医療法人 絹谷産婦人科 院長 絹谷正之～膣剤形、血中p...
TRANSCRIPT
～膣剤形血中P4濃度と臨床成績との関連性について～
医療法人 絹谷産婦人科
院長 絹谷正之
Lutinus 2nd 実地臨床レポートWeb講演会（2016225）
凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充はどのようにするのがよいのか
本日の講演内容
1新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期の変遷
2「 ルティナス膣錠」の特性
3当院の黄体ホルモン補充法スケジュール
4プロゲステロン自家製剤と「 ルティナス膣錠」の臨床成績の比較
5胚移植日の血中P4濃度と臨床成績
6 血中P4濃度に影響を与える因子の検討
31334 32676 34953 38575 41619 42822 44778 53873 59148
63083 67714 71422
82108
11653 13034 15887 24459
30287 35069
42171 45478
60115 73927
83770
95764
119089
55701 60360
67672 73143
83284 85859 92102
112459
127081 136094
153788
169169
202396
0
50000
100000
150000
200000
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
新鮮胚移植
凍結融解胚移植
採卵
[年]
新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移（全国）
周期数
1 平成25年度倫理委員会 登録調査小委員会報告（2012年分の体外受精胚移植等の臨床実施成績および2014年7月における登録施設名） 日産婦誌66巻9号 2445-2481 2014
2 httpplazauminacjp~jsog-art2012datapdf
新鮮胚移植
凍結融解胚移植
[年]
新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移（絹谷産婦人科）
周期数
～201412 プロゲステロン自家製剤 ～20151Lutinus
96
166 164196 208
237196
231 223 207245
221250 263
237
2850 66
10173
108 116157
234
319374
456
603
678
790
132
200 211260 266
289265
306334
366
416
471527
614583
0
100
200
300
400
500
600
700
800
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
周期数
採卵
背景日産婦学会からの移植胚数に関する会告胚盤胞培養技術の進歩胚凍結技術の進歩
プロゲステロン自家製剤（200 mg個）（絹谷産婦人科）
組成
1ポリエチレングリコール 6000
2マクロゴール 400
3プロゲステロン
98 g
145 ml
6075 g
調整法
1 ポリエチレングリコール 98 gをビーカーに入れ湯せんにかけて完全に溶解する
2 プロゲステロン 6075 gとマクロゴール 145 mlをビーカーに入れて撹拌する
3 1のポリエチレングリコールに2のプロゲステロンマクロゴールを加え60-65まで加熱して混和する
4 3のビーカーにスターラーを入れホットスターラーで55-65に温度を維持しながら3 mlシリンジで座薬コンテナー1個あたり1 mlを分注する
5 室温で放置し座薬が固まればシーラーで座薬コンテナーをシールし4で保管する
丸石製薬HPより
剤形
発泡性の腟錠
速やかな崩壊 速やかな吸収 速やかな血中濃度の安定 不快感の軽減に寄与
発泡性の腟錠12) 専用アプリケータ
腟奥への挿入が容易 有効成分の吸収をサポート 挿入直後の薬剤漏出の予防 手指の挿入に比べ衛生的
専用アプリケータ34)
利便性
1 Blake EJ et al Fertil Steril 2010 94(4)1296-3012 Check JH et al Ther Clin Risk Manag 20095(4)403-73 Cicinelli E et al Am J Obstet Gynecol 2003189(1)55-84 フェリング株式会社社内資料EASE survey in US
2008
2014年9月 承認（日本）
2002年7月発売
ルティナスreg腟錠100mgの製剤コンセプト
凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充法（絹谷産婦人科）
P4濃度lt100 ngml P4濃度 ge100 ngml
ルティナス100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
E P
00
lt凍結融解胚移植(HRT周期）スケジュールgt
D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤 400 mg日②ルティナス 300 mg日
～10w
消退出血
黄体ホルモン補充法検討方法
対象20141～201510 当院にてHRT周期下凍結融解胚移植（1個移植）を行った721周期（542症例）について後方視的に検討
P4濃度lt100 ngml（61周期） P4濃度 ge100 ngml（172周期）
ルティナス 100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
消退出血
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定（233周期）
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
ルティナス400 mg群 ルティナス 300 mg群
E P D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤群 400 mg日(411周期291症例)②ルティナス群 300 mg日(310周期251症例)
患者背景～自家製剤群ルティナス 300 mg群ルティナス400 mg群～
自家製剤 ルティナス
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
投与量日
移植周期数 (n)
子宮内膜厚(mm)
BMI
135 (96) 166 (118) 110 (77) 83 (67) 99 (76) 67 (56) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
219plusmn151 205plusmn26 208plusmn22 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30202plusmn22 207plusmn38 208plusmn26
111plusmn19 112plusmn18 105plusmn18 103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19113plusmn19a 102plusmn18a 105plusmn17
400 mg 400 mg300 mg
a p=00005 (Dunnの多重比較検定)
年齢（平均plusmnSD） （320plusmn19）（370plusmn15）（418plusmn16）（319plusmn18） （321plusmn20）（370plusmn15）（420plusmn17）（370plusmn14）（417plusmn15）
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
400 mg300 mg
a p=00013 b p=00292
移植日血中E2(pgml)
移植日血中P4(ngml)
4529plusmn2618 4895plusmn2828b 5391plusmn3363 2946plusmn1586b 3370plusmn2042 4527plusmn4246
154plusmn39c d e 153plusmn43f g h 154plusmn36i j k 84plusmn21c f i 74plusmn14d g j 78plusmn26e h k
c-k plt 00001
子宮内膜厚(mm)
103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19114plusmn20a 103plusmn18a 105plusmn16
移植周期数 (n) 56 (46) 70 (56) 46 (38) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
年齢（平均plusmnSD） （318plusmn17） （370plusmn14） （419plusmn16） （321plusmn20） （370plusmn15） （420plusmn17）
BMI 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30200plusmn17 205plusmn39 209plusmn27
投与量日
患者背景～ルティナス 300 mg群ルティナス 400 mg群～
(Dunnの多重比較検定）
プロゲステロン膣剤の違いと凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
自家製剤 ルティナス 300 mg ルティナス400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
104
511
444
72
361
325
64
236
218
36
458
398
51
414
374
60
284
254
43
348
348
43
435
435
67
333
200
自家製剤 ルティナス300 mg ルティナス 400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
p c2検定
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
lt100 ngml
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
本日の講演内容
1新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期の変遷
2「 ルティナス膣錠」の特性
3当院の黄体ホルモン補充法スケジュール
4プロゲステロン自家製剤と「 ルティナス膣錠」の臨床成績の比較
5胚移植日の血中P4濃度と臨床成績
6 血中P4濃度に影響を与える因子の検討
31334 32676 34953 38575 41619 42822 44778 53873 59148
63083 67714 71422
82108
11653 13034 15887 24459
30287 35069
42171 45478
60115 73927
83770
95764
119089
55701 60360
67672 73143
83284 85859 92102
112459
127081 136094
153788
169169
202396
0
50000
100000
150000
200000
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
新鮮胚移植
凍結融解胚移植
採卵
[年]
新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移（全国）
周期数
1 平成25年度倫理委員会 登録調査小委員会報告（2012年分の体外受精胚移植等の臨床実施成績および2014年7月における登録施設名） 日産婦誌66巻9号 2445-2481 2014
2 httpplazauminacjp~jsog-art2012datapdf
新鮮胚移植
凍結融解胚移植
[年]
新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移（絹谷産婦人科）
周期数
～201412 プロゲステロン自家製剤 ～20151Lutinus
96
166 164196 208
237196
231 223 207245
221250 263
237
2850 66
10173
108 116157
234
319374
456
603
678
790
132
200 211260 266
289265
306334
366
416
471527
614583
0
100
200
300
400
500
600
700
800
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
周期数
採卵
背景日産婦学会からの移植胚数に関する会告胚盤胞培養技術の進歩胚凍結技術の進歩
プロゲステロン自家製剤（200 mg個）（絹谷産婦人科）
組成
1ポリエチレングリコール 6000
2マクロゴール 400
3プロゲステロン
98 g
145 ml
6075 g
調整法
1 ポリエチレングリコール 98 gをビーカーに入れ湯せんにかけて完全に溶解する
2 プロゲステロン 6075 gとマクロゴール 145 mlをビーカーに入れて撹拌する
3 1のポリエチレングリコールに2のプロゲステロンマクロゴールを加え60-65まで加熱して混和する
4 3のビーカーにスターラーを入れホットスターラーで55-65に温度を維持しながら3 mlシリンジで座薬コンテナー1個あたり1 mlを分注する
5 室温で放置し座薬が固まればシーラーで座薬コンテナーをシールし4で保管する
丸石製薬HPより
剤形
発泡性の腟錠
速やかな崩壊 速やかな吸収 速やかな血中濃度の安定 不快感の軽減に寄与
発泡性の腟錠12) 専用アプリケータ
腟奥への挿入が容易 有効成分の吸収をサポート 挿入直後の薬剤漏出の予防 手指の挿入に比べ衛生的
専用アプリケータ34)
利便性
1 Blake EJ et al Fertil Steril 2010 94(4)1296-3012 Check JH et al Ther Clin Risk Manag 20095(4)403-73 Cicinelli E et al Am J Obstet Gynecol 2003189(1)55-84 フェリング株式会社社内資料EASE survey in US
2008
2014年9月 承認（日本）
2002年7月発売
ルティナスreg腟錠100mgの製剤コンセプト
凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充法（絹谷産婦人科）
P4濃度lt100 ngml P4濃度 ge100 ngml
ルティナス100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
E P
00
lt凍結融解胚移植(HRT周期）スケジュールgt
D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤 400 mg日②ルティナス 300 mg日
～10w
消退出血
黄体ホルモン補充法検討方法
対象20141～201510 当院にてHRT周期下凍結融解胚移植（1個移植）を行った721周期（542症例）について後方視的に検討
P4濃度lt100 ngml（61周期） P4濃度 ge100 ngml（172周期）
ルティナス 100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
消退出血
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定（233周期）
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
ルティナス400 mg群 ルティナス 300 mg群
E P D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤群 400 mg日(411周期291症例)②ルティナス群 300 mg日(310周期251症例)
患者背景～自家製剤群ルティナス 300 mg群ルティナス400 mg群～
自家製剤 ルティナス
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
投与量日
移植周期数 (n)
子宮内膜厚(mm)
BMI
135 (96) 166 (118) 110 (77) 83 (67) 99 (76) 67 (56) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
219plusmn151 205plusmn26 208plusmn22 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30202plusmn22 207plusmn38 208plusmn26
111plusmn19 112plusmn18 105plusmn18 103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19113plusmn19a 102plusmn18a 105plusmn17
400 mg 400 mg300 mg
a p=00005 (Dunnの多重比較検定)
年齢（平均plusmnSD） （320plusmn19）（370plusmn15）（418plusmn16）（319plusmn18） （321plusmn20）（370plusmn15）（420plusmn17）（370plusmn14）（417plusmn15）
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
400 mg300 mg
a p=00013 b p=00292
移植日血中E2(pgml)
移植日血中P4(ngml)
4529plusmn2618 4895plusmn2828b 5391plusmn3363 2946plusmn1586b 3370plusmn2042 4527plusmn4246
154plusmn39c d e 153plusmn43f g h 154plusmn36i j k 84plusmn21c f i 74plusmn14d g j 78plusmn26e h k
c-k plt 00001
子宮内膜厚(mm)
103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19114plusmn20a 103plusmn18a 105plusmn16
移植周期数 (n) 56 (46) 70 (56) 46 (38) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
年齢（平均plusmnSD） （318plusmn17） （370plusmn14） （419plusmn16） （321plusmn20） （370plusmn15） （420plusmn17）
BMI 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30200plusmn17 205plusmn39 209plusmn27
投与量日
患者背景～ルティナス 300 mg群ルティナス 400 mg群～
(Dunnの多重比較検定）
プロゲステロン膣剤の違いと凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
自家製剤 ルティナス 300 mg ルティナス400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
104
511
444
72
361
325
64
236
218
36
458
398
51
414
374
60
284
254
43
348
348
43
435
435
67
333
200
自家製剤 ルティナス300 mg ルティナス 400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
p c2検定
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
lt100 ngml
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
31334 32676 34953 38575 41619 42822 44778 53873 59148
63083 67714 71422
82108
11653 13034 15887 24459
30287 35069
42171 45478
60115 73927
83770
95764
119089
55701 60360
67672 73143
83284 85859 92102
112459
127081 136094
153788
169169
202396
0
50000
100000
150000
200000
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
新鮮胚移植
凍結融解胚移植
採卵
[年]
新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移（全国）
周期数
1 平成25年度倫理委員会 登録調査小委員会報告（2012年分の体外受精胚移植等の臨床実施成績および2014年7月における登録施設名） 日産婦誌66巻9号 2445-2481 2014
2 httpplazauminacjp~jsog-art2012datapdf
新鮮胚移植
凍結融解胚移植
[年]
新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移（絹谷産婦人科）
周期数
～201412 プロゲステロン自家製剤 ～20151Lutinus
96
166 164196 208
237196
231 223 207245
221250 263
237
2850 66
10173
108 116157
234
319374
456
603
678
790
132
200 211260 266
289265
306334
366
416
471527
614583
0
100
200
300
400
500
600
700
800
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
周期数
採卵
背景日産婦学会からの移植胚数に関する会告胚盤胞培養技術の進歩胚凍結技術の進歩
プロゲステロン自家製剤（200 mg個）（絹谷産婦人科）
組成
1ポリエチレングリコール 6000
2マクロゴール 400
3プロゲステロン
98 g
145 ml
6075 g
調整法
1 ポリエチレングリコール 98 gをビーカーに入れ湯せんにかけて完全に溶解する
2 プロゲステロン 6075 gとマクロゴール 145 mlをビーカーに入れて撹拌する
3 1のポリエチレングリコールに2のプロゲステロンマクロゴールを加え60-65まで加熱して混和する
4 3のビーカーにスターラーを入れホットスターラーで55-65に温度を維持しながら3 mlシリンジで座薬コンテナー1個あたり1 mlを分注する
5 室温で放置し座薬が固まればシーラーで座薬コンテナーをシールし4で保管する
丸石製薬HPより
剤形
発泡性の腟錠
速やかな崩壊 速やかな吸収 速やかな血中濃度の安定 不快感の軽減に寄与
発泡性の腟錠12) 専用アプリケータ
腟奥への挿入が容易 有効成分の吸収をサポート 挿入直後の薬剤漏出の予防 手指の挿入に比べ衛生的
専用アプリケータ34)
利便性
1 Blake EJ et al Fertil Steril 2010 94(4)1296-3012 Check JH et al Ther Clin Risk Manag 20095(4)403-73 Cicinelli E et al Am J Obstet Gynecol 2003189(1)55-84 フェリング株式会社社内資料EASE survey in US
2008
2014年9月 承認（日本）
2002年7月発売
ルティナスreg腟錠100mgの製剤コンセプト
凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充法（絹谷産婦人科）
P4濃度lt100 ngml P4濃度 ge100 ngml
ルティナス100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
E P
00
lt凍結融解胚移植(HRT周期）スケジュールgt
D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤 400 mg日②ルティナス 300 mg日
～10w
消退出血
黄体ホルモン補充法検討方法
対象20141～201510 当院にてHRT周期下凍結融解胚移植（1個移植）を行った721周期（542症例）について後方視的に検討
P4濃度lt100 ngml（61周期） P4濃度 ge100 ngml（172周期）
ルティナス 100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
消退出血
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定（233周期）
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
ルティナス400 mg群 ルティナス 300 mg群
E P D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤群 400 mg日(411周期291症例)②ルティナス群 300 mg日(310周期251症例)
患者背景～自家製剤群ルティナス 300 mg群ルティナス400 mg群～
自家製剤 ルティナス
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
投与量日
移植周期数 (n)
子宮内膜厚(mm)
BMI
135 (96) 166 (118) 110 (77) 83 (67) 99 (76) 67 (56) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
219plusmn151 205plusmn26 208plusmn22 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30202plusmn22 207plusmn38 208plusmn26
111plusmn19 112plusmn18 105plusmn18 103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19113plusmn19a 102plusmn18a 105plusmn17
400 mg 400 mg300 mg
a p=00005 (Dunnの多重比較検定)
年齢（平均plusmnSD） （320plusmn19）（370plusmn15）（418plusmn16）（319plusmn18） （321plusmn20）（370plusmn15）（420plusmn17）（370plusmn14）（417plusmn15）
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
400 mg300 mg
a p=00013 b p=00292
移植日血中E2(pgml)
移植日血中P4(ngml)
4529plusmn2618 4895plusmn2828b 5391plusmn3363 2946plusmn1586b 3370plusmn2042 4527plusmn4246
154plusmn39c d e 153plusmn43f g h 154plusmn36i j k 84plusmn21c f i 74plusmn14d g j 78plusmn26e h k
c-k plt 00001
子宮内膜厚(mm)
103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19114plusmn20a 103plusmn18a 105plusmn16
移植周期数 (n) 56 (46) 70 (56) 46 (38) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
年齢（平均plusmnSD） （318plusmn17） （370plusmn14） （419plusmn16） （321plusmn20） （370plusmn15） （420plusmn17）
BMI 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30200plusmn17 205plusmn39 209plusmn27
投与量日
患者背景～ルティナス 300 mg群ルティナス 400 mg群～
(Dunnの多重比較検定）
プロゲステロン膣剤の違いと凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
自家製剤 ルティナス 300 mg ルティナス400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
104
511
444
72
361
325
64
236
218
36
458
398
51
414
374
60
284
254
43
348
348
43
435
435
67
333
200
自家製剤 ルティナス300 mg ルティナス 400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
p c2検定
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
lt100 ngml
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
新鮮胚移植
凍結融解胚移植
[年]
新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移（絹谷産婦人科）
周期数
～201412 プロゲステロン自家製剤 ～20151Lutinus
96
166 164196 208
237196
231 223 207245
221250 263
237
2850 66
10173
108 116157
234
319374
456
603
678
790
132
200 211260 266
289265
306334
366
416
471527
614583
0
100
200
300
400
500
600
700
800
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
周期数
採卵
背景日産婦学会からの移植胚数に関する会告胚盤胞培養技術の進歩胚凍結技術の進歩
プロゲステロン自家製剤（200 mg個）（絹谷産婦人科）
組成
1ポリエチレングリコール 6000
2マクロゴール 400
3プロゲステロン
98 g
145 ml
6075 g
調整法
1 ポリエチレングリコール 98 gをビーカーに入れ湯せんにかけて完全に溶解する
2 プロゲステロン 6075 gとマクロゴール 145 mlをビーカーに入れて撹拌する
3 1のポリエチレングリコールに2のプロゲステロンマクロゴールを加え60-65まで加熱して混和する
4 3のビーカーにスターラーを入れホットスターラーで55-65に温度を維持しながら3 mlシリンジで座薬コンテナー1個あたり1 mlを分注する
5 室温で放置し座薬が固まればシーラーで座薬コンテナーをシールし4で保管する
丸石製薬HPより
剤形
発泡性の腟錠
速やかな崩壊 速やかな吸収 速やかな血中濃度の安定 不快感の軽減に寄与
発泡性の腟錠12) 専用アプリケータ
腟奥への挿入が容易 有効成分の吸収をサポート 挿入直後の薬剤漏出の予防 手指の挿入に比べ衛生的
専用アプリケータ34)
利便性
1 Blake EJ et al Fertil Steril 2010 94(4)1296-3012 Check JH et al Ther Clin Risk Manag 20095(4)403-73 Cicinelli E et al Am J Obstet Gynecol 2003189(1)55-84 フェリング株式会社社内資料EASE survey in US
2008
2014年9月 承認（日本）
2002年7月発売
ルティナスreg腟錠100mgの製剤コンセプト
凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充法（絹谷産婦人科）
P4濃度lt100 ngml P4濃度 ge100 ngml
ルティナス100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
E P
00
lt凍結融解胚移植(HRT周期）スケジュールgt
D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤 400 mg日②ルティナス 300 mg日
～10w
消退出血
黄体ホルモン補充法検討方法
対象20141～201510 当院にてHRT周期下凍結融解胚移植（1個移植）を行った721周期（542症例）について後方視的に検討
P4濃度lt100 ngml（61周期） P4濃度 ge100 ngml（172周期）
ルティナス 100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
消退出血
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定（233周期）
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
ルティナス400 mg群 ルティナス 300 mg群
E P D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤群 400 mg日(411周期291症例)②ルティナス群 300 mg日(310周期251症例)
患者背景～自家製剤群ルティナス 300 mg群ルティナス400 mg群～
自家製剤 ルティナス
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
投与量日
移植周期数 (n)
子宮内膜厚(mm)
BMI
135 (96) 166 (118) 110 (77) 83 (67) 99 (76) 67 (56) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
219plusmn151 205plusmn26 208plusmn22 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30202plusmn22 207plusmn38 208plusmn26
111plusmn19 112plusmn18 105plusmn18 103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19113plusmn19a 102plusmn18a 105plusmn17
400 mg 400 mg300 mg
a p=00005 (Dunnの多重比較検定)
年齢（平均plusmnSD） （320plusmn19）（370plusmn15）（418plusmn16）（319plusmn18） （321plusmn20）（370plusmn15）（420plusmn17）（370plusmn14）（417plusmn15）
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
400 mg300 mg
a p=00013 b p=00292
移植日血中E2(pgml)
移植日血中P4(ngml)
4529plusmn2618 4895plusmn2828b 5391plusmn3363 2946plusmn1586b 3370plusmn2042 4527plusmn4246
154plusmn39c d e 153plusmn43f g h 154plusmn36i j k 84plusmn21c f i 74plusmn14d g j 78plusmn26e h k
c-k plt 00001
子宮内膜厚(mm)
103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19114plusmn20a 103plusmn18a 105plusmn16
移植周期数 (n) 56 (46) 70 (56) 46 (38) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
年齢（平均plusmnSD） （318plusmn17） （370plusmn14） （419plusmn16） （321plusmn20） （370plusmn15） （420plusmn17）
BMI 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30200plusmn17 205plusmn39 209plusmn27
投与量日
患者背景～ルティナス 300 mg群ルティナス 400 mg群～
(Dunnの多重比較検定）
プロゲステロン膣剤の違いと凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
自家製剤 ルティナス 300 mg ルティナス400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
104
511
444
72
361
325
64
236
218
36
458
398
51
414
374
60
284
254
43
348
348
43
435
435
67
333
200
自家製剤 ルティナス300 mg ルティナス 400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
p c2検定
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
lt100 ngml
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
プロゲステロン自家製剤（200 mg個）（絹谷産婦人科）
組成
1ポリエチレングリコール 6000
2マクロゴール 400
3プロゲステロン
98 g
145 ml
6075 g
調整法
1 ポリエチレングリコール 98 gをビーカーに入れ湯せんにかけて完全に溶解する
2 プロゲステロン 6075 gとマクロゴール 145 mlをビーカーに入れて撹拌する
3 1のポリエチレングリコールに2のプロゲステロンマクロゴールを加え60-65まで加熱して混和する
4 3のビーカーにスターラーを入れホットスターラーで55-65に温度を維持しながら3 mlシリンジで座薬コンテナー1個あたり1 mlを分注する
5 室温で放置し座薬が固まればシーラーで座薬コンテナーをシールし4で保管する
丸石製薬HPより
剤形
発泡性の腟錠
速やかな崩壊 速やかな吸収 速やかな血中濃度の安定 不快感の軽減に寄与
発泡性の腟錠12) 専用アプリケータ
腟奥への挿入が容易 有効成分の吸収をサポート 挿入直後の薬剤漏出の予防 手指の挿入に比べ衛生的
専用アプリケータ34)
利便性
1 Blake EJ et al Fertil Steril 2010 94(4)1296-3012 Check JH et al Ther Clin Risk Manag 20095(4)403-73 Cicinelli E et al Am J Obstet Gynecol 2003189(1)55-84 フェリング株式会社社内資料EASE survey in US
2008
2014年9月 承認（日本）
2002年7月発売
ルティナスreg腟錠100mgの製剤コンセプト
凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充法（絹谷産婦人科）
P4濃度lt100 ngml P4濃度 ge100 ngml
ルティナス100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
E P
00
lt凍結融解胚移植(HRT周期）スケジュールgt
D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤 400 mg日②ルティナス 300 mg日
～10w
消退出血
黄体ホルモン補充法検討方法
対象20141～201510 当院にてHRT周期下凍結融解胚移植（1個移植）を行った721周期（542症例）について後方視的に検討
P4濃度lt100 ngml（61周期） P4濃度 ge100 ngml（172周期）
ルティナス 100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
消退出血
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定（233周期）
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
ルティナス400 mg群 ルティナス 300 mg群
E P D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤群 400 mg日(411周期291症例)②ルティナス群 300 mg日(310周期251症例)
患者背景～自家製剤群ルティナス 300 mg群ルティナス400 mg群～
自家製剤 ルティナス
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
投与量日
移植周期数 (n)
子宮内膜厚(mm)
BMI
135 (96) 166 (118) 110 (77) 83 (67) 99 (76) 67 (56) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
219plusmn151 205plusmn26 208plusmn22 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30202plusmn22 207plusmn38 208plusmn26
111plusmn19 112plusmn18 105plusmn18 103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19113plusmn19a 102plusmn18a 105plusmn17
400 mg 400 mg300 mg
a p=00005 (Dunnの多重比較検定)
年齢（平均plusmnSD） （320plusmn19）（370plusmn15）（418plusmn16）（319plusmn18） （321plusmn20）（370plusmn15）（420plusmn17）（370plusmn14）（417plusmn15）
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
400 mg300 mg
a p=00013 b p=00292
移植日血中E2(pgml)
移植日血中P4(ngml)
4529plusmn2618 4895plusmn2828b 5391plusmn3363 2946plusmn1586b 3370plusmn2042 4527plusmn4246
154plusmn39c d e 153plusmn43f g h 154plusmn36i j k 84plusmn21c f i 74plusmn14d g j 78plusmn26e h k
c-k plt 00001
子宮内膜厚(mm)
103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19114plusmn20a 103plusmn18a 105plusmn16
移植周期数 (n) 56 (46) 70 (56) 46 (38) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
年齢（平均plusmnSD） （318plusmn17） （370plusmn14） （419plusmn16） （321plusmn20） （370plusmn15） （420plusmn17）
BMI 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30200plusmn17 205plusmn39 209plusmn27
投与量日
患者背景～ルティナス 300 mg群ルティナス 400 mg群～
(Dunnの多重比較検定）
プロゲステロン膣剤の違いと凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
自家製剤 ルティナス 300 mg ルティナス400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
104
511
444
72
361
325
64
236
218
36
458
398
51
414
374
60
284
254
43
348
348
43
435
435
67
333
200
自家製剤 ルティナス300 mg ルティナス 400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
p c2検定
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
lt100 ngml
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
剤形
発泡性の腟錠
速やかな崩壊 速やかな吸収 速やかな血中濃度の安定 不快感の軽減に寄与
発泡性の腟錠12) 専用アプリケータ
腟奥への挿入が容易 有効成分の吸収をサポート 挿入直後の薬剤漏出の予防 手指の挿入に比べ衛生的
専用アプリケータ34)
利便性
1 Blake EJ et al Fertil Steril 2010 94(4)1296-3012 Check JH et al Ther Clin Risk Manag 20095(4)403-73 Cicinelli E et al Am J Obstet Gynecol 2003189(1)55-84 フェリング株式会社社内資料EASE survey in US
2008
2014年9月 承認（日本）
2002年7月発売
ルティナスreg腟錠100mgの製剤コンセプト
凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充法（絹谷産婦人科）
P4濃度lt100 ngml P4濃度 ge100 ngml
ルティナス100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
E P
00
lt凍結融解胚移植(HRT周期）スケジュールgt
D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤 400 mg日②ルティナス 300 mg日
～10w
消退出血
黄体ホルモン補充法検討方法
対象20141～201510 当院にてHRT周期下凍結融解胚移植（1個移植）を行った721周期（542症例）について後方視的に検討
P4濃度lt100 ngml（61周期） P4濃度 ge100 ngml（172周期）
ルティナス 100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
消退出血
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定（233周期）
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
ルティナス400 mg群 ルティナス 300 mg群
E P D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤群 400 mg日(411周期291症例)②ルティナス群 300 mg日(310周期251症例)
患者背景～自家製剤群ルティナス 300 mg群ルティナス400 mg群～
自家製剤 ルティナス
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
投与量日
移植周期数 (n)
子宮内膜厚(mm)
BMI
135 (96) 166 (118) 110 (77) 83 (67) 99 (76) 67 (56) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
219plusmn151 205plusmn26 208plusmn22 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30202plusmn22 207plusmn38 208plusmn26
111plusmn19 112plusmn18 105plusmn18 103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19113plusmn19a 102plusmn18a 105plusmn17
400 mg 400 mg300 mg
a p=00005 (Dunnの多重比較検定)
年齢（平均plusmnSD） （320plusmn19）（370plusmn15）（418plusmn16）（319plusmn18） （321plusmn20）（370plusmn15）（420plusmn17）（370plusmn14）（417plusmn15）
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
400 mg300 mg
a p=00013 b p=00292
移植日血中E2(pgml)
移植日血中P4(ngml)
4529plusmn2618 4895plusmn2828b 5391plusmn3363 2946plusmn1586b 3370plusmn2042 4527plusmn4246
154plusmn39c d e 153plusmn43f g h 154plusmn36i j k 84plusmn21c f i 74plusmn14d g j 78plusmn26e h k
c-k plt 00001
子宮内膜厚(mm)
103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19114plusmn20a 103plusmn18a 105plusmn16
移植周期数 (n) 56 (46) 70 (56) 46 (38) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
年齢（平均plusmnSD） （318plusmn17） （370plusmn14） （419plusmn16） （321plusmn20） （370plusmn15） （420plusmn17）
BMI 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30200plusmn17 205plusmn39 209plusmn27
投与量日
患者背景～ルティナス 300 mg群ルティナス 400 mg群～
(Dunnの多重比較検定）
プロゲステロン膣剤の違いと凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
自家製剤 ルティナス 300 mg ルティナス400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
104
511
444
72
361
325
64
236
218
36
458
398
51
414
374
60
284
254
43
348
348
43
435
435
67
333
200
自家製剤 ルティナス300 mg ルティナス 400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
p c2検定
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
lt100 ngml
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充法（絹谷産婦人科）
P4濃度lt100 ngml P4濃度 ge100 ngml
ルティナス100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
E P
00
lt凍結融解胚移植(HRT周期）スケジュールgt
D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤 400 mg日②ルティナス 300 mg日
～10w
消退出血
黄体ホルモン補充法検討方法
対象20141～201510 当院にてHRT周期下凍結融解胚移植（1個移植）を行った721周期（542症例）について後方視的に検討
P4濃度lt100 ngml（61周期） P4濃度 ge100 ngml（172周期）
ルティナス 100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
消退出血
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定（233周期）
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
ルティナス400 mg群 ルティナス 300 mg群
E P D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤群 400 mg日(411周期291症例)②ルティナス群 300 mg日(310周期251症例)
患者背景～自家製剤群ルティナス 300 mg群ルティナス400 mg群～
自家製剤 ルティナス
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
投与量日
移植周期数 (n)
子宮内膜厚(mm)
BMI
135 (96) 166 (118) 110 (77) 83 (67) 99 (76) 67 (56) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
219plusmn151 205plusmn26 208plusmn22 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30202plusmn22 207plusmn38 208plusmn26
111plusmn19 112plusmn18 105plusmn18 103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19113plusmn19a 102plusmn18a 105plusmn17
400 mg 400 mg300 mg
a p=00005 (Dunnの多重比較検定)
年齢（平均plusmnSD） （320plusmn19）（370plusmn15）（418plusmn16）（319plusmn18） （321plusmn20）（370plusmn15）（420plusmn17）（370plusmn14）（417plusmn15）
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
400 mg300 mg
a p=00013 b p=00292
移植日血中E2(pgml)
移植日血中P4(ngml)
4529plusmn2618 4895plusmn2828b 5391plusmn3363 2946plusmn1586b 3370plusmn2042 4527plusmn4246
154plusmn39c d e 153plusmn43f g h 154plusmn36i j k 84plusmn21c f i 74plusmn14d g j 78plusmn26e h k
c-k plt 00001
子宮内膜厚(mm)
103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19114plusmn20a 103plusmn18a 105plusmn16
移植周期数 (n) 56 (46) 70 (56) 46 (38) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
年齢（平均plusmnSD） （318plusmn17） （370plusmn14） （419plusmn16） （321plusmn20） （370plusmn15） （420plusmn17）
BMI 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30200plusmn17 205plusmn39 209plusmn27
投与量日
患者背景～ルティナス 300 mg群ルティナス 400 mg群～
(Dunnの多重比較検定）
プロゲステロン膣剤の違いと凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
自家製剤 ルティナス 300 mg ルティナス400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
104
511
444
72
361
325
64
236
218
36
458
398
51
414
374
60
284
254
43
348
348
43
435
435
67
333
200
自家製剤 ルティナス300 mg ルティナス 400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
p c2検定
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
lt100 ngml
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
黄体ホルモン補充法検討方法
対象20141～201510 当院にてHRT周期下凍結融解胚移植（1個移植）を行った721周期（542症例）について後方視的に検討
P4濃度lt100 ngml（61周期） P4濃度 ge100 ngml（172周期）
ルティナス 100 mg日追加補充 ルティナス追加補充なし
消退出血
GnRHアゴニスト プロゲステロン補充
妊娠判定
ピル（プラノバール）
エストロゲン補充
エストラーナ貼付開始
融解胚移植（D2D3またはD5）血中P4濃度測定
②ルティナス群血中P4濃度測定（233周期）
①自家製剤群血中P4濃度測定せず400 mg日投与継続
ルティナス400 mg群 ルティナス 300 mg群
E P D2D3 D5 4w2d
プロゲステロン膣錠開始子宮内膜厚測定①自家製剤群 400 mg日(411周期291症例)②ルティナス群 300 mg日(310周期251症例)
患者背景～自家製剤群ルティナス 300 mg群ルティナス400 mg群～
自家製剤 ルティナス
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
投与量日
移植周期数 (n)
子宮内膜厚(mm)
BMI
135 (96) 166 (118) 110 (77) 83 (67) 99 (76) 67 (56) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
219plusmn151 205plusmn26 208plusmn22 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30202plusmn22 207plusmn38 208plusmn26
111plusmn19 112plusmn18 105plusmn18 103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19113plusmn19a 102plusmn18a 105plusmn17
400 mg 400 mg300 mg
a p=00005 (Dunnの多重比較検定)
年齢（平均plusmnSD） （320plusmn19）（370plusmn15）（418plusmn16）（319plusmn18） （321plusmn20）（370plusmn15）（420plusmn17）（370plusmn14）（417plusmn15）
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
400 mg300 mg
a p=00013 b p=00292
移植日血中E2(pgml)
移植日血中P4(ngml)
4529plusmn2618 4895plusmn2828b 5391plusmn3363 2946plusmn1586b 3370plusmn2042 4527plusmn4246
154plusmn39c d e 153plusmn43f g h 154plusmn36i j k 84plusmn21c f i 74plusmn14d g j 78plusmn26e h k
c-k plt 00001
子宮内膜厚(mm)
103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19114plusmn20a 103plusmn18a 105plusmn16
移植周期数 (n) 56 (46) 70 (56) 46 (38) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
年齢（平均plusmnSD） （318plusmn17） （370plusmn14） （419plusmn16） （321plusmn20） （370plusmn15） （420plusmn17）
BMI 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30200plusmn17 205plusmn39 209plusmn27
投与量日
患者背景～ルティナス 300 mg群ルティナス 400 mg群～
(Dunnの多重比較検定）
プロゲステロン膣剤の違いと凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
自家製剤 ルティナス 300 mg ルティナス400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
104
511
444
72
361
325
64
236
218
36
458
398
51
414
374
60
284
254
43
348
348
43
435
435
67
333
200
自家製剤 ルティナス300 mg ルティナス 400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
p c2検定
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
lt100 ngml
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
患者背景～自家製剤群ルティナス 300 mg群ルティナス400 mg群～
自家製剤 ルティナス
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
投与量日
移植周期数 (n)
子宮内膜厚(mm)
BMI
135 (96) 166 (118) 110 (77) 83 (67) 99 (76) 67 (56) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
219plusmn151 205plusmn26 208plusmn22 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30202plusmn22 207plusmn38 208plusmn26
111plusmn19 112plusmn18 105plusmn18 103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19113plusmn19a 102plusmn18a 105plusmn17
400 mg 400 mg300 mg
a p=00005 (Dunnの多重比較検定)
年齢（平均plusmnSD） （320plusmn19）（370plusmn15）（418plusmn16）（319plusmn18） （321plusmn20）（370plusmn15）（420plusmn17）（370plusmn14）（417plusmn15）
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
400 mg300 mg
a p=00013 b p=00292
移植日血中E2(pgml)
移植日血中P4(ngml)
4529plusmn2618 4895plusmn2828b 5391plusmn3363 2946plusmn1586b 3370plusmn2042 4527plusmn4246
154plusmn39c d e 153plusmn43f g h 154plusmn36i j k 84plusmn21c f i 74plusmn14d g j 78plusmn26e h k
c-k plt 00001
子宮内膜厚(mm)
103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19114plusmn20a 103plusmn18a 105plusmn16
移植周期数 (n) 56 (46) 70 (56) 46 (38) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
年齢（平均plusmnSD） （318plusmn17） （370plusmn14） （419plusmn16） （321plusmn20） （370plusmn15） （420plusmn17）
BMI 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30200plusmn17 205plusmn39 209plusmn27
投与量日
患者背景～ルティナス 300 mg群ルティナス 400 mg群～
(Dunnの多重比較検定）
プロゲステロン膣剤の違いと凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
自家製剤 ルティナス 300 mg ルティナス400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
104
511
444
72
361
325
64
236
218
36
458
398
51
414
374
60
284
254
43
348
348
43
435
435
67
333
200
自家製剤 ルティナス300 mg ルティナス 400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
p c2検定
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
lt100 ngml
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
400 mg300 mg
a p=00013 b p=00292
移植日血中E2(pgml)
移植日血中P4(ngml)
4529plusmn2618 4895plusmn2828b 5391plusmn3363 2946plusmn1586b 3370plusmn2042 4527plusmn4246
154plusmn39c d e 153plusmn43f g h 154plusmn36i j k 84plusmn21c f i 74plusmn14d g j 78plusmn26e h k
c-k plt 00001
子宮内膜厚(mm)
103plusmn15 104plusmn17 105plusmn19114plusmn20a 103plusmn18a 105plusmn16
移植周期数 (n) 56 (46) 70 (56) 46 (38) 23 (20) 23 (19) 15 (13)
年齢（平均plusmnSD） （318plusmn17） （370plusmn14） （419plusmn16） （321plusmn20） （370plusmn15） （420plusmn17）
BMI 208plusmn24 219plusmn36 208plusmn30200plusmn17 205plusmn39 209plusmn27
投与量日
患者背景～ルティナス 300 mg群ルティナス 400 mg群～
(Dunnの多重比較検定）
プロゲステロン膣剤の違いと凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
自家製剤 ルティナス 300 mg ルティナス400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
104
511
444
72
361
325
64
236
218
36
458
398
51
414
374
60
284
254
43
348
348
43
435
435
67
333
200
自家製剤 ルティナス300 mg ルティナス 400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
p c2検定
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
lt100 ngml
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
プロゲステロン膣剤の違いと凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
自家製剤 ルティナス 300 mg ルティナス400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
104
511
444
72
361
325
64
236
218
36
458
398
51
414
374
60
284
254
43
348
348
43
435
435
67
333
200
自家製剤 ルティナス300 mg ルティナス 400 mg
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
p c2検定
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
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化学的妊娠 ()
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胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
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20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
血中P4濃度と凍結融解胚移植の成績
00
100
200
300
400
500化学的妊娠
臨床的妊娠
胎児心拍 (+)
妊娠胎児心拍率
()
ge100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40
lt100 ngml
化学的妊娠 ()
臨床的妊娠 ()
胎児心拍 ()
ge100 ngml lt100 ngml
le34 35-39 ge40 le34 35-39 ge40年齢p
ns
ns
ns
45
364
364
42
417
417
133
333
267
53
474
404
72
435
406
43
261
239
血中P4濃度
p c2検定
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
妊娠有無別の血中P4濃度の分布
255 3023
423 2871
妊娠なし（127周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（92周期）
最低値平均plusmnSD（中央値）
133plusmn49（129）
134plusmn47（128）
524 2365化学的妊娠（14周期） 149plusmn57（160）
p ns (Kruskal-Wallis検定）
血中
P4濃
度(n
gm
l)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
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136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
血中P4濃度と妊娠の有無
153plusmn39 (93) 177plusmn39 (10) 153plusmn38 (69)
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
76plusmn17 (34) 78plusmn18 (4) 78plusmn14 (23)
p
ns
ns
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（周期数）[中央値]
ge100 ngml
lt100 ngml[148] [181] [144]
[81] [84] [80]
血中P4濃度 lt100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
血中P4濃度 ge100 ngml
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃度
(ng
ml)
00
100
200
300
p Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
血中P4濃度と妊娠の有無（良好胚盤胞移植周期(83周期)臨床的妊娠率506）
647 2871
542 2272
妊娠なし（34周期）
最高値
血中P4濃度 (ngml)
臨床的妊娠周期（42周期）
最低値平均plusmnSD (中央値)
144plusmn41（146）
133plusmn46（126）
524 2132化学的妊娠（7周期） 131plusmn61（104）
100
200
300
妊娠なし 化学的妊娠 臨床的妊娠
血中
P4濃
度(n
gm
l)
p ns (Kruskal-Wallis検定）
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
小活１
1プロゲステロン自家製剤とルティナス膣錠 (300 mg または400 mg日）で
は臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に有意な差は認められなかった
2胚移植日の血中P4濃度（lt100 ngmlとge 100 ngml）の違いによる臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に差は認められなかった
3妊娠の有無と胚移植日の血中P4濃度の分布に関連性は認められなかった
4 良好胚盤胞移植周期に限定しても胚移植日の血中P4濃度と臨床成績（化学的妊娠率臨床的妊娠率胎児心拍率）に関連性は認められなかった
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
血中P4濃度と年齢
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
血中
P4濃
度(n
gm
l)
年齢（歳）
血中P4濃度 ge100 ngml
154plusmn38 (57) 154plusmn43 (69) 156plusmn34 (46)
81plusmn16 (22) 74plusmn14 (24) 74plusmn19 (15)
ge100 ngml
lt100 ngml
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）[中央値]
p
ns
ns
le34 35-39 ge40年齢
366plusmn42
363plusmn40
p
ns
血中P4濃度
[148] [142] [156]
[87] [79] [78]
血中
P4濃度
(ng
ml)
臨床的妊娠周期年齢（歳）
血中P4濃度 lt100 ngml
00
50
100
150
200
250
300
350
25 35 45 55
Mann-Whitney検定 Kruskal-Wallis検定
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
血中P4濃度に影響を及ぼす因子（D2D3D5移植）～多重回帰分析～
係数 標準誤差 t p
切片 1270 466 273 001
BMI -020 012 -165 010
子宮内膜厚 029 018 161 011
移植日までのルティナス総投与量 000 000 146 015
良好胚不良胚 -098 075 -130 019
原発性不妊続発性不妊 -061 064 -096 034
年齢 007 008 081 042
不妊原因（男性不明排卵卵管高齢)
-016 030 -055 059
回帰統計
重相関 R 022
重決定 R2 005
補正 R2 002
標準誤差 482
観測数 233
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
血中P4濃度とルティナス総投与量
900(D2ET)
1200(D3ET)
1800(D5ET)
00
100
200
300
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス総投与量 (mg)
胚盤胞移植分割期胚移植
p=007 (Dunnの多重比較検定）
118plusmn49 (114)
140plusmn53 (137)
136plusmn44 (131)
血中P4濃度 (ngml) （平均plusmnSD）（中央値）
ns
900 (42) 1200 (74) 1800 (117)ルティナス総投与量 (mg) (周期数)
p
p Kruskal-Wallis検定
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス投与時間と血中P4濃度の推移（単日投与 ルティナス 100 mg x 3回日）
0
5
10
15
20
25
血中プロゲステロン
(ng
ml)
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
血中P濃度(meanplusmnSEM)
Cmax ngmL 198 plusmn 29
Tmax h 173 plusmn 30
AUC (0ndash24)
ngbullhmL 284 plusmn 58
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
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0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（5日目）
0
5
10
15
20
25
0 2 4 8 12 16 24 36 48 [時間]
血中プロゲステロン
(ng
ml)
30
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス100 mg
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
5
10
15
20
25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
ルティナス連日投与と血中P4濃度の推移（ルティナス100 mgｘ3回日）
Blake EJ et al Fertil Steril 94 (4) 1296-301 2010より抜粋
1日目 2日目 3日目 4日目 5日目
0
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25血中プロゲステロン
(ng
ml)
base
血中P4濃度は投与初回から24-32時間で定常状態に達する
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
D2 ETD3 ETD5 ET
350
300
250
200
150
100
50
0000 10 20 30 40 50 60 70 80 90
血中
P4濃
度(n
gm
l)
ルティナス最終投与～採血時間（時間）
移植日（周期数）
D2 (24)
D3 (48)
D5 (91)
128plusmn43 (134)
123plusmn45 (112)
143plusmn48 (141)
血中P4濃度 (ngml)平均plusmnSD (中央値)
p=004 (Dunnの多重比較検定）
移植日別の血中P4濃度とホルモン測定時間（ルティナス最終投与から採血までの経過時間）
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
小活２
１血中P4濃度に有意に影響を及ぼす患者因子を確認することはできなかったが子宮内膜厚BMI胚移植日までのルティナス総投与量が影響を及ぼす可能性がある
２ルティナス投与期間が短いと長い場合と比較して血中P4濃度は低値となる傾向があり ルティナス最終投与からの時間の影響を受けやすい可能性がある
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
結論
1ルティナス膣錠による黄体ホルモン補充によりプロゲステロン自家製剤と同様の臨床成績が得られる
2ルティナス膣錠で黄体ホルモン補充を行う場合の血中P4濃度は一般的な黄体機能不全の基準である100 ngmlよりもかなり低い閾値で臨床成績との関連が考えられる
3ルティナス膣錠投与期間と最終投与時間を考慮して血中P4濃度の測定あるいは判断を行う必要がある
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
今回の検討での疑問点
Q-1 血中P4濃度が個々で大きく異なるのはなぜか
Q-2 血中P4濃度を測定する意味はあるのか
他に黄体ホルモン補充の効果を判断するよい指標はあるか
Q-3 妊娠する(胚を受容する)ために必要な最低血中P4濃度（閾値）はあるか
あればそれはいくつなのか
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
薬物動態の基本
27
経口
筋肉注射
直腸
胃小腸で吸収
肝臓で代謝
毛細血管（静脈）で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
標的臓器（子宮内膜）へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度は比例
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
子宮初回通過効果で静脈から動脈へ物質が移動し内膜へ
経腟投与rarr子宮内膜へ直接移行する４つのルート
28
標的臓器（子宮内膜）へ
経腟投与組織越しに子宮内膜へ
子宮頸管から子宮内膜へ
静脈リンパ管で吸収
大静脈系から心臓へ還流全身循環へ
末梢血中濃度
末梢血中濃度の割に局所濃度が高くなるという特徴
Cicinelli E1 de Ziegler D Hum Reprod Update1999 Jul-Aug5(4)365-72
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度
投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度
29
Gynecol Endocrinol 2004 May18(5)240-3Ficicioglu
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
子宮内膜組織内濃度
血中P4濃度