【日本製薬工業協会シンポジウム】 臨床試験のestimandを理解するための因果推論 -因果推論の基礎とcausal estimand- 6. Means in subsets

2018年1月23日

医薬品評価委員会 データサイエンス部会 タスクフォース4

Estimand検討チーム

ゼリア新薬工業株式会社 土川克

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発表構成

1. はじめに

2. ITTの原則（2つの異なる正当化）

3. 主要層別（principal stratification）による部分集団

4. まとめ

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1. はじめに

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セクション全体

JPMAレポート (2017) はPermutt (2016) の全訳を目的としたものではない

基本的にはPermutt氏の意見 本発表者の意見または補足の場合には適宜 を付している

特にPermutt氏の意見であることを強調したい部分には”Permutt氏の意見”等をつけて強調した

式や定義の番号はJPMAレポート(2017)にしたがう

本シンポジウム（特にJPMA担当分）では，Permutt(2016)に記載されている用語を用いており，ICH E9(R1) step 2 ドキュメントで用いられているものと同じ用語が，別の意味で用いられている部分もあるため，注意されたい Estimand

「欠測」とは「データがないこと」を示す

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参照

JPMAレポート (2017)

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第3章 Permutt (2016) の解説 3.1 Introduction (Permutt (2016) の1 節) 3.2 因果推論の基本(Permutt (2016) の2 節+補足) 3.2.1 Causal estimand 3.2.2 因果推論に関する補足 3.2.2.1 治療効果 3.2.2.2 部分集団における因果効果 3.2.2.3 因果効果が推定可能となる条件 3.2.2.4 平均交換可能性についての補足 3.3 Taxonomy of estimand (Permutt (2016) の3 節) 3.3.1 De facto estimand/de jure estimand (Permutt (2016) の3.1.1 節) 3.3.2 Utility (Permutt (2016) の3.1.2 節) 3.3.2.1 [補足1]: 治療と死亡とアウトカムの関係についての整理 3.3.2.2 [補足2]: Utility estimand の計算のための準備(実薬群のみの場合) 3.3.2.3 [補足3]: Utility estimand の具体例(投与群を考慮する場合) 3.3.2.4 [補足4]: 観測された値のみによる群間差 3.3.3 Better-half (Permutt (2016) の3.1.2 節) 3.3.3.1 [補足1]: 本稿執筆者らによるbetter-half estimand の計算 3.3.4 LOCF とMMRM (Permutt (2016) の3.1.3 節) 3.3.5 Means in subsets (Permutt (2016) の3.2 節) 3.4 Some notes on estimation and testing in the regulatory setting (Permutt (2016) の4 節) 3.5 Discussion (Permutt (2016) の5 節)

部分集団を対象とした推測への興味

多くの臨床家の主張 臨床試験の目的が下記となる場合もある

規定通りに服薬した被験者もしくは， (実際には服薬する群に割付けられていないが，仮に割付けられていたら) 規定通りに服薬したであろう被験者での効果を推定すること

特定の部分集団での効果に興味

部分集団を対象とする際の問題点 ITTの原則から外れる

ITTの原則は2つの異なる正当化が可能

ITTの原則を考慮したうえで，部分集団を対象とした適切なcausal estimandの構成方法とは？

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2. ITTの原則（2つの異なる正当化）

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ITTの原則（2つの異なる正当化）

A) Randomization principle 統計的な観点に基づく原則：「何が推定可能か」 ランダム化保持による群間の比較可能性の担保

データが完全に観測されれば，ランダム化された群での観測データに基づく群間差により，全被験者に対する群間差（平均治療効果）をバイアスなく推定する 可能な限りランダム化された全被験者の効果を推定すべき 部分集団に関しては，部分集団がランダム化前に決まる場

合や，治療とは独立に決まる場合を除き保証されない

B) Pragmatic effectiveness principle 臨床的な観点に基づく原則：「何を推定すべきか」 服薬遵守が完璧でないこと，レスキュー治療の利用可能性

等，現実を想定した推定値で薬効を判断 全被験者の結果を，中間事象（intercurrent events）発生の有

無に関わらず追跡し，解析に用いる 8

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ITTの原則からの逸脱

片方もしくは両方のITTの原則の正当化からいくらか逸脱することは，習慣的に受け入れられている

2つの正当化が互いに矛盾するときは，片方にしか従えない

一致している場合でも，常に従っているわけではない

以降，具体例をもとに考える．

具体例①：2期のクロスオーバー試験

具体例②：抗生物質の試験

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ITTの原則からの逸脱 例①2期クロスオーバー試験

状況設定 第2期のみにて脱落が発生

解析対象集団・解析手法（最も単純な解析） 脱落していない被験者のみを用いた対応のあるt検定

時期効果を無視

A) Randomization principle 従う：両方の治療を受けた同一の被験者を解析に用いるため

B) Pragmatic effectiveness principle 従わない：両方の治療を遵守した被験者（部分集団）を対象としているため

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ITTの原則からの逸脱 例②抗生物質の試験

状況設定 標的病原体を調査するが，調査結果を得る前にランダム化

解析対象集団 治療開始後に標的病原体保持が判明した部分集団

A) Randomization principle 従う：解析対象の標的部分集団内において，両群はランダム化によっ

てバランスが取れているため．（標的病原体保持は治療群とは独立）

B) Pragmatic effectiveness principle 「従う／従わない」のどちらとも解釈可能

従う：医療行為としての意図は保持被験者のみを対象

従わない：毒性が高い薬剤では，全被験者を対象として何が起こるかを知ることも重要（全被験者を解析対象とすれば，従う）

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ITTの原則（2つの異なる正当化）

1) De facto estimand A) Randomization principle：従う

全被験者のデータを利用 B) Pragmatic effectiveness principle：従う

遵守状況によらずデータを利用 一般的にITTと理解されている（ICH-E9でA,B両方がセットで導入された）

2) 利用できる観測値を用いた解析 A) Randomization principle：従う

全被験者のデータを利用 B) Pragmatic effectiveness principle：従わない

Endpointが変更されているため，通常の意味でのBには従わない Ａ)にこだわる統計家とB)にこだわらない臨床家を共に満足させるため，多くの

支持を得ている

3) 服薬した被験者，割り付けられていれば服薬したであろう被験者（部分集団）での効果 A) Randomization principle？ B) Pragmatic effectiveness principle？ 12

部分集団をどのように定義すれば，その部分集団での効果を適切に推定することができるか

3. 主要層別（PRINCIPAL STRATIFICATION）による部分集団

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適切な部分集団を定義するには…

Randomization Principle 部分集団内での群間の比較可能性に関しては，部分集団がラン

ダム化前に決まる場合や，治療とは独立に決まる場合を除き保証されない

ランダム化後に観測された，治療と関連するイベント（実際に試験治療中止したかどうか，等）に基づく部分集団（PPS等）では保証されない

主要層別（Principal stratification） (Frangakis and Rubin (2002) )

ランダム化時点で決まっている潜在変数に基づく分類・層（主要層（principal stratum））の利用

治療後変数を潜在結果変数と捉え，被験者を各治療群の潜在結果変数の組み合わせで分類した部分集団を考える

各主要層において，Randomization Principleが保証される 14

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主要層別（Principal stratification）

潜在変数𝑴𝑴𝒊𝒊𝒊𝒊：（ランダム化前に既に決まっている） 被験者𝒊𝒊が投与群𝒊𝒊に割り付けられた場合に計画された最終評価時点まで治療を

継続されるかどうかを表す潜在的な値 (1: 試験治療完了，0: 試験治療中止)

𝑴𝑴𝒊𝒊𝒊𝒊の組み合わせで4つの主要層（principal stratum）が構成可能（下表） 注意：各被験者がどの層に属するかは実際には観測できないが，本スライドでは

「知っている」前提で考えている

主要層内での潜在結果変数の比較は「causal estimand」 例）𝐄𝐄 𝐘𝐘 𝟐𝟐 − 𝐘𝐘 𝟏𝟏 𝒊𝒊 ∈ 𝐈𝐈

Completerでの群間比較は主要層内での比較でなく，causalではない 例） 𝐄𝐄 𝐘𝐘 𝟐𝟐 𝒊𝒊 ∈ {𝐈𝐈, 𝐈𝐈𝐈𝐈} − 𝐄𝐄 𝐘𝐘 𝟏𝟏 𝒊𝒊 ∈ {𝐈𝐈, 𝐈𝐈𝐈𝐈𝐈𝐈}

任意の主要層の組み合わせ（和集合union）も主要層

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3つの部分集団：定義

中間事象は試験治療中止のみ（潜在変数𝑴𝑴𝒊𝒊𝒊𝒊）と仮定

𝑴𝑴𝒊𝒊𝒊𝒊 :(1: 試験治療完了，0: 試験治療中止)

治療と試験治療中止に関連がある場合 「実薬に割り付けられた場合に試験治療中止する被験者の部分集団」

≠「プラセボに割り付けられた場合に試験治療中止する被験者の部分集団」

𝑴𝑴𝟐𝟐𝒊𝒊 ≠ 𝑴𝑴𝟏𝟏𝒊𝒊となる被験者𝒊𝒊（パターンII,III）が存在

前頁のパターンI～IVが存在

下表の3つの部分集団が考えられる

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3つの部分集団：平均治療効果(causal estimand)

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各部分集団の平均治療効果はすべて， と表すことが出来る（式(3.37)）

これはcausal estimandである （証明は次の2枚の補足スライド参照） 合計（∑）は，部分集団に属している被験者の潜在アウトカムの合計 𝒏𝒏𝒔𝒔は部分集団に属する被験者数

jの範囲は共通

補足）各平均治療効果(式(3.37))がcausal estimandであることの確認方針

Causal estimandの定義 3.2.3（個体治療効果𝒆𝒆𝒊𝒊の重み付き平均）

にて下表3.9の重み𝒘𝒘𝒊𝒊 を用いることで，式(3.37)を導く

定義3.2.3：

表3.9の重み𝒘𝒘𝒊𝒊：（1：当該部分集団に属する，0：属さない）

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補足）principal stratum direct effectがcausal estimandであることの確認

定義3.2.3より，causal estimandは，以下のように表せる． (1)Principal stratum direct effect の重み𝑤𝑤𝑗𝑗 = 𝑀𝑀1𝑗𝑗・𝑀𝑀2𝑗𝑗 より，

(1)に属する被験者数を とすると 分子： 分母： よって上式は， となり，部分集団の平均治療効果の式(3.37)に一致 (2), (3)も重み𝒘𝒘𝒊𝒊をそれぞれ𝑴𝑴𝟏𝟏𝒊𝒊,𝑴𝑴𝟐𝟐𝒊𝒊に変えることで同様に確認可能 19

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(1) Principal stratum direct effect

両方の薬剤に忍容性のある被験者に対する効果 クロスオーバー試験の事例で，対応のあるt検定によって推定

されるもの

薬剤に対して対称性がみられるという利点 対称性：両薬剤共に中間事象が発生していない対象での群間

比較が可能

層内の各被験者は各薬剤での潜在的な結果(𝑌𝑌1𝑗𝑗 ,𝑌𝑌2𝑗𝑗)を持つため， 個体治療効果は正確に定義(define)でき，層内の因果効果も定義することが容易 推定は容易でないかもしれない 20

(3) Total direct effect

試験治療に忍容性があるがプラセボに忍容性が無い被験者（パターンII）も対象に含む 実薬を継続すること自体が，薬剤効果の根拠になりうる パターンIに限定すると，この情報が失われる もし実薬がパターンIIの被験者に有効であれば，パターンIのみでの

比較は，（試験治療に）不公平であろう

並行群間プラセボ対照比較試験で疼痛などの症状（symptomatic conditions）をみる試験では適切かもしれない 効果的な代替治療がある場合，プラセボでは多くの被験者がLOEで

試験治療中止する 21

(3) Total direct effect [注意点]パターンIIのプラセボ群の潜在結果𝒀𝒀𝟏𝟏𝒊𝒊の値をどうするか

𝑴𝑴𝟏𝟏𝒊𝒊 = 𝟎𝟎（試験治療中止）のため，パターンIIの潜在結果𝒀𝒀𝟏𝟏𝒊𝒊には複

数の候補が考えられる [候補1] de facto：試験治療中止後の値を測定し利用:

有効なレスキュー治療がある場合には疑問

[候補2] 試験治療中止前の最終の値：

[候補3] （プラセボ）投与を継続したと仮定した場合の仮想的な値：

さらに、「プラセボ群完了例の観測値から，ベースライン共変量で調整した上で推定可能」と仮定することも

22 添え字(1), (3), (5)はMallinckrodt(2013)を参考とした

4. まとめ

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本発表のまとめ

部分集団を対象とした推測 主要層別（Principal stratification）の利用が1つの選択肢

ITTの原則が含意する2つの正当化のうちrandomization principleに従う

Causal estimand

主要層別に基づく3つの部分集団の例示 状況： 潜在変数𝑴𝑴𝒊𝒊𝒊𝒊 として中間事象である試験治療中止を想定

(1) Principal stratum direct effect

(2) Pure direct effect

(3) Total direct effect

主要層別を用いる際の注意点 適切なcausal estimandは定義できるが，識別・推定は難しい

各被験者の属する主要層は観測されないため，追加の仮定が必要

試験治療中止した被験者も対象に含む場合，当該被験者の試験治療中止後の未観測値について，「追加のpolicy設定」「推定/補完のための仮定」が必要

方法は紹介されているが，積極的な利用が勧められているわけではない

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参考文献

Frangakis, C. E. and Rubin, D. B. (2002). Principal stratification in causal inference. Biometrics, 58, 21-29.

Permutt, T. (2016). A taxonomy of estimands for regulatory clinical trials with discontinuations. Statistics in medicine, 35(17), 2865-2875.

製薬協(2017). 臨床試験の estimand を理解するための因果推論．Avaliable at: http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/estimand.html [Accessed 2017/6/22]

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