小児医薬品開発における欧米の取り組みと本邦で今 …pharmaceuticals and...

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)

小児医薬品開発における欧米の取り組みと本邦で今後取り組むべき課題

独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第五部

崎山美知代


本発表は、発表者の個人的見解に基づくものであり、

PMDAの公式見解を示すものではありません。

おことわり


小児領域の医薬品開発の現状

欧州の取り組み

米国の取り組み

日本の状況

今後の課題

本日の内容


本日の内容




日本の状況

今後の課題


小児集団における医薬品の臨床試験に関するガイダンス

（2000年12月医薬審第1334号通知）

ICH E11 Guideline①Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population

1.2 背景

「現在、医薬品の小児患者のために適切に評価され小児患者に対

する適応を持つ医薬品は限られている。小児への使用が想定され

る医薬品については、小児集団における使用経験の情報の集積を

図ることが急務であり、成人適応の開発と並行して小児適応の開発

を行うことが重要である。また、成人適応の承認申請中又は既承認

の品目について、引き続き小児の用量設定等のための適切な臨床

試験（治験、市販後臨床試験）の実施が望まれる。」


ICH E11 Guideline②Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population

一般原則

• 小児患者には、小児のために適切に評価された医薬品が用いら

れるべき

• 小児患者における安全かつ有効な薬物療法には、各年齢層に

おいて医薬品を適切に使用するための時期を得た情報、またし

ばしば当該医薬品の小児用製剤の時期を得た開発が必要

• 成人の疾患や病態に対する医薬品の開発が行われている段階

において、当該医薬品が小児集団で使用されると推定される場

合には、通常、小児集団を医薬品の開発計画に組み入れるべき

• 小児患者における医薬品の効果についての知見を得ることは、

重要な目標となる。しかしながら臨床試験に参加する小児患者の

全人性を害することなく、この目標を達成すべき

• この責任は企業、規制当局、医療関係者及び社会全体が分かち

合う


Therapeutic OrphanShirkey HC, Therapeutic Orphans. J Pediatr. 1968; 2: 119-120. Editorial comment

なぜ小児医薬品はTherapeutic Orphanなのか？

– 対象が新生児から思春期まで多様で幅広い

– 医薬品の剤形、薬物動態等、各年代に応じたきめ細かな対

応が要求される

– 臨床試験の計画や同意取得等に小児特有の配慮を要する

– 対象患者数が少なく、１人あたりの投与量も少ない

小児医薬品には開発に着手されず長らく放置されている

Therapeutic Orphanと呼ばれる状況に置かれているものがい

まだ多い。

その結果、小児に対する効能・効果や用法・用量が明記され

ていないにもかかわらず、小児に投与されている

本邦だけの特別な問題ではなく、世界共通の課題


海外における小児医薬品の開発

欧米では小児医薬品の開発が法制化されており、成人の開発過程で小児開発が検討される。

ND

A Subm

ission

Phase One Phase Two Phase Three Post marketing

PIP（PaediatricInvestigation Plan）

PSP（Pediatric Study Plan）/Written Request

Written Request

EMA（PDCO）

FDA（PeRC）

Waiver：免除Deferral:猶予

FDASIA（ FDA Safety & Innovation Act 2012）Best Pharmaceuticals for Children Act（BPCA）Pediatric Research Equity Act（PREA）

欧州

米国

Pediatric regulation（No.1901/2006）


本日の内容




日本の状況

今後の課題



http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000068.jsp&mid=WC0b01ac0580025b8b

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000068.jsp&mid=WC0b01ac0580025b8b�




1997年欧州委員会が小児用医薬品について討議する専門家

会議をEMEAに設置（incentiveの導入の必要性）

2002年欧州におけるガイドラインとして、「Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the paediatric population（ICH topic E11）」が施行

2002年欧州委員会がBetter medicines for children-proposed regulatory actions in paediatric medicinal productsを発表、コメント募集

2004年 GCPに関する欧州指令（2001/20/EC）が施行（臨床試

験における小児の保護に関する基準）

The European paediatric initiative; History of the Paediatric Regulationhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/09/WC500003693.pdf

欧州Paediatric Regulationの歴史①

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/09/WC500003693.pdf�


2004年欧州委員会が小児用医薬品に関する最初の規則案

を欧州議会に提出

2006年議会で承認

2007年 Regulation（EC）No 1901/2006、amending Regulation（EC）No 1902/2006 施行

2007年 EMEA内にPaediatric Committee（PDCO）設置

（前身はCHMP内のExpert Group on Paediatrics（PEG））

The European paediatric initiative; History of the Paediatric Regulationhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/09/WC500003693.pdf

欧州Paediatric Regulationの歴史②

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2009/09/WC500003693.pdf�


PDCO （Paediatric Committee）①

CHMP（ Committee for Medicinal Products for Human Use ）により指名されたCHMPメンバー4名CHMPメンバーにより代表されている国を除く各EU規制当局から指名された各1名（計26名）

医療関係者3名患者団体の代表3名1回3日間で、月１回実施

任務

• PIP（Ｐaediatric investigation plan）の評価

• Enpr-EMA（European Network of Paediatric Research at the Europea Medicines Agency）のサポート

• 小児医薬品ニーズ一覧の作成とUpdate など


PDCO ②

PIPのPDCOでの議論結果については、EMA Web上で公開http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/pip_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d129

PDCOの功績（2012年8月）5-year Report to the European CommisionGeneral report on the experience acquired as a result of the application of the Paediatric Regulationhttp://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2012-09_pediatric_report-annex1-2_en.pdf

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/pip_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d129�

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/pip_search.jsp&mid=WC0b01ac058001d129�

http://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2012-09_pediatric_report-annex1-2_en.pdf�

http://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2012-09_pediatric_report-annex1-2_en.pdf�


Type of product Obligation Incentive*

New Medicinal Product

PIP or Waiver 6 months extension of patent or supplementary protection certificate（SPC）

On patent PIP or Waiver 6 months extension of patent or SPC

Off patent None（voluntary PIP possible for PUMA）

Paediatric Use Marketing Authorisation（PUMA）gives 10 years data protection

Orphan PIP or Waiver 10-year period shall be extended to twelve years

Regulation（EC）No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation（EEC）No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation（EC）No 726/2004http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf


*：The results of all studies performed and details of all information collected in compliance with an agreed PIP

http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf�




本日の内容




日本の状況

今後の課題


www.fda.gov/pediatrics


http://www.fda.gov/pediatrics�


米国における法整備

1994年 Pediatric Labeling Rule（Extrapolation Introduced） 1997年 FDA Modernization Act （FDAMA）

（Pediatric Exclusivity – incentive） 1998年 Pediatric Rule （Pediatric Studies Required,

Enjoined 2002） 2002年 FDAMA exclusivity sunsets 2002年 Best Pharmaceuticals for Children Act（BPCA）

（incentive） 2003年 Pediatric Research Equity Act（PREA）

（requirement） 2007年 Sunset for BPCA & PREA 2007年 FDA Amendments Act（FDAAA）

（reauthorized BPCA & PREA） 2012年 Sunset for FDAAA 2012年 FDA Safety & Innovation Act（FDASIA）

（Permanently reauthorizes BPCA & PREA）


BPCAとPREA

Kristen M.Snyder, et.al, 2013; 60: 531-537, Pediatric Blood & Cancer

BPCA PREA

・Pediatric studies voluntary・Applies to entire active moietyInitiated by FDA issuing a WR

・Pediatric studies mandatory・Applies to the drug and indication under review・Initiated by application for a new indication,dosage form or regimen, route of administration, or active ingredient and may result secondarily in WR

・Studies may be conducted in any pediatric disease・PWR may be issues for orphan indications・Incentives: 6-month pediatric exclusivity awarded for fairly responding to the PWR

・Only applies if the disease is similar in the adult and pediatric populations・Not applicable to drugs for orphan indications・Incentive: None・Failure to comply with PREA may result in misbranding

Review: priority Review: standard


本日の内容




日本の状況

今後の課題


国内では・・・

小児医薬品開発を法的に義務付ける規制はない

「再審査期間中の医薬品の取扱いについて」（医薬発第107号、平成11年2月1日）

開発時の臨床試験においては小児に関する情報は限ら

れていることから、従前より、再審査期間中に適切な市販

後調査を実施し、これらの患者に医薬品をより適正に使用

するための情報を収集することを求めている。

小児への使用が想定される医薬品について、承認申請中

又は承認後引き続き、小児の用量設定等のための臨床

試験を計画する場合にあっては、再審査期間中に行う特

別調査等及び臨床試験を勘案し、再審査期間を10年を超

えない範囲で一定期間延長することが認められている。


小児医薬品開発の促進に向けた厚生労働省の取り組み

医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議

（平成22年2月～）

未承認薬使用問題検討会議・小児薬物療法検討会議を発展的に改組

欧米では使用が認められているが、国内では承認されていない医薬品や適応について、その開発を促進し、日本の医療現場で早期に使用できるようにする取り組み

特定領域治験等連携基盤整備事業（平成22年度～24年度）

小児治験ネットワーク

全国31の小児医療専門機関により構成

事業採択機関：国立成育医療研究センター

治験を実施しやすい環境づくり


PMDAの取り組み-小児WG-

小児医薬品をめぐる問題点を整理し、海外との情報交換等を通

じて、審査迅速化及び開発促進の方策のための調査等を行う目

的で、平成23年11月に新薬審査部、安全部、規格基準部を中心

に設置された。

過去の審査・相談事例を調査・整理

海外規制当局との連携

• EMA-FDAの小児薬物療法に関する月1回の電話会議へのオブザーバー参加

国内のステークホルダーとの連携・意見交換

PMDA内での小児臨床開発に関する意見聴取、問題意識の共有

（主な活動内容）


International Collaboration

http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/PediatricTherapeuticsResearch/ucm106621.htm

2007年8月 EMA-FDA間の小児薬物療法に関する定

期的な電話会議（毎月1回）がスタート

2009年11月からPMDA、2010年9月からHealth Canadaがオブザーバー参加論点は、倫理、安全性、小児での臨床試験の実施可能性、プロトコールデザイン等 2007年8月から2013年8月までに、323薬剤及び62件の

General topicsについて情報交換された

http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/PediatricTherapeuticsResearch/ucm106621.htm�

http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/PediatricTherapeuticsResearch/ucm106621.htm�


PMDAの取り組みー薬事戦略相談ー

日本発の革新的な医薬品・医療機器

の創出に向け、有望なシーズを持つ

大学・研究機関、ベンチャー企業を主

な対象として、開発初期から必要な

品質・非臨床試験及び治験に関する

指導・助言を実施するものとして、平

成23年7月1日より開始。

「小児分野の製品」は対面助言の優

先分野に該当

PMDAホームページ＞薬事戦略相談「平成23年7月から実施の医薬品・医療機器薬事戦略相談事業について」


PMDAの取り組みー新統計プロジェクトによる指定研究ー

課題名小児用法・用量設定のためのPK-PD及びModeling ＆ Simulationの活用に関する検討

（平成24年8月1日～）

概要これまでに実施された成人及び小児を対象とした臨床

試験結果を利用して母集団薬物動態（PPK）解析及びM＆Sを行い、小児と成人で同様の曝露量になることをモデルから推定

することで適切な用法・用量を導くことの可能性を探る。また、探

索的なPK-PD解析を行うことにより、PK-PDに基づくM＆Sの利

用可能性についても併せて検討する。

PMDAホームページ＞レギュラトリーサイエンス推進業務＞研究業務よりhttp://www.pmda.go.jp/regulatory/research.html


PMDAの取り組みー臨床電子データの活用ー

健康・医療戦略（平成２５年６月１４日内閣官房長官・厚生労

働大臣・関係大臣申合せ）に基づき、ＰＭＤＡ自らが臨床データ等を活用した解析や研究を推進し、先進的な解析・予測評価手法を用いた審査・相談体制の構築することとなった。

先進的手法により解析を行い、その情報を活用することで、

審査・相談のレベル向上や、開発企業の負担の軽減等を目指す。

今後の予定

• 「申請電子データの試行的提供について（お願い）」（平成25年9月2日、薬機審長第0902001号）

• 平成25年9月1日より、次世代審査・相談体制準備室が設置され、平成26年1月よりパイロットを開始

→小児領域での活用が期待される

（用量－反応モデルの構築と至適用量の予測など・・・）


本日の内容




日本の状況

今後の課題


小児特有の背景をふまえて・・・

必要最小限に効率よく

成長段階ごとに細分化された集団を対象にエビデンスを作っていくには限界が・・・

成人に比べ複雑小児は発達段階にある（身体、臓器機能、精神）小児は成人のミニチュアではない。新生児は小児のミニチュアではない。

小児の脆弱性を常に念頭におくべき発達段階であるが故の脆弱性リスクの最小化、苦痛の最小化

臨床試験を実施するにあたっての技術的な困難さ剤形、血液検査（採血方法、極少量サンプルによる測定技術など）、リクルート、同意取得、最適なエンドポイントなど

小児医薬品にはオーファンドラッグに該当するものが多い


今後の課題①

効率よく開発するためには？

新たな技術の開発と応用

• 新たな解析方法（modeling & simulation等）

• 高感度分析（少ない採血量での解析）

• 既存データベースの活用によるエビデンスの強化

（Baseline dataとの比較など）

情報の活用

• 各種データベース等を活用した小児薬物療法関連情報の

収集→有効な活用方法は？

• 承認取得後に収集された情報の有効な活用方法は？


現状を打破するためには・・・

小児特有の背景を踏まえつつ、斬新で柔軟な発想が必要・・・・かもしれない

今後の課題②

小児は1ヵ国のみでエビデンスレベルの高い試験を実施するこ

とが困難な場合が多い。また、欧米では小児規制により成人にお

ける開発の早期段階から小児での開発も検討される。

• 海外小児試験の効果的な利用？

• 国際共同試験への積極的な参加？


最後に

企業、規制当局、医療関係者、患者及び社会全体が自らが果たすべき役割を認識し、実行することが大切

小児医薬品開発におけるステークホルダーの一つとして、より良い小児医薬品開発に向けてどのような貢献ができるか、一緒に考えていきたい


謝辞

PMDA小児WGメンバー

佐藤淳子、菅井波名、山崎恵里子、坂口宏志、石川資子、一丸勝彦、松田二三子、関水匡大、平田雅一、岡田真由美、山岸義晃、梶原絵吏、田中茉莉子、伹野恭一、新田晃子、鹿野真弓、山田雅信


ご清聴ありがとうございました

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