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有機分子触媒を用いる 新規抗インフルエンザ薬合成中間体

の効率的不斉合成法の開発

　　　　　　室蘭工業大学

大学院工学研究科 環境創生工学系専攻

　　　　教授 中野 博人

　

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医薬品の素材

医薬品 天然資源

　　　　　　合成品 　（人工的に作られた医薬品）

天然資源 からの半合成品

バイオテクノロジー インターフェロン：動物体内タンパク質

半合成ペニシリン

合成医薬品：７０％，天然医薬品３０％

多くの医薬品

（植物の葉や根 　などから）

（抗ガン剤）

タミフルなど （抗インフルエンザ薬）

（抗生物質：抗菌剤） タキソールなど

（ウイルス性肝炎，抗ガン剤：遺伝子操作で細菌，培養細胞より）

ー研究背景ー

3

830 品目

そのうち，合成医薬品 603品目-約73％ を占める

そのうち，鏡像異性体を持つ医薬品

330 品目

世界で新しく上市された医薬品 (1983~2003年)

-互いに重ならない-

(光学活性医薬品) 　 ２００６~２００９年： 　 光学活性医薬品! - 約５０％ - ! 合成品に占める割合 (月刊ファインケミカルより) 「薬害を防ぐ!!」

（研究背景）

4

鏡像異性体 (エナンチオマー）

鏡

実像 鏡像

有機化合物では炭素 C に「異なる ４ 個の置換基」が結合すると

左手 右手

互いに重ね合わせることができない

　光学活性医薬品とは？

光学活性 光学活性

＊光学活性医薬品：鏡像異性体の一方だけの医薬品

（研究背景）

5

HNC N

O

OO

OH

����

NHCN

O

O O

OH

鏡

����

��������

CH

C

CHHCCH3

CH3H

H3C

O

OHC

H

C

CH H

CCH3

H3CH

CH3

O

OH

鏡

��������

（研究背景）

“生体のタンパク質と相互作用すると”

CH

C

CHHCCH3

CH3H

H3C

O

OH

�������

解熱鎮痛薬

不斉炭素

HNC N

O

OO

O

������

催眠薬����� �����

H

不斉炭素

サリドマイド事件

鏡像異性体をもつ医薬品 （光学活性医薬品）

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サリドマイド事件後

米国食品医薬品局（ＦDA）からの指針

鏡像異性体をもつ医薬品は，鏡像的に純粋にして市販すること，もしラセミ体で市販するならば不要の鏡像異性体が無害であることを証明すること。

純粋な鏡像異性体を得るための手法の開発が重要

★ 合成法の開発

(鏡像異性体の一方だけを得る方法：不斉合成法 ）

★ 分離法の開発

(鏡像異性体を分離する方法)

（研究背景）

7

“触媒的不斉合成法”�

“極微量の不斉触媒”を用いることにより 無限の光学活性化合物を得ることのできる手法

鏡像異性体を 持たない基質

　不斉触媒 　　 キラル分子 （鏡像異性体の一方）

高い光学純度で “一方のキラル分子だけ” を得るには 不斉触媒の開発が重要!!

基質

不斉触媒 (少量)

基質ー不斉触媒 　　複合体

基質-試薬：キラル分子

試薬

有機化学反応

（研究背景）

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　　　　　　　　　　　ー欠点ー

　　　 ・ 金属触媒が高価

　 ・ 残存する金属の除去が容易ではない

　　　 ・ 天然資源の枯渇：レアメタル

これらに替わる “有機分子触媒” が注目されている

現在の光学活性医薬品の製造は “有機金属触媒” が主流

ー従来技術とその問題点ー

工業生産レベルでの実用性に乏しい

しかし

（研究背景）

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ー利点ー

(1) 空気や水の存在下でも反応が容易

(2) 有機金属触媒に比べて，安価

(3) 低毒性で環境負荷が小さい

(4) 生体触媒や有機金属触媒に比べ

化学的に安定

(5) 触媒の回収，再利用が簡便

(6) レアメタルの不足，高騰を解決できる

“地球にやさしい環境調和型触媒”

ー新技術の特徴ー “有機分子触媒”：有機化合物だけで触媒機能を示す 　

（新技術）

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タンパク質酵素

薬物

タンパク質は，薬物に水素結合や共有結合で結合し，その構造を変換したり，薬理活性を発現させる光学活性高分子触媒である

薬物

構造変換　 された薬物 or 薬効発現

取り 込み

どのような有機分子触媒を開発すればよいか？

（新技術）

タンパク質の 触媒作用で

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（新技術）

　 生体内で触媒作用を示すタンパク質酵素を 化学合成の有機分子触媒として使用できないか？

生体のタンパク質は 高分子酵素 であるため取り扱いが容易ではない。

　タンパク質酵素を構成する アミノ酸 はどうか？

“タンパク質の働きは個々のアミノ酸の機能 に依存する”

この機能を “有機分子触媒” として化学合成に活用する!!

しかし

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★ 自然界には約500種類のアミノ酸が発見されている （私たちのカラダのタンパク質を構成しているのは20種類）

自然界はアミノ酸の宝庫　

使用の利点 ★ 低分子 ★ 取り扱いやすい ★ 修飾しやすい ★ 大量に入手しやすい

“アミノ酸関連不斉有機触媒” 　　　　　を開発する

誘導

（新技術）

“どのような有機分子触媒を開発すればよいのか”

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アミノ酸 アミン有機分子触媒

H2N OH

X PhPh

• CF3CO2H

様々な置換基

COOHH2N

X

（新技術）

独自に開発した触媒

（特願：2009-220395）

容易に誘導 される

アミノ酸関連有機分子触媒の合成

水素結合部位

共有結合部位

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タミフル

　　

N

CO2R1

H

O

chiral Isoquinuclidines

O

NR1O2C

HR2

R2

+

Ibogaine

NH

NMeO

Oseltamivir

ONHCOCH3

NH2

COOEt

抗インフルエンザ薬

抗アルコール中毒活性NH

N

MeOOC HO

N

N

H

OHOAcMeO

COOMeR

R=Me : VinblastineR=CHO : Vincristine抗ガン薬

NH

MeOOC O

HH

OMe

Reserpine

NHMeO

O

OMeOMe

MeO抗高血圧薬

A : 1,2-ジヒドロピリジン類 B : アクロレイン類

A B 光学活性 イソキヌクリジン

アミン有機分子触媒の適応範囲

様々な医薬品関連化合物に 　 　　　　誘導可能

（新技術）

H2N OH

PhPh

• CF3CO2H 適用

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　　　効率的に低コストの社会ニーズを充たすに必要な 光学活性タミフル類縁体 の量産技術の開発が必要不可欠

最近，第一選択薬 タミフル に対する 耐性ウイルス が確認!!

新型インフルエンザ が世界的に大流行

　　　　耐性菌が世界的に猛威をふるうことが危惧される

耐性ウイルスに有効な新しい薬の開発が最重要研究課題の一つ

社会生活や経済に大きな影響

タミフル類縁化合物は 光学活性体

（新技術）

ー抗インフルエンザ薬合成中間体合成への応用ー

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★ この反応に “有機分子触媒” を使用した例は?

MacMillan 触媒 を使用した１例 のみ (Fukuyama等，Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5734)

　　　　　　　　　　　　　　　問題点：

　 ・ 化学収率は低い

・ 反応系中にポリマーの生成も伴うことから，

生成物の分離が容易ではない

　 ・ 触媒が高価

ータミフル類縁体製造における従来技術の問題点ー

★ “有機金属触媒”を使用した例：数例あり 　　　　・金属触媒が高価・残存する金属の除去の困難さ

　　　　 ・天然資源の枯渇：レアメタル

（新技術）

● 上記欠点を克服した新技術の実用化の可能性は高い!!

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B C

A

触媒 B or C

触媒

A

H22, 23年度A-STEP FSタイプ B : H. Nakano 等，Chemical Comunications, 2010, 46,4827. C : H. Nakano 等，Tetrahedron Lett., 2011, 52, 4745. .

V. H. Rawal 等, Tetrahedron, 2002, 58, 8299. 　 アミノ酸関連有機分子触媒

ー従来の金属触媒との比較ー

★新技術の利点：高収率，高光学純度, 金属の混入なし

金属触媒

( H. Nakano等，収率：76%, 光学純度：97％ ee )

O

NRO2C

H

X

NCO2R CHO

+

光学活性イソキヌクリ ジン

��収率： 98% 光学純度： 99% ee

R: PhR: CH2Ph

X: HX: CO2Me

X

CH3CN-H2OHN O

PhPh

Ph• CF3CO2H

H2N OH

PhPh

• CF3CO2H

　 　 収率： 85%光学純度： >99% eeB:

C:

O

NPhO2C

NNCO2Ph

+

光学活性イソキヌクリ ジン

収率： 98%, 光学純度85% eeA:

N O

OO

acetoneO

ON

N

OCr

O

t-Bu

t-Bu

t-Bu

t-Bu

+ BF4－

Cr-BINAM catalyst

（新技術）

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触媒 A

特願：2009-220395

H. Nakano 等，Tetrahedron Lett., 2011, 52, 4745.

Fukuyama 等，Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5734.

　 ー新技術の特徴・従来技術との比較ー （新技術）

A

H22年度!A-STEP!FSタイプ

H25年度!A-STEP!FSタイプ

触媒 A

B

触媒 B

80~98%!97~99% ee

90%!98% ee

28%!99% ee

HNN

• HClMe

MacMillan catalyst

NCO2Bn O

N

CHO

BnO2C

+

　　 光学活性 イソキヌクリジン

H

CH3CN-H2O

Bn

H. Nakano 等，J. Org. Chem., 2014, in press.

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ー実用化に向けた課題ー

　　　　アミン有機分子触媒開発の今後の検討課題

　　　　　　　　　　　１．使用スケール

　　　　　　　　　　　２．反応スケール

　　　　　　　　　　　３．基質適応性

　　　　　　　　　　　４．反応適応性

　　 ★ 未解決の技術については、企業と共同 で克服できると考えている。

（新技術）

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H2N OH

X PhPh

• CF3CO2H

･ 光学活性イソキヌクリジン誘導体の製造　　

･ 他の光学活性合成中間体の製造

･ 様々なアミノ酸関連化合物の製造

　　

「アミン有機分子触媒」 を用いて

（新技術）

　 　

ー我々が提供可能な技術ー

O

NRO2C

H

X

X 「光学活性イソキヌクリジン誘導体」 を用いて ･ タミフル･リレンザ誘導体の製造

･ エボラウイルスなど他のウイルス薬製造

･ 他の医薬関連化合物の製造

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１．新しい抗インフルエンザ薬の 　　化学合成への利用 ２．他の医薬関連化合物の

　　化学合成への利用

３．アミノ酸含有化粧品開発への 利用 ４．健康食品開発への利用 ５．動物飼料開発への利用 　　

　本技術の特徴は、 「様々な光学活性有機化合物を効率的に製造可能」 　であることから、右記の用　　 　途が期待される。

ー想定される用途ー

ー想定される業界ー 　 １．医薬品、農薬メーカー

　 ２．試薬などの化成品メーカー

　 ３．健康食品メーカー

利用者・対象としては、右記の 関連企業や研究所などが挙げ られる。

（新技術）

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ー企業への期待ー

　　　　　　　　企業と下記の共同研究を希望

　　 • 抗インフルエンザ薬をはじめとする

　　　　　　抗ウイルス薬の開発

• 他の医薬関連化合物の開発

• 化粧品関連化合物の開発

　　 　• 健康食品の開発

有用有機化合物を開発中の企業、この分野への展開を

考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。

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ー本技術に関する知的財産権ー

•  発明の名称 ：　新規アミノアルコール誘導体塩，アミノアルコール誘導体塩構造をする不斉分子触媒及び該不斉分子触媒を用いた光学活性化合物製造方法

•  出願番号： 特願2009-220395 •  出願人： 　室蘭工業大学、東北大学 •  発明者： 　中野博人、權 垠相、竹下光弘、松山春男

ー産学連携の経歴ー

2004-2008　 製薬会社と共同研究実施（抗ガン剤，抗血小板薬）

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お問い合わせ先

室蘭工業大学地域共同研究開発センター�

　　センター長･特任教授　鴨田 秀一�

�

ＴＥＬ�0143‐46 ‐ 5860�

ＦＡＸ�0143‐46 ‐ 5879�

e-mail�kamota＠mmm.muroran-it.ａｃ.ｊｐ�