ГИНЕКОЛОГИЯ 2016 | ТОМ 18 | №354

Проблема лечения женщин репродуктивного воз-раста, больных миомой матки (ММ) – доброкаче-ственной моноклональной опухолью, происходя-

щей из гладкомышечных клеток миометрия, продолжаетоставаться в центре внимания отечественных и зарубеж-ных исследователей [1–3]. Это обусловлено высокой рас-пространенностью заболевания, которое составляет20–44% в структуре гинекологических болезней и диагно-стируется у 13,3�27% женщин фертильного возраста, атакже его многочисленными негативными проявлениямии исходами: аномальными маточными кровотечениями,железодефицитной анемией, тазовой болью, расстрой-ствами мочеиспускания, бесплодием и осложнениями бе-ременности [3–7]. Среди перечисленных нарушений всебольшую актуальность приобретает снижение фертильно-сти, обусловленное риском бесплодия и невынашиваниябеременности. Это связано, с одной стороны, с омоложе-нием контингента больных ММ и, с другой – поздним пла-нированием беременности в условиях возрастного повы-шения риска развития миомы. Средний возраст выявлениямиомы составляет 33 года, а показания к хирургическомулечению возникают в среднем в 44 года [8], следовательно,большое число пациенток сталкиваются с проблемами за-чатия и вынашивания беременности, обусловленными ММ.

ММ не считается однозначной причиной нарушенияфертильности, но ее отрицательное влияние на детород-ную функцию не подвергается сомнению – само про-исхождение ММ ассоциировано со снижением репродук-тивного потенциала.

Возникновение миомы связано с очаговой пролифера-цией на отдельных участках камбиального соединитель-нотканного каркаса матки, источником которой являетсяодна клетка миометрия. В процессе роста опухоли она мо-

жет сдавливать окружающие ткани с образованием ложнойкапсулы. Основные молекулярно-генетические детерми-нанты ММ включают цитогенетические нарушения, изме-нения гормональной чувствительности тканей опухоли,нарушения эндокринного статуса и изменение ангиоге-неза [9].

Патогенез ММ связан с генетическими, антропометриче-скими, расовыми, репродуктивными и сосудистыми ком-понентами, так же как и влиянием факторов роста, и гор-мональными воздействиями [10, 11]. В клетках миоматоз-ных узлов экспрессированы или репрессированы более100 генов, ответственных за регуляцию клеточного роста,пролиферации и/или апоптоза [3], выявляются существен-ные нарушения почти 50 различных микро-РНК [12]. Ано-малии миометрия и повышение риска миомы могут инду-цировать генетические изменения промотеров (гормоны)или эффекторов (факторы роста), приводящие к повыше-нию пролиферативного или снижению апоптического ин-декса [3]. Описано не менее двух молекулярных механиз-мов развития ММ, на долю которых приходится до 80–85%случаев этого заболевания. Один из них касается генаMED12, мутации которого сопряжены с повышенной экс-прессией «раннего» гена – WNT4 [13]. Мутации MED12, ло-кализованные в разных кодонах, выявлялись при наслед-ственных синдромах Опитца–Кавеггия и Луйяна–Фринц,связанных с высоким риском опухолевого роста [14]. Нару-шения молекулярно-генетических механизмов гормональ-ной регуляции влияют на развитие и рост опухоли, причемключевую роль в запуске каскада патологических событийиграет прогестерон, а поддержка роста аномальных мио-цитов осуществляется совместными усилиями прогесте-рона и эстрадиола. Действие прогестерона на миому реа-лизуется опосредованно, ввиду снижения эффектов эстро-

Миома матки и фертильностьИ.В.Кузнецова1, Л.В.Евсюкова2

1ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова МинздраваРоссии. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2;2ГБОУ ВПО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Минздрава России.390026, Россия, Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

Несмотря на то что изучению миомы матки (ММ) посвящено множество работ, проблема до настоящего времени остается нерешенной. ММ – наиболее частовстречающееся доброкачественное новообразование половой системы женщины. В последние десятилетия ММ все чаще диагностируется у женщин, планирую-щих беременность, что связано, в первую очередь, с социальным фактором: современные женщины стремятся отложить время деторождения до достижения ста-бильного материального и социального статуса, что нередко происходит ближе к позднему репродуктивному возрасту, когда распространенность ММ законо-мерно повышается. Связь между ММ и нарушением фертильности неоднозначна, но, вне всяких сомнений, наличие ММ следует принимать во внимание у жен-щин с бесплодием и привычным самопроизвольным выкидышем. Оптимального решения задачи восстановления фертильности у пациенток с ММ не суще-ствует, однако сегодня помимо хирургических методов лечения появляется возможность консервативного ведения таких больных. Преимущества и недостаткихирургической и консервативной тактики восстановления фертильности у больных ММ должны подвергнуться оценке и дальнейшей разработке.Ключевые слова: миома матки, фертильность, бесплодие, привычный самопроизвольный выкидыш, планирование беременности, миомэктомия, улипристалаацетат.ms.smith.ivk@gmail.comДля цитирования: Кузнецова И.В., Евсюкова Л.В. Миома матки и фертильность. Гинекология. 2016; 18 (3):

Uterine fibroids and fertilityI.V.Kuznetsova1, L.V.Evsyukova2

1I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2;2I.P.Pavlov Ryazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 390026, Russian Federation, Riazan', ul. Vysokovol'tnaia, d. 9

Despite the fact that the study of uterine fibroids has been widely discussed, the problem still remains unsolved. Uterine fibroids are the most common benign neoplasm offemale genital system. Increasingly diagnosed in recent decades, uterine fibroids in women planning a pregnancy, which is associated primarily with the social factor: mo-dern women tend to postpone the time of childbirth until a stable material and social status, which often occurs close to the late reproductive age, when the prevalence ofuterine fibroids naturally increases. The link between uterine fibroids and fertility disorders ambiguous, but, without a doubt, the presence of uterine fibroids should be ta-ken into account in women with infertility and habitual miscarriage. The optimal solution, but today, in addition to surgical treatment task of restoring fertility in womenwith uterine fibroids do not exist, there is a possibility of conservative management of these patients. Advantages and disadvantages of surgical and conservative tactics re-store fertility in patients with uterine myoma should undergo evaluation and further development.Key words: uterine fibroids, fertility, infertility, recurrent spontaneous miscarriage, pregnancy planning, myomectomy, ulipristal acetate.ms.smith.ivk@gmail.comFor citation: Kuznetsova I.V., Evsyukova L.V. Uterine fibroids and fertility. Gynecology. 2016; 18 (3):

GYNECOLOGY | Vol. 18 | No. 3 55

генов, и непосредственно через собственные рецепторыпутем стимуляции пролиферативной активности клетокмиометрия. Неизбежные локальные расстройства гормо-нальной чувствительности и гормонального метаболизмавовлекают в патологический процесс интактный эндомет-рий, и его функциональные нарушения ложатся в основуснижения способности к зачатию и вынашиванию бере-менности наряду с анатомическими причинами наруше-ния фертильности.

У больных ММ существенно снижена вероятность на-ступления беременности, имплантации и повышена ча-стота спонтанных выкидышей при отсутствии увеличенияриска преждевременных родов [15]. Вопрос о причинахбесплодия при ММ остается спорным. Вероятно, что сме-щение шейки матки к симфизу большими миомами затруд-няет попадание в нее спермы, а увеличение или деформа-ция полости матки может мешать нормальной миграции итранспорту сперматозоидов. Опухоль может нарушать ана-томию полости матки, вызывая обструкцию проксималь-ных отверстий фаллопиевых труб и анатомию органов ма-лого таза, оттесняя маточную трубу от яичника. Миоматоз-ные узлы, особенно при субмукозном расположении, нару-шают кровоток в эндометрии и вызывают избыточную вос-палительную реакцию, отрицательно влияя на импланта-цию. Анатомические и функциональные эффекты субму-козных миом создают наиболее неблагоприятные условиядля зачатия по сравнению с другими локализациями [3, 16].Однако снижение фертильности наблюдается не толькопри субмукозных миомах. Существенное уменьшение ча-стоты успешных исходов экстракорпорального оплодо-творения было обнаружено у пациенток с интерстициаль-ными миомами [7], особенно если размер опухоли превы-шал 5 см в диаметре [17].

Тем не менее ММ не является однозначной причинойбесплодия и ее распространенность среди беременныхженщин довольно высока: опухоли обнаруживаются в2,7–12,6% наблюдений у данной категории пациенток [18].«Поведение» миомы во время беременности трудно понятьс позиций нынешних представлений акушерской эндокри-нологии. Казалось бы, высокий уровень половых гормоновво время беременности должен поддерживать рост миомы,но клинические наблюдения демонстрируют, что такойрост существует только в I триместре, приостанавливаясьили даже меняясь на тенденцию к сокращению размераопухоли в более поздние сроки беременности [18]. Эти ха-рактеристики роста миомы совпадают с тенденциямириска осложнений беременности: при повышенной веро-ятности самопроизвольного выкидыша в I триместре нали-чие миомы не связано с риском преждевременных родов[15]. Таким образом, вопросы снижения фертильности убольных ММ фокусируются в области бесплодия и само-произвольного выкидыша. Это определяет необходимостьтщательной оценки ММ как «участника» нарушений фер-тильности и разработки специальной программы лечениятаких пациенток.

Диагностика ММ в большинстве случаев не вызывает за-труднений, что нельзя сказать об определении ММ как при-чины бесплодия и невынашивания беременности. Тем неменее на этапе диагностики методы непрямой и прямойвизуализации оказываются полезными в контексте разра-ботки тактики ведения пациенток.

Ультразвуковое исследование в стандартном или трех-мерном режиме (преимущество последнего состоиттолько в уточнении расположения узлов миомы по отно-шению к миометрию и полости матки на этапе планирова-ния миомэктомии) позволяет уточнить величину доми-нантного узла: размер узла миомы, превышающий 4 см, убольной с жалобами на бесплодие и/или невынашиваниебеременности является показанием к хирургическомулечению. Соногистерография с использованием трансцер-викальной инстилляции физиологического раствора про-водится при необходимости уточнения внутриматочнойпатологии, локализации и размеров узлов. У женщин с бес-плодием дополнительным обоснованием для соногистеро-графии является необходимость уточнения проходимостиматочных труб. Гистеросальпингография позволяет вы-

явить субмукозные узлы (1–2-го типа) и расположенные вполости матки узлы на ножке (0-го типа), но прогностиче-ской ценности в отношении частоты наступления бере-менности после миомэктомии (по результатам предопера-ционной оценки деформации полости матки) этот методне имеет [19]. Магнитно-резонансная томография (МРТ)выполняется при наличии множественной ММ для уточне-ния топографии узлов перед планируемой миомэктомиейили эмболизацией маточных артерий. Прямая визуализа-ция при помощи гистероскопии позволяет выявить узлымиомы 0-го типа (субмукозная миома на ножке), 1-го типа(более 50% миоматозного узла расположено в полостиматки) и 2-го типа (менее 50% миоматозного узла располо-жено в полости матки). Кроме того, ценность гистероско-пии у больных с бесплодием и невынашиванием беремен-ности определяется возможностью уточнить состояние эн-дометрия – патологические изменения пролифератив-ного, и/или воспалительного, и/или атрофического харак-тера. Таким образом, тактика ведения пациенток с ММ,предъявляющих жалобы на бесплодие и невынашиваниебеременности в отсутствие очевидных причин сниженияфертильности, должна строиться на основании анализа ре-зультатов клинического обследования и применения мето-дов инструментальной диагностики.

Лечебные мероприятияЛечение больных ММ включает хирургические вмеша-

тельства (гистерэктомия, миомэктомия, гистерорезекто-скопическое удаление узлов), эмболизацию маточных ар-терий, аблацию фокусированным ультразвуком и гормоно-терапию. Ведущим методом лечения, бесспорно, остаетсяхирургия. В США по поводу миомы ежегодно выполняется175 тыс. гистерэктомий и 20 тыс. миомэктомий [20]. Учиты-вая рост распространенности ММ среди пациенток репро-дуктивного возраста, у которых не решена проблема дето-рождения, в современной медицинской практике особуюактуальность приобретают органосохраняющие методылечения [9].

Миомэктомия – ведущий метод восстановления фер-тильности у пациенток с бесплодием или невынашиваниембеременности. Рекомендации ее выполнения у женщин, неимеющих репродуктивных планов, сомнительны, по-скольку по сравнению с экстирпацией матки миомэктомиясложнее и чаще вызывает осложнения. Традиционно пока-занием к хирургическому органосохраняющему лечениюсчитается деформация миомой полости матки или размердоминантного узла более 4 см. Возможно применение ла-паротомного, лапароскопического или гистероскопиче-ского доступа (в последнем случае операция выполняется спомощью резектоскопа). Малоинвазивная хирургическаятехника удаления миоматозных узлов – трансцервикаль-ная гистерорезектоскопическая миомэктомия приме-няется при субмукозной лейомиоме (узлы 0 и 1-го типа),размером не превышающей 5 см [15, 21, 22].

По данным разных авторов, восстановление генератив-ной функции после миомэктомии наблюдается в 5–69%случаев [23, 24]. Принимая во внимание доказанную эффек-тивность миомэктомии в восстановлении способности кзачатию и значительном повышении частоты вынашива-ния беременности, ряд экспертов, в том числе Американ-ское общество акушеров-гинекологов (ACOG) рекомен-дуют проводить эту операцию женщинам с бесплодиемили привычным невынашиванием беременности после ис-ключения других причин снижения фертильности незави-симо от размеров узлов.

Консервативные техники удаления миомы, не связанныес лапаротомией или лапароскопией, включают фокусиро-ванную ультразвуковую аблацию под контролем МРТ и эм-болизацию маточных артерий [25–27]. Эмболизация ма-точных артерий приводит к сокращению объема опухолина 25% в течение 1-го месяца, за 90 дней происходит умень-шение объема узлов на 42–52%, к концу года редукция опу-холи достигает 55%, хотя в дальнейшем возможна инициа-ция роста [28, 29]. В течение 1-го месяца регрессии подвер-гаются 98,8% узлов, а у 87,5% сохраняется тенденция куменьшению на протяжении года наблюдения [30]. Девас-

ГИНЕКОЛОГИЯ 2016 | ТОМ 18 | №356

куляризация и уменьшение узлов миомы ассоциируются суменьшением клинических проявлений у 87% женщин изначительным улучшением качества жизни [31], хотя впо-следствии части больным могут потребоваться повторныеинвазивные вмешательства [32, 33]. После выполнения эм-болизации маточных артерий по поводу симптомной ММбеременность наступает примерно у 60% пациенток [34].Однако в контексте сохранения фертильности результатыэмболизации маточных артерий уступают хирургическомулечению. Сравнение исходов эмболизаций маточных арте-рий и миомэктомии показало, что частота наступления бе-ременности (82,5%) и особенно частота своевременныхродов (57,6%) после миомэктомии была выше по сравне-нию с эмболизацией (65,4 и 26,3% соответственно) [35].

Оценка овариального резерва у пациенток после эмбо-лизации маточных артерий или хирургического леченияММ (гистерэктомия, миомэктомия) не выявила различийпо уровням фолликулостимулирующего гормона [36], нопоказала сохранение значительно сниженных в течениевсего периода наблюдения уровней антимюллерова гор-мона в группе женщин, перенесших эмболизацию, как посравнению с женщинами, подвергшимися гистерэктомии,так и по сравнению с ожидаемыми показателями антимюл-лерова гормона соответственно возрасту [37]. Гистероско-пическая картина у пациенток репродуктивного возраста,перенесших эмболизацию маточных артерий по поводумиомы [35], соответствовала норме только в 37% наблюде-ний. Патологические отклонения включали: 28% наблюде-ний деформации полости матки миоматозным узлом, 14%– внутриматочные синехии, 10% – фистула между по-лостью матки и миоматозным узлом; при гистологическомисследовании у 10% пациенток был обнаружен эндомет-рий, лишенный пролиферативной активности. Эти данныесвидетельствуют о преимуществах миомэктомии перед эм-болизацией маточных артерий и побуждают к осторожно-сти в рекомендациях процедуры пациенткам, желающимсохранить фертильность. Очевидно, что женщинам с ис-ходно сниженной фертильностью выполнять эмболиза-цию маточных артерий не следует.

Таким образом, сегодня ведение больных ММ со снижен-ной фертильностью предусматривает проведение миомэк-томии. Бесспорно, эта концепция не может полностьюудовлетворить ни пациентов, ни клиницистов, посколькухирургическое лечение несет в себе определенные риски,необходимость реабилитации (иногда длительной) иимеет вариабельную эффективность. В связи с этим сохра-няет актуальность поиск медикаментозных методов лече-ния, направленный как минимум на улучшение условий дляпроведения операции, а как максимум – позволяющих из-бежать операции. Для осуществления этой цели в клиниче-ской практике апробировались разные методы гормональ-ной терапии.

Гормональная терапияГормональная терапия с успехом используется для лече-

ния пациенток с бесплодием или невынашиванием бере-менности, но конкретно в контексте ведения больных ММдалеко не все гормональные средства хороши. Прогеста-гены, применяемые в программах восстановления фер-тильности, неоднозначно влияют на рост миомы, а при на-значении в непрерывном режиме могут вызвать прорыв-ные кровотечения, что крайне нежелательно при ужеимеющихся аномальных маточных кровотечениях [38, 39].К тому же, применение прогестагенов и прогестагенсодер-жащих препаратов трудно обосновать, опираясь на совре-менные представления о патогенезе миомы. Из этого сле-дует, что для лечения симптомов ММ наиболее приемлемыне препараты стероидных гормонов (прогестагены и ком-бинированные эстроген-прогестагенные препараты), спо-собные усилить темпы роста узлов, а антигормоны – ле-карственные средства, снижающие синтез или действие эн-догенных половых стероидов.

Снижения стероидного биосинтеза можно достичь при-менением аналогов гонадолиберина (гонадотропин-рили-зинг-гормона – ГнРГ). Применение этой группы лекарст-венных средств особенно рекомендуется больным с соче-

танными гиперпластическими заболеваниями матки (аде-номиоз, миома, гиперплазия эндометрия). Известно такжеположительное действие аналогов ГнРГ на рецептивностьэндометрия, что обосновывает их назначение в програм-мах вспомогательных репродуктивных технологий, в томчисле у женщин с эндометриозом или ММ. Но длительноеприменение аналогов ГнРГ не практикуется, поскольку оносвязано с плохой переносимостью лечения и риском по-тери минеральной плотности кости. Короткие же курсы несопровождаются стойким эффектом, и после окончаниялечения размеры узлов миомы быстро возвращаются к ис-ходным значениям [40]. Исходя из этого использованиеаналогов ГнРГ при ММ следует ограничивать теми ситуа-циями, когда восстановление фертильности является теку-щей задачей. При отсроченном планировании беременно-сти необходима иная терапия, направленная на лечениемиомы, контроль ее симптомов и долговременное сохра-нение фертильности. Проведение такой терапии стало воз-можным после появления антагонистов и селективных мо-дуляторов рецепторов прогестерона [41].

Эффекты прогестерона, его агонистов и антагонистовопосредованы рецепторами прогестерона (РП), которыепринадлежат к семейству ядерных лигандактивируемыхрецепторов и являются факторами транскрипции. Суще-ствуют две изоформы РП (A и B), экспрессируемые одним итем же геном с двумя разными локусами начала траскрип-ции. Конфигурация РП-A и РП-B различается только тем,что РП-B содержат N-терминальный фрагмент из 164 ами-нокислот, отсутствующий в РП-A. В результате РП-B содер-жат три домена, активирующих транскрипцию (AF-1, AF-2и AF-3), а РП-A содержат два домена (AF-1 и AF-2). Изо-формы РП обладают аналогичным действием относи-тельно связывания стероидных гормонов и ДНК, но имеютразличные функции в зависимости от типа клеток и нали-чия активатора экспрессии гена-мишени. В целом РП-B яв-ляется значительно более сильным активатором транс-крипции, чем РП-A. В определенных условиях РП-A стано-вится неактивным как фактор транскрипции, но можетдействовать в качестве лигандзависимого трансдоминант-ного репрессора других стероидных рецепторов, включаяРП-B, рецепторы эстрогенов, андрогенов, минералокорти-коидов и глюкокортикоидов. В том числе РП-A может дей-ствовать как репрессор в ответ на связывание с агонистамиили антагонистами прогестерона. Роли изоформ РП могутменяться в зависимости от типа ткани. В результате изуче-ния свойств РП были созданы биологически активные ве-щества, действующие на рецепторы как антагонисты илиселективные модуляторы. К классу СМПР принадлежит но-вое лекарственное средство – улипристала ацетат – стеро-идное соединение, главным фармакодинамическим свой-ством которого является способность обратимо ингибиро-вать РП в ткани-мишени.

Улипристала ацетат: особенности действия и эффекты

Улипристала ацетат (препарат Эсмия) взаимодействует сРП в миометрии, миоматозных узлах, эндометрии и подав-ляет овуляцию без значимого влияния на уровень эстроге-нов. К 2013 г. in vitro было доказано селективное антипро-лиферативное, проапоптическое и антифибротическоедействие улипристала ацетата на миоматозные узлы. Вкультурах клеток миомы введение улипристала ацетатаприводило к уменьшению жизнеспособности клеток, угне-тению экспрессии факторов роста и усилению апоптозапутем активации митохондрий и лиганда, вызывающегоапоптоз, зависимый от фактора некроза опухолей (TRAIL)[42]. Был доказан еще один механизм антипролифератив-ной активности, который реализуется через опосредован-ную РП репрессию Bcl-2 – основного белка ингибированияапоптоза [42, 43]. Дополнительно была описана down-регу-ляция экспрессии ангиогенных ростовых факторов, такихкак сосудистый эндотелиальный фактор роста, и их рецеп-торов в культуре клеток миомы [43], приводящая к подавле-нию неоваскуляризации и клеточной пролиферации [42].Наконец, установлено снижение экспрессии матриксныхметаллопротеиназ и одновременная экспрессия их ткане-

вого ингибитора, что может препятствовать отложениюколлагена в экстрацеллюлярных пространствах миомы, на-рушая тканевую интеграцию [42–45].

Эффекты улипристала ацетата были изучены в клиниче-ских исследованиях, и в настоящее время препарат приме-няется для предоперационной подготовки и медикамен-тозной терапии при умеренных или тяжелых симптомахММ у взрослых женщин детородного возраста.

Для получения регистрации препарата в Европе былипроведены два краткосрочных исследования III фазы – PE-ARL I и PEARL II. Рандомизированное с параллельнымигруппами двойное слепое плацебо-контролируемое иссле-дование PEARL I [46] отслеживало эффекты двух (5 и 10 мг)доз улипристала ацетата.

Исследование PEARL II, включившее 307 участниц в 3 группах: улипристала ацетат в суточной дозе 5 мг; улипри-стала ацетат в суточной дозе 10 мг; лейпрорелина ацетат,аналогГнРГ, в дозе 3,75 мг – 3 внутримышечные инъекции синтервалом 30 дней [40], имело целью сравнить эффектив-ность улипристала ацетата и аналога ГнРГ, аннотирован-ного как средство терапии ММ. Продолжение исследова-ний проводилось в плоскости применения долгосрочнойтерапии улипристала ацетатом с целью длительного конт-роля симптомов миомы и оценки потенциальной возмож-ности избежать хирургического вмешательства. Режим дол-госрочной терапии был предложен как интермиттирую-щий, что предполагает назначение препарата непрерыв-ным курсом 12 нед, после чего рекомендуется прекращениеего приема вплоть до начала второй спонтанной менструа-ции. В рандомизированных контролируемых исследова-ниях использовалась схема, включавшая четыре курса тера-пии. Оценка эффективности и безопасности повторныхкурсов долгосрочной интермиттирующей терапии улипри-стала ацетата в суточной дозе 10 мг была выполнена в ходедвух клинических исследований – PEARL III и его продлен-ной фазы [47]. Результаты исследования продемонстриро-вали, что данный режим обеспечивает эффективное и хо-рошо переносимое устранение симптомов ММ наряду суменьшением объема узлов. Наконец, исследование PEARLIV стало вторым базовым исследованием применения ули-пристала ацетата в ходе долгосрочной интермиттирующейтерапии и первым исследованием с применением улипри-стала ацетата в официально утвержденной суточной дозе,равной 5 мг, в отношении маточного кровотечения, объемамиомы, боли, качества жизни и безопасности [48]. Основ-ной задачей исследования PEARL IV было подтверждениетерапевтической эквивалентности доз 5 и 10 мг. Из 451включенной в исследование PEARL IV пациентки с тяже-лыми менструальными кровотечениями, обусловленнымиММ, 75% женщин оставались в программе клинического ис-следования в среднем в течение 20 мес, демонстрируя хо-рошие показатели приверженности лечению.

Важным клинически значимым эффектом примененияулипристала ацетата признана быстрая остановка тяжелогоменструального кровотечения. Результаты PEARL I [46] про-демонстрировали прекращение менструального крово-течения у 91 и 92% женщин, принимавших по 5 и 10 мг ули-пристала ацетата соответственно, по сравнению с 19% жен-щин, принимавших плацебо. Аменорея наступила у 73, 82 и6% пациенток соответственно, причем у большинства жен-щин, принимавших улипристала ацетат, это происходило втечение 10 дней. В исследовании PEARL II контроль надменструальными кровотечениями достигался с высокойчастотой при использовании как лейпрорелина ацетата(89%), так и улипристала ацетата (90 и 98% при использова-нии 5 и 10 мг соответственно), без существенной разницымежду группами [40]. Но прекращение обильного крово-течения происходило в статистически значимо более ко-роткие сроки при использовании улипристала ацетата(5–7 дней) по сравнению с аналогом ГнРГ (21 день). Во всехисследованиях PEARL была продемонстрирована высокая(более 73%) частота достижения аменореи в процессе каж-дого 12-недельного курса лечения, без существенной раз-ницы в зависимости от дозы 5 или 10 мг [40, 46–48]. Полноепрекращение кровяных выделений наблюдалось в течение1 нед, при этом в исследованиях, оценивающих долгосроч-

ГИНЕКОЛОГИЯ 2016 | ТОМ 18 | №358

ную интермиттирующую терапию, выраженность менстру-альных кровотечений в каждом последующем цикле лече-ния была ниже по сравнению с предыдущими, и уже послезавершения терапии менструальная кровопотеря станови-лась значительно меньшей по сравнению с исходной [47,48]. В соответствии с редукцией объема теряемой во времяменструации крови отмечалось повышение содержания ге-моглобина и других показателей анализа крови, отражаю-щих дефицит железа и/или анемию [40, 46–48]. В долго-срочных исследованиях подобная динамика наблюдалась втечение первых 2 курсов лечения с дальнейшей стабилиза-цией [47, 48].

Вторым значимым клиническим исходом является со-кращение узлов миомы в процессе проведения терапии. С позиций восстановления фертильности этот показательследует признать едва ли не самым важным, поскольку ми-нимизация объема хирургического вмешательства значи-тельно повышает шансы на успешную реабилитацию ипоследующее наступление и вынашивание беременности.Улипристала ацетат обладает стойким эффектом по редук-ции узлов миомы. В исследовании PEARL I среднее измене-ние общего объема миомы составило -21, -12% при исполь-зовании улипристала ацетата и +3% – в группе плацебо [46].В исследовании PEARL II у пациенток, не подвергшихсявпоследствии хирургическому лечению, сохранение ста-бильного объема ММ наблюдалось достоверно чаще прииспользовании улипристала ацетата, чем лейпрорелинаацетата [40]. К исходу периода 6-месячного наблюденияпосле окончания терапии у пациенток, принимавших 5 мгулипристала ацетата, сокращение объема узлов миомы со-ставило 44,8% от исходного значения, 10 мг улипристалаацетата – 54,8%, тогда как у больных группы сравнения, по-лучавших инъекции лейпрорелина ацетата, этот показа-тель составил только 16,5%, что было связано с достаточнобыстрым возобновлением роста миомы [40].

В долгосрочных исследованиях уменьшение объемамиоматозных узлов отмечалось уже после 1-го курса лече-ния [48]. Эта динамика сохранялась на протяжении всегопериода лечения, и после его завершения размеры узловоставались стабильными. По окончании 4 курсов терапии винтермиттирующем режиме уменьшение объема доми-нантных узлов миомы произошло более чем у 73% пациен-ток, что соответствовало частоте достижения аменореи исоставило не менее 25% исходного показателя [48]. В отли-чие от терапии аналогами ГнРГ, после завершения приемаулипристала ацетата не наблюдалось быстрого возвраще-ния размера узлов миомы к исходному уровню. Размеры уз-лов оставались стабильными по крайней мере на протяже-нии 6 мес наблюдения после окончания лечения, пред-усмотренного по протоколу клинических исследованийдолгосрочной терапии ММ.

Наличие ММ иногда сопровождается болевыми симпто-мами. В совокупности с обильными менструациями и при-знаками анемии эти жалобы приводят к существенномуснижению качества жизни. В сравнении с плацебо обе дозыулипристала ацетата уменьшали боль [46]. В ходе исследо-вания эффективности улипристала ацетата были отмеченысущественные улучшения в отношении боли и качестважизни, с достижением показателей, характерных для здо-ровых лиц [48]. Данные показатели менялись в положитель-ную сторону вне зависимости от дозы улипристала ацетатаи не имели негативной тенденции к ухудшению во времяперерывов в лечении.

Улипристала ацетат (Эсмия) продемонстрировал такжехороший профиль безопасности. При проведении клини-ческих исследований его применение сопровождалось из-менениями эндометрия, носившими нефизиологический,доброкачественный, непролиферативный характер, кото-рые были обозначены как «изменения, обусловленныеприемом модулятора рецепторов прогестерона» (PAEC).Эти изменения характеризуются кистозной дилатациейжелез, апоптозом, низкой митотической активностью в же-лезах и строме, отсутствием катаболических процессов встроме и скученностью желез [49, 50]. Клинические иссле-дования, включавшие биопсию эндометрия через 6 меспосле прекращения лечения улипристала ацетатом, пока-

зали обратимость PAEC [46]. Интересные результаты былиполучены в исследованиях долгосрочной интермиттирую-щей терапии [47, 48]. Преходящее увеличение толщины эн-дометрия было максимальным во время 1-го курса лечения;в дальнейшем после каждого последующего курса толщинаэндометрия, превышающая 16 мм, наблюдалась у меньшегочисла участниц. Существенных различий в отношении тол-щины эндометрия между группами, пациентки которыхпринимали препарат в дозах 5 или 10 мг, не отмечалось. Завесь период наблюдения пациенток, получавших улипри-стала ацетат, было зарегистрировано несколько случаев ги-перплазии эндометрия, но частота их выявления не превы-шала популяционную. Все изменения эндометрия носилидоброкачественный характер. Частота возникновения не-физиологических изменений эндометрия, включая PAEC игиперплазию, не возрастала при проведении повторныхкурсов и возвращалась к уровням до начала терапии в тече-ние 3 мес после завершения лечения. Действие улипри-стала ацетата на эндометрий выгодно отличается от эф-фектов антагонистов прогестерона, применение которыхможет быть связано с гиперплазией эндометрия [51].

Известно, что длительное применение аналогов ГнРГ не-гативно влияет на минеральную плотность кости и связанос приливами жара, депрессией, сексуальной дисфункциейпо причине существенного снижения секреции эстра-диола яичниками. Во время приема улипристала ацетатапоказатели содержания эстрадиола сохранялись на уров-нях, соответствующих ранней или средней фолликулярнойфазе (от 60 до 150 пг/мл), что позволяет предположить от-сутствие неблагоприятного влияния повторных курсов ин-термиттирующей терапии улипристала ацетатом на мине-ральную плотность костной ткани и обеспечивает хоро-шую переносимость терапии [40, 46].

В целом нежелательные явления на фоне долгосрочнойтерапии улипристала ацетатом регистрировались главнымобразом в период 1-го курса лечения, среди них преимуще-ственно наблюдались головная боль, масталгия и приливы.В плацебо-контролируемых исследованиях не было вы-явлено существенной разницы в частоте возникновенияперечисленных побочных реакций по сравнению с пла-цебо [46]. Приливы жара отмечались у 11% пациенток, по-лучавших 5 мг улипристала ацетата и 10% больных, полу-чавших 10 мг улипристала ацетата, в то время как примене-ние лейпрорелина ацетата сопровождалось приливамижара у 40% пациенток, что достоверно чаще по сравнениюс возникновением данного побочного эффекта приприеме любой из двух доз препарата Эсмия (р<0,001) [40].Более 97% всех описанных на фоне лечения нежелатель-ных явлений были легкой или средней степени тяжести ине зависели от используемой дозы улипристала ацетата.

Результаты клинических исследований по эффективно-сти, безопасности и переносимости терапии улипристалаацетатом (Эсмия) у больных ММ позволили разработатьдва направления применения этого лекарственного сред-ства, каждое из которых заслуживает внимания в контекстесохранения и восстановления фертильности.

Первое направление связано с предоперационной под-готовкой пациенток. Как показали проведенные клиниче-ские исследования, применение улипристала ацетата вдозе 5 мг способствует сокращению объема ММ, что важнодля достижения оптимальных условий при выполнениимиомэктомии, а также эффективно контролирует маточ-ные кровотечения, позволяя в короткие сроки осуществитьлечение железодефицитной анемии и провести хирурги-ческое лечение в условиях наименьшего риска для паци-ентки [40, 46]. Предоперационное назначение аналоговГнРГ также позволяет уменьшить размеры матки и самойопухоли, уменьшает кровопотерю и сокращает время опе-рации [22], но в некоторых работах отмечены измененияхарактеристик узлов (исчезновение ложной капсулы)вследствие применения аналогов ГнРГ, что ухудшает техни-ческие условия выполнения миомэктомии. В настоящеевремя признано, что предоперационный курс аналоговГнРГ оправдан в тех случаях, когда размеры матки соответ-ствуют 14–16 нед беременности и более, при меньших раз-мерах опухоли такое лечение не облегчает операцию и не

GYNECOLOGY | Vol. 18 | No. 3 59

уменьшает кровопотерю. Предоперационное применениеулипристала ацетата, напротив, не влияет на состояниеложной капсулы (опухоль остается отграниченной отокружающей ткани), облегчает выполнение операции ипозволяет добиться оптимального гемостаза при любомразмере миомы, следовательно, является предпочтитель-ным. Более того, при относительно небольших размерахдоминантного узла он может сократиться до объема, прикотором необходимость в хирургическом лечении отпадети стабильное состояние миомы в течение нескольких меся-цев позволит осуществить программы вспомогательныхрепродуктивных технологий.

Второе направление применения улипристала ацетатапредусматривает исключительно медикаментозный, безхирургического вмешательства, контроль симптомнойММ у взрослых женщин детородного возраста в режимеинтермиттирующей терапии [47, 48]. Как показали иссле-дования PEARL II иPEARL IV, эффективность улипристалаацетата не зависит от применяемой дозы, поэтому опти-мальным вариантом следует признать назначение препа-рата Эсмия в суточной дозе 5 мг [48]. Если женщина не пла-нирует деторождение в ближайшее время и речь идет не овосстановлении, а о сохранении фертильности, примене-ние улипристала ацетата помогает контролировать ано-мальные маточные кровотечения, рост миомы и таким об-разом избежать хирургического лечения. К сегодняшнемудню уже накоплены наблюдения, свидетельствующие овозможности зачатия, успешного вынашивания беремен-ности и своевременных родов после применения улипри-стала ацетата [52]. Бесспорно, назначение улипристалаацетата (Эсмия) открывает новые перспективы в оказаниипомощи больным ММ.

Литература/References1. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация (клини-

ческие рекомендации по ведению больных). Под ред. Л.В.Адамян.М.: 2014. / Mioma matki: diagnostika, lechenie i reabilitatsiia (klinic-heskie rekomendatsii po vedeniiu bol'nykh). Pod red. L.V.Adamian. M.:2014. [in Russian]

2. Marret H, Fritel X, Ouldamer L et al. Therapeutic management of ute-rine fibroid tumors: updated French guidelines. Eur J Obstet GynecolReprod Biol. 2012; 165: 156–64.

3. Parker WH. Etiology, symptomatology and diagnosis of uterine myoma.Fertil Steril 2007; 87: 726–36.

4. Giraudet G, Lucot JP et al. Except fertility, place of myomectomy in peri-menopause and after menopause. Gynecol Obstet Biol Reprod 2011;40 (8): 902–17.

5. Gupta S, Jose J, Manyonda I. Clinical presentation of fibroids. Best PractRes Clin Obstet Gynaecol 2008; 22: 615–26.

6. Levy BS. Management of uterine fibroids. Acta Obstet Gynecol Scand2008; 87 (8): 812–23. Practice Committee of American Society for Re-productive Medicine in collaboration with Society of ReproductiveSurgeons. Myomas and reproductive function. Fertil Steril 2008; 90(Suppl. 5): S125–130.

7. Somigliana E, Vercellini P, Daguati R et al. Fibroids and female repro-duction: a critical analysis of the evidence. Hum Reprod Update 2007;13: 465–76.

8. Волков В.Г., Гусева Н.В., Горшкова И.А.Оптимизация консерватив-ного лечения миомы матки антипрогестеронами и оценкавлияния проводимой терапии на качество жизни женщин.Вестн. новых мед. технологий. 2011; 18 (1): 92. / Volkov V.G., Gu-seva N.V., Gorshkova I.A.Optimizatsiia konservativnogo lecheniiamiomy matki antiprogesteronami i otsenka vliianiia provodimoi tera-pii na kachestvo zhizni zhenshchin. Vestn. novykh med. tekhnologii.2011; 18 (1): 92. [in Russian]

9. Duhan N. Current and emerging treatments for uterine myoma an up-date. Int J Womens Health 2011; 3: 231–41.

10. Sozen I, Arici A. Cellular biology of myomas: interaction of sex steroidswith cytokines and growth factors. Obstet Gynecol Clin NA 2006; 33(1): 41–58.

11. Chen B, Wen Y, Yu XY, Polan ML. Relaxin increases elastase activity andprotease inhibitors in smooth muscle cells from tye myometrium com-pared with cells from leiomyomas. Fertil Steril 2009; 91 (4): 1351–4.

12. Georgieva B, Milev I, Minkov I et al. Charactrisation of the uterine leio-myoma microRNAome by deep sequencing. Genomics 2012; 99:275–81.

13. MКkinen N, Mehine M, Tolvanen J et al. MED12, the mediator complexsubunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas.Science2011;334: 252–259.

14. Vegan K. MED12 mutations and uterine fibrinoids. Nature Genetics2011; 43: 928–31.

15. Pritts EA, Parker WH, Olive DL. Fibroids and infertility: an update syste-matic review of the evidence. Fertil Steril 2009; 91 (4): 1215–23.

16. Indman PD. Hysteroscopic treatment of submucous fibroids. Clin Ob-stet Gynecol 2006; 49: 811–20.

17. Kolankaya A, Arici A. Myomas and assisted reproductive technologies:when and how to act? Obstet Gynecol Clin North Am 2006; 33: 145–52.

18. Klatsky PC, Tran ND, Caughey AB, Fujimoto VY. Fibroids and reproduc-tive outcomes: a systematic literature review from conception to deli-very. Am J Obstet Gynecol 2008; 198: 357–66.

19. Chalazonitis A, Tzovara I, Laspas F et al. Hysterosalpingography: tech-nique and applications. Curr Probl Diagn Radiol 2009; 38 (5):199–205.

20. Dixon D, Parrott EC, Segars JH et al. The second National Institutes ofHealth International Congress on advances in uterine leiomyoma re-search: conference summary and future recommendations. Fertil Ste-ril 2006; 86: 800–6.

21. Polena V, Merqui JL, Perrot N et al. Long-term results of hysteroscopicmyomectomy in 235 patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007;130: 232–7.

22. Di Spezio Sardo A, Mazzon I, Bramante S et al. Hysteroscopic myomec-tomy: a comprehensive review of surgical techniques. Hum ReprodUpdate 2008; 14: 10–9.

23. Петракова С.А., Буянова С.Н., Мгелиашвили М.В. Возможностимиомэктомии в коррекции репродуктивного здоровья женщинс миомой матки. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2009; 1: 30–5./ Petrakova S.A., Buianova S.N., Mgeliashvili M.V. Vozmozhnosti mio-mektomii v korrektsii reproduktivnogo zdorov'ia zhenshchin s miomoimatki. Ros. vestn. akushera-ginekologa. 2009; 1: 30–5. [in Russian]

24. Кулинич С.И., Бурлакова О.А. Предгравидарная подготовка жен-щин репродуктивного возраста и профилактика рецидивамиомы матки в послеоперационном периоде после миомэкто-мии. Сиб. мед. журн. 2011; 6: 119–22. / Кулинич С.И., БурлаковаО.А. Предгравидарная подготовка женщин репродуктивноговозраста и профилактика рецидива миомы матки в послеопе-рационном периоде после миомэктомии. Сиб. мед. журн. 2011;6: 119–22. [in Russian]

25. Meng X, He G, Zhang J. A comparative study of fibroid ablation ratesusing radio frequency and high-intensity focused ultrasound. Cvir2010; 33: 794–9.

26. Toor SS, Tan KT, Simons ME. Clinical Failure after Uterine Artery Embo-lization: Evaluation of Patient and MR Imaging Characteristics. J VascInt Radiol 2008; 19: 662–7.

27. Scheurig C, Gauruder-Burmester A, Kluner C. Uterine artery emboliza-tion for symptomatic fibroids: short-term versus mid-term changes indisease-specific symptoms, quality of life and magnetic resonanceimaging results. Hum Reprod 2006; 21: 3270–7.

28. Smeets AJ, Nijenhuis RJ, Jan van Rooij W. Embolization of Uterine Leio-myomas with Polyzene F-coated Hydrogel Microspheres: Initial Expe-rience. J Vasc Intervent Radiol 2010; 21: 1830–4.

29. Horhoianu IA, Horhoianu VV, Joita D, Carstoiu M, Dorobat B. Uterineartery embolization for leioyomas, ultrasonography and angiographyaspects. J Med Life 2012; 5 (4): 491–5.

30. Naguib NNN, Mbalisike E, Nour-Eldin NEA. Leiomyoma Volume Chan-ges at Follow-up after Uterine Artery Embolization: Correlation withthe Initial Leiomyoma Volume and Location. J Vasc Intervent Radiol2010; 21: 490–5.

31. Scheurig-Muenkler C, Koesters C, Grieser C. Treatment failure after ute-rine artery embolization: Prospective cohort study with multifactorialanalysis of possible predictors of long-term outcome. Eur J Radiol2012; 81: 727–31.

32. Kim HS, Tsai J, Patra A. Effects of Utero-ovarian Anastomoses on Clini-cal Outcomes and Repeat Intervention Rates after Uterine Artery Em-bolization. J Vasc Intervent Radiol 2006; 17: 783–9.

33. Smeets AJ, Nijenhuis RJ, Boekkooi PF. Safety and Effectiveness of UterineArtery Embolization in Patients with Pedunculated Fibroids. J Vasc In-tervent Radiol 2009; 20: 1172–5.

34. Firouznia K, Ghanaati H, Sanaati M et al. Pregnancy after uterine ar-tery embolization for symptomatic fibroids: a series of 15 pregnancies.AJR Am J Roentgenol 2009; 192 (6): 1588–92.

35. Mara M, Maskova J, Fucikova Z et al. Midterm clinical and first repro-ductive results of a randomized controlled trial comparing uterine fib-

ГИНЕКОЛОГИЯ 2016 | ТОМ 18 | №360

roid embolization and myomectomy. Cardiovasc Intervent Radiol2008; 31 (1): 73–85.

36. Hovsepian DM, Ratts VS, Rodriguez M et al. A prospective comparisonof the impact of uterine artery embolization, myomectomy, and hyste-rectomy on ovarian function. J Vasc Interv Radiol 2006; 17 (7):1111–5.

37. Hehenkamp WJK, Volkers NA, Broekmans FJM et al. Loss of ovarian re-serve after uterine artery embolization: a randomized comparisonwith hysterectomy. Hum Reprod 2007; 22 (7): 1996–2005.

38. Yin P, Lin Z, Reierstad S et al. Transcription factor KLF11 integratesprogesterone receptor signaling and proliferation in uterine leio-myoma cells. Cancer Res 2010; 70 (4): 1722–30.

39. Kim JJ, Sefton EC. The role of progesterone signaling in the pathogenesisof uterine leiomyoma. Mol Cell Endocrinol 2012; 35(2): 223–31.

40. Donnez J, Tomaszewski J, VЗzquez F et al.; PEARL II Study Group. Uli-pristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl JMed 2012; 366 (5): 421–32.

41. Islam MS, Protic O, Giannubilo SR et al. Uterine leiomyoma: availablemedical treatments and new possible therapeutic options. J Clin En-docrinol Metab 2013; 98: 921–34.

42. Spitz AM. Clinical utility of progesterone receptor modulators and theireffect on the endometrium. Curr Opin Obtet Gynecol 2009; 21:318–24.

43. Maruo T. Translation research in women’s health: From bedside tobench and from bench to bedside. Int J Gynecol Obstet 2010; 109:83–3.

44. Xu Q, Ohara N, Liu J et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914induces extracellular matrix metalloproteinase inducer in cultured

human uterine leiomyoma cells. Mol Hum Reprod 2008; 14: 181–91. 45. Yoshida S, Ohara N, Xu Q et al. Cell-type specific actions of progeste-

rone receptor modulators in regulation of uterine leiomyoma growth.Semin Reprod Med 2010; 28: 260–73.

46. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P et al. PEARL I Study Group. Ulipri-stal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N EnglJ Med 2012; 366: 409–20.

47. Donnez J, Vazquez F, Tomaszewski J et al. Long-term treatment of ute-rine fibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril 2014; 101: 1565–73.

48. Donnez J, Hudecek R, Donnez O et al. Efficacy and safety of repeateduse of ulipristal acetate in uterine fibroids. Fertil Steril 2015; 103:519–27.

49. Mutter GL, Bergeron C, Deligdisch L et al. The spectrum of endometrialpathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol2008; 21 (5): 591–98.

50. Williams AR, Bergeron C, Barlow DH, Ferenczy A. Endometrial morp-hology after treatment of uterine fibroids with the selective progeste-rone receptor modulator, ulipristal acetate. Int J Gynecol Pathol 2012;31: 556–69.

51. Chabbert-Buffet N, Pintiaux-Kairis A, Bouchard P. Effects of the proge-sterone receptor modulator VA2914 in a continuous low dose on thehypothalamic-pituitary-ovarian axis and endometrium in normalwomen: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Clin En-docrinol Metab 2007; 92 (9): 3582–2816.

52. Luyckx M, Squifflet JL, Jadoul P et al. First series of 18 pregnancies afterulipristal acetate treatment for uterine fibroids. Fertil Steril 2014; 102(5): 1404–9.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХКузнецова Ирина Всеволодовна – д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. научно-исследовательского отд. женского здоровья научно-исследовательского центра ГБОУ ВПОПервый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: ms.smith.ivk@gmail.comЕвсюкова Людмила Владимировна – канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО РязГМУ им. акад. И.П.Павлова