日本語版 vol.4 no.9 october 2016 - the movement disorder society · 2016-12-27 ·...

日本語版 Vol.4 No.9 October 2016

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監　　修

編集委員（五十音順）

水野　美邦順天堂大学名誉教授

宇川　義一福島県立医科大学医学部神経内科学講座教授

梶　　龍兒徳島大学医学部臨床神経科学分野教授近藤　智善医療法人社団友志会

リハビリテーション花の舎病院院長髙橋　良輔京都大学医学研究科臨床神経学教授

坪井　義夫福岡大学医学部神経内科学教室教授野元　正弘愛媛大学大学院医学系研究科

薬物療法・神経内科教授服部　信孝順天堂大学医学部神経学講座教授望月　秀樹大阪大学大学院医学系研究科神経内科学教授山本　光利高松神経内科クリニック

Highlights from the Official Journal of the Movement Disorder Society

日本語版　Vol.4 No.9 October 2016

Contents

■ドパミン不足によらないパーキンソニズム患者サブタイプにおける非運動症状の進行 2

■パーキンソン病における認知症ではミトコンドリア複合体 I欠乏の増強がみられる 4

■パーキンソン病における神経細胞のインフラマソームのCdk5 依存性活性化 6

■本態性振戦におけるプルキンエ細胞喪失：ランダムサンプリング法による細胞の定量と隣接細胞間距離解析（nearest neighbor analysis） 8

■抗精神病薬誘発性パーキンソニズム：臨床病理学的研究 10

■Movement Disorders Table of Contents 11

Movement Disorders日本語版についてMovement Disorders 日本語版は，International Parkinson and Movement Disorder Society の公式英文誌 Movement Disorders 掲

載論文より，日本語版編集委員が特に興味深い論文を選定し，日本語翻訳版としてご紹介する刊行物です。

本誌巻末には，Movement Disorders 英文誌対象号に掲載された全論文の目次も掲載しておりますので，本誌未収載の論文タイトルも是非

ご覧ください。なお，英語原文のアブストラクトはすべて，Wiley Online Library 上の下記URLより無料でご覧いただけます（本誌のご購

読契約をされている施設・ご購読者様はオンラインにて全文を無料でご覧いただけます）。

【Movement Disorders 英文誌オンライン版URL：http://onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1531-8257】

Selected from Movement Disorders Vol.31 No.3, 2016

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2

Abstract

結果

REM睡眠行動障害，抑うつ，不安および自律神経障害の重症度は HCと比較して真の SWEDDs患者で高く，さらに PD患者と比較して真の SWEDDs患者では抑うつ症状の頻度が高く，心血管障害も高度であった（それぞれ p ＝ 0.038， p ＝ 0.047）。嗅覚は真の SWEDDs患者において正常であり，PD患者と比較して有意に良好であった（ p ＜ 0.001）。SWEDDs患者コホートのサブグループ解析の結果，全例がそれぞれの最終的な臨床診断に関係なく，同様の非運動徴候を呈することが明らかになった。本試験の被験者群の非運動症状は，2年間の追跡調査を通じて安定していた。結論

症状発現後の比較的早期では，画像検査でドパミン神経機能に異常がみられない，持続的なパーキンソニズムを呈する「真の」SWEDDs患者を PD患者と比較すると，両者の気分，心血管機能および嗅覚機能の非運動徴候は異なる。しかし，最終診断が「真の」SWEDDsではない SWEDDs患者と比較した場合には，同様の非運動徴候が認められる。

（監訳：高橋　良輔）

背景

臨床試験に登録されたパーキンソン病（Parkinson ’ s

disease; PD）患者の 10～ 15％では，画像検査を行ってもドパミン神経機能に異常がみられない。こうした患者は SWEDDs（scans without evidence of dopaminergic

deficit）と呼ばれ，その所見から本患者集団の不均質性が示されている。方法

試験開始時の画像検査でドパミン神経機能に異常がみられず，パーキンソニズムを呈する患者 41例のコホートを対象とした。2年後に評価した最終的な臨床診断と黒質線条体のドパミン機能に基づき，各患者サブグループへと分類した。追跡調査時の診断は，黒質線条体ドパミン画像の正常所見を伴う，臨床的な PDのほぼ確実例または分類不能のパーキンソニズム（「真の」SWEDDs）が 23例，他の振戦性疾患が 9例，心因性パーキンソニズムが 5例であり，4例では黒質線条体ドパミン機能の低下を伴う PDへと表現型の転換がみられた。SWEDDs

患者サブグループの非運動症状を試験開始時と追跡調査時に評価し，PD患者 62例および健常対照被験者（healthy

control; HC）195例のランダム・サンプルと比較した。全患者が Parkinson ’ s Progressive Marker ’ s Initiative の登録例であった。

ドパミン不足によらないパーキンソニズム患者サブタイプにおける非運動症状の進行 Progression of Nonmotor Symptoms in Subgroups of Patients With Non – Dopamine - Defi cient Parkinsonism

Stuart Taylor, BSc,* Joseph Gafton, BSc, Bina Shah, MD, Gennaro Pagano, MD, K. Ray Chaudhuri, MD FRCP, DSc, David J. Brooks, MD, DSc, FRCP, FMedSci, and Nicola Pavese

* Division of Brain Sciences, Imperial College London, UK

Movement Disorders, Vol. 31, No. 3, 2016, pp. 344 – 351

自律神経症状，非運動症状，嗅覚，REM睡眠行動障害，SWEDDs KEY WORD

0006-Ab1_4-9-9780000200273.indd 20006-Ab1_4-9-9780000200273.indd 2 8/29/2016 4:22:33 PM8/29/2016 4:22:33 PM

3

Movement Disorders Vol.4 No.9

Table 3 　真の SWEDDs 患者，PD患者および健常対照被験者における自律神経症状の試験開始時の有症率（％）と重症度（平均値 ± SD）の比較

a性機能領域の分析対象は，真の SWEDDs患者 17例，PD患者 54例，HC 167例。 b p ＜ 0.05で有意。

Table 4 　 SWEDDs 患者コホート内における非運動症状の試験開始時の重症度と有症率の比較

a性機能関連領域を除く。 b p ＜ 0.05で有意。 ESS＝エップワース眠気尺度（Epworth Sleepiness Scale），EDS＝日中過眠（excessive daytime sleepiness），GDS - 15＝ 15項目の高齢者用うつ尺度（Geriatric Depression Scale 15 Item），RBDSQ＝ REM睡眠行動障害のスクリーニング質問票（REM Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire），STAI Y1＝ State - Trait Anxiety Inventory（状態不安），STAI Y2＝ State - Trait Anxiety Inventory（特性不安），SCOPA - AUT＝Scales for Outcomes in Parkinson ’ s - Autonomic，MDS - UPDRS 1b＝Movement Disorder Society Unifi ed Parkinson ’ s Disease Rating Scale，患者による自己評価形式の質問票パート 1b（日常生活における非運動症状），UPSIT＝University of Pennsylvania Smell Identifi cation Test

Table 5 　 SWEDDs 患者コホート内における自律神経症状の試験開始時の有症率（％）と重症度（平均値 ± SD）の比較

a 性機能領域の分析対象は，真の SWEDDs患者 17例，心因性 SWEDDs患者 5例，表現型の転換がみられた SWEDDs患者 4例，振戦性SWEDDs患者 8例。 b p ＜ 0.05で有意。 SD＝標準偏差，SWEDDs＝画像検査でドパミン神経機能の異常を示すエビデンスがみられない（scans without evidence of dopaminergic defi cit）

0006-Ab1_4-9-9780000200273.indd 30006-Ab1_4-9-9780000200273.indd 3 7/14/2016 11:28:48 AM7/14/2016 11:28:48 AM

4

Abstract

結果

複合体 Iの活性は PDD症例で有意に低下しており（27％の低下，Tukeyの事後検定を伴う分散分析， p ＜ 0.05），ミトコンドリア DNAレベルも PDD症例では対照群に比べて有意に低下していたが（18％の低下，Dunnの多重比較検定を伴う Kruskal - Wallis分散分析， p ＜ 0.05），PD症例ではいずれにも有意な低下は認められなかった。全体として，PDおよび PDD症例のミトコンドリア蛋白質の発現は対照群と同様であり，PDまたは PDDにおいてミトコンドリアの生合成への影響はみられなかった。結論

PDD患者の前頭前皮質では，ミトコンドリア複合体 Iの活性およびミトコンドリア DNAレベルが低下しているが，ミトコンドリア蛋白質の発現量には変化がみられない。したがって，前頭前皮質におけるミトコンドリア複合体 Iの欠乏およびミトコンドリア DNAの低下は，PD

患者における認知症の顕著な特徴の 1つであると考えられる。

（監訳：服部　信孝）

背景

認知症はパーキンソン病（Parkinson ’ s disease; PD）患者によくみられる所見の 1つであるが，PDにおける認知症（Parkinson ’ s disease dementia; PDD）の発症に伴う神経病理学的な変化については，部分的にしか理解されていない。ミトコンドリアの機能障害は PDの顕著な特徴の 1つであるが，これまで PDDにおける検討は行われていない。方法

分子的および生化学的な手法を用い，剖検で得た前頭前皮質組織のミトコンドリアの活性および量を検討した。病理学的に確認された PDおよび PDD症例群，年齢をマッチさせた対照群の組織において，ミトコンドリア酵素複合体ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド：ユビキノン酸化還元酵素（複合体 Iとも呼ばれ，ミトコンドリア呼吸鎖の最初の酵素である）の活性，ミトコンドリア DNAレベル，ミトコンドリア蛋白質の発現を分析した。

パーキンソン病における認知症ではミトコンドリア複合体 I欠乏の増強がみられる Dementia in Parkinson ’ s Disease Is Associated With Enhanced Mitochondrial Complex I Defi ciency

Ariana P. Gatt, PhD,* Olivia F. Duncan, BSc, Johannes Attems, MD, Paul T. Francis, PhD, Clive G. Ballard, MD, PhD, and Joseph M. Bateman, PhD

* Wolfson Center for Age - Related Diseases, King ’ s College London, Guy ’ s Campus, London, United Kingdom


パーキンソン病，認知症，ミトコンドリア，複合体 I，ミトコンドリアDNA KEY WORD

Table 1 　本研究で検討した対照群，PD症例群，PDD症例群の臨床情報 a

PD＝パーキンソン病，PDD＝パーキンソン病における認知症，SD＝標準偏差，MMSE＝Mini - Mental State Examination，PMD＝死後経過時間，CERAD＝ Consortium to Establish a Registry for Alzheimer ’ s Disease，IQ＝四分位間 a 神経病理学的なデータについては，中央値および統計量を算出できるようにスコアの変換を行った。


5


Figure 1 　 PDD症例の前頭前皮質では複合体 Iの活性が低下している。PDおよびPDD症例の前頭前皮質における複合体 Iの活性を対照群と比較している（対照23例，PD 35例，PDD 30例）。水平および垂直バーは平均値 ± 標準誤差（Tukeyの事後検定を伴う分散分析）。* p ＜0.05（ns＝非有意）

Figure 2 　 PDD症例ではミトコンドリアDNA（mtDNA）レベルが低下している。対照群，PDおよびPDD症例の前頭前皮質組織における相対mtDNAレベルの定量ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）解析（対照33例，PD 41例，PDD 40例）。水平および垂直バーは平均値 ± 標準誤差（Dunn の多重比較検定を伴うKruskal - Wallis 分散分析）。* p ＜0.05

Figure 3 　 PDD症例の前頭前皮質組織では，ミトコンドリア転写因子A（TFAM）およびミトコンドリア電子伝達系の蛋白質の発現に変化はみられない。 A ：解析した各蛋白質の代表的なウェスタンブロット。 B ～ H ：対照群，PDおよびPDD症例の前頭前皮質における，ヒストンH3で標準化した蛋白質発現レベルの定量結果（対照23例，PD 40例，PDD 33例）。水平および垂直バーは平均値 ± 標準誤差（Dunnの多重比較検定を伴うKruskal - Wallis 分散分析）。** p ＜0.01


6

Abstract

結果

本研究では，NALP3，ASC，カスパーゼ 1，IL - 1 β といったインフラマソームのコア分子の発現を神経細胞において観察した。PD誘発作用のあるロテノンにより，神経細胞のインフラマソームは活性化され，cleaved formの（カスパーゼ 1により切断された）IL - 1 β および IL - 18の成熟と分泌が，用量および時間依存的に促進された。また，インフラマソームの活性化は，PDマウスモデルの黒質および PD患者の脳脊髄液において認められた。さらに，Cdk5がインフラマソームの活性化に必要とされていることが明らかとなり，Cdk5の阻害および欠失の両者により，PDモデルにおけるインフラマソームの活性化は効果的に遮断された。結論

以上の結果から，神経細胞のインフラマソームの Cdk5

依存性活性化が PDの進行に関与することが示された。（監訳：望月　秀樹）

背景

インフラマソームはカスパーゼ 1の活性化と IL - 1 β および IL - 18の成熟に介在し，肺疾患，感染症，アルツハイマー病といった多くの疾患に関与することが明確に示されているが，パーキンソン病（Parkinson ’ s disease; PD）との関連性については十分に理解されていない。方法

神経細胞におけるインフラマソームの発現，成熟および分泌について評価した。1 - methyl - 4 - phenyl - 1,2,3,6 -

tetrahydropyridine（MPTP）急性投与のマウスモデルおよび α -シヌクレインのトランスジェニックマウスモデルを用い，脳の黒質におけるインフラマソームの活性化を検討した。PD患者と対照被験者において脳脊髄液および血清試料中の IL - 1 β および IL - 18濃度を測定した。Cdk5阻害剤であるロスコビチンと Cdk5を標的とする欠失により，神経細胞のインフラマソームの活性化におけるサイクリン依存性キナーゼ 5（cyclin - dependent kinase 5;

Cdk5）の役割を評価した。

パーキンソン病における神経細胞のインフラマソームのCdk5依存性活性化 Cdk5 - Dependent Activation of Neuronal Infl ammasomes in Parkinson ’ s Disease

Pei Zhang, MD, PhD,*,**,*** Xiao - Yun Shao, MD, PhD, Guang - Jian Qi, MD, PhD, Qiang Chen, MD, Lu - Lu Bu, MD, Li - Jun Chen, MD, Jing Shi, MD, PhD, Jie Ming, MD, PhD, and Bo Tian

* Department of Neurobiology, Tongji Medical School, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Hubei Province, P. R. China ** Key Laboratory of Neurological Diseases, Ministry of Education, Wuhan, Hubei Province, P. R. China *** Institute for Brain Research, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Hubei Province, P. R. China


パーキンソン病，インフラマソーム，インターロイキン1 β ，サイクリン依存性キナーゼ5 KEY WORD

Figure 4 　 IL - 1 β および IL - 18濃度の上昇がPD患者の脳脊髄液（CSF）で認められたが，血清では上昇がみられなかった。CSFおよび血清中の IL - 1 β （ A ， C ）および IL - 18（ B ， D ）濃度を，PD患者8例（PD，8例）および確立された神経疾患のない対照被験者13例（CON，13例）においてELISA（Enzyme - Linked Immunosorbent Assay）法で測定した。データは対応のないStudent t 検定で解析した（* p ＜0.05，** p ＜0.01，*** p ＜0.001）。


7


Figure 3 　 PDのMPTP誘発マウスモデルおよびトランスジェニックマウスモデルにおいて，成熟 IL - 1 β の増加がみられた。MPTP急性投与のPDモデル（MPTP，4匹）と対照群（CON，4匹）の黒質組織を採取し，IL - 1 β mRNAおよび成熟 IL - 1 β （17 KD）の発現レベルをそれぞれRT - PCRおよびウェスタンブロット法で測定した。（ A ）IL - 1 β （上段）とアクチン（内部標準，下段）のmRNA，（ C ）成熟 IL - 1 β の蛋白質の発現レベル。対照群（CON）との比較による倍率変化（fold change）を下の図に示す（それぞれ B ， D ）。若齢（2ヵ月齢）または高齢（12ヵ月齢）TgSCNAマウス（TG，4匹）とその野生型同腹仔（WT，4匹）を屠殺し，黒質組織を採取して IL - 1 β mRNAおよび成熟 IL - 1 β （17 KD）の発現レベルを測定した。（ E ， F ）IL - 1 β （上段）とアクチン（内部標準，下段）のmRNA，（ G ， H ）成熟 IL - 1 β の蛋白質の発現レベル。データはいずれも平均値 ± SDであり，少なくとも3回の独立した実験の結果を反映させたものである。* p ＜0.05，** p ＜0.01，*** p ＜0.001（対応のないStudent t 検定）。


8

Abstract

結果

100倍視野 15ヵ所のデータに基づき，プルキンエ細胞数は 3つのすべての計数基準（細胞体，核および核小体）において，対照群と比較して本態性振戦症例群において少なかった（いずれも p ＜ 0.001）。また，100倍視野 15ヵ所のデータに基づくプルキンエ細胞の線密度は，対照群と比較して症例群において低かった（いずれも p ＜ 0.001）。同様に，ランダムサンプリング法で測定したプルキンエ細胞の線密度も，3つのすべての計数基準（細胞体，核および核小体）において，対照群と比較して症例群において低かった（いずれも p ≦ 0.005）。プルキンエ細胞の計数結果と一致して，プルキンエ細胞層に沿った，プルキンエ細胞体間の平均距離は，対照群と比較して症例群において長かった（ p ＝ 0.002）。結論

これらのデータから，本態性振戦患者の小脳におけるプルキンエ細胞の神経変性が裏付けられた。

（監訳：近藤　智善）

緒言

本態性振戦症例の剖検では，一部の研究でプルキンエ細胞喪失が確認されているものの，すべての研究で認められているわけではない。そのため，本態性振戦におけるプルキンエ細胞喪失の有無は，なお盛んに議論されている。これまでに実施された研究はごくわずかである。方法

本態性振戦症例 50例および年齢をマッチさせた対照 25

例の脳を過去 8年間において前向きに収集し，本研究の対象とした（我々が以前に実施した大規模症例集積研究の本態性振戦症例 33例および対照 21例との重複例はない）。本研究では，以前の研究で用いた手法に加え，ランダムサンプリング法によりプルキンエ細胞層に沿ってプルキンエ細胞を計数し，各標本あたり平均 217ヵ所を検討した。これにより，切片内のプルキンエ細胞層を広範囲にわたりサンプリングすることが可能であった。また，初の手法として，プルキンエ細胞体間の距離も測定した〔隣接細胞間距離解析（nearest neighbor analysis）〕。

本態性振戦におけるプルキンエ細胞喪失：ランダムサンプリング法による細胞の定量と隣接細胞間距離解析（nearest neighbor analysis） Purkinje Cell Loss in Essential Tremor: Random Sampling Quantifi cation and Nearest Neighbor Analysis

Matthew Choe, BA,* Etty Cortés, MD, Jean - Paul G. Vonsattel, MD, Sheng - Han Kuo, MD, Phyllis L. Faust, MD, PhD, and Elan D. Louis, MD, MSc

* Department of Pathology and Cell Biology, Columbia University Medical Center and the New York Presbyterian Hospital, New York, New York, USA


本態性振戦，小脳，プルキンエ細胞，神経変性，病理 KEY WORD


9


Table 1　本態性振戦症例群と対照群の臨床および病理学的データ

値は平均値 ±標準偏差［中央値］または数（パーセンテージ）である。μm＝ミクロン。本態性振戦症例のプルキンエ細胞数およびプルキンエ細胞の隣接細胞間距離（nearest neighbor distance）については，上段に本態性振戦症例 50例のサンプル全体のデータ，下段に 1日のエタノール摂取量が最も低い 50％の本態性振戦症例のみを含むサンプルのデータを示す。aStudent t 検定bχ2検定または Fisherの直接確率検定cMann-Whitney検定d一部の脳ではデータが入手できなかった。

Figure 1　100倍視野15ヵ所で測定した平均プルキンエ細胞数（A）とランダムサンプリング法によるプルキンエ細胞の線密度（B）。本態性振戦症例50例（黒色の四角）では，年齢をマッチさせた対照25例（灰色の円）との比較において低下がみられた。平均隣接細胞間距離との相関も示す。（C）ルクソールファストブルーおよびヘマトキシリン・エオジン（LH&E）染色小脳皮質切片におけるプルキンエ細胞の隣接細胞間距離。対照1例におけるプルキンエ細胞体間の隣接細胞間距離の測定値を示す。緑色で示すプルキンエ細胞層において測定した（倍率100倍）。測定値はいずれもマイクロメートル（μm）単位。白色スケールバーは100 μm。


10

Abstract

前状態の PDであることを示唆する黒質色素含有細胞やレビー小体の出現が認められた。残りの 5例中 4例では，ドパミン遮断薬が死亡時まで継続された。これらの 5例中 4例では脳の組織学的検索でパーキンソニズムの原因を特定できなかったが，1例ではレビー小体を伴わない軽度の黒質ニューロンの脱落がみられた。結論

本研究の結果，原因薬剤の中止後にパーキンソニズムが回復しても，これが，基礎病変がないことを意味するわけではないことが明らかになった。黒質病変が臨床徴候の生じない程度にとどまっている患者では，抗精神病薬の投与により臨床症状発現前の PDが顕在化しうる。抗精神病薬の中止後もパーキンソン徴候が持続する機序は解明されていないが，ドパミン受容体の遮断が黒質ニューロン変性を悪化させることは考えにくい。また，L - ドパが黒質への毒性を示すことも考えにくい。

（監訳：近藤　智善）

背景

薬剤性パーキンソニズムはいくつかの薬剤の合併症としてよく知られているが，最も多くみられるのは抗精神病薬誘発性パーキンソニズムである。しかし，このような症例の剖検結果はほとんど報告されていない。方法

Movement Disorders Clinic Saskatchewanは脳剖検を提供しており，同施設で評価および脳剖検を受けた患者を対象に，本研究を実施した。同施設には，詳細な臨床記録が保管されている。結果

パーキンソニズムの誘発作用が知られている薬剤の使用と同時期に同症状が発現した薬剤性パーキンソニズムの患者 7例から，脳を採取した。6例は抗精神病薬，1例はメトクロプラミドの投与を受けていた。また，3例では，パーキンソニズムに対してレボドパが投与されていた。2例では原因薬剤の中止後，パーキンソン徴候の回復がみられ，両症例において剖検の結果，臨床症状発現

抗精神病薬誘発性パーキンソニズム：臨床病理学的研究 Neuroleptic - Induced Parkinsonism: Clinicopathological Study

Umar A. Shuaib, MBBS,* Ali H. Rajput, MBBS, FRCPC, Christopher A. Robinson, MD, FRCPC, and Alex Rajput, MD, FRCPC

* Saskatchewan Movement Disorders Program, Royal University Hospital, Saskatoon, Saskatchewan, Canada


パーキンソニズム，薬剤性，病理学，黒質，抗精神病薬誘発性 KEY WORD


11

Movement Disorders Vol.4 No.9★印は本誌に掲載されています。

Movement Disorders Vol. 31 No. 3

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Scientifi c Perspectives

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Charlotte Amalie Navntoft and Jakob Kisbye DreyerMovement Disorders March 2016 31:280–289

Viewpoint

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Tiago A. Mestre, et al.Movement Disorders March 2016 31:290–298

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★ Neuroleptic-induced Parkinsonism: Clinicopathological studyUmar A. Shuaib, et al.Movement Disorders March 2016 31:360–365

★ Cdk5-Dependent Activation of Neuronal Infl ammasomes in Parkinson’s Disease

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Spectral-Domain Optical Coherence Tomography as a Potential Biomarker in Huntington’s Disease

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Movement Disorders日本語版 Vol. 4 No. 9企画・制作：ワイリー・パブリッシング・ジャパン株式会社112-0002 東京都文京区小石川 1-28-1　フロンティア小石川ビル 4F電話 03-3830-1221（代表），FAX 03-5689-7276

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日本語版 vol.4 no.9 october 2016 - the movement disorder society · 2016-12-27 ·...

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