremećaji oka Često: Konjunktivitis. Manje često: Blefaritis, keratitis. Krvožilni poremećaji Manje često: Tromboza duboke vene. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Manje često: Plućna embolija. Poremećaji probavnog sustava

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

5

Često: Proljev, mučnina, povraćanje. Poremećaji jetre i žuči Vrlo često: Porast razine jetrenih enzima (AST, ALT, AF). Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često: Kožne reakcije.* Učestalost nije poznata: Superinfekcije kožnih lezija.* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: Blage do umjerene reakcije povezane s infuzijom*; blaga do umjerena upala

sluznice koja može dovesti do epistakse. Često: Teške reakcije povezane s infuzijom, umor. Dodatne informacije Općenito, klinički značajne razlike među spolovima nisu zamijećene. Reakcije povezane s infuzijom Blage do umjerene reakcije povezane s infuzijom uključuju simptome poput vrućice, zimice, omaglice ili dispneje koji se pojavljuju u bliskom vremenskom odnosu poglavito s prvom infuzijom cetuksimaba. Često se pojavljuju teške reakcije povezane s infuzijom, u rijetkim slučajevima s fatalnim ishodom. Obično se razvijaju za vrijeme ili unutar 1 sata od početne infuzije cetuksimaba, ali mogu se pojaviti i nakon nekoliko sati ili kod sljedećih infuzija. Iako mehanizam nastanka nije ustanovljen, neke od ovih reakcija mogu biti anafilaktoidne/anafilaktičke prirode i mogu uključiti simptome kao što su bronhospazam, urtikarija, povišenje ili sniženje krvnog tlaka, gubitak svijesti ili šok. U rijetkim slučajevima primijećeni su angina pektoris, infarkt miokarda ili arest srca. Za kliničko zbrinjavanje reakcija povezanih s infuzijom vidjeti dio 4.4 Kožne reakcije Kožne se reakcije mogu razviti kod više od 80% bolesnika i najčešće se javljaju u obliku osipa nalik aknama i/ili rjeđe, kao svrbež, suhoća kože, deskvamacija, hipertrihoza ili poremećaj noktiju (npr. paronihija). Otprilike 15% kožnih reakcija su teške, uključujući pojedinačne slučajeve nekroze kože. Većina se kožnih reakcija razvije u prva tri tjedna liječenja. Općenito se povlače bez posljedica, tijekom razdoblja nakon prekida liječenja ako se slijede preporučene prilagodbe režima doziranja (vidjeti dio 4.4). Lezije kože izazvane cetuksimabom mogu povećati sklonost bolesnika prema superinfekcijama (npr. sa S. aureus), što može dovesti do posljedičnih komplikacija, npr. celulitisa, erizipela, ili, potencijalno s fatalnim ishodom, stafilokoknog sindroma opečene kože ili sepse. Kombinirano liječenje Pri istodobnoj primjeni cetuksimaba s kemoterapeuticima, pogledajte upute za dotični lijek. U kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine, u odnosu na samostalnu primjenu kemoterapije na bazi platine, učestalost pojave teške leukopenije ili teške neutropenije može biti povećana i tako voditi do povećane stope infekcijskih komplikacija kao što su febrilna neutropenija, pneumonija i sepsa (vidjeti dio 4.4.). U kombinaciji s fluoropirimidinima, u odnosu na samostalnu primjenu fluoropirimidina, povećala se učestalost ishemije miokarda, uključujući infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca kao i učestalost sindroma šake i stopala (palmarno-plantarne eritrodisestezije). U kombinaciji s lokalnim zračenjem u području glave i vrata, dodatne nuspojave bile su one tipične za zračenje (kao što su upala sluznice, dermatitis uslijed zračenja, disfagija ili leukopenija, većinom kao limfocitopenija). U randomiziranoj kontroliranoj kliničkoj studiji s 424 bolesnika, prijavljene stope teških akutnih dermatitisa uslijed zračenja i upala sluznice te kasnijih događaja povezanih sa zračenjem, bile su nešto više kod bolesnika liječenih kombinacijom zračenja i cetuksimaba, nego samo zračenih. 4.9. Predoziranje

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

6

Iskustva s pojedinačnim dozama višim od 400 mg/m2 tjelesne površine ili tjedne primjene doza viših od 250 mg/m2 tjelesne površine su ograničena. U kliničkim studijama s dozama do 700 mg/m2 tjelesne površine koje su se davale svaka 2 tjedna sigurnosni profil u skladu je s profilom opisanim u dijelu 4.8. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: antineoplastik, monoklonsko protutijelo, ATK oznaka L01XC06. Mehanizam djelovanja Cetuksimab je kimerno monoklonsko IgG1 protutijelo koje je usmjereno prema receptoru za epidermalni čimbenik rasta (EGFR). Signalizacijski putovi EGFR-a su uključeni u kontrolu staničnog preživljenja, progresije staničnog ciklusa, angiogeneze, stanične migracije i stanične invazije/metastaza. Cetuksimab se veže na EGFR afinitetom koji je otprilike 5 do 10 puta snažniji od onoga za endogene ligande. Cetuksimab blokira vezanje endogenih EGFR liganda što dovodi do inhibicije receptorske funkcije. To nadalje inducira internalizaciju EGFR-a, što može dovesti do smanjenja regulacije EGFR-a. Cetuksimab također usmjerava citotoksične imune efektorske stanice prema tumorskim stanicama koje iskazuju EGFR (stanično posredovana citotoksičnost ovisna o protutijelu, ADCC, od engl. antibody dependent cell-mediated cytotoxicity). Cetuksimab se ne veže na druge receptore koji pripadaju HER porodici. Proteinski produkt proto-onkogena KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) je središnji nizvodni prijenosnik signala čimbenika rasta EGFR. Kod tumora, aktiviranje KRAS gena putem EGFR pridonosi povećanoj proliferaciji posredovano EGFR-om te preživljenju i tvorbi proangiogenih faktora. KRAS je jedan od najčešće aktiviranih onkogena kod karcinoma u ljudi. Mutacija KRAS gena na određenim „vrućim točkama“ (većinom u kodonu 12 i 13) dovodi do konstitutivne aktivacije KRAS proteina neovisno o EGFR signalu. Farmakodinamički učinak I u in vitro i u in vivo pokusima, cetuksimab inhibira proliferaciju i potiče apoptozu humanih tumorskih stanica koje iskazuju EGFR. In vitro cetuksimab inhibira proizvodnju angiogenetskih čimbenika u tumorskoj stanici i blokira migraciju endotelne stanice. In vivo cetuksimab inhibira ekspresiju čimbenika angiogeneze na tumorskim stanicama i uzrokuje smanjenje tumorske neovaskularizacije i metastaza. Imunogenenost Razvoj humanih anti-kimernih protutijela (HACA, od engl. human anti-chimeric antibodies) je učinak vezan uz razred monoklonskih kimernih protutijela. Postojeći podaci o razvoju HACA su ograničeni. Ukupno je mjerljivih HACA titara nađeno kod 3.4% ispitanih bolesnika, s incidencijom u rasponu od 0% do 9.6% u studijama koje su namijenjene indikaciji. Do danas nisu dostupni konačni podaci o neutralizirajućem učinku HACA na cetuksimab. Pojava HACA ne korelira s pojavnošću reakcija preosjetljivosti ili s nekim drugim nuspojavama cetuksimaba. Kolorektalni karcinom Za imunohistokemijsko određivanje ekspresije EGFR u tumorskom materijalu korišten je dijagnostički test (EGFR pharm Dx). Smatra se da tumor iskazuje EGFR, ako je bilo moguće naći jednu označenu stanicu. Otprilike 75% bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su probrani za kliničku studiju imalo je tumor koji iskazuje EGFR i time su smatrani pogodnima za liječenje cetuksimabom. Djelotvornost i sigurnost cetuksimaba nije dokumentirana kod tumora kod kojih nije pronađen EGFR. Kod metastatskog kolorektalnog karcinoma incidencija KRAS mutacija je u rasponu od oko 30-50%. Posljednji podaci pokazuju da kod bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom bez KRAS mutacije postoji značajno veća mogućnost koristi od liječenja cetuksimabom ili kombinacijom cetuksimaba i kemoterapije. Cetuksimab je kao samostalan lijek ili u kombinaciji s kemoterapijom ispitivan u 5 randomiziranih kontroliranih kliničkih studija i nekoliko suportivnih studija. 5 randimiziranih studija obuhvaćalo je ukupno 3734 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, kod kojih se mogla detektirati EGFR ekspresija i kod kojih je funkcionalno stanje po ECOG skali bilo <2. Kod većine uključenih bolesnika ECOG funkcionalni stanje bilo je <1. Kod svih studija cetuksimab je davan kao što je opisano u dijelu 4.2.

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

7

4 randomizirane kontrolirane studije pokazale su da je KRAS status prediktivni čimbenik za liječenje cetuksimabom. KRAS mutacijski status utvrđen je kod 2072 bolesnika. Analiza nije bila moguća samo u studiji EMR 62 202-007. Cetuksimab u kombinaciji s kemoterapijom EMR 62 202-013: Ova randomizirana studija kod bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji

ranije nisu primali terapiju metastatskih bolesti uspoređivala je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana te infuzijskog 5-fluorouracila/folne kiseline (5-FU/FA) (599 bolesnika) s jednakom samostalnom kemoterapijom (599 bolesnika). Udio bolesnika s nemutiranim tipom KRAS gena u populaciji bolesnika kod kojih se mogao odrediti KRAS status obuhvaćao je 63%.

Podaci o djelotvornosti izvedeni iz ovih studija prikazani su u sljedećoj tablici

Populacija bez KRAS mutacije Populacija s KRAS mutacijom

Varijabla/statistika cetuksimab i

FOLFIRI FOLFIRI

cetuksimab i FOLFIRI

FOLFIRI

(N= 316) (N= 350) (N=214) (N=183)

OS

mjeseci, medijan 23.5 20.0 16.2 16.7

(95% CI) (21.2; 26.3) (17.4; 21.7) (14.9; 17.9) (14.9; 19.4)

Omjer rizika (95% CI) 0.796 (0.670; 0.946) 1.035 (0.834; 1.284)

p-vrijednost 0.0093 0.7549

PFS

mjeseci, medijan 9.9 8.4 7.4 7.7

(95% CI) (9.0; 11.3) (7.4; 9.2) (6.1; 8.0) (7.3; 9.2)

Omjer rizika (95% CI) 0.696 (0.558; 0.867) 1.171 (0.887; 1.544)


ORR

% 57.3 39.7 31.3 36.1

(95% CI) (51.6; 62.8) (34.6; 45.1) (25.2; 38.0) (29.1; 43.5)

Omjer vjerojatnosti (95% CI) 2.069 (1.515, 2.826) 0.822 (0.544; 1.242)

p-vrijednost <0.0001 0.3475

CI = interval pouzdanosti, FOLFIRI=irinotekan i infuzijski 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = stopa objektivnog odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom), OS (overal survival time) = ukupno vrijeme preživljenja,

PFS (progression-free survival time) = vrijeme preživljenja bez progresije.

EMR 62 202-047: Ova randomizirana studija kod bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom

koji ranije nisu primali terapiju metastatskih bolesti uspoređivala je kombinaciju cetuksimaba i oksaliplatina te infuzijskog 5-fluorouracila/folne kiseline (5-FU/FA) (169 bolesnika) s jednakom samostalnom kemoterapijom (168 bolesnika). Udio bolesnika s nemutiranim tipom KRAS gena u populaciji bolesnika kod kojih se mogao odrediti KRAS status obuhvaćao je 57%.

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

8

Podaci o djelotvornosti izvedeni iz ovih studija prikazani su u sljedećoj tablici:


Varijabla/statistika cetuksimab i

FOLFOX FOLFOX cetuksimab i FOLFOX

FOLFOX

(N= 82) (N= 97) (N=77) (N=59)

OS

mjeseci, medijan 22.8 18.5 13.4 17.5

(95% CI) (19.3; 25.9) (16.4; 22.6) (10.5; 17.7) (14.7; 24.8)

Omjer rizika (95% CI) 0.855 (0.599; 1.219) 1.290 (0.873; 1.906)


PFS


(95% CI) (7.2; 12.0) (5.6; 7.4) (4.0; 7.3) (6.5; 9.4)

Omjer rizika (95% CI) 0.567 (0.375; 0.856) 1.720 (1.104, 2.679)


ORR

% 57.3 34.0 33.8 52.5

(95% CI) (45.9; 68.2) (24.7; 44.3) (23.4; 45.5) (39.1; 65.7)

Omjer vjerojatnosti (95% CI) 2.551 (1.380; 4.717) 0.459 (0.228; 0.924)


CI = interval pouzdanosti, FOLFOX=oksaliplatin i infuzijski 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = stopa objektivnog odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom), OS (overal survival time) = ukupno vrijeme preživljenja, PFS (progression-free survival time) = vrijeme preživljenja bez progresije CA225006: Ova randomizirana studija kod bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su

na početku liječenja metastatske bolesti primili kombinaciju oksaliplatina i fluoropirimidina uspoređivala je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (648 bolesnika) i samo irinotekana (650 bolesnika). Udio bolesnika s nemutiranim tipom KRAS gena u populaciji bolesnika kod kojih se mogao odrediti KRAS status obuhvaćao je 64%. U ovoj studiji nije se mogla pokazati značajna razlika u ukupnom vremenu preživljenja. Po napredovanju bolesti, liječenje lijekovima koji ciljaju EGFR započeto je kod 50% bolesnika u skupini koja je primala samo irinotekan, a što je najvjerojatnije imalo utjecaj na rezultate preživljenja. Stopa objektivnog odgovora i vrijeme preživljenja bez progresije značajno su se poboljšali po uključenju cetuxsimaba. Međutim, budući da nije provedena neovisna ocjena podataka, kod interpretiranja ovih rezultata potreban je oprez.

EMR 62 202-007: Ova randomizirana studija kod bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom, nakon neuspjeha terapije metastatske bolesti bazirane na irinotekanu kao posljednje terapije davane prije ulaska u studiju, uspoređivala je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (218 bolesnika) s cetuksimabom u monoterapiji (111 bolesnika). Kombinacija cetuksimaba i irinotekana u usporedbi samo s cetuksimabom reducirala je ukupan rizik od progresije bolesti za 46% i značajno povećala stopu objektivnog odgovora. U randomiziranom ispitivanju poboljšanje ukupnog vremena preživljenja nije doseglo statističku značajnost; međutim, u nastavnom praćenju bolesnika, gotovo 50% bolesnika u skupini koja je primala samo cetuksimab, po napredovanju bolesti dobilo je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana, što je moglo imati utjecaj na ukupno vrijeme preživljenja.

Cetuksimab kao samostalan lijek CA225025: Ova randomizirana studija kod bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su

za liječenje metastatske bolesti prethodno primali terapiju baziranu na oksaliplatinu, irinotekanu i fluoropirimidinu uspoređivala je dodavanje cetuksimaba kao samostalnog lijeka najboljoj simptomatskoj suportivnoj terapiji (BSC, od engl. best supportive care) (287 bolesnika) s najboljom simptomatskom suportivnom terapijom (285 bolesnika). Udio bolesnika bez KRAS mutacije u populaciji kod koje se mogao procijeniti KRAS status bio je 58%.

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

9

Podaci o djelotvornosti izvedeni iz ovih studija prikazani su u sljedećoj tablici


Varijabla/statistika cetuksimab i BSC

BSC

cetuksimab i BSC

BSC

(N= 117) (N= 113) (N=81) (N=83)

OS


(95% CI) (7.7; 10.3) (4.2; 5.5) (3.8; 5.6) (3.6; 5.5)

Omjer rizika (95% CI) 0.552 (0.408; 0.748) 0.990 (0.705; 1.389)


PFS


(95% CI) (3.1; 5.1) (1.8; 2.0) (1.7; 1.8) (1.7; 1.8)

Omjer rizika (95% CI) 0.401 (0.299; 0.536) 1.002 (0.732; 1.371)


ORR

% 12.8 0 1.2 0

(95% CI) (7.4; 20.3) (-) (0.0; 6.7) (-)


BSC (best supportive care) = najbolja suportivna terapija, CI = interval pouzdanosti, ORR (objective response rate) = stopa objektivnog odgovora (bolesnici s potpunim ili djelomičnim odgovorom), OS (overal survival time) = ukupno vrijeme preživljenja, PFS (progression-free survival time) = vrijeme preživljenja bez progresije.

Karcinom skvamoznih stanica glave i vrata Imunohistokemijsko određivanje ekspresije EGFR nije provedeno budući da više od 90% bolesnika s karcinomom skvamoznih stanica glave i vrata ima tumore koji iskazuju EGFR. Cetuksimab u kombinaciji sa zračenjem za lokalno uznapredovalu bolest EMR 62 202-006: ova randomizirana studija usporedila je kombinaciju cetuksimaba i zračenja (211

bolesnika) sa samim zračenjem (213 bolesnika) kod bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih stanica glave i vrata. Liječenje cetuksimabom započelo je jedan tjedan prije zračenja, u dozama opisanim u dijelu 4.2 i trajalo je do kraja perioda zračenja.

Podaci o djelotvornosti izvedeni iz ove studije prikazani su u sljedećoj tablici: Varijabla/statistika zračenje+cetuksimab samo zračenje

(N= 211) (N= 213)

Lokoregionalna kontrola mjeseci, medijan (95% CI)

24.4

(15.7; 45.1)

14.9

(11.8; 19.9)

Omjer rizika (95% CI) 0.68 (0.52; 0.89)

p-vrijednost 0.005

OS

mjeseci, medijan (95% CI) 49.0 (32.8; 62.6+) 29.3 (20.6; 42.8)

Omjer rizika (95% CI) 0.74 (0.56; 0.97)

p-vrijednost 0.032

CI= interval pouzdanosti; OS (overal survival time)= ukupno vrijeme preživljenja; ´+ ´ označava da do prekida nije dostignuta gornja granica Bolesnici s dobrom prognozom, indicirano prema stadiju tumora, funkcionalnom stanju prema Karnofskyju (KPS, od engl. Karnofsky performance status) te dobi, imali su mnogo izraženiju korist kada je zračenju

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

10

dodano liječenje cetuksimabom. Kod bolesnika s KPS < 80, starosti 65 godina i starijih, nije se mogla dokazati klinička korist.

Primjena cetuksimaba u kombinaciji s kemoradioterapijom do sada nije odgovarajuće ispitana. Stoga do sada odnos koristi i rizika liječenja za ovu kombinaciju još nije ustanovljen.

Cetuksimab u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine za rekurentnu i/ili metastatsku bolest

EMR 62 202-002: ova randomizirana studija kod bolesnika s rekurentnim i/ili metastatskim karcinomom skvamoznih stanica glave i vrata koji ranije nisu primali kemoterapiju za ovu bolest usporedila je liječenje kombinacijom cetuksimaba i cisplatina ili karboplatina i infuzijskog 5-fluorouracila (222 bolesnika) sa samom kemoterapijom (220 bolesnika). Liječenje u skupini s cetuksimabom sastojalo se od do 6 ciklusa kemoterapije na bazi platine u kombinaciji s cetuksimabom koju slijedi cetuksimab kao terapija održavanja do progresije bolesti.

Podaci o djelotvornosti izvedeni iz ove studije prikazani su u sljedećoj tablici:

Varijabla/statistika cetuksimab+ KBP KBP

(N= 222) (N= 220)

OS

mjeseci, medijan (95% CI) 10.1 (8.6, 11.2) 7.4 (6.4, 8.3)

Omjer rizika (95% CI) 0.797 (0.644; 0.986)

p-vrijednost 0.0362

PFS

mjeseci, medijan (95% CI) 5.6 (5.0; 6.0) 3.3 (2.9, 4.3)

Omjer rizika (95% CI) 0.538 (0.431, 0.672)

p-vrijednost <0.0001

ORR

% (95%CI) 35.6 (29.3, 42.3) 19.5 (14.5, 25.4)

p-vrijednost 0.0001

CI = interval pouzdanosti; KPB = kemoterapija na bazi platine; ORR (objective response rate) = stopa objektivnog odgovora; OS (overall survival time) = ukupno vrijeme preživljenja; PFS (progression-free survival time) = vrijeme preživljenja bez progresije Bolesnici s dobrom prognozom, indicirano prema stadiju tumora, funkcionalnom stanju prema Karnofskyju (KPS) te dobi, imali su mnogo izraženiju korist kada je kemoterapiji na bazi platine dodano liječenje cetuksimabom. Suprotno vremenu preživljenja bez progresije bolesti, kod bolesnika s KPS < 80, starosti 65 godina i starijih, nije se mogla dokazati korist u ukupnom vremenu preživljenja. 5.2. Farmakokinetička svojstva Farmakokinetika cetuksimaba proučavana je u kliničkim studijama kada je cetuksimab primijenjen kao monoterapija ili istodobno s kemoterapijom ili radioterapijom. Intravenska infuzija cetuksimaba u tjednim dozama u rasponu od 5 do 500 mg/m2 tjelesne površine pokazala je farmakokinetiku ovisnu o dozi. Kada je cetuksimab primijenjen u početnoj dozi od 400 mg/m2 tjelesne površine, srednja vrijednost volumena distribucije bila je otprilike razmjerna vaskularnom prostoru (2.9 l/m2 s rasponom od 1.5 do 6.2 l/m2). Srednja vrijednost Cmax (± standardna devijacija) bila je 185±55 mikrograma/ml. Srednja vrijednost klirensa bila je 0.022 l/h po m2 tjelesne površine. Cetuksimab ima dugo poluvrijeme eliminacije s vrijednostima od 70 do 100 sati pri ciljnoj dozi. Serumske koncentracije cetuksimaba dostižu stabilne razine nakon 3 tjedna monoterapije cetuksimabom. Srednje vrijednosti vršnih koncentracija cetuksimaba su bile 155.8 mikrograma/ml u 3. tjednu i 151.6 mikrograma/ml u 8. tjednu, dok su odgovarajuće srednje vrijednosti najmanjih koncentracija bile 41.3 mikrograma/ml odnosno 55.4 mikrograma/ml. U studiji u kojoj je cetuksimab davan u kombinaciji s irinotekanom, srednje vrijednosti najmanjih koncentracija bile su 50.0 mikrograma/ml u 12. tjednu i 49.4 mikrograma/ml u 36. tjednu.

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

11

Opisano je nekoliko metaboličkih putova koji mogu doprinijeti metabolizmu protutijela. Svi oni uključuju biorazgradnju protutijela na manje molekule npr. male peptide ili aminokiseline. Farmakokinetika kod posebnih populacijskih skupina Sveobuhvatna analiza kliničkih studija pokazala je da farmakokinetička svojstva cetuksimaba nisu pod utjecajem rase, dobi, spola, bubrežnog ili jetrenog stanja. Do sada su ispitivani samo bolesnici s urednom bubrežnom i jetrenom funkcijom (serumski kreatinin < 1.5 puta, transaminaze < 5 puta i bilirubin < 1.5 puta veći od gornje granice normale). 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Promjene na koži ovisne o dozi, jednake dozama primjenjenim na ljudima, bile su glavni zapaženi nalaz kod studija toksičnosti s Cynomolgus majmunima (studije toksičnosti kroničnih ponovljenih doza i embrio-fetalna razvojna studija). Embrio-fetalna studija toksičnosti kod Cynomolgus majmuna nije pokazala znakove teratogenosti. Međutim, ovisno o dozi, primjećena je povećana incidencija abortusa. Neklinički podaci o genotoksičnosti i lokalnoj podnošljivosti uključujući primjene nepropisnim putem, ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Nisu provedene formalne studije na životinjama za određivanje kancerogenog potencijala cetuksimaba ili za određivanje njegovih učinaka na mušku i žensku plodnost. Studije toksičnosti istodobne primjene cetuksimaba i kemoterapeutika nisu provedene. Do danas nema nekliničkih podataka o učinku cetuksimaba na zacjeljivanje rana. Međutim, u pretkliničkim modelima zacjeljivanja rana pokazano je da EGFR selektivni inhibitori tirozin kinaze usporavaju zacjeljivanje rana. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Natrijev klorid; Glicin; Polisorbat 80; Citratna kiselina, hidrat; Natrijev hidroksid; Voda za injekcije. 6.2. Inkompatibilnosti Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima, osim s onima navedenim u dijelu 6.6. Potrebno je koristiti zasebun infuzijsku cjevčicu. 6.3. Rok valjanosti 3 godine. Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost Erbituxa 5mg/ml tijekom primjene u trajanju od 48 sati na 25°C, ako je otopina pripremljena kao što je opisano u dijelu 6.6. Erbitux ne sadržava antimikrobna zaštitna sredstva niti bakteriostatike. S mikrobiološkog stanovišta lijek treba upotrijebiti neposredno po otvaranju. Ako se ne iskoristi odmah, korisnik je odgovoran za trajanje pohrane tijekom primjene i uvjete držanja prije upotrebe, a koje ne bi trebalo biti dulje od 24 sata pri 2 do 8°C, osim ako je lijek otvoren u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

12

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Za uvjete čuvanja lijeka nakon otvaranja, pogledajte dio 6.3. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 20 ml ili 100 ml otopine u bočici (staklo tip I) s čepom (bromobutilna guma obložena flurotec-om) i zaštitnim zatvaračem (aluminij/polipropilen). Jedna bočica u kutiji. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Erbitux se može primijeniti putem gravitacijske kapaljke, infuzijske pumpe ili injekcijske pumpe. Za infuziju se mora koristiti zasebna infuzijska cjevčica koja se na kraju infuzije mora isprati sterilnom otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0.9%) za injekcije. Erbitux 5 mg/ml je kompatibilan s

vrećicama od polietilena (PE), etilvinilacetata (EVA) ili polivinilklorida (PVC); infuzijskim sustavima od polietilena (PE), poliuretana (PUR), etilvinilacetata (EVA), termoplastičnog

poliolefina (TP) ili polivinilklorida (PVC). polipropilenskim (PP) štrcaljkama za injekcijsku pumpu.

Treba obratiti pozornost na to da se pri pripremi infuzije osiguraju aseptički uvjeti. Erbitux 5 mg/ml se mora pripremiti kako slijedi: Primjena s infuzijskom pumpom ili običnom infuzijom (razrijeđena sterilnom otopinom natrijevog klorida

9 mg/ml (0.9%): Uzmite infuzijsku vrećicu sterilne otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0.9%) odgovarajuće veličine. Izračunajte traženi volumen Erbituxa. Uklonite odgovarajući volumen otopine natrijevog klorida iz infuzijske vrećice koristeći odgovarajuću sterilnu štrcaljku s prikladnom iglom. Uzmite odgovarajuću sterilnu štrcaljku i na nju nataknite prikladnu iglu. Navucite potrebni volumen Erbituxa iz bočice. Prenesite Erbitux u pripremljenu infuzijsku vrećicu. Ponavljajte ovaj postupak sve dok se ne dostigne izračunati volumen. Spojite infuzijsku cjevčicu i ispunite ju razrijeđenim Erbituxom prije započinjanja infuzije. Za primjenu koristite običnu infuziju ili infuzijsku pumpu. Postavite i kontrolirajte brzinu kako je objašnjeno u dijelu 4.2.

Primjena s infuzijskom pumpom ili običnom infuzijom (nerazrijeđena): Izračunajte potrebni volumen

Erbituxa. Uzmite odgovarajuću sterilnu štrcaljku (minimalno 50 ml) i na nju nataknite prikladnu iglu. Navucite potrebni volumen Erbituxa iz bočice. Prenesite Erbitux u sterilni prazni spremnik ili vrećicu. Ponavljajte postupak do postizanja izračunatog volumena. Spojite infuzijsku cijevčicu i ispunite ju Erbituxom prije započinjanja infuzije. Postavite i kontrolirajte brzinu kako je objašnjeno u dijelu 4.2.

Primjena s injekcijskom pumpom: Izračunajte potrebni volumen Erbituxa. Uzmite odgovarajuću sterilnu

štrcaljku i na nju nataknite prikladnu iglu. Navucite potrebni volumen Erbituxa iz bočice. Uklonite iglu i stavite štrcaljku u injekcijsku pumpu. Spojite infuzijsku cjevčicu na štrcaljku, postavite i kontrolirajte brzinu kako je objašnjeno u dijelu 4.2 te započnite infuziju nakon što se cjevčica ispuni Erbituxom ili sterilnom otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0.9%). Ako je potrebno, ponavljajte ovaj postupak sve dok ne infundirate izračunati volumen.

Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Merck d.o.o., Ulica Andrije Hebranga 32-34, 10000 Zagreb, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/07-01/477 UP/I-530-09/07-01/478 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET / DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 18. prosinca 2008.

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

13

10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Veljača, 2013.

H A L M E D

04 - 02 - 2013

O D O B R E N O

o d o b r e n o - almp.hr filemutacijski kras status. važno je da određivanje mutacijskog kras...

Documents