1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

VAIRA-V 5 mg raspadljive tablete za usta VAIRA-V 10 mg raspadljive tablete za usta

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV VAIRA-V 5 mg raspadljiva tableta za usta sadrži 5 mg olanzapina. VAIRA-V 10 mg raspadljiva tableta za usta sadrži 10 mg olanzapina. Za popis pomoćnih tvari vidjeti poglavlje 6.1 Popis pomoćnih tvari.

3. FARMACEUTSKI OBLIK Raspadljiva tableta za usta.

VAIRA-V 5 mg raspadljiva tableta za usta je žuta, okrugla, ravna tableta s oznakom ´5´ na jednoj strani. VAIRA-V 10 mg raspadljiva tableta za usta je žuta, okrugla, ravna tableta s oznakom ´10´ na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije

Olanzapin je namijenjen liječenju shizofrenije. Olanzapin je učinkovit u održavanju kliničkog poboljšanja tijekom nastavka liječenja u bolesnika koji su dobro reagirali na početno liječenje. Olanzapin je namijenjen i liječenju umjerene do teške manične epizode. U bolesnika čije su manične epizode dobro reagirale na prethodno liječenje olanzapinom, olanzapin je indiciran za prevenciju recidiva u bolesnika s bipolarnim poremećajem (vidi poglavlje 5.1 Farmakodinamička svojstva).

4.2 Doziranje i način primjene

Odrasli Shizofrenija: Preporučena početna doza olanzapina je 10 mg na dan. Manična epizoda: Početna doza je 15 mg jednom na dan kod monoterapije ili 10 mg dnevno ako se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima. Prevencija recidiva bipolarnog afektivnog poremećaja: Preporučena početna doza je 10 mg/dan. U bolesnika koji su već bili liječeni olanzapinom zbog maničnih epizoda, liječenje treba nastaviti istom dozom i za prevenciju recidiva. U slučaju pojave nove manične, miješane ili depresivne epizode treba nastaviti s primjenom olanzapina (uz eventualnu prilagodbu doze) te, ovisno o kliničkoj slici, dodatno liječiti prateće simptome poremećaja raspoloženja.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

2

Tijekom liječenja shizofrenije i manične epizode, odnosno prevencije recidiva bipolarnog afektivnog poremećaja, dnevna doza se može postupno prilagođavati, ovisno o individualnom kliničkom statusu, u rasponu od 5 – 20 mg na dan. Povećanje doze iznad preporučene početne dnevne doze preporučuje se samo nakon odgovarajuće kliničke procjene i to u intervalima koji ne bi smjeli biti manji od 24 sata. Olanzapin se može primjenjivati neovisno o uzimanju hrane, jer hrana ne utječe na njegovu apsorpciju. U slučaju prestanka primjene lijeka potrebno je postupno smanjivanje doze. VAIRA-V orodisperzibilne tablete olanzapina unose se u usnu šupljinu gdje se vrlo brzo otapaju u slini, tako da se mogu lako progutati. Uklanjanje čitave orodisperzibilne tablete iz usne šupljine je teško izvedivo. Budući da je orodisperzibilna tableta lako lomljiva, treba ju uzeti odmah nakon otvaranja pakovanja. Također se može otopiti u punoj čaši vode ili drugog prikladnog napitka (narančinog ili jabučnog soka, mlijeka ili kave) neposredno prije uzimanja lijeka. Orodisperzibilne tablete olanzapina su bioekvivalentne s obloženim tabletama, uz sličnu brzinu i opseg apsorpcije. Orodisperzibilne tablete olanzapina mogu se uzeti kao alternativa olanzapin obloženim tabletama. Djeca i adolescenti Olanzapin se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o učinkovitosti i sigurnosti u tim skupinama. U kratkoročnim studijama na adolescentnim bolesnicima, u usporedbi s rezultatima studije na odraslim bolesnicima, češće je uočen porast tjelesne mase, te promjene u razini lipida i prolaktina (vidi poglavlja 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi, 4.8 Nuspojave, 5.1 Farmakodinamička svojstva i 5.2 Farmakokinetička svojstva). Stariji bolesnici Iako nije obavezno, u bolesnika starijih od 65 godina treba razmotriti primjenu niže početne doze olanzapina (5 mg/dan) kada to nalažu dodatni klinički čimbenici (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre i/ili bubrega U takvih bolesnika treba razmotriti primjenu manje početne doze olanzapina (5 mg na dan). U slučajevima umjerenog oštećenja jetre (ciroza, Child-Pugh stupanj A ili B), početna doza treba biti 5 mg, a pri povećavanju doze potreban je oprez. Spol U odnosu na muškarce, u žena obično nije potrebno prilagođavati početnu dozu, kao ni raspon doza.

Pušači U odnosu na pušače, u nepušača obično nije potrebno prilagođavati početnu dozu, kao ni raspon doza. U bolesnika u kojih prisustvo više čimbenika može usporiti metabolizam olanzapina (ženski spol, starija dob, nepušači) treba razmotriti liječenje manjom početnom dozom. U tih bolesnika povećavanje doze, ako je potrebno, treba biti vrlo oprezno.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

3

U slučajevima kada je potrebno povećavati dozu za 2.5 mg, preporučuje se primjena obloženih tableta olanzapina (vidi poglavlja 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija i 5.2 Farmakokinetička svojstva)

4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na olanzapin ili neki od pomoćnih sastojaka lijeka. Olanzapin se ne smije primjenjivati u osoba s poznatim rizikom od glaukoma uskog kuta.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Budući da poboljšanje kliničke slike tijekom primjene antipsihotika može nastupiti tek nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana, tijekom tog razdoblja bolesnike treba pažljivo nadzirati. Poremećaji ponašanja i/ili psihoze povezane s demencijom Olanzapin nije namijenjen liječenju poremećaja ponašanja i/ili psihoza povezanih s demencijom i ne preporučuje se njegova primjena u tih bolesnika zbog rizika cerebrovaskularnog događaja i povećane smrtnosti. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (u trajanju od 6 do 12 tjedana) u starijih bolesnika (prosječne starosti 78 godina) s poremećajima ponašanja i/ili psihozama povezanim s demencijom, mortalitet je bio dvostruko veći u skupini bolesnika koja je primala olanzapin, nego u bolesnika koji su primali placebo (3,5% naprama 1,5%). Veći mortalitet nije ovisio o dozi olanzapina (prosječna dnevna doza 4,4 mg) kao ni o duljini liječenja. Rizični čimbenici koji mogu utjecati na povećanu smrtnost u tih bolesnika uključuju dob iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidraciju, plućne smetnje (npr. upala pluća s ili bez aspiracije) ili istodobnu primjenu benzodiazepina. Ipak, učestalost smrtnih ishoda je bila veća u skupini koja je primala olanzapin u odnosu na placebo, neovisno o prisustvu navedenih rizičnih čimbenika. U istim ispitivanjima zabilježeni su i neželjeni cerebrovaskularni događaji (npr. inzult, tranzitorna ishemična ataka) uključujući i smrtne ishode. U bolesnika liječenih olanzapinom incidencija neželjenih cerebrovaskularnih događaja bila je trostruko veća u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo (1,3% naprama 0,4%). Neovisno o skupini, u svih su bolesnika s cerebrovaskularnim događajem već od ranije postojali čimbenici rizika. Dob >75 godina te vaskularni/miješani tip demencije prepoznati su kao čimbenici rizika povezani s primjenom olanzapina. U spomenutim kliničkim ispitivanjima nije utvrđena učinkovitost olanzapina. Parkinsonova bolest Ne preporučuje se primjena olanzapina u liječenju psihoze, povezane s dopaminskim agonistima, u bolesnika s Parkinsonovom bolesti. U kliničkim su ispitivanjima pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti i halucinacije zabilježeni češće nego s placebom (vidi poglavlje 4.8 Nuspojave), a olanzapin se nije pokazao učinkovitijim od placeba u liječenju psihotičnih simptoma. U tim je ispitivanjima bolesnike isprva bilo potrebno stabilizirati najmanjom učinkovitom dozom antiparkinsonika (dopaminskih agonista), s tim da su tijekom čitavog ispitivanja morali uzimati isti antiparkinsonik u istoj dozi. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg na dan i postupno je povećavana, prema procjeni ispitivača, do najviše 15 mg na dan.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

4

Neuroleptički maligni sindrom (NMS) NMS je potencijalno po život opasno stanje povezano s primjenom antipsihotika. Zabilježeni su rijetki slučajevi, opisani kao NMS, povezani s primjenom olanzapina. NMS se klinički očituje: hiperpireksijom, rigiditetom mišića, poremećajima svijesti i znakovima nestabilnosti autonomnog živčanog sustava (nepravilan puls, nestabilan krvni tlak, tahikardija, znojenje i srčane aritmije). Dodatni znakovi mogu biti porast kreatinin fosfokinaze, mioglobinurija (rabdomioliza) i akutno zatajivanje bubrega. Ako se u bolesnika pojave znakovi i simptomi NMS-a ili se pojavi povišena tjelesna temperatura bez ostalih znakova NMS-a, potrebno je prekinuti primjenu svih antipsihotika, uključujući i olanzapin.

Hiperglikemija i dijabetes Rijetko su zabilježeni slučajevi hiperglikemije i/ili razvoja, odnosno pogoršanja šećerne bolesti, ponekad povezanih s ketoacidozom ili komom, uključujući i nekoliko slučajeva sa smrtnim ishodom (vidi poglavlje 4.8 Nuspojave). U nekoliko slučajeva prethodno je zabilježeno povećanje tjelesne mase, koje bi moglo biti predisponirajući čimbenik. Odgovarajući klinički nadzor preporučuje se u skladu s primjenjivanim smjernicama za antipsihotike. Bolesnici liječeni bilo kojim antipsihotikom, uključujući olanzapin, trebaju se promatrati kako bi se uočili znakovi i simptomi hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija, slabost), a bolesnici sa šećernom bolešću te oni s povećanim rizikom pojave šećerne bolesti trebaju se redovito klinički nadzirati kako bi se uočilo pogoršanje kontrole glukoze. Tjelesna masa se treba redovito nadzirati. Promjene u razini lipida Neželjene promjene u razini lipida uočene su u bolesnika koji su bili liječeni olanzapinom u placebom kontroliranim kliničkim pokusima (vidi poglavlje 4.8 Nuspojave). Promjene razine lipida odgovarajući se klinički liječe, posebno u dislipidemičkih bolesnika i u bolesnika s rizičnim čimbenicima za nastanak poremećaja lipida. Potreban je redoviti nadzor lipida u bolesnika koji se liječe bilo kojim antipsihotikom, uključujući olanzapin, prema primjenjivanim antipsihotičkim smjernicama. Antikolinergička aktivnost Iako je olanzapin in vitro pokazao antikolinergičku aktivnost, prema iskustvima iz kliničkih ispitivanja antikolinergičke nuspojave su rijetke. Ipak, budući da su iskustva s primjenom olanzapina u bolesnika s popratnim bolestima ograničena, potreban je oprez pri primjeni lijeka u bolesnika s hipertrofijom prostate, paralitičkim ileusom i sličnim poremećajima. Funkcija jetre Obično je primijećen prolazni, asimptomatski porast vrijednosti jetrenih transaminaza, odnosno ALT i AST, naročito u početku primjene olanzapina. Oprez je potreban kod bolesnika s povišenim vrijednostima AST i/ili ALT, u bolesnika sa znakovima i simptomima oštećenja jetre, u bolesnika s već postojećim stanjima koja mogu ograničiti funkcijsku rezervu jetre i u bolesnika koji su liječeni s potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Ako tijekom liječenja dođe do porasta vrijednosti AST i/ili ALT, bolesnika treba pratiti te razmotriti mogućnost smanjenja doze. U slučaju kada je postavljena dijagnoza hepatitisa (uključujući hepatocelularno, kolestatičko ili miješano oštećenje jetre), primjenu olanzapina treba prekinuti.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

5

Neutropenija Oprez je potreban u bolesnika s malim brojem leukocita i/ili neutrofila zbog bilo kojeg razloga, u bolesnika koji već uzimaju lijekove za koje se zna da uzrokuju neutropeniju, u bolesnika koji u anamnezi već imaju podatak o supresiji/toksičnosti koštane srži uzrokovane lijekovima, u bolesnika sa supresijom koštane srži uzrokovane popratnom bolesti, radijacijskom terapijom ili kemoterapijom te u bolesnika s hipereozinofilnim stanjima ili s mijeloproliferativnom bolesti. Neutropenija je često zabilježena pri istodobnoj primjeni olanzapina i valproata (vidi poglavlje 4.8 Nuspojave). Prekid liječenja Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, drhtanje (tremor), tjeskoba, mučnina ili povraćanje rijetko su zabilježeni (<0,01%) kod naglog prekida liječenja olanzapinom. QT interval U kliničkim ispitivanjima klinički značajno produljenje QTc intervala (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundi [msec] u bilo kojoj vremenskoj točci nakon početne vrijednosti u bolesnika čija je početna vrijednost QTcF<500 msec je bilo manje često (0,1% do 1%) u bolesnika liječenih olanzapinom, bez značajnih razlika u pridruženim srčanim događajima u usporedbi s placebom. No kao i kod drugih antipsihotika, oprez je potreban prilikom propisivanja olanzapina istodobno s lijekovima za koje se zna da produljuju QTc-interval, posebno u starijih osoba, u bolesnika s prirođenim sindromom produljenog QT-intervala, kongestivnim zatajivanjem srca, srčanom hipertrofijom, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom. Tromboembolija Vrlo rijetko primijećena je vremenska povezanost liječenja olanzapinom s venskom tromboembolijom (<0,01%). Uzročna povezanost između pojave venske tromboembolije i liječenja olanzapinom nije utvrđena. Međutim, kako su u bolesnika sa shizofrenijom često prisutni faktori rizika za nastanak tromboembolije, svi mogući rizični čimbenici za vensku tromboemboliju, npr. imobilizacija bolesnika, trebaju se utvrditi, te poduzeti preventivne mjere. Opće djelovanje na središnji živčani sustav Imajući u vidu primarno djelovanje olanzapina na središnji živčani sustav, potreban je dodatni oprez kada se olanzapin primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji djeluju centralno, uključujući i alkohol. Kako olanzapin in vitro pokazuje antagonizam prema dopaminu, on može sprječavati učinke direktnih i indirektnih dopaminskih agonista. Konvulzije Olanzapin je potrebno oprezno primjenjivati u bolesnika koji u anamnezi imaju podatak o konvulzijama ili su pod utjecajem čimbenika koji mogu sniziti prag pojave konvulzija. U bolesnika liječenih olanzapinom rijetko je zabilježena pojava konvulzija. Većina tih bolesnika već je imala i ranije zabilježene konvulzije ili su bili prisutni čimbenici rizika.

Tardivna diskinezija U usporednim ispitivanjima trajanja do godine dana, olanzapin je pokazao statistički znatno manju incidenciju diskinezija povezanih s liječenjem. S obzirom na to da rizik tardivne diskinezije raste s duljinom primjene lijeka, pri pojavi znakova i simptoma tardivne diskinezije u bolesnika koji se liječe olanzapinom treba razmotriti smanjenje doze ili prestanak primjene lijeka. Ti se simptomi mogu s vremenom smanjiti ili, pak, pojaviti nakon prestanka primjene lijeka.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

6

Posturalna hipotenzija Tijekom kliničkih ispitivanja, u starijih osoba rijetko je primijećena posturalna hipotenzija pri primjeni olanzapina. Kao i kod drugih antipsihotika, preporučuje se redovito mjerenje krvnog tlaka bolesnicima starijim od 65 godina. Primjena lijeka u djece i adolescenata mlađih od 18 godina Olanzapin nije indiciran za primjenu u liječenju djece i adolescenata. Studije u bolesnika u dobi od 13 do 17 godina pokazale su razne neželjene pojave, uključujući porast tjelesne mase, promjene u metaboličkim parametrima i porast razine prolaktina. Dugoročni ishodi povezani s ovim događajima nisu proučavani i ostaju nepoznati (vidi poglavlje 4.8 Nuspojave i 5.1 Farmakodinamička svojstva). Fenilalanin Orodisperzibilne tablete sadrže aspartam, koji je izvor fenilalanina. Može biti štetan za ljude s fenilketonurijom. Manitol VAIRA-V orodisperzibilne tablete sadrže manitol.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Studije interakcija provedene su samo na odraslim osobama. Moguće interakcije koje imaju utjecaj na farmakokinetiku olanzapina Budući da se olanzapin metabolizira putem CYP1A2, na njegovu farmakokinetiku mogu utjecati inhibitori ili induktori tog izoenzima. Indukcija CYP1A2 Metabolizam olanzapina može se ubrzati pušenjem i primjenom karbamazepina, što može dovesti do smanjene koncentracije olanzapina. Primijećen je samo blagi do umjereni porast klirensa olanzapina. Klinički značaj toga vjerojatno je ograničen, no ipak se preporučuje kliničko praćenje te se preporučuje razmotriti povećanje doze olanzapina ukoliko je to potrebno (vidi poglavlje 4.2 Doziranje i način primjene). Inhibicija CYP1A2 Fluvoksamin, specifični CYP1A2 inhibitor, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Prosječno povećanje maksimalne koncentracije olanzapina nakon primjene fluvoksamina bilo je 54% u žena nepušača i 77% u muškaraca pušača. Prosječno povećanje površine ispod krivulje (AUC) bilo je 52%, odnosno 108%. Stoga je prilikom istodobne primjene olanzapina i fluvoksamina ili nekog drugog inhibitora CYP1A2, kao npr. ciprofloksacina potrebno smanjiti početnu dozu olanzapina. Smanjenje doze olanzapina potrebno je i kad se započinje s primjenom nekog CYP1A2 inhibitora. Smanjena bioraspoloživost Aktivni ugljen smanjuje bioraspoloživost oralno primijenjenog olanzapina za 50 – 60% i treba ga uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije olanzapina. Primjena fluoksetina (inhibitor CYP2D6), jednokratna primjena antacida (koji sadržavaju aluminij ili magnezij) ili cimetidina nije značajnije utjecala na farmakokinetiku olanzapina.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

7

Mogući utjecaj olanzapina na druge lijekove Olanzapin može imati antagonistički učinak na direktne i indirektne agoniste dopamina. U in vitro ispitivanjima olanzapin nije inhibirao glavne citokrom CYP450 izoenzime (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Zbog toga se ne očekuju značajnije interakcije, što je i potvrđeno u in vivo ispitivanjima u kojima nije zabilježena inhibicija metabolizma slijedećih aktivnih sastojaka: tricikličkih antidepresiva (uglavnom CYP2D6 put), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19). Olanzapin nije pokazao interakcije pri istodobnoj primjeni s litijem ili biperidenom. Praćenje razine valproata u plazmi nije zahtijevalo prilagodbu doze valproata pri istodobnoj primjeni olanzapina. Opće djelovanje na središnji živčani sustav Potreban je oprez kod bolesnika koji konzumiraju alkohol ili uzimaju lijekove koji mogu uzrokovati depresiju središnjeg živčanog sustava. Ne preporučuje se istovremena primjena olanzapina i antiparkinsonika u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i demencijom (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). QTc interval Potreban je oprez kod istovremene primjene olanzapina i lijekova za koje je poznato da produljuju QTc interval (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

4.6 Trudnoća i dojenje

Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih studija s olanzapinom u trudnica. Bolesnice trebaju obavijestiti svog liječnika ukoliko dođe do trudnoće ili ukoliko namjeravaju zatrudniti tijekom uzimanja olanzapina. Zbog ograničenih iskustava na ljudima, ne preporučuje se primjena olanzapina u trudnoći, osim ako moguća korist za majku ne opravdava mogući rizik po fetus. U novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući olanzapin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće postoji rizik od nastanka nuspojava, uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome ustezanja koji mogu, nakon poroda, varirati po težini i trajanju. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj u hranjenju. Zbog toga se novorođenčad mora pažljivo pratiti. U ispitivanju na zdravim dojiljama utvrđeno je da se olanzapin izlučuje u majčino mlijeko. Prosječna izloženost dojenčeta (mg/kg) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 1,8% doze olanzapina u majke (mg/kg). Bolesnicama koje uzimaju olanzapin dojenje se ne savjetuje.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedene posebne studije utjecaja na vožnju i upravljanje strojevima. Budući da olanzapin može uzrokovati pospanost i omaglicu, bolesnike treba upozoriti na oprez prilikom upravljanja vozilima i strojevima.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

8

4.8 Nuspojave Odrasli

Najčešće zabilježene nuspojave (zamijećene u ≥1% bolesnika) tijekom primjene olanzapina u kliničkim ispitivanjima bile su pospanost, porast tjelesne mase, eozinofilija, povišene vrijednosti prolaktina, kolesterola, glukoze i triglicerida (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi), glikozurija, povećan apetit, omaglica, akatizija, parkinsonizam (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antikolinergičko djelovanje, prolazan asimptomatski porast jetrenih transaminaza (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi), osip, astenija, umor i edemi. Sljedeća tablica prikazuje neželjene pojave i laboratorijska ispitivanja primijećena kroz spontano prijavljivanje i u kliničkim studijama. Unutar svake skupine učestalosti, neželjene pojave su prikazane redom prema padajućoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti definirani su na sljedeći način: Vrlo često (≥10%), često (≥1% i <10%), manje često (≥0,1% i < 1%), rijetko (≥ 0,01% i < 0,1%), vrlo rijetko (< 0,01%), nepoznate učestalosti ( nije moguće odrediti iz dostupnih podataka).

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

9

Vrlo često Često Manje često Nepoznata učestalost

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Eozinofilija Leukopenija

Neutropenija

Trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Alergijska reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Porast tjelesne mase1

Povišena razina kolesterola2,3

Povišena razina glukoze4

Povišena razina triglicerida2,5

Glikozurija

Povećani apetit

Nastanak ili egzacerbacija dijabetesa ponekad povezanog s ketoacidozom ili komom, uključujući neke fatalne slučajeve (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi)

Hipotermija

Poremećaji živčanog sustava

Somnolencija Omaglica

Akatizija6

Parkinsonizam6 Diskinezija6

Konvulzije pri čemu su u većini slučajeva prethodno zabilježene konvulzije ili rizični čimbenici za nastanak konvulzija

Neuroleptični maligni sindrom (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi )

Distonija (uključujući kružne pokrete očiju)

Tardivna diskinezija

Simptomi prestanka liječenja7

Srčani poremećaji

Bradikardija

Produljenje QTc intervala (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri

Ventrikularna tahikardija/fibrilacija, iznenadna smrt (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi)

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

10

uporabi)

Krvožilni poremećaji

Ortostatska hipotenzija

Tromboembolija (uključujući pulmonarnu emboliju i duboku vensku trombozu)

Poremećaji probavnog sustava

Blagi, prolazni, antikolinergički učinci, uključujući konstipaciju i suha usta

Pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči

Prolazno, asimptomatsko povišenje jetrenih transaminaza (ALT, AST), posebice u ranom liječenju (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi)

Hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatičko ili miješano oštećenje jetre)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip Fotosenzitivna reakcija Alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rabdomioliza

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Otežano mokrenje

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Prijapizam

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Astenija

Umor

Edem

Pretrage

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

11

Povišene razine prolaktina u plazmi8

Visoka kreatinin fosfokinaza

Povišen ukupni bilirubin

Povišena alkalna fosfataza

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje Sindrom ustezanja u

novorođenčadi (vidjeti dio 4.6) 1Klinički značajan porast tjelesne mase primijećen je u svim skupinama s obzirom na početni indeks tjelesne mase (BMI). Vrlo je često bio prisutan porast tjelesne mase ≥ 7% od početne vrijednosti tjelesne mase bio je vrlo čest i ≥ 15% čest. Bolesnici koji su dobili≥ 25% od svoje početne tjelesne težine uz dugotrajnu primjenu lijeka.

2Srednji porast vrijednosti lipida natašte (ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi) bio je veći u bolesnika bez dislipidemije na početku liječenja.

3Primijećeno za normalne razine natašte na početku liječenja (<5,17 mmol/l) s porastom na veće vrijednosti (≥6,2 mmol/l). Promjene u ukupnom kolesterolu natašte od graničnih vrijednosti na početku liječenja (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do visokih (≥6,2 mmol/l) bile su vrlo česte. 4Primijećeno za početnu normalnu razinu natašte (<5,56 mmol/l) s porastom na visoke vrijednosti (≥7 mmol/l). Promjene u razini glukoze natašte od graničnih vrijednosti na početku liječenja (≥5,56 - <7 mmol/l) do visokih (≥7 mmol/l) bile su česte. 5Primijećeno za normalne razine natašte na početku liječenja (<1,69 mmol/l) koje su narasle na visoke (≥2,26 mmol/l). Promjene u razini triglicerida natašte od graničnih vrijednosti na početku liječenja (≥1,69 - <2,26 mmol/l) do visokih (≥2,26 mmol/l) bile su vrlo česte. 6U kliničkim ispitivanjima, učestalost parkinsonizma i distonije u bolesnika liječenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije se statistički značajno razlikovala od placeba. Bolesnici liječeni olanzapinom imali su manju učestalost parkinsonizma, akatizije i distonije u usporedbi s titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnijih informacija o prethodnom postojanju akutnih i tardivnih ekstrapiramidnih poremećaja, u ovom trenutku ne može se zaključiti uzrokuje li olanzapin manje tardivnih diskinezija i/ili drugih tardivnih ekstrapiramidnih sindroma. 7Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, tjeskoba, mučnina i povraćanje

zabilježeni su kod naglog prekida liječenja olanzapinom. 8Pridružene kliničke manifestacije (npr. ginekomastija, galaktoreja i povećanje dojki) bile su rijetki. U većine bolesnika, razine su se vratile u normalan raspon bez prestanka liječenja.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

12

Dugotrajno liječenje (najmanje 48 tjedana) Udio bolesnika koji su imali neželjene, klinički značajne promjene u porastu tjelesne mase, razini glukoze, ukupnog/LDL/HDL kolesterola ili triglicerida tijekom vremena se povećao. U odraslih bolesnika koji su završili 9-12 mjeseci liječenja, brzina porasta razine glukoze se nakon otprilike 4-6 mjeseci usporila. Dodatni podaci u posebnim skupinama U kliničkim ispitivanjima sa starijim bolesnicima s demencijom, primjena olanzapina bila je povezana s višom incidencijom smrtnih ishoda i cerebrovaskularnih nuspojava u usporedbi s placebom (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Vrlo česte nuspojave povezane s primjenom olanzapina u tih bolesnika bile su smetnje pri hodanju i padovi. Često su zabilježene pneumonija, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizualne halucinacije i urinarna inkontinencija. U kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnika s psihozom kao posljedicom primjene lijekova (dopaminskih agonista) zbog Parkinsonove bolesti, vrlo često je pri primjeni olanzapina zabilježeno pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije, češće nego u bolesnika koji su dobivali placebo. U jednom kliničkom ispitivanju bolesnika s bipolarnim afektivnim poremećajem, primjena valproata u kombinaciji s olanzapinom rezultirala je pojavom neutropenije u 4,1% slučajeva; potencirajući faktor je visoka koncentracija valproata u plazmi. Istodobna primjena olanzapina s litijem ili valproatom dovodi do pojave (>10%) tremora, suhoće usta, povećanja apetita i porasta tjelesne mase. Često su zabilježeni i poremećaji govora. Tijekom akutnog liječenja (do 6 tjedana) olanzapinom u kombinaciji s litijem ili divalproeksom u 17,4% bolesnika došlo je do porasta tjelesne mase za ≥7% u odnosu na početne vrijednosti. Dugotrajna primjena olanzapina (do 12 mjeseci) bila je također povezana s porastom tjelesne mase za ≥7% u odnosu na početnu vrijednost u 39,9% bolesnika. Djeca i adolescenti Olanzapin nije indiciran za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu provedena klinička ispitivanja s ciljem uspoređivanja adolescenata i odraslih osoba, podaci iz studija s adolescentima uspoređeni su s podacima iz studija s odraslim bolesnicima. Sljedeća tablica prikazuje nuspojave zabilježene s većom učestalošću u adolescentnih bolesnika (u dobi od 13-17 godina) u usporedbi s odraslim bolesnicima ili nuspojave zabilježene samo tijekom kratkotrajnih kliničkih pokusa s adolescentnim bolesnicima. Klinički značajan porast tjelesne mase (≥7%) izgleda nastaje češće u adolescentnih bolesnika u usporedbi s odraslim bolesnicima pri sličnoj izloženosti lijeku. Veličina porasta tjelesne mase i udio adolescentnih bolesnika koji su imali klinički značajan porast tjelesne mase bili su veći kod dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 24 tjedna) u usporedbi s kratkotrajnom.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redom od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Navedene kategorije učestalosti su definirane na sljedeći način: Vrlo često ( 10%), često ( 1% i < 10%).

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

13

Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često: Porast tjelesne mase9, porast razine triglicerida10, povećanje apetita Često: Porast razine kolesterola11.

Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: Sedacija (uključujući: hipersomniju, letargiju, pospanost)

Poremećaji probavnog sustava Često:Suhoća usta.

Poremećaji jetre i žuči Vrlo često: Porast jetrenih transaminaza (ALT, AST;vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Pretrage Vrlo često: Snižena razina ukupnog bilirubina, povišen γGT, povišene razina prolatkina u plazmi12 .

9Porast tjelesne mase 7% u odnosu na početnu vrijednost tjelesne mase (kg) bio je vrlo čest, a prosječni porast za 15% je bio najizraženiji u bolesnika koji su bili prekomjerne tjelesne mase ili pretili na početku liječenja. S dugotrajnom primjenom lijeka (najmanje 24 tjedna), otprilike polovica adolescentnih bolesnika dobila je 15%, a skoro trećina je dobila 25% od svoje početne tjelesne mase. U adolescentnih bolesnika srednji porast tjelesne mase bio je najveći u bolesnika koji su na početku liječenja imali povećanu tjelesnu masu ili su bili pretili.

10Primijećeno za normalne razine natašte na početku liječenja (< 1,016 mmol/l) koje su narasle na visoke ( 1,467 mmol/l) i promjene u razini triglicerida natašte od graničnih vrijednosti na početku ( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) do visokih ( 1,467 mmol/l).

11Promjene u ukupnom kolesterolu natašte od normalnih na početku liječenja (< 4,39 mmol/l) do visokih ( 5,17 mmol/l) primijećene su često. Promjene u ukupnim razinama kolesterola od graničnih na početku liječenja ( 4,39 - < 5,17 mmol/l) do visokih ( 5,17 mmol/l) bile su vrlo česte.

12Povišena razina prolaktina u plazmi zabilježena je u 47,4% adolescentnih bolesnika.

4.9 Predoziranje

Znakovi i simptomi Vrlo česti simptomi predoziranja olanzapinom (>10%) uključuju tahikardiju, razdražljivost/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidne simptome i različite stupnjeve poremećaja svijesti od pospanosti do kome. Ostali klinički značajni simptomi predoziranja uključuju delirij, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratornu depresiju, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (<2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonarni arest. Smrtni ishodi zabilježeni su i nakon akutnog predoziranja dozama od 450 mg, ali isto tako je zabilježeno i preživljenje nakon akutnog predoziranja dozom od otprilike 2 g olanzapina. Liječenje predoziranja Nije poznat specifični antidot za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Mogu se primijeniti uobičajene mjere kod predoziranja (kao što su npr. ispiranje želuca,

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

14

primjena aktivnog ugljena). Istodobna primjena aktivnog ugljena smanjuje bioraspoloživost olanzapina za 50-60%.

Treba poduzeti simptomatsko liječenje i kontrolu vitalnih funkcija, ovisno o kliničkoj slici, uključujući i liječenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa te potporu respiratorne funkcije. Ne treba primjenjivati adrenalin, dopamin ni druge simpatomimetike s beta-agonističkim učinkom jer se time može pogoršati hipotenzija. Praćenje funkcije kardiovaskularnog sustava potrebno je kako bi se otkrile moguće pojave aritmija. Pažljiv klinički nadzor i praćenje treba nastaviti sve do potpunog oporavka bolesnika.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Diazepini, oksazepini i tiazepini. ATK šifra: N05A H03

Olanzapin je antipsihotik, antimanik i stabilizator raspoloženja koji ima širok farmakološki profil djelovanja putem brojnih receptorskih sustava. U nekliničkim ispitivanjima, olanzapin je pokazao raspon afiniteta za receptore (Ki; <100 nM) za serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4 i D5; kolinergičke, muskarinske receptore m1-m5; alfa1-adrenergičke; histaminske H1 receptore. Ispitivanja ponašanja na životinjama s olanzapinom ukazuju na 5HT, dopaminski i kolinergički antagonizam, u skladu s profilom vezivanja za receptore. Olanzapin in vitro pokazuje veći afinitet za serotoninske 5HT2 nego dopaminske D2 receptore te veću 5HT2 nego D2 aktivnost na in vivo modelima. Prema elektrofiziološkim ispitivanja olanzapin selektivno smanjuje izbijanje mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, dok ima mali učinak na strijatalni (A9) put, važan za motoričku aktivnost. U studijama na životinjama doze olanzapina koje smanjuju uvjetovani odgovor izbjegavanja, što je pokazatelj antipsihotičnog djelovanja, manje su od doza koje izazivaju katalepsiju, učinak koji upućuje na motoričke nuspojave. Za razliku od drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor u tzv. anksiolitičkom testu. U PET (Positron Emission Tomography) ispitivanju s jednokratnom oralnom dozom (10 mg) kod zdravih dobrovoljaca, olanzapin se vezao za više 5HT2A nego dopaminskih D2 receptora. U SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) ispitivanju sa shizofrenim bolesnicima je pokazano da bolesnici koji su reagirali na olanzapin imaju manje zauzetih strijatalnih receptora D2, nego bolesnici koji su reagirali na neke druge antipsihotike i risperidon, dok je to bilo usporedivo s bolesnicima koji su reagirali na klozapin. U obje placebom kontrolirane te u dvije od tri usporedne studije s preko 2900 shizofrenih bolesnika s pozitivnim i negativnim simptomima, primjena olanzapina bila je povezana sa statistički značajnijim poboljšanjem i negativnih i pozitivnih simptoma. U multinacionalnoj, dvostruko slijepoj, komparativnoj studiji shizofrenije, shizoafektivnog i srodnih poremećaja, koja je uključivala 1481-og bolesnika s različitim stupnjem pridruženih depresivnih simptoma (srednje početne vrijednosti od 16,6 na ocjenskoj ljestvici, tzv. Montgomery-Asberg Depression Ratin Scale), prospektivna sekundarna analiza razlike ocjene raspoloženja na početku i kraju liječenja do ishoda

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

15

pokazala je statistički značajno poboljšanje (P=0,001) u prilog olanzapinu (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1). U bolesnika s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog afektivnog poremećaja, olanzapin je pokazao bolju učinkovitost u odnosu na placebo i valproat u smanjenju simptoma manije kroz 3 tjedna. Olanzapin je također pokazao sličnu učinkovitost kao i haloperidol u održavanju bolesnika u remisiji kroz 6-12 tjedana. U ispitivanju olanzapina kao dodatne terapije, bolesnici su liječeni litijem ili valproatom kroz najmanje dva tjedna, a potom je u terapiju dodan olanzapin (10 mg) što je nakon 6 tjedana dovelo do značajnijeg smanjenja simptoma manije, nego primjena litija ili valproata kao monoterapije. U ispitivanju prevencije recidiva manične epizode (12 mjeseci), bolesnici s maničnim epizodama koji su dobro reagirali na početno liječenje olanzapinom potom su randomizirani u dvije terapijske skupine (olanzapin ili placebo). Olanzapin je pokazao statistički značajnu superiornost u odnosu na placebo s obzirom na primarni ishod, tj. prevenciju bipolarnog recidiva. Olanzapin je također pokazao statistički značajnu prednost u odnosu na placebo u prevenciji recidiva ili u maniju ili u depresiju. U drugom ispitivanju prevencije recidiva manične epizode u trajanju od 12 mjeseci, bolesnici u kojih je remisija postignuta kombinacijom olanzapina i litija potom su randomizirani u dvije skupine (olanzapin ili litij). Olanzapin je pokazao statističku ne-inferiornost u odnosu na litij s obzirom na primarni ishod prevencije bipolarnog recidiva (olanzapin 30,0%, litij 38,3%; P= 0,055). Provedeno je i ispitivanje olanzapina kao dodatnog liječenja u bolesnika s maničnom ili miješanom epizodom u trajanju od 18 mjeseci, s bolesnicima koji su stabilizirani s olanzapinom i stabilizatorom raspoloženja (litijem ili valproatom). Dugotrajno uzimanje olanzapina u kombinaciji s litijem ili valproatom nije statistički značajnije odgodilo bipolarni recidiv u odnosu na monoterapiju litijem ili valproatom, definirano sindromskim (dijagnostičkim) kriterijima. Pedijatrijska skupina Iskustvo u adolescenata (u dobi od 13-17 godina) je ograničeno na podatke o kratkoročnoj učinkovitosti u shizofrenih bolesnika (6 tjedana) i bolesnika s manijom povezanom s bipolarnim I poremećajem (3 tjedna), s uključenih manje od 200 bolesnika. Olanzapin je fleksibilno doziran, počevši s dozom od 2,5 te u rasponu do 20 mg/dan. Za vrijeme liječenja olanzapinom, adolescenti su imali značajno veći porast tjelesne mase u odnosu na odrasle bolesnike. Izraženost promjena ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i triglicerida natašte te prolaktina (vidi poglavlja 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi i 4.8 Nuspojave) bila je veća u adolescenata nego u odraslih. Nema podataka o zadržavanju učinka te su podaci o dugoročnoj neškodljivosti ograničeni (vidi poglavlja 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi i 4.8 Nuspojave).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija Orodisperzibilne tablete olanzapina su bioekvivalentne obloženim tabletama olanzapina, sa sličnom brzinom i opsegom apsorpcije. Orodisperzibilne tablete olanzapina mogu se koristiti kao alternativa obloženim tabletama olanzapina.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

16

Olanzapin se nakon oralne primjene dobro apsorbira i postiže vršne koncentracije u plazmi nakon 5 – 8 sati. Hrana ne utječe na apsorpciju. Apsolutna bioraspoloživost u odnosu na intravensku primjenu nije određivana. Raspodjela Oko 93% olanzapina u rasponu od 7 do 1000 ng/ml veže se za bjelančevine plazme, uglavnom za albumin i alfa1 –kiseli glikoprotein. Biotransformacija Olanzapin se metabolizira u jetri konjugacijom i oksidacijom. Glavni cirkulirajući metabolit je 10-N-glukuronid, koji ne prelazi krvno-moždanu barijeru. Citokromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 doprinose stvaranju N-dezmetil i 2-hidroksimetil metabolita; oba pokazuju značajnije manju farmakološku aktivnost in vivo od olanzapina u studijama na životinjama. Prevladavajući farmakološki učinak potječe od samog olanzapina. Eliminacija Nakon oralne primjene prosječno poluvrijeme eliminacije u zdravih ispitanika je variralo ovisno o dobi i spolu. U zdravih starijih (≥65 godina) ispitanika u odnosu na ispitanike mlađe i srednje dobi, prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (51,8 u odnosu na 33,8 sati), a klirens je bio smanjen (17,5 u odnosu na 18,2 l/sat). Farmakokinetska varijabilnost primijećena u starijih slična je onoj u osoba mlađe i srednje dobi. U 44 bolesnika sa shizofrenijom s >65 godina starosti doziranje s 5 do 20 mg/dan nije bilo povezano s nekim određenim profilom neškodljivosti. U ženskih naspram muških ispitanika prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je nešto produljeno (36,7 naspram 32,3 sati), a klirens je bio smanjen (18,9 naspram 27,3 l/hr). Ipak, olanzapin (5-20 mg) je pokazao usporediv profil neškodljivosti u ženskih (n=467) i muških bolesnika (n=869). U bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <10ml/min) u usporedbi sa zdravim ispitanicima nije bilo značajne razlike u prosječnom poluvremenu eliminacije (37,7 naspram 32,4 sati) ili klirensu (21,2 naspram 25,0 l/sat). Studija masene ravnoteže pokazala je da se približno 57% radioaktivno označenog olanzapina pojavljuje u urinu, uglavnom kao metaboliti. U pušača s blagim oštećenjem jetrene funkcije, srednje poluvrijeme eliminacije (39,3 sati) je bilo produljeno,a klirens (18,0 l/sat) je bio smanjen analogno zdravim nepušačima (18,6 sati i 14,1 l/sat). U nepušača u usporedbi s pušačima (muškim i ženskim) prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (38,6 naspram 30,4 sati), a klirens smanjen (18,6 naspram 27,7 l/sat). Klirens olanzapina iz plazme je manji u starijih u usporedbi s mlađim ispitanicima, u ženskih u usporedbi s muškim ispitanicima te u nepušača u usporedbi s pušačima. Ipak, izraženost utjecaja dobi, spola ili pušenja na klirens olanzapina i njegovo poluvrijeme malen je u usporedbi s općom varijabilnosti između pojedinaca. U studiji s ispitanicima bijele rase, japanskim i kineskim ispitanicima nije bilo razlika u farmakokinetskim parametrima između te tri skupine.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

17

Pedijatrijska skupina Adolescenti (u dobi 13-17 godina): Farmakokinetika olanzapina u adolescenata i odraslih je slična. U kliničkim studijama prosječna izloženost olanzapinu bila je otprilike 27% veća. Demografske razlike između adolescenata i odraslih uključuju nižu tjelesnu masu i manji broj pušača među adolescentima. Takvi čimbenici moguće doprinose većoj prosječnoj izloženosti primijećenoj u adolescenata.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost pojedinačne doze Rezultati ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze olanzapina pokazuju da se radi o umjereno toksičnoj supstanci. Vrijednosti srednjih letalnih doza (LD50) oralno primijenjenog olanzapina su 210 mg/kg (miševi) i 175 mg/kg (štakori). Znakovi toksičnosti u glodavaca bili su karakteristični za snažne neuroleptičke tvari: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije, salivacija i smanjen prirast tjelesne mase. Oralna primjena olanzapina u pasa u pojedinačnim dozama do 100 mg/kg nije dovela do uginuća životinja. Toksičnost se očitovala sedacijom, ataksijom, tremorom, tahikardijom, otežanim disanjem, miozom i anoreksijom. Znakovi akutne toksičnosti kod majmuna bili su iscrpljenost (do 100 mg/kg) te poremećaj svijesti (pri višim dozama).

Toksičnost ponovljenih doza Ispitivanja toksičnosti nakon ponovljene oralne primjene olanzapina provedena su na miševima (do 3 mjeseca), štakorima i psima (trajanje do 1 godine). Kod životinja su zabilježeni depresija SŽS, antikolinergički učinci te poremećaji hematološkog sustava. Uočen je razvoj tolerancije na depresiju SŽS. Velike doze imale su utjecaja na smanjenje parametara rasta. Kod štakora su zabilježene i povišene vrijednosti prolaktina s čime su povezani i reverzibilno smanjenje težine jajnika i maternice te morfološke promjene epitela rodnice i mliječnih žlijezda.

Hematološki toksični učinci U ispitivanjima na miševima i štakorima zabilježena je leukopenija koja je kod štakora bila ovisna o dozi lijeka. Međutim, citotoksični učinci olanzapina na stanice koštane srži nisu dokazani. I u ispitivanjima na psima zabilježene su reverzibilne neutropenija, trombocitopenija i/ili anemija. Psi su bili tretirani s 8 ili 10 mg/kg/dan. Pomoću vrijednosti AUC (površina ispod krivulje) pokazano je da su psi u pokusu bili izloženi 12 do 15 puta većoj dozi olazanpina u odnosu na izloženost čovjeka pri primjeni 12 mg olanzapina. U pasa s citopenijom, nisu zabilježene patološke promjene proliferirajućih stanica koštane srži.

Ispitivanja utjecaja na reprodukciju U ispitivanjima te vrste olanzapin se nije pokazao teratogenim. Olanzapin je imao učinak na parenje mužjaka štakora što je pripisano njegovom sedirajućem efektu. Kod ženki štakora je olanzapin u dozi 1,1 mg/kg (tri puta veća doza od maksimalne humane doze) utjecao na estrusni ciklus, kao i na parametre reprodukcije kod doze 3 mg/kg (devet puta većoj od maksimalne humane doze). Kod potomstva štakora koji su dobivali olanzapin zapažen je zastoj u fetalnom razvoju te prolazno smanjenje aktivnosti u leglu.

Ispitivanja mutagenosti Ispitivanja na cijelom rasponu standardnih testova koji uključuju bakterijske stanice, stanice sisavaca te in vivo ispitivanja na miševima, pokazala su da olanzapin nema mutagena niti klastogena svojstva.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O

18

Ispitivanja karcinogenosti U ispitivanjima na miševima i štakorima olanzapin nije pokazao karcinogena svojstva.

6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari

Manitol (E421) Krospovidon Aspartam (E951) Okus naranče Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Natrijev stearilfumarat

6.2 Inkompatibilnosti - / -

6.3 Rok valjanosti 2 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u originalnom pakovanju. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika)

VAIRA-V 5 mg raspadljive tablete za usta: 28 (2x14) tableta u OPA/Al/PVC//Al blisteru. VAIRA-V 10 mg raspadljive tablete za usta: 28 (4x7) tableta u OPA/Al/PVC//Al blisteru.

6. 6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka - / -

7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Belupo, lijekovi i kozmetika, d.d.

Ulica Danica 5, 48000 Koprivnica, Hrvatska

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET VAIRA-V 5 mg raspadljive tablete za usta: UP/I-530-09/09-01/256 VAIRA-V 10 mg raspadljive tablete za usta: UP/I-530-09/09-01/257 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET ILI OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet: VAIRA-V 5 mg raspadljive tablete za usta: 17.02.2010./- VAIRA-V 10 mg raspadljive tablete za usta: 17.02. 2010./- 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Listopad 2014.

H A L M E D

18 - 10 - 2014

O D O B R E N O