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目　　次

低卵巣反応、卵巣予備能、加齢、予測因子、AMH

良性卵巣嚢腫、非チョコレート嚢胞、嚢胞摘出術、血中AMHレベル、卵巣予備能 ..................................1

The impact of excision of benign nonendometriotic ovarian cysts on ovarian reserve: a systematic reviewAhmed A. Mohamed, Tarek K. Al-Hussaini, Mohamed M. Fathalla, Tarek T. El Shamy, Ibrahim I. Abdelaal, Saad A. AmerAm J Obstet Gynecol.2016 Aug;215(2):169-176

AMH、低AMH、ART、臨床結果、予後予測因子 ..........................................................................................1

Prognostic indicators of assisted reproduction technology outcomes of cycles with ultralow serum antimullerian hormone: a multivariate analysis of over 5,000 autologous cycles from the Society for Assisted Reproductive Technology Clinic Outcome Reporting System database for 2012–2013David B. Seifer, Oded Tal, Ethan Wantman, Preeti Edul, Valerie L. BakerFertil Steril. 2016 Feb;105(2):385-393.e3

年齢、AMH、代謝、テストステロン ................................................................................................................2

Antimullerian hormone: correlation with age and androgenic and metabolic factors in women from birth to postmenopauseLinlin Cui, Yingying Qin, Xuan Gao, Jun Lu, Ling Geng, Lingling Ding, Zhongyu Qu, Xiruo Zhang, Zi-Jiang ChenFertil Steril. 2016 Feb;105(2):481-485.e1

GnRH antagonist protocol、低卵巣反応、IVF/ICSI、アジュバント療法、GH、無作為対照試験 ....2

Does the addition of growth hormone to the in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection antagonist protocol improve outcomes in poor responders? A randomized, controlled trialYasmin Ahmed Bassiouny, Dina Mohamed Refaat Dakhly, Yomna Ali Bayoumi, Nawara Mohamed HashishFertil Steril. 2016 Mar;105(3):697-702

AMH、妊娠喪失、流産、自然流産、染色体異数性 .........................................................................................3

Antimullerian hormone and pregnancy loss from the Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction trialShvetha M. Zarek, Emily M. Mitchell, Lindsey A. Sjaarda, Sunni L. Mumford, Robert M. Silver, Joseph B. Stanford, Noya Galai, Karen C. Schliep, Rose G. Radin, Torie C. Plowden, Alan H. DeCherney, Enrique F. SchistermanFertil Steril. 2016 Apr;105(4):946-952.e2

IVF、メタアナリシス、卵巣反応性、卵管切除術 ............................................................................................3

Effect of salpingectomy on ovarian response to hyperstimulation during in vitro fertilization: a meta-analysisMinghui Fan, Lin MaFertil Steril. 2016 Aug;106(2):322-329.e9

AMH、卵巣予備能、アフリカ系アメリカ人 ....................................................................................................4

Novel correlates between antimullerian hormone and menstrual cycle characteristics in African-American women (23-35 years-old)Erica E. Marsh, Lia A. Bernardi, Marissa L. Steinberg, Peter J. de Chavez, Jenny A. Visser, Mercedes R. Carnethon, Donna D. BairdFertil Steril. 2016 Aug;106(2):443-450.e2

AMH、分析的変動、生物学的変動 ....................................................................................................................4

Quantifying the intraindividual variation of antimullerian hormone in the ovarian cycleNarelle Hadlow, Suzanne J. Brown, Afsana Habib, Robert Wardrop, John Joseph, Melissa Gillett, Rhonda Maguire, Johan ConradieFertil Steril. 2016 Oct;106(5):1230-1237

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月経周期、排卵、AMH、プロホルモン、プロホルモン変換酵素 .................................................................5

Variation in circulating antimullerian hormone precursor during the periovulatory and acute postovulatory phases of the human ovarian cycleMichael W. Pankhurst, Yih Harng ChongFertil Steril. 2016 Oct;106(5):1238-1243.e2

AMH、妊娠、受胎周期、血中レベル ................................................................................................................5

Longitudinal changes in maternal serum concentrations of antim?llerian hormone in individual women during conception cy-cles and early pregnancyKristina Hamilton, Narelle Hadlow, Peter Roberts, Patricia Sykes, Allison McClements, Jacqui Coombes, Phillip MatsonFertil Steril. 2016 Nov;106(6):1407-1413.e2

卵巣性ホルモン、AMH、Ⅰ型糖尿病、女性保健 ............................................................................................6

Antimullerian hormone among women with and without type 1 diabetes: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study and the Michigan Bone Health and Metabolism StudyCatherine Kim, Carrie Karvonen-Gutierrez, Shengchun Kong, Valerie Arends, Michael Steffes, Daniel S. McConnell, John F. Randolph Jr., Sioban D. HarlowFertil Steril. 2016 Nov;106(6):1446-1452

フタル酸塩代謝産物、卵巣予備能、胞状卵胞数、ART、疫学調査 ...............................................................6

Urinary phthalate metabolites and ovarian reserve among women seeking infertility careCarmen Messerlian, Irene Souter, Audrey J. Gaskins, Paige L. Williams, Jennifer B. Ford, Yu-Han Chiu, Antonia M. Calafat, and Russ Hauser for the Earth Study TeamHum Reprod. 2016 Jan;31 (1): 75-83

低卵巣反応、ICSI、経皮的テストステロン前処置、無作為対照試験、androgen .....................................7

Transdermal testosterone pretreatment in poor responders undergoing ICSI: a randomized clinical trialJ.K. Bosdou, C.A. Venetis, K. Dafopoulos, L. Zepiridis, K. Chatzimeletiou, G. Anifandis, A. Mitsoli, A. Makedos, I.E. Messi-nis, B.C. Tarlatzis, and E.M. KolibianakisHum Reprod. 2016 May;31 (5): 977-985

AMH、胞状卵胞数、不妊、低卵巣予備能 ........................................................................................................7

Infertile women below the age of 40 have similar anti-Mullerian hormone levels and antral follicle count compared with wom-en of the same age with no history of infertilityH.W. Hvidman, J.G. Bentzen, L.L. Thuesen, M.P. Lauritsen, J.L. Forman, A. Loft, A. Pinborg, and A. Nyboe AndersenHum Reprod. 2016 May;31 (5): 1034-1045

BRCA1、BRCA2、AMH、卵巣予備能、DNA修復、生殖 .........................................................................8

Anti-Mullerian hormone serum concentrations of women with germline BRCA1 or BRCA2 mutationsKelly-Anne Phillips, Ian M. Collins, Roger L. Milne, Sue Anne McLachlan, Michael Friedlander, Martha Hickey, Catharyn Stern, John L. Hopper, Richard Fisher, Gordon Kannemeyer, Sandra Picken, Charmaine D. Smith, Thomas W. Kelsey, and Richard A. Anderson for the Kathleen Cuningham Consortium for Research into Familial Breast Cancer (kConFab)Hum Reprod. 2016 May;31 (5): 1126-1132

1型糖尿病、卵巣予備能、AMH、心血管疾患、血管リスク因子 ..................................................................8

Association between vascular health and ovarian ageing in type 1 diabetes mellitusF. Yarde, W. Spiering, A. Franx, F.L.J. Visseren, M.J.C. Eijkemans, H.W. de Valk, and F.J.M. Broekmans the OVADIA Study GroupHum Reprod. 2016 Jun;31 (6): 1354-1362

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子宮摘出、AMH、減少率、卵巣予備能 ............................................................................................................9

Association of Ovary-Sparing Hysterectomy With Ovarian ReserveTrabuco, Emanuel C.; Moorman, Patricia G.; Algeciras-Schimnich, Alicia; Weaver, Amy L.; Cliby, William A.Obstet Gynecol. 2016 May;127(5):819-827

AMH、IVF-ET、卵巣予備能、卵管切除術 .......................................................................................................9

A retrospective analysis of the effect of salpingectomy on serum antiMullerian hormone level and ovarian reserveXu-ping Ye, Yue-zhou Yang, Xiao-xi SunAm J Obstet Gynecol.2015 Jan;212(1):53.e1-53.e10

AMH、臨床的妊娠率、着床率、予測因子、metaanalysis .......................................................................10

Antimullerian hormone as predictor of implantation and clinical pregnancy after assisted conception: a systematic review and meta-analysisReshef Tal, Oded Tal, Benjamin J. Seifer, David B. SeiferFertil Steril. 2015 Jan;103(1):119-130.e3

AMH、胞状卵胞数、免疫測定、Gen IIm assay ........................................................................................10

Modification of the Beckman-Coulter second-generation enzyme-linked immunosorbent assay protocol improves the reliabil-ity of serum antimullerian hormone measurementLaurentiu Craciunas, Stephen A. Roberts, Allen P. Yates, Alexander Smith, Cheryl Fitzgerald, Philip W. PembertonFertil Steril. 2015 Feb;103(2):554-559.e1

AMH、胞状卵胞数、卵巣予備能、生殖年齢、自動測定装置 ...................................................................... 11

Prospective study into the value of the automated Elecsys antimullerian hormone assay for the assessment of the ovarian grow-ing follicle poolRichard A. Anderson, Ellen Anckaert, Ernesto Bosch, Didier Dewailly, Cheryl E. Dunlop, Daniel Fehr, Luciano Nardo, Johan Smitz, Kelton Tremellen, Barbara Denk, Andrea Geistanger, Martin HundFertil Steril. 2015 Apr;103(4):1074-1080.e4

IVF、miRNA、miR-21、低卵巣反応、卵丘細胞 ........................................................................................11

Poor ovarian response in women undergoing in vitro fertilization is associated with altered microRNA expression in cumulus cellsCengiz Karakaya, Ozlem Guzeloglu-Kayisli, Asli Uyar, Amanda N. Kallen, Elnur Babayev, Nuray Bozkurt, Evrim Unsal, Onur Karabacak, Emre SeliFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1469-1476.e3

完全ミュラー管無形成、卵巣予備能、AMH、胞状卵胞数 ..........................................................................12

Comparison of markers of ovarian reserve between patients with complete m?llerian agenesis and age-matched fertile and in-fertile controlsMurat Ozekinci, Munire Erman Akar, Yesim Senol, Sebahat Ozdem, Gulbahar Uzun, Aylin Daloglu, Gozde OngutFertil Steril. 2015 Jul;104(1):176-179

低卵巣予備能、低卵巣反応、生児出産率、診断精度、FSH .......................................................................12

Diminished ovarian reserve in the United States assisted reproductive technology population: diagnostic trends among 181,536 cycles from the Society for Assisted Reproductive Technology Clinic Outcomes Reporting SystemKate Devine, Sunni L. Mumford, Mae Wu, Alan H. DeCherney, Micah J. Hill, Anthony PropstFertil Steril. 2015 Sep;104(3):612-619.e3

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胚盤胞、AMH、凍結保存、余剰胚盤胞、良好胚 .........................................................................................13

Antimullerian hormone as a predictor of good-quality supernumerary blastocyst cryopreservation among women with levels <1 ng/mL versus 1-4 ng/mLShahryar K. Kavoussi, Kate C. Odenwald, Lynn M. Boehnlein, Roxanne B. Summers-Colquitt, Thomas B. Pool, Jason E. Swain, Jeffrey M. Jones, Mary J. Lindstrom, Dan I. LebovicFertil Steril. 2015 Sep;104(3):633-636

卵巣予備能、AMH、IVF .................................................................................................................................13

Can highly sensitive antimullerian hormone testing predict failed response to ovarian stimulation?Heather R. Burks, Lauren Ross, Neisha Opper, Erika Paulson, Frank Z. Stanczyk, Karine ChungFertil Steril. 2015 Sep;104(3):643-648

AMH、測定法、胞状卵胞数、臨床的意義、測定精度 .................................................................................. 14

Two new automated, compared with two enzyme-linked immunosorbent, antimullerian hormone assaysScott M. Nelson, Ewa Pastuszek, Grzegorz Kloss, Iwona Malinowska, Joanna Liss, Aron Lukaszuk, Lukasz Plociennik, Krzysztof LukaszukFertil Steril. 2015 Oct;104(4):1016-1021.e6

IVF、GnRH antagonist、卵巣反応性、AMH、予測精度 ........................................................................14

Ovarian response prediction in GnRH antagonist treatment for IVF using anti-Mullerian hormoneO. Hamdine, M.J.C. Eijkemans, E.W.G. Lentjes, H.L. Torrance, N.S. Macklon, B.C.J.M. Fauser, and F.J. BroekmansHum Reprod. 2015 Jan;30(1): 170-178

低卵巣反応、Bologna criteria、費用対効果 ...............................................................................................15

A retrospective evaluation of prognosis and cost-effectiveness of IVF in poor responders according to the Bologna criteriaAndrea Busnelli, Enrico Papaleo, Diana Del Prato, Irene La Vecchia, Eleonora Iachini, Alessio Paffoni, Massimo Candiani, and Edgardo SomiglianaHum Reprod. 2015 Feb;30(2): 315-322

卵巣皮質、vitrification、不妊治療、原発性卵巣不全、活性化、Akt刺激 ...............................................15

Successful fertility preservation following ovarian tissue vitrification in patients with primary ovarian insufficiencyNao Suzuki, Nobuhito Yoshioka, Seido Takae, Yodo Sugishita, Midori Tamura, Shu Hashimoto, Yoshiharu Morimoto, and Kazuhiro KawamuraHum Reprod. 2015 Mar;30 (3): 608-615

低卵巣反応、卵巣予備能低下、Bologna criteria、チョコレート嚢胞、IVF、臨床成績 .......................16

Surgical diminished ovarian reserve after endometrioma cystectomy versus idiopathic DOR: comparison of in vitro fertiliza-tion outcomeAudrey Roustan, Jeanne Perrin, Mathias Debals-Gonthier, Odile Paulmyer-Lacroix, Aubert Agostini, and Blandine CourbiereHum Reprod. 2015 Apr;30 (4): 840-847

卵巣予備能、AMH、化学療法、小児癌、生存者、ホジキンリンパ腫 ....................................................... 17

Ovarian reserve after treatment with alkylating agents during childhoodCecile Thomas-Teinturier, Rodrigue Setcheou Allodji, Ekaterina Svetlova, Marie-Alix Frey, Odile Oberlin, Anne-Elodie Mil-lischer, Sylvie Epelboin, Christine Decanter, Helene Pacquement, Marie-Dominique Tabone, Helene Sudour-Bonnange, An-dre Baruchel, Najiba Lahlou, and Florent De VathaireHum Reprod. 2015 Jun;30 (6): 1437-1446

卵丘細胞、卵巣予備能低下、ミトコンドリア ...............................................................................................17

Relationship between diminished ovarian reserve and mitochondrial biogenesis in cumulus cellsL. Boucret, J.M. Chao de la Barca, C. Moriniere, V. Desquiret, V. Ferre-L'Hotellier, P. Descamps, C. Marcaillou, P. Reynier, V. Procaccio, and P. May-PanloupHum Reprod. 2015 Jul;30 (7): 1653-1664

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甲状腺、卵巣予備能、甲状腺機能低下症、TSH、AMH ............................................................................. 18

Thyroid autoimmunity, hypothyroidism and ovarian reserve: a cross-sectional study of 5000 women based on age-specific AMH valuesNikolaos P. Polyzos, Evangelos Sakkas, Alberto Vaiarelli, Kris Poppe, Michel Camus, and Herman TournayeHum Reprod. 2015 Jul;30 (7): 1690-1696

AMH、測定法、ELISA、測定精度、測定感度 .............................................................................................18

Performance of the two new fully automated anti-Mullerian hormone immunoassays compared with the clinical standard assayJosef van Helden andRalf WeiskirchenHum Reprod. 2015 Aug;30 (8): 1918-1926

卵巣予備能、AMH、不妊カウンセリング .....................................................................................................19

Anti-Mullerian hormone, the holy grail for fertility counselling in the general population?Cornelis B. LambalkHum Reprod. 2015 Oct;30 (10): 2257-2258

卵巣予備能、AMH、卵巣体積、胞状卵胞数、経口避妊薬 ..........................................................................21

Ovarian reserve assessment in users of oral contraception seeking fertility advice on their reproductive lifespanK. Birch Petersen, H.W. Hvidman, J.L. Forman, A. Pinborg, E.C. Larsen, K.T. Macklon, R. Sylvest, and A. Nyboe AndersenHum Reprod. 2015 Oct;30 (10): 2364-2375

AMH、閉経、卵巣予備能、人種差、生殖年齢 .............................................................................................21

Race/ethnic disparities in reproductive age: an examination of ovarian reserve estimates across four race/ethnic groups of healthy, regularly cycling womenMaria E. Bleil, Steven E. Gregorich, Nancy E. Adler, Barbara Sternfeld, Mitchell P. Rosen, Marcelle I. CedarsFertil Steril. 2014 Jan;101(1):199-207

AMH、測定法、Gen II assay、ノモグラム ................................................................................................22

Reference range for the antimullerian hormone Generation II assay: a population study of 10,984 women, with comparison to the established Diagnostics Systems Laboratory nomogramScott M. Nelson, Stamatina Iliodromiti, Richard Fleming, Richard Anderson, Alex McConnachie, Claudia-Martina MessowFertil Steril. 2014 Feb;101(2):523-529.e1

IVF、AMH、採卵数、妊娠率、キャンセル率、予測精度 ........................................................................... 22

Value of antimullerian hormone as a prognostic indicator of in vitro fertilization outcomeDavid E. Reichman, Dan Goldschlag, Zev RosenwaksFertil Steril. 2014 Apr;101(4):1012-1018.e1

modified natural cycle、IVF、低卵巣反応 ...............................................................................................22

Is the modified natural in vitro fertilization cycle justified in patients with "genuine" poor response to controlled ovarian hy-perstimulation?Alon Kedem, Abraham Tsur, Jigal Haas, Gil M. Yerushalmi, Ariel Hourvitz, Ronit Machtinger, Raoul OrvietoFertil Steril. 2014 Jun;101(6):1624-1628

IVF、高齢女性、卵巣予備能低下、AMH、非提供卵、妊娠、出産 ............................................................ 23

Live birth from a 46-year-old using fresh autologous oocytes through in vitro fertilizationMark P. TroliceFertil Steril. 2014 Jul;102(1):96-98

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DHEA、IVF、卵巣反応性、低卵巣反応 ........................................................................................................ 23

A randomized, controlled, pilot trial on the effect of dehydroepiandrosterone on ovarian response markers, ovarian response, and in vitro fertilization outcomes in poor respondersTracy Wing Yee Yeung, Joyce Chai, Raymond Hang Wun Li, Vivian Chi Yan Lee, Pak Chung Ho, Ernest Hung Yu NgFertil Steril. 2014 Jul;102(1):108-115.e1

AMH、卵巣予備能、胞状卵胞数、PCOS .....................................................................................................24

Age-specific serum antimullerian hormone levels in women with and without polycystic ovary syndromeYuqian Cui, Yuhua Shi, Linlin Cui, Ting Han, Xuan Gao, Zi-Jiang ChenFertil Steril. 2014 Jul;102(1):230-236.e2

AMH、胞状卵胞数、経口避妊薬、ホルモン性避妊法、卵巣予備能、癌生存者 ....................................... 24

Antimullerian hormone and antral follicle count are lower in female cancer survivors and healthy women taking hormonal con-traceptionLauren N.C. Johnson, Mary D. Sammel, Katherine E. Dillon, Lara Lechtenberg, Allison Schanne, Clarisa R. GraciaFertil Steril. 2014 Sep;102(3):774-781.e3

卵巣予備能低下、ICSI、assisted hatching、ART .................................................................................25

Assisted hatching and intracytoplasmic sperm injection are not associated with improved outcomes in assisted reproduction cycles for diminished ovarian reserve: an analysis of cycles in the United States from 2004 to 2011Samantha F. Butts, Carter Owen, Monica Mainigi, Suneeta Senapati, David B. Seifer, Anuja DokrasFertil Steril. 2014 Oct;102(4):1041-1047.e1

IVF、IUI、低卵巣反応、Bologna-criteria ................................................................................................... 26

In vitro fertilization versus conversion to intrauterine insemination in Bologna-criteria poor responders: how to decide which option?Marine Quinquin, Olivier Mialon, Veronique Isnard, Nathalie Massin, Jean Parinaud, Jerome Delotte, Andre BongainFertil Steril. 2014 Dec;102(6):1596-1601

血液型、卵巣予備能、FSH、不妊 .................................................................................................................. 26

Effect of ABO blood type on ovarian reserve in Chinese womenShengli Lin, Rong Li, Hongbin Chi, Shuo Huang, Hua Zhang, Xiaoying Zheng, Ping Liu, Jie QiaoFertil Steril. 2014 Dec;102(6):1729-1732.e2

DHEA、卵胞発育、卵巣予備能低下、IVF ....................................................................................................27

Effects of dehydroepiandrosterone on in vivo ovine follicular developmentA. Narkwichean, K. Jayaprakasan, W.E. Maalouf, J.H. Hernandez-Medrano, C. Pincott-Allen, and B.K. CampbellHum Reprod. 2014 Jan;29(1): 146-154

卵巣機能不全、卵巣予備能、AMH、悪性腫瘍患者、若年女性 ..................................................................27

The Flat Earth Society: a rose by any other name?Lawrence M. NelsonHum Reprod. 2014 Feb;29(2): 190-192

AMH、Beckman Gen II assay、前処置、卵巣予備能 ............................................................................28

Pre-mixing serum samples with assay buffer is a prerequisite for reproducible anti-Mullerian hormone measurement using the Beckman Coulter Gen II assayXuguang Han, Monika McShane, Renee Sahertian, Chris White, and William LedgerHum Reprod. 2014 May;29(5): 1042-1048

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sirtuin 3、卵巣予備能、高齢女性、低卵巣反応、glutamate dehydrogenase、卵胞細胞 ...............28

Mitochondrial SIRT3 and its target glutamate dehydrogenase are altered in follicular cells of women with reduced ovarian re-serve or advanced maternal ageL. Pacella-Ince, D.L Zander-Fox, and M. LaneHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1490-1499

卵巣刺激、低卵巣反応、無作為対照試験、Bologna criteria .................................................................... 29

The Bologna criteria for poor ovarian response: the good, the bad and the way forwardChristos A. VenetisHum Reprod. 2014 Sep;29(9): 1839-1841

卵巣刺激、低卵巣反応、無作為対照試験、Bologna criteria .................................................................... 30

The Bologna criteria for the definition of poor ovarian responders: is there a need for revision?Anna Pia Ferraretti and Luca GianaroliHum Reprod. 2014 Sep;29(9): 1842-1845

卵巣予備能、卵巣反応性、BMP-15、一塩基多型、AMH、FSH ............................................................ 31

A single nucleotide polymorphism of bone morphogenic protein-15 is not associated with ovarian reserve or response to ova-rian stimulationChristian Cerra, Jonathan Oliver, Stephen A. Roberts, Gregory Horne, William G. Newman, and Lamiya MohiyiddeenHum Reprod. 2014 Dec;29(12): 2832-2837

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低卵巣反応、卵巣予備能、加齢、予測因子、AMH

良性卵巣嚢腫、非チョコレート嚢胞、嚢胞摘出術、血中AMHレベル、卵巣予備能

チョコレート嚢胞以外の良性卵巣嚢腫を摘出したところ、血中AMHレベルは有意に低下した。このような結果が実際に卵巣予備能の低下を反映したものか否かという点について検討してみる必要がある。

The impact of excision of benign nonendometriotic ovarian cysts on ovarian reserve: a systematic reviewAhmed A. Mohamed, Tarek K. Al-Hussaini, Mohamed M. Fathalla, Tarek T. El Shamy, Ibrahim I. Abdelaal, Saad A. AmerAm J Obstet Gynecol.2016 Aug;215(2):169-176

【文献番号】r02200（低卵巣反応、卵巣予備能、加齢、予測因子、AMH）

良性の非チョコレート嚢胞である卵巣腫瘍はよく認められ、しばしば摘出が試みられる。しかし、そのような手術が卵巣予備能にネガティブな影響を与えるのではないかと危惧されている。そこで、チョコレート嚢胞以外の良性卵巣腫瘍の摘出が卵巣予備能にどのような影響を与えるかを調べるために、血中 AMHレベルを指標に評価した研究をデータベースから収集しメタアナリシスを試みた。

良性卵巣嚢腫の摘出後に血中AMHの測定を試み、その変化を調べた前方視的および後方視的研究、さらに無作為対照試験を対象に分析した。25件の研究が認められたが、10件が分析の対象となった。367名の患者のデータをまとめ分析したところ、卵巣嚢腫摘出後に血中AMHレベルは有意に低下し、加重平均差は－1.14ng/mLであった。

3 か月にわたる追跡調査を行なった研究、Gen II anti-Mullerian hormone assay を用いた研究および IOTanti-Mullerian hormone assay を用いた研究を含めたサブグループを対象としたところ、ばらつきは改善されたが術後に有意な血中AMHレベルの低下が認められ、加重平均差はそれぞれ－1.44、－0.88および－1.56という結果であった。バイアスのリスクが低い研究を含め、交絡因子が認められた研究を除外した感度分析においても術後に血中AMHレベルの有意な低下が認められた。

AMH、低AMH、ART、臨床結果、予後予測因子

AMH レベルが極めて低値を示したとしても治療の中止を勧めることはできないが、患者にはキャンセルや予後の予測因子に関して適切なカウンセリングを提供しなければならない。

Prognostic indicators of assisted reproduction technology outcomes of cycles with ultralow serum antimullerian hormone: a multi-variate analysis of over 5,000 autologous cycles from the Society for Assisted Reproductive Technology Clinic Outcome Report-ing System database for 2012–2013David B. Seifer, Oded Tal, Ethan Wantman, Preeti Edul, Valerie L. BakerFertil Steril. 2016 Feb;105(2):385-393.e3


AMH が 0.16 ng/ml 以下という極めて低値な症例において、どのような治療結果が得られるか調査した。また、どのようなパラメーターがキャンセルの確率にかかわっているのか、また結果にかかわってくるのかに関する調査も行った。5,087周期（7.3％）が新鮮胚移植周期、243 周期（1.5％）が凍結融解胚移植周期であった。AMH レベルが正常の群と年齢を一致させ、これらの患者の結果を比較した。主要評価項目はキャンセル率、採卵数、胚の数、移植胚数および凍結融解胚の数、さらに臨床的妊娠率、生児出産率および多胎分娩率とした。

開始周期あたりの総キャンセル率は新鮮卵周期においては54％であった。これらの中の38.6％は採卵の前にキャンセルとなり、3.3％は採卵の時点で卵子は得られなかった。すべての採卵周期の中で50.7％は3個以下の採卵数に留まり、25.1％は移植胚が得られなかった。

生児出産率は開始周期あたり9.5％であった。年齢を一致させ、正常AMH周期と比較し、超低AMH周期群においては採卵前にキャンセルとなる割合は5倍超上昇し、周期あたりの生児出産は2 分の1未満と低下し、胚凍結に至る割合は4.5分の1に低下するという結果が得られた。

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年齢、AMH、代謝、テストステロン

誕生から18歳まではAMHは上昇を続け、その後、減少するが、このようなパターンは卵巣機能の変化を反映したものと思われる。思春期および生殖年齢の女性において、アンドロゲンのプロフィールとAMHの間に正の関係がみられたが、このような知見はアンドロゲンと卵巣予備能との間にも同調性があることを示唆するものである。

Antimullerian hormone: correlation with age and androgenic and metabolic factors in women from birth to postmenopauseLinlin Cui, Yingying Qin, Xuan Gao, Jun Lu, Ling Geng, Lingling Ding, Zhongyu Qu, Xiruo Zhang, Zi-Jiang ChenFertil Steril. 2016 Feb;105(2):481-485.e1


年齢と AMHとの関係について調べた。さらに、AMH とアンドロゲンおよび代謝に関わる因子との関係について調査した。出産から閉経に至る6,763名の中国人女性を対象に横断面的研究を行った。AMHと身体測定、体重、血圧などのパラメーターとの関係、さらにテストステロン、糖代謝および脂質のプロフィールとの関係についても調査した。

対象者を0～10歳の小児期、11～ 18歳の思春期、19～50歳の生殖年齢期、51歳以上の年長期の4群に分けた。小児期と思春期においてはAMHのレベルは上昇し18歳でピークに達した。その後、生殖年齢の上昇とともに徐々に50歳まで低下し、その後、低値に留まった。

小児期においてAMHはテストステロンと負の相関を示したが、思春期においてはtestosteroneおよびfreeandrogen index と正の相関を示した。同様に、生殖期においても正の相関が認められた。AMH と BMI、空腹時血糖、空腹時インシュリン、HOMA、総コレステロール、トリグリセリッド、LDLあるいはHDLとはどの年齢層においても相関は認められなかった。

GnRH antagonist protocol、低卵巣反応、IVF/ICSI、アジュバント療法、GH、無作為対照試験

低卵巣反応の患者にIVF/ICSIを施行する際に、GHを併用しGnRH antagonist protocolで卵巣を刺激しても、臨床結果に有意な影響は確認されなかった。今回の研究において臨床的妊娠率および生児出産率を評価するには統計的パワーが低く研究結果の解釈には注意を要する。

Does the addition of growth hormone to the in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection antagonist protocol improve out-comes in poor responders? A randomized, controlled trialYasmin Ahmed Bassiouny, Dina Mohamed Refaat Dakhly, Yomna Ali Bayoumi, Nawara Mohamed HashishFertil Steril. 2016 Mar;105(3):697-702


低卵巣反応の患者にIVF/ICSIを施行する際にantagonist protocolを用い、同時にGHを併用することの有用性について調査した。141名の患者を対象にパラレル無作為対照オープンラベル試験を行った。GH群は68名、ゴナドトロピン単独群は73名とした。25名の患者はキャンセルとなった。開始周期あたりおよび移植あたりの結果を分析した。平均採卵数、MII期卵の数、受精率、化学的妊娠率、臨床的妊娠率、早期流産率、継続妊娠率および生児出産率を評価項目とした。

GHを添加することによってhMGの投与期間は短縮し、GnRH antagonistの投与期間も短縮し、ゴナドトロピンの投与量も減少した。hCG 投与日における平均エストラジオールレベルは有意に上昇した。GH/hMG/GnRH antagonist群とhMG/GnRH antagonist群において採卵数はそれぞれ7.58個と4.90個、MII期卵の数はそれぞれ4.53 個と2.53個、受精卵数はそれぞれ 4.04個と2.42個、移植胚数はそれぞれ 2.89個と2.03個で、GH併用群でいずれも有意に高い値が得られた。

開始周期あたりの臨床的妊娠率はそれぞれ 22.1％と 15.1％、生児出産率はそれぞれ 14.7％と 10.9％であったが統計的有意差を得るには至らなかった。

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AMH、妊娠喪失、流産、自然流産、染色体異数性

1回あるいは2回の妊娠喪失の既往を有する女性において、非ART妊娠におけるhCGが検知された程度の妊娠喪失あるいは臨床的妊娠喪失とAMHレベルは相関はしないという結果が得られた。今回の結果から、妊娠喪失の予測のためにAMHテストをルーチンに行うべきだとする考えを支持しない。

Antimullerian hormone and pregnancy loss from the Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction trialShvetha M. Zarek, Emily M. Mitchell, Lindsey A. Sjaarda, Sunni L. Mumford, Robert M. Silver, Joseph B. Stanford, Noya Galai,Karen C. Schliep, Rose G. Radin, Torie C. Plowden, Alan H. DeCherney, Enrique F. SchistermanFertil Steril. 2016 Apr;105(4):946-952.e2


AMH が妊娠喪失と相関するか否か検討した。低用量アスピリンの有用性を検討したブロック二重盲検無作為対照試験の症例を利用し前方視的コホート研究を行った。1 度あるいは2 度の妊娠喪失の既往歴のある18～ 40歳の1,228名の女性を対象とした。いずれも不妊治療は受けておらず積極的に妊娠を試みている患者であった。

hCGが検知された程度の妊娠と臨床的妊娠喪失の相対リスクを年齢、人種、BMI、収入、割り当てられたグループ、既往分娩回数、既往妊娠喪失回数および最も最近認められた妊娠喪失からの期間などで補正し調べた。AMHレベルが1.00ng/ml未満の低値群は124名、1.00～3.5ng/mlの正常群は595名、3.5ng/ml超の高値群は483名であった。基礎レベルのAMHのデータが得られた1,202名の女性のうち低AMH群の19名（17.3％）が臨床的妊娠喪失を経験していたが、AMHが正常群では61名(11.4％)および高AMH群では50名 (11.8％)が臨床的妊娠喪失を経験していた。AMHの正常群と比較して低値群や高値群で臨床的妊娠喪失率に差異はみられなかった。hCGが検知された程度の妊娠喪失の結果も臨床的流産と同様に差異は認められなかった。

IVF、メタアナリシス、卵巣反応性、卵管切除術

メタアナリシスの結果、卵管摘出はIVFの際の卵巣過剰刺激に対する卵巣の反応性を障害する可能性が示唆された。今回の知見を確認するためにはさらに質の高い研究が必要であるが、母体のウエルビーイングのために卵管摘出の代替となる治療法を開発する必要がある。

Effect of salpingectomy on ovarian response to hyperstimulation during in vitro fertilization: a meta-analysisMinghui Fan, Lin MaFertil Steril. 2016 Aug;106(2):322-329.e9


卵管摘出を受けた患者と受けなかった患者において、IVFの際の卵巣過剰刺激に対する卵巣の反応性を比較するために関連論文を抽出しメタアナリシスを行った。gonadotropin総投与量、卵巣刺激の期間、hCG投与日におけるエストラジオールレベル、採卵数および基礎レベルのFSHを調べた。

データベースから25件の研究が抽出された。その中には卵管摘出を受けた患者1,935名、卵管摘出を受けていない患者 2,893 名が含まれた。フィックストエフェクトモデルおよびランダムエフェクトモデルを用いてリスクを算出した。

メタアナリシスの結果、卵管摘出術は過剰刺激に対する卵巣の反応を障害するという結果が示唆された。総gonadotropin投与量は同側の卵管摘出後の患者においては有意に増加し、両側の卵管を摘出した群においても有意な上昇が認められた。

採卵数は一側卵管摘出後においては有意な減少が認められ、その分散逆数は－0.17であった。また、両側卵管摘出群においても有意な減少が認められ、その分散逆数は－0.20であった。さらに同側の卵巣と対側の卵巣の間においても採卵数に差異が認められ、その分散逆数は0.25という結果であった。

最終的に両側卵管摘出は FSH レベルの上昇をもたらし、その分散逆数は0.39 という結果であった。サブグループによる分析および感度分析によって研究の不均一性に関わる因子を明らかにしたが、出版バイアスを示す根拠は認められなかった。

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AMH、卵巣予備能、アフリカ系アメリカ人

年齢はAMHと相関し、それはAMHの一部のばらつきにかかわっているものと思われる。今回の研究によって若い生殖年齢の女性におけるAMHの標準値に関して既に報告されている情報に、さらに有用な情報が加えられた。今回の知見は、アフリカ系アメリカ人の女性における卵巣予備能にかかわる問題となるデータのギャップを埋めることになったが、得られた情報はすべての女性にとって有益なものである。

Novel correlates between antimullerian hormone and menstrual cycle characteristics in African-American women (23-35 years-old)Erica E. Marsh, Lia A. Bernardi, Marissa L. Steinberg, Peter J. de Chavez, Jenny A. Visser, Mercedes R. Carnethon, Donna D.BairdFertil Steril. 2016 Aug;106(2):443-450.e2


どのような因子がAMHと相関するかという点について大規模な生殖年齢の女性を対象に調査した。23～34歳のアフリカ系アメリカ人1,654名を対象に横断面的研究を行った。AMHの中央値は3.18ng/mLであったが、年齢とAMHの間には非直線的な有意な相関関係が認められ、そのピークは25歳の時点で認められた。AMHは正規分布を示さないためlog変換しすべての分析を行った。

年齢による補正モデルを用いて多変量解析を行ったところ、BMI、ホルモン性避妊薬の現在の使用状況、甲状腺に関わる既往歴などはAMHと負の相関を示した。一方、異常月経出血や35日超の月経間隔の延長などの既往歴はAMHと正の相関を示した。

AMH、分析的変動、生物学的変動

AMHの測定値にはばらつきが見られ、全体の変動は20％で、その大部分は生物学的変動であった。AMHの変動から判断し、女性の 29％には再区分が必要となった。AMH の低値群およびやや低値群においてAMHの変動は最も大きかった。臨床家は月経周期を有する女性におけるAMHの変動について考えてみる必要がある。

Quantifying the intraindividual variation of antimullerian hormone in the ovarian cycleNarelle Hadlow, Suzanne J. Brown, Afsana Habib, Robert Wardrop, John Joseph, Melissa Gillett, Rhonda Maguire, Johan Con-radieFertil Steril. 2016 Oct;106(5):1230-1237


それぞれの女性のAMHを測定し分析的変動係数と生物学的変動係数を調べ、ばらつきが臨床区分にどのような影響を与えるか検討した。一般医から紹介された38名の女性を対象に後方視的コホート研究を行った。各女性の全体としての変動係数（CVW）、分析的変動係数（CVA）と生物学的変動係数（CV1）を算出した。

分析的変動は複数回の測定を行い、そのばらつきをみるものである。異なったAMHレベルにおいて分析的変動係数を算出した。各個人のばらつきは複数の検体が得られた患者の平均値から算出し、それをCVWとした。少なくとも2周期の測定が行われたものにおいては、さらに生物学的なばらつきを算出した。

AMH の範囲を低値群（5pmol/L 未満）、やや低値群（5 ～ 10pmol/L）、中等レベル群（10pmol/L 超～30pmol/L）および高値群（30pmol/L超）に分けて分析した。

月経周期を有する女性38名から一人平均6検体、全体で238検体の血液を採取した。各自のAMHの変動の平均値は20％（範囲：2.1～ 73％）であった。生物学的ばらつきは19％（範囲：0～71％）、少なくとも2検体以上の分析における変動係数は 6.9％（範囲：4.5 ～ 16％）であった。再区分が必要となったものの割合は低値群で33％、やや低値群で67％と最も高い値を示した。5、10および30pmol/Lにおける変動の範囲はそれぞれ3～7pmol/L、7～ 13pmol/Lおよび20～40pmol/Lであった。AMHが10～ 30pmol/Lの女性における測定値は7～40 pmol/Lに分布した。

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月経周期、排卵、AMH、プロホルモン、プロホルモン変換酵素

蛋白分解酵素によるAMHの活性化は月経周期を通じてほぼ安定している。しかし、排卵直後においては活性型AMH（AMHn,c）と比較しproAMHのレベルに確かな減少が認められた。このような現象はプロホルモン変換酵素活性が排卵期には上昇し、プロホルモンの分解を促した結果を反映したものと思われる。

Variation in circulating antimullerian hormone precursor during the periovulatory and acute postovulatory phases of the humanovarian cycleMichael W. Pankhurst, Yih Harng ChongFertil Steril. 2016 Oct;106(5):1238-1243.e2


排卵期において血中のAMHの前駆物質（proAMH）は活性型AMH（AMHn,c）と比較し相対的に低下するか否か検討した。月経周期が25～35日の整順な月経周期を有する18～ 30歳の16名の女性を対象に縦断面的研究を行った。proAMH および総 AMH（proAMH+AMHn,c）を免疫測定法によって調べた。総AMHに対するproAMHの割合をAMH prohormone index（API ＝ [ProAMH]/[Total AMH]×100）とした。

11名の女性において平均APIはLHサージの時点において20.7であったが、LHサージ直後には18.7に低下した。卵胞期初期、卵胞期中期、黄体期中期および黄体期後期におけるAPIの値には統計的有意差は認められなかった。

AMH、妊娠、受胎周期、血中レベル

AMH レベルは大部分の女性において排卵時あるいは排卵前にピークを示した。自然妊娠が成立した場合には、その後低下傾向が認められたが、不妊治療によって成立した生存妊娠においては、上昇するものと低下するものが認められ、非生存妊娠においては不規則なパターンが認められた。妊娠中のこれらの異なった反応に関わる因子は明らかになっていない。

Longitudinal changes in maternal serum concentrations of antim?llerian hormone in individual women during conception cyclesand early pregnancyKristina Hamilton, Narelle Hadlow, Peter Roberts, Patricia Sykes, Allison McClements, Jacqui Coombes, Phillip MatsonFertil Steril. 2016 Nov;106(6):1407-1413.e2


妊娠0 ～7週において血中AMHの測定を試みた。妊娠成立の時点から妊娠 7週までの期間における血中AMHと生殖性ホルモンの変化を85名の妊婦を対象にした縦断面的研究で明らかにした。85名の妊娠例のうち69名は単胎妊娠、1名は双胎妊娠、15例は非生存妊娠であった。非生存妊娠のうちの3名は生化学的妊娠、11名は流産、1例は枯死卵であった。主たる評価項目はAMHと妊娠週数、母体年齢、BMI、FSH投与量、治療法、生殖系ホルモン、妊娠の生存能および胎児の性との関係とした。

妊娠周期において女性の 86.1％がAMH の最大値は排卵時あるいは排卵前に認められた。AMH は児の生存が確認された妊娠において一定の値を示さなかったが、基礎レベルと比較し有意なばらつきが認められた。自然妊娠例においてAMHの全体的傾向をみたところ、低下傾向が認められた。

治療周期の妊娠例においてAMHは確実に上昇するか、妊娠4週からは低下が認められた。このような変化はhCGが陽性になってから妊娠7週に至るまで認められた。対照的に、非生存妊娠においてはAMHレベルは散発的な変化を示し、同一症例であっても妊娠4～7週にかけて上昇するものと低下するものが認められた。AMHは母体年齢およびプロゲステロンレベルとは負の相関を示した。BMI、FSH投与量、不妊の治療法、胎児の性などとは相関しなかった。

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卵巣性ホルモン、AMH、Ⅰ型糖尿病、女性保健

35歳未満の女性においてI型糖尿病を有している場合には糖尿病を有していない女性と比較しAMHレベルは有意に低下するという結果が得られた。このような差異の病因を決定するためにはさらに研究が必要である。また、このような状況がI型糖尿病の女性における生殖に関わる異常に関わっているか否かという点についてもさらに検討する必要がある。

Antimullerian hormone among women with and without type 1 diabetes: the Epidemiology of Diabetes Interventions and Compli-cations Study and the Michigan Bone Health and Metabolism StudyCatherine Kim, Carrie Karvonen-Gutierrez, Shengchun Kong, Valerie Arends, Michael Steffes, Daniel S. McConnell, John F. Ran-dolph Jr., Sioban D. HarlowFertil Steril. 2016 Nov;106(6):1446-1452


I型糖尿病の有無で血中AMH濃度を比較した。30～45歳の女性で卵巣摘出、子宮摘出、自然閉経などの既往を認めない女性で、ミシガン州で行われた骨の代謝に関わる研究に参加した376名と、もう一つの疫学調査に参加した321名を対象とした。

線形混合回帰モデルを用いてAMHが糖尿病の有無で差異があるか否かという点について各種背景となる要因で補正し調べた。I型糖尿病の女性はAMH濃度が5.0ng/dL以上のものの割合は低かったが、35歳未満の女性において糖尿病の有無でAMHの中央値に差異は認められなかった。

背景となるいろいろな要因で補正し反復測定を試みたところ、log AMH濃度はI型糖尿病を有する女性においては糖尿病を有しない女性と比較し有意に低い値を示し、β係数は－1.27という結果が得られた。

参考：I型糖尿病I 型糖尿病を有する女性においては生殖に関わる問題を有するものが多い。このような生殖に関わる異常には PCOS、不整月経、不妊などが含まれる。AMH は二量体の糖蛋白で卵胞からのみ産生される。従来の横断面的研究ではAMH濃度はI型糖尿病を有する女性において低下すると報告されている。

フタル酸塩代謝産物、卵巣予備能、胞状卵胞数、ART、疫学調査

DEHP〔di (2-ethylhexyl) phthalate〕の代謝産物の尿中濃度の上昇に伴って不妊治療を望む女性において胞状卵胞数の有意な減少が認められた。

Urinary phthalate metabolites and ovarian reserve among women seeking infertility care Carmen Messerlian, Irene Souter, Audrey J. Gaskins, Paige L. Williams, Jennifer B. Ford, Yu-Han Chiu, Antonia M. Calafat, andRuss Hauser for the Earth Study TeamHum Reprod. 2016 Jan;31 (1): 75-83


動物実験においてはフタル酸塩代謝産物であるDEHP〔di(2-ethylhexyl) phthalate〕が原始卵胞の発育を促進し、胞状卵胞の発育を抑制するという結果が得られている。しかし、ヒトにおいてはフタル酸塩が胞状卵胞のプールを減少させるか否かという点についてはよくわかっていない。そこで、尿中のフタル酸塩代謝産物が胞状卵胞の発育の抑制と相関するか否かを不妊女性において調査した。

2004～2012年において、215名の女性から得られた前方視的データを用いて尿中フタル酸塩代謝産物と胞状卵胞数との関係について調査した。尿中の 11 種類のフタル酸塩代謝産物を測定した。それぞれの女性において卵巣非刺激開始前の day3 において、胞状卵胞数を調べる前に提供された尿を用いて各代謝産物を測定した。年齢、BMI、喫煙状態などで補正し、ポアソン回帰分析を用いて4つのDEHP代謝産物の合計および個々のフタル酸塩代謝産物と胞状卵胞数との関係について調査した。

4つのDEHPの合計を調べたところ、最下位の四分位と比較し、それより上の四分位において胞状卵胞数に有意な低下が認められた。DEHPの合計値の最初の四分位と比較し、第2、第3および第4四分位においてそれぞれ－24％、－19％および－14％と胞状卵胞数の減少が認められた。第1四分位の胞状卵胞数の絶対値は14.2個であったが、第2四分位においては10.7個であった。同様な傾向は個々のDEHP代謝産物を対象とした分析でも認められた。測定の対象となった他のフタル酸塩代謝産物濃度別に調べたところ、胞状卵胞数に一定の変化は認められなかった。

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参考：フタル酸塩と生殖機能疫学調査の結果、いくつかの内分泌撹乱物質が生殖機能にネガティブな影響を与えるという結果が得られている。フタル酸塩は最も一般的な環境汚染物質で、多くのものが使用しておりその影響が危惧されている。それらの物質は雄性あるは雌性の動物において生殖機能に対して毒性を有すると報告されている。

DEHPとその代謝産物は卵巣機能を障害し胞状卵胞の発育を抑制することが実験的に確認されている。フタル酸塩はプラスチックの可塑剤として広く使用されている。接着剤や洗剤、潤滑剤、医療機器、包装材、おもちゃなどにも使用されており、その影響が危惧されている。フタル酸塩の代謝産物は主に尿や便から排出される。北米において95％以上の人々においてフタル酸塩代謝産物が尿中に認められたと報告されている。

低卵巣反応、ICSI、経皮的テストステロン前処置、無作為対照試験、androgen

ICSI を受けた低卵巣反応の患者においてテストステロンによる前処置を試みたとしても卵丘 - 卵コンプレックスの数の上昇は認められなかった。

Transdermal testosterone pretreatment in poor responders undergoing ICSI: a randomized clinical trial J.K. Bosdou, C.A. Venetis, K. Dafopoulos, L. Zepiridis, K. Chatzimeletiou, G. Anifandis, A. Mitsoli, A. Makedos, I.E. Messinis,B.C. Tarlatzis, and E.M. KolibianakisHum Reprod. 2016 May;31 (5): 977-985

【文献番号】　r02200（低卵巣反応、卵巣予備能、加齢、予測因子、AMH）

androgen はFSHに対する卵巣の感受性を増強することによって、早期の卵胞発育に重要な役割を演じていると考えられている。最近のメタアナリシスによると、テストステロンの前処置によって無処置群と比較し卵丘 -卵コンプレックスが1.5倍増加するという結果が得られている。しかし、このような結果は163名の患者を対象とした2件の無作為対照試験によってのみ確認されたものである。確かな結論を得るためにはさらに無作為対照試験によって確認する必要がある。

そこで、rFSH とGnRH agonist を用いて調節卵巣刺激を受けたICSIを予定した低卵巣反応の患者において、経皮的テストステロンが卵丘 -卵コンプレックスの数を1.5倍以上上昇させることができるか否か検討した。卵丘 -卵コンプレックスを1.5倍以上の差を検知するために必要な患者数は48名と算出した。

2014～ 2015年にかけてBologna criteriaに従って低卵巣反応と診断された50名の患者を無作為に2群に分け、1群26名にはテストステロンによる21日間の前処置を、2群24名には前処置を試みなかった。すべての患者に long follicular GnRH agonist protocolを試みた。rFSHをGnRH agonist開始後22日目から開始した。テストステロン前処置群においては連日テストステロン10mg ゲルを21日間にわたり GnRH agonist開始と同時に用いた。

基礎レベルにおける各種要因に2群間で差異は認められなかった。FSH開始日におけるテストステロンの中央値はテストステロン処置群においては有意に高く、それぞれ114ng/dlと20ng/dlであった。FSH刺激期間は2群間で差異は認められず、テストステロン前処置群では12.5日、非前処置群では12日という結果であった。卵丘 -卵コンプレックスの数はテストステロン前処置群と非前処置群において差は認められず、それぞれ3.5個と3.0個であった。受精率はそれぞれ66.7％と66.7％、生児出産率も7.7％と8.3％で2群間で差異は認められなかった。

AMH、胞状卵胞数、不妊、低卵巣予備能

20～39歳の不妊女性において、血中AMHレベルや胞状卵胞数は不妊を経験していない同様な年齢のコントロール女性と同様であった。

Infertile women below the age of 40 have similar anti-Mullerian hormone levels and antral follicle count compared with women ofthe same age with no history of infertility H.W. Hvidman, J.G. Bentzen, L.L. Thuesen, M.P. Lauritsen, J.L. Forman, A. Loft, A. Pinborg, and A. Nyboe AndersenHum Reprod. 2016 May;31 (5): 1034-1045


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ARTにおいて卵巣予備能が低下し、調節卵巣刺激に反応が不良な患者の対応は難しい。AMHレベルと胞状卵胞数は卵巣予備能を反映しており、外因性ゴナドトロピンに対する卵巣の反応性の予測因子となる。しかし、加齢に伴う卵巣予備能の低下には大きな個人差があり、受胎に必要なAMHと胞状卵胞数のレベルにも大きなばらつきが認められる。卵巣予備能の早期の低下が認められた女性が出産を遅らせた場合、不妊を経験することにもなる。低卵巣予備能は不妊患者にはよく認められる。

今回、40歳未満の不妊患者においては不妊の既往歴を有していない同年代の女性と比較し、AMHレベルや総胞状卵胞数から判断し卵巣予備能が低下しているか否か検討した。患者群とコントロール群の女性を20～39歳の女性から抽出した。PCOSを伴った女性は対象から除外した。

day2～ 5において胞状卵胞数と卵巣体積を経腟超音波検査で調べ、同時に血中AMH、FSHおよびLHの測定も試みた。年齢で補正し線形回帰分析で調べたところ、不妊患者群においては不妊を経験していないコントロール群と比較しAMHレベルおよび胞状卵胞数に差異は認められなかった。また、2群間で5pmol/L 未満の極めて低値のAMHレベルを有する女性の割合にも差異が認められず、その年齢補正オッズ比は0.9 という結果が得られた。喫煙、BMI、分娩週数、妊娠の状態、慢性疾患などで補正しても同様な結果が得られた。

BRCA1、BRCA2、AMH、卵巣予備能、DNA修復、生殖

BRCA1の変異を有する女性はAMHレベルからみて卵巣予備能は低下するという結果が得られた。

Anti-Mullerian hormone serum concentrations of women with germline BRCA1 or BRCA2 mutations Kelly-Anne Phillips, Ian M. Collins, Roger L. Milne, Sue Anne McLachlan, Michael Friedlander, Martha Hickey, Catharyn Stern,John L. Hopper, Richard Fisher, Gordon Kannemeyer, Sandra Picken, Charmaine D. Smith, Thomas W. Kelsey, and Richard A.Anderson for the Kathleen Cuningham Consortium for Research into Familial Breast Cancer (kConFab)Hum Reprod. 2016 May;31 (5): 1126-1132


BRCA1およびBRCA2によってコードされるDNA修復酵素は、生殖年齢の女性において加齢による影響を受けると考えられている。血中AMHは卵巣予備能のバイオマーカーで生殖期間のバイオマーカーでもある。今回、血中AMH濃度を測定値からみて、BRCA1あるいはBRCA2の変異を有する女性において卵巣予備能の低下が認められるか否か検討した。

1997～ 2012年において家族性乳癌に関する研究であるkConFabに参加した女性693名を対象にAMHの測定を試みた。AMHは2014～ 2015年において保存血液を用いて測定した。BRCA1あるいはBRCA2の変異を有する家系の女性を対象とした。年齢は25～ 45歳で、癌などの既往はなく両側の卵巣を有し、妊娠あるいは母乳栄養などを試みていない女性を対象とした。

BRCA1が認められた家系から抽出した172名のキャリアと216名の非キャリアを対象に血中AMHの測定を行った。また、BRCA2の変異のキャリアである家系から抽出した147名のキャリアと158名の非キャリアを対象とした測定も行った。血中AMH濃度とBRCA遺伝子の変異のキャリアとの間の相関を線形回帰モデルで血液採取時の年齢、経口避妊薬の使用、BMIおよび喫煙などの状態で補正し調べた。

AMH の平均濃度は年齢と負の相関を示した。変異のキャリア群は非キャリア群よりも採血時の年齢は若かった。BRCA1の変異のキャリア群は非キャリア群に比べAMH 濃度は平均25％低下した。年齢が最下位の四分位の例において AMH 濃度は高い傾向が認められ、そのオッズ比は 1.84 という結果であった。AMH濃度とBRCA2の変異との間には相関は認められなかった。

1型糖尿病、卵巣予備能、AMH、心血管疾患、血管リスク因子

1型糖尿病の女性において血管の健康状態と卵巣の加齢との相関に関して確かな結論は得られなかった。

Association between vascular health and ovarian ageing in type 1 diabetes mellitus F. Yarde, W. Spiering, A. Franx, F.L.J. Visseren, M.J.C. Eijkemans, H.W. de Valk, and F.J.M. Broekmans the OVADIA StudyGroupHum Reprod. 2016 Jun;31 (6): 1354-1362


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卵巣の加齢のメカニズムについてはよく判っていない。血管の障害が卵巣の加齢に先行するのではないかと考え研究を行った。1 型糖尿病は原始卵胞の減少率に影響を及ぼすと考えられる早期の血管障害を引き起こす。そこで、1型糖尿病患者をモデルに卵巣予備能と血管の健康状態との関係について調べた。

月経整順な1型糖尿病の閉経前の女性150 名と健康な妊孕性のある177名のコントロール群の女性を対象に横断面的患者 -コントロール研究を行った。1型糖尿病群においては卵巣予備能と血管の状態を調べた。経腟超音波検査で胞状卵胞数調べ、血中 AMH、脂質、CRP および HbA1c の測定を行った。さらに、血圧、FMD、peripheral arterial tonometry、pulse wave velocity、pulse wave analysisおよび内皮 -中皮厚の算出を試みた。1型糖尿病とコントロール群の女性においてAMHのレベルを比較した。

収縮期血圧は血中AMHおよび胞状卵胞数と負の相関があることが1型糖尿病群において確認された。HDLコレステロールと血中AMHの間には有意な非直線的な関係が認められた。その他の血管に関わる因子あるいは血管機能検査の結果は血中AMHあるいは胞状卵胞数と相関しなかった。

1型糖尿病群と非1型糖尿病群とにおいてAMHはそれぞれ2.5ng/mLと 3.0ng/mLであったが、背景で補正したところ、2群間でAMHレベルの差異には統計的有意差は認められなかった。

子宮摘出、AMH、減少率、卵巣予備能

子宮摘出を受けた女性において基礎レベルにおける AMH はコントロール群の非子宮摘出女性と同様であったが、1年を経た時点においてその減少率はコントロール群より有意に大きく、基礎レベルの卵巣予備能に関わらず子宮摘出は卵巣に損傷を与えるという結果が得られた。

Association of Ovary-Sparing Hysterectomy With Ovarian Reserve Trabuco, Emanuel C.; Moorman, Patricia G.; Algeciras-Schimnich, Alicia; Weaver, Amy L.; Cliby, William A. Obstet Gynecol. 2016 May;127(5):819-827


卵巣温存し子宮摘出術を施行した場合、術前と術後において卵巣予備能のマーカーであるAMHがどのように変化するか調査した。前方視的に卵巣機能を調べるために、良性疾患のために子宮摘出術が必要となった患者において卵巣温存を試みた群と同様な年代の手術を試みない女性群とを比較した。

子宮摘出群はコントロール群より1.9 年早く閉経に至った。計画的二次分析として基礎レベルのAMH と1 年後の AMH の比較を行った。基礎レベルの AMH の中央値は子宮摘出群（148 名）とコントロール群（172名）において差異は認められなかった。

1 年後においては子宮摘出群の方がコントロール群よりAMH の減少率は有意に大きく、それぞれ－ 40.7％と－20.9％、AMHが検知以下のレベルに至った女性の割合はそれぞれ12.8％と 4.7％であった。コントロール群と比較し、子宮摘出群においてはAMHのレベルは平均0.77倍と有意差が認められた。この差異は白人女性においては減弱したが、黒人女性においては有意差は認められた。背景で補正し卵巣予備能の低値群と高値群と比較したところ、同様な結果が得られ、AMHの絶対値の中央値の変化はそれぞれ－0.3と－0.2で差異は認められなかった。

AMH、IVF-ET、卵巣予備能、卵管切除術

卵管切除術はIVFを受けた女性においてAMHレベルの低下とFSHの上昇は相関するという結果が得られたが、一側卵管切除術あるいは両側卵管切除術を受けた女性においてAMHレベルは採卵数とは相関しなかった。このような結果は卵管切除術は卵巣予備能の低下と相関することを示唆するものである。

A retrospective analysis of the effect of salpingectomy on serum antiMullerian hormone level and ovarian reserveXu-ping Ye, Yue-zhou Yang, Xiao-xi SunAm J Obstet Gynecol.2015 Jan;212(1):53.e1-53.e10


卵管切除術の既往がIVFのために来院した40歳未満の女性におけるAMHレベルと卵巣予備能とどのような相関を示すか検討した。一側卵管切除術群、両側卵管切除術群および非卵管切除術群の患者において卵巣刺激開始日の血中AMHレベルを比較した。また、手術後の期間とIVFに関わるパラメーターとの関係についての調査も行った。

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198名の女性を対象としたが83名は一側の卵管切除を、41名は両側の卵管切除を、74名は卵管切除術を受けていなかった。グループ別にみた背景に関わる要因に差異は認められなかった。AMH レベルは非卵管切除術群においては両側卵管切除術群と比較し有意に高く、それぞれ 183.48fmol/ml と 127.11fmol/ml であった。FSHレベルは非卵管切除術群においては両側卵管切除術群と比較し有意に低く、それぞれ7.85mIU/mlと9.13mIU/mlであった。

3群間においてゴナドトロピン使用期間、ゴナドトロピン使用量、hCG投与日のエストラジオールレベル、子宮内膜の厚さ、採卵数、2 前核期胚数、生存胚数および良好胚数に差異は認められなかった。AMH レベルは一側あるいは両側の卵管切除術を受けた女性において、採卵数および年齢とは相関しなかった。

AMH、臨床的妊娠率、着床率、予測因子、metaanalysis

ARTを受けた女性においてAMHは着床率および臨床的妊娠率と弱い相関に留まったが、卵巣予備能が低下した女性に妊娠率に関するカウンセリングを与える際にはAMHに関する情報は臨床的に意義のあるものと思われる。

Antimullerian hormone as predictor of implantation and clinical pregnancy after assisted conception: a systematic review andmeta-analysisReshef Tal, Oded Tal, Benjamin J. Seifer, David B. SeiferFertil Steril. 2015 Jan;103(1):119-130.e3


ARTを受けた女性においてAMHが着床や臨床的妊娠の予測因子となるか否か検討した。自己の卵子を用いたIVF/ICSIを試みた女性を対象とした。関連論文を収集し系統的レビューとメタアナリシスを試みた。525件の観察研究が認められたが、そのうちの19 件を抽出し調べたところ、対象となった女性は5,373名であった。妊娠率と卵巣予備能に関する報告例が11件、卵巣予備能の低下に関わるものは4件、PCOSに関わるものは4件、着床率に関わるものは4件認められた。

卵巣予備能が特定されていない 1,591名の女性における着床の予測を AMH を指標に調べたところ、そのオッズ比は1.83、AUCは0.591という結果であった。同様に卵巣予備能が特定されていない4,324名の女性における臨床的妊娠の予測のオッズ比は2.10で、そのAUCは0.634という結果であった。

妊娠に対するAMHの予測能は卵巣予備能が低下している615名の女性を対象とした場合、最も上昇しそのオッズ比は3.96という結果が得られ、そのAUCは0.696という結果であった。対照的にPCOSと診断された414名の女性を対象とした場合、AMHは妊娠の予測因子とはならず、そのオッズ比は1.18、AUCは0.600に留まった。

AMH、胞状卵胞数、免疫測定、Gen IIm assay

Gen IIm assayはオリジナルのGen II assayと比較し検体を希釈しても、また、長期保存しても信頼のできる値が得られた。オリジナルのGen II ELISA法で得られた値の解釈には注意を要する。

Modification of the Beckman-Coulter second-generation enzyme-linked immunosorbent assay protocol improves the reliability ofserum antimullerian hormone measurementLaurentiu Craciunas, Stephen A. Roberts, Allen P. Yates, Alexander Smith, Cheryl Fitzgerald, Philip W. PembertonFertil Steril. 2015 Feb;103(2):554-559.e1


Gen IIm assay（modified Beckman-Coulter 2nd-generation antimullerian hormone assay）を用いることによって室温で保存された検体においてより一定の結果が得られるか否か、また、オリジナルの Gen IIassayと比較し希釈によってもより一定の値が得られるか否か比較検討した。また、新たに得られたAMH値と胞状卵胞数との関係についても調査した。不妊治療のため検査を受けた21～ 46 歳の678名の連続した女性を対象にコホート研究を行った。すでに胞状卵胞数が知られている女性を対象にGen IIm assayを用いてAMHを測定した。さらに、AMHレベルをオリジナルのassay法と変法を用いたassay法で測定をしその値を比較した。

Gen IIm assayで測定した結果、希釈してもAMHの値はそれと比例し変化した。また、AMHレベルは7日間室温で検体を保存することによって平均12.1％の減少をみたが、オリジナルのGen II assayを用いた場合にはかなりの上昇が認められた。

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Gen IIm assay で得られた値はGen II assay で得られた値よりも平均51.4％高い値を示した。Gen IIm とDiagnostic Systems Laboratories AMH assay で調べた歴史的データとの変換指数は 1.35であった。GenIIm assayのAMHの検査値と胞状卵胞数との間には直線的な関係が認められた。

AMH、胞状卵胞数、卵巣予備能、生殖年齢、自動測定装置

AMHを完全自動化測定法で調べたところ、生殖年齢の女性においてAMHは年齢および胞状卵胞数と良好な相関が得られ、発育卵胞のプールを評価する上で再現性がある指標となるという結果が得られた。

Prospective study into the value of the automated Elecsys antimullerian hormone assay for the assessment of the ovarian growingfollicle poolRichard A. Anderson, Ellen Anckaert, Ernesto Bosch, Didier Dewailly, Cheryl E. Dunlop, Daniel Fehr, Luciano Nardo, JohanSmitz, Kelton Tremellen, Barbara Denk, Andrea Geistanger, Martin HundFertil Steril. 2015 Apr;103(4):1074-1080.e4


生殖年齢の女性においてAMHレベルを完全自動測定装置を用いて調べ胞状卵胞数との関係について調査した。18～44歳の整順な月経を有する451名の女性を対象に前方視的コホート研究を行った。AMHと胞状卵胞数はday2～ 4において調べた。調査に参加したセンター間において胞状卵胞数に統計的有意差が認められたが、AMH には有意差は認められなかった。胞状卵胞数とAMH は年齢で異なり、相関の指標である Spearman rho は胞状卵胞数に関しては－0.50、AMH に関しては－0.47 という結果であった。しかし、胞状卵胞数と年齢の間にはセンター間によって有意な差異が認められたが、AMH にはセンター間で差異は認められなかった。

AMHと胞状卵胞数の間には強い正の相関が認められ、Spearman rhoは0.68という結果であったが、センターによっては0.49～0.87のばらつきが認められた。胞状卵胞数のカットオフ値を7および15とし、低値群、中央値群、高値群においてそれぞれの一致率は63.2％、56.9％、74.5％という結果であった。

IVF、miRNA、miR-21、低卵巣反応、卵丘細胞

IVFにおける低卵巣反応は卵丘細胞におけるmicroRNAの発現の変化と相関し、特にmiR-21-5pの発現の上昇が関わっているという結果が得られた。このようなmicroRNAの発現の上昇は低卵巣反応における血中エストラジオールレベルの低下と独立した現象であった。

Poor ovarian response in women undergoing in vitro fertilization is associated with altered microRNA expression in cumulus cellsCengiz Karakaya, Ozlem Guzeloglu-Kayisli, Asli Uyar, Amanda N. Kallen, Elnur Babayev, Nuray Bozkurt, Evrim Unsal, OnurKarabacak, Emre SeliFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1469-1476.e3


IVFを受けた女性においてmiRNAの発現と採卵数との関係について調査した。IVF-ICSIを受けた189名の女性を対象に実験的研究を行った。それぞれの年齢群の患者における 25 パーセンタイル未満の採卵数であった患者を低卵巣反応と定義した。microRNA は卵丘細胞から抽出しmicroRNAを microarrayを用いて調べ低卵巣反応の患者3名と非低卵巣反応の患者3名を比較した。miR-21-5pとmiR-21-3pの発現を低卵巣反応患者の21名と非低卵巣反応の患者29名を対象に分析した。

低卵巣反応群においてmicroRNAのmicroarray分析の結果、16個のmiRNAが上方調節を、88個のmiRNAが下方調節を受けているという結果が得られた。低卵巣反応の患者から得られた検体において miR-21 が上方調節を受け 5 倍にも達するという結果が得られた。miR-21-5p の発現は低卵巣反応の検体において有意な上方調節を受けていたが、miR-21-3pの発現は有意に低下していた。

卵丘細胞におけるmiR-21-5pの発現の上昇は低卵巣反応の検体において、pre-miR-21レベルの調節に関わっていないという結果が示唆された。miR-21-5p と miR-21-3p のいずれもが高用量のエストラジオールに反応しKGN細胞（human granulosa-like tumor cell）において有意な上昇をみた。これらの発現は低濃度のエストラジオールにおいては影響は受けなかった。

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完全ミュラー管無形成、卵巣予備能、AMH、胞状卵胞数

非定型的完全ミュラー管無形成の患者においては年齢を一致させた妊孕性のある女性および不妊女性のコントロール群と比較し卵巣予備能が低下しているという結果が得られた。

Comparison of markers of ovarian reserve between patients with complete m?llerian agenesis and age-matched fertile and infertilecontrolsMurat Ozekinci, Munire Erman Akar, Yesim Senol, Sebahat Ozdem, Gulbahar Uzun, Aylin Daloglu, Gozde OngutFertil Steril. 2015 Jul;104(1):176-179


完全ミュラー管無形成の患者群の卵巣予備能と年齢を一致させたコントロールの妊孕性のある女性群および不妊女性群の卵巣予備能とを比較した。58名の典型的完全ミュラー管無形成（タイプ A）の患者群、8名の非定型的完全ミュラー管無形成（タイプ B）の患者群、39名の妊孕性のある女性群および 38 名の不妊患者群を対象に前方視的コホート研究を行った。卵巣予備能はAMHレベルと胞状卵胞数を指標に調べた。

タイプA群、タイプB群、妊孕性のある女性群および不妊患者群における平均年齢はそれぞれ25.8歳、33.3歳、32.6歳および33.9歳であった。年齢を標準化し調べたところ、非定型的完全ミュラー管無形成群においては AMHレベルと胞状卵胞数は有意に低い値であった。AMH と胞状卵胞数における差異に高い有意差が認められた。

参考：完全ミュラー管無形成完全ミュラー管無形成は女性における主要な先天性欠損で 5,000例に 1 例の割合で発現すると報告されている。その病因は明らかになっていないが、完全ミュラー管無形成には2つのタイプがあり、典型的タイプAと非定型的タイプBに分けられる。タイプAでは対称的な子宮と卵管の痕跡を認めるが、タイプBでは非対称的に子宮と卵管の痕跡を認めるか、あるいは子宮や卵管の痕跡を認められない。また、タイプBにおいては尿管の異常が15～ 40％に、骨格の異常が10～15％に認められると報告されている。このような尿管や骨格の異常は原始線条形成の時点における胎児中胚葉の欠損が関わっていると考えられる。

低卵巣予備能、低卵巣反応、生児出産率、診断精度、FSH

低卵巣予備能と診断されるものは増加してきているが、胞状卵胞数や AMH のような付加的な診断パラメーターが利用可能であるにも関わらず低卵巣予備能の診断精度は低いレベルに留まっている。臨床的に卵巣予備能低下と判定されたものの大部分は低卵巣反応を示すわけではない。低卵巣反応のより正確な予測因子を開発し活用することが過剰な診断に基づく患者の苦痛を最小限に抑えるためには必要である。

Diminished ovarian reserve in the United States assisted reproductive technology population: diagnostic trends among 181,536cycles from the Society for Assisted Reproductive Technology Clinic Outcomes Reporting SystemKate Devine, Sunni L. Mumford, Mae Wu, Alan H. DeCherney, Micah J. Hill, Anthony PropstFertil Steril. 2015 Sep;104(3):612-619.e3


SARTの報告システムのデータベースを用いて、卵巣予備能低下と診断されたものの割合の傾向について調べた。また、2011年に発表されたBologna criteria に基づいて診断された低卵巣反応の予測精度についても調査した。2004～ 2011年においてSARTに報告された自己の卵子を用いたART周期181,536周期を対象に後方視的コホート研究を行った。

卵巣予備能低下の割合を一次評価項目とした。低卵巣反応と診断されキャンセル周期となるか、あるいは1日150IU以上のFSHを使用し一般的ゴナドトロフィン刺激を試みたとしても、採卵数が4個未満のものを低卵巣反応とした。二次評価項目は生児出産率と採卵数とした。

低卵巣予備能の発現頻度、低卵巣予備能とFSHレベル（12mIU/ml未満とそれ以上）を指標とした低卵巣反応の予測能、低卵巣反応周期における生児出産率を調べた。

2004～2011年において低卵巣予備能の発現頻度は19%～26％へと上昇が認められた。臨床的に卵巣予備能低下と判定された周期において、低卵巣反応の発現頻度は 32％から 30％へとわずかに減少し、生児出産率は15％から 17％へと改善が認められた。FSHが12mIU/ml 以上という基準を用いた群と臨床的に卵

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巣予備能低下と判定されたものを比較した場合、基礎レベルの FSH を指標とした方が低卵巣反応の予測の特異度は高く、それぞれ 92.2％と 81.6％、陽性予測値も高くそれぞれ 38.3％と 30.9％という結果が得られた。低卵巣反応と判定された周期における生児出産率は4％であった。

胚盤胞、AMH、凍結保存、余剰胚盤胞、良好胚

AMHが低値を示す群においては高値を示す群と比べ、必要な胚盤胞を得る尤度が有意に低下する。このような結果は35歳未満の女性および35歳以上の女性のいずれの群においても認められた。患者に対するカウンセリングの際には、凍結保存のために必要な良好余剰胚盤胞の得られる確率について現実的な予測を含めた情報を与える必要がある。

Antimullerian hormone as a predictor of good-quality supernumerary blastocyst cryopreservation among women with levels <1ng/mL versus 1-4 ng/mLShahryar K. Kavoussi, Kate C. Odenwald, Lynn M. Boehnlein, Roxanne B. Summers-Colquitt, Thomas B. Pool, Jason E. Swain,Jeffrey M. Jones, Mary J. Lindstrom, Dan I. LebovicFertil Steril. 2015 Sep;104(3):633-636


AMH レベルが胚凍結のための良好余剰胚盤胞を得る確率の予測因子となるか否か調査した。2 か所の不妊センターで後方視的研究を行った。初回の 247 周期の新鮮 IVF 周期を対象に調査を行った。患者をグループ化し、AMHレベルが1ng/mL未満で35歳未満の女性40名、AMHレベルが1～4ng/mLの35歳未満の女性77名、AMHが1ng/mL未満で35歳以上の女性62名、AMHが1～4ng/mLで35歳以上の女性68名とした。

35 歳未満の女性群においては胚凍結のための余剰良好胚盤胞が得られる女性の数に有意差が認められ、AMHが1ng/mL未満の群においては30.0％、AMHが1～4ng/mL群においては58.4％という結果であった。35歳以上の群においては余剰良好胚盤胞の得られる患者の割合はAMHが1ng/mL未満の群においては16.1％、1～4ng/mLの群では42.6％という結果であった。

卵巣予備能、AMH、IVF

卵巣予備能の低下をみた女性において検知の閾値のレベルが低いpicoAMH ELISAを用い500pg/mLという閾値を設定することによって、卵巣刺激の成功の有無を良好な感度と特異度で予測することができる。

Can highly sensitive antimullerian hormone testing predict failed response to ovarian stimulation?Heather R. Burks, Lauren Ross, Neisha Opper, Erika Paulson, Frank Z. Stanczyk, Karine ChungFertil Steril. 2015 Sep;104(3):643-648


picoAMH ELISAが卵巣予備能の低下した女性において卵巣刺激の成功の予測因子となるか否か調査した。症例群は初回のIVF周期において卵胞の発育が3個未満でキャンセルとなった24名、コントロール群は卵胞期早期のFSHが10IU/L以上の卵巣予備能の低下している患者で、初回のIVF周期で3個以上の採卵が可能であった24名とした。picoAMH ELISAを用いてAMHの測定が試みられる以前にIVFを受けた2008～ 2012 年の患者の凍結保存血清を用いて測定した。調節卵巣刺激で採卵に成功した患者群と不成功に終わった患者群における血中AMHレベルを比較した。

グループ間で背景には差異は認められなかった。採卵成功群においては不成功群よりも胞状卵胞数は多くそれぞれ8.5個と6個、またAMHレベルも高くそれぞれ847pg/mLと406pg/mLであった。AMHレベルは胞状卵胞数と正の相関を示した。AMHレベルが 500pg/mL超である場合には採卵が成功する割合が高く、その感度は83.3％、特異度は70.8％という結果が得られた。AMHレベルが100pg/mL未満の患者においては採卵に成功するものはいなかった。

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AMH、測定法、胞状卵胞数、臨床的意義、測定精度

新しく開発された2つの自動測定装置を用いてAMHを測定したところ、高い一致率が得られたが、従来からの測定法と比較して低い値が得られた。臨床的に使用する際には測定値の解釈に注意が必要で、AMHの測定には国際的なリファレンスが必要である。

Two new automated, compared with two enzyme-linked immunosorbent, antimullerian hormone assaysScott M. Nelson, Ewa Pastuszek, Grzegorz Kloss, Iwona Malinowska, Joanna Liss, Aron Lukaszuk, Lukasz Plociennik, KrzysztofLukaszukFertil Steril. 2015 Oct;104(4):1016-1021.e6


新しく開発された自動AMHの測定装置であるElecsys AMH（Roche; Elecsys）とAccess AMH（BeckmanCoulter; Access）を用いた AMH の測定結果と従来から用いられている AMH Gen II ELISA（enzyme-linked immunosorbent assay; Gen II; Beckman Coulter）と AMH ELISA（Ansh Labs）assayの測定結果を比較した。

2014年 9～ 10月にかけてIVF前の83名の患者を対象に血中AMHの測定を行い、前方視的にその結果を分析した。測定内CVはいずれも低くAnshでは9.0%以下、Gen II では5.8%以下、Access では10.7%以下、Elecsysでは2.8%以下という結果が得られた。

換算率を調べたところ、それぞれの値をpmol/Lで示した場合、Access＝0.128+（0.781×Gen II）、Access＝ 0.302 + (0.742×Ansh）、Elecys＝0.087 +（0.729×Gen II）、Elecys＝0.253 +（0.688×Ansh Labs）、Elecys＝0.943－（0.037×Access）という結果が得られた。

AMHは胞状卵胞数と中等度の正の相関を示し、卵丘 -卵コンプレックスの数およびMII期卵の数との相関も認められた。ROCカーブからみた妊娠の予測の精度は低く、すべてのアッセイにおいてAUCは0.62～0.63のレベルに留まった。

IVF、GnRH antagonist、卵巣反応性、AMH、予測精度

GnRH antagonist protocolを用いたIVFにおいて、AMHは単独で卵巣の反応性を予測する上で優れた指標となったが、低卵巣反応より高反応に対する予測精度は高かった。

Ovarian response prediction in GnRH antagonist treatment for IVF using anti-Mullerian hormoneO. Hamdine, M.J.C. Eijkemans, E.W.G. Lentjes, H.L. Torrance, N.S. Macklon, B.C.J.M. Fauser, and F.J. BroekmansHum Reprod. 2015 Jan;30(1): 170-178


long GnRH agonist protocolにおいて、AHMやその他の患者の特性に関わる因子が卵巣の反応性を予測する上でどのような意義を有しているかという点についてはよく研究されているが、GnRH antagonist protocolを用いた例におけるそれらの臨床的意義に関してはよく判っていない。そこで、GnRH antagonistを用いた調節卵巣刺激において卵巣の高反応あるいは低反応を予測する上でAMHがどのような臨床的意義を有しているか検討した。現在継続中のコホート研究の一部として後方視的観察研究を行った。2006 ～ 2011年において、IVF/ICSIを予定した487名の患者を対象とした。

GnRH antagonist protocolを用いた初回のIVF/ICSIを受けた月経整順な女性を対象とした。rFSHの開始投与量は150単位あるいは225単位とした。患者を3群に分け、1群は高反応群で採卵数が15個超あるいはキャンセルとなったもの、2群は正常反応群で採卵数が4～15個のもの、3群は低反応群で採卵数が4個未満あるいはキャンセルとなったものとした。

IVFの前に血液を採取しAMHを調べた。予め設定したカテゴリーに従って患者をグループ分けしたところ、58 名が高反応群、326名が正常反応群、101 名が低反応群であった。継続妊娠率は群間で差異は認められずそれぞれ19.0％、22.1％および16.8％であった。

高反応をAMHを指標に予測したところ、ROCカーブにおけるAUCは0.87という結果が得られた。女性の年齢およびBMIを指標とした場合のAUCはそれぞれ0.66と 0.58とその予測精度は低いレベルに留まった。低卵巣反応をAMH を指標に予測したところ、その予測精度は高くAUCは0.79と女性の年齢を指標とした場合の0.59、BMIを指標とした場合の0.56を上回った。

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多変量モデルを用いて分析したところ、年齢、AMH、BMI、喫煙、不妊のタイプと期間、などを含めた分析において高反応および低反応を予測する上でAMHにBMIを併用することで予測精度がやや改善するという結果が得られた。特異度を最大90％と設定した場合、AMHによる検知率は高反応に対してカットオフ値を4.5μg/Lとした場合は最大60％、低卵巣反応に関してはカットオフ値を0.8μg/Lとした場合は最大45％という結果であった。

低卵巣反応、Bologna criteria、費用対効果

低卵巣反応の患者をBologna criteriaに従って区分することによって、IVFの成功率の低い患者を特定することができる。

A retrospective evaluation of prognosis and cost-effectiveness of IVF in poor responders according to the Bologna criteriaAndrea Busnelli, Enrico Papaleo, Diana Del Prato, Irene La Vecchia, Eleonora Iachini, Alessio Paffoni, Massimo Candiani, andEdgardo SomiglianaHum Reprod. 2015 Feb;30(2): 315-322


卵巣刺激に低反応を示すIVF患者においては成功率は低下する。このような女性においてIVFの結果を改善することが最も重要であるが、今まで低卵巣反応の確かな定義を欠いているためにあまり研究は行われていない。このような状況を改善するため Bologna criteria が提示された。しかし、臨床の場においてこの定義の有用性を支持するデータは少ない。

2010～ 2012年にかけて2か所の独立した不妊機関において、IVF-ICSI を受けた女性を対象に後方視的に調べた。IVF を開始する前にBologna criteria に基づいて低卵巣反応と診断された女性を対象とした。それぞれの女性の 1 治療周期のみを対象とした。主たる評価項目は開始周期あたりの生児出産率とした。2か所の施設の362名の女性を抽出した。二項分布モデルを用いて成功率の95％信頼区間を算出し、さらに生児出産に至った群と至らなかった群における要因を比較した。ロジステック回帰モデルを用いて背景となる要因で補正した。薬剤の費用やIVFの費用を含め経済分析も試み、有用性は質調整生存年に基づいて算出した。

従来の報告と類似し6％ (23名 )の女性が生児出産に至った。低反応の女性の異なったサブグループ別に比較してもこの割合に有意差が認められなかった。生児出産率を予測因子別に比較したところ、出産の既往歴に対する補正オッズ比は 3.0、化学療法の既往歴に対する補正オッズ比は 13.9 という結果であった。年齢、AMHレベル、FSHレベルおよび胞状卵胞数は生児出産と相関しなかった。生児出産あたりの総費用は87,748ユーロで、質補正生存年あたりでは49,919ユーロであった。このような結果は費用対効果に対するNICE（イギリス国立医療技術評価機構）によって示唆された限界（25,700～38,500ユーロ）を超えている。

卵巣皮質、vitrification、不妊治療、原発性卵巣不全、活性化、Akt刺激

POI と診断されるも卵巣に残存卵胞を有している不妊患者において卵巣皮質を vitrification し、その後 invitroで活性化する方法は有用な不妊治療となる可能性がある。

Successful fertility preservation following ovarian tissue vitrification in patients with primary ovarian insufficiency Nao Suzuki, Nobuhito Yoshioka, Seido Takae, Yodo Sugishita, Midori Tamura, Shu Hashimoto, Yoshiharu Morimoto, and Kazu-hiro KawamuraHum Reprod. 2015 Mar;30 (3): 608-615


Akt (protein kinase B) stimulator は in vitro において休眠状態の原始卵胞を活性化する。また、卵巣のfragmentation は hippo signaling pathway を障害し、その結果、卵胞発育を促進すると考えられている。POIと診断された患者を対象に卵巣のvitrification、fragmentationおよび薬物療法を併用した治療を試み、その後自家移植し卵胞発育と妊娠に成功した例を経験した。今回、POIと診断された患者の治療法として卵巣組織をvitrificationし、その後休眠状態の卵胞の活性化をはかる方法が有用であるか否か検討した。

2011～2013年においてPOIと診断された37名の不妊女性を対象に前方視的臨床研究を行った。すでに報告した例に加え新たに10例の患者を加えた。当初、POI の患者は1 年以上にわたる無月経とFSHレベルが40mIU/ml超という基準を満たしたもの31名とした。その後、無月経の期間を4か月超に変更し、年齢は40歳未満、血中FSHは35mIU/ml超の6名の患者を加えた。

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腹腔鏡手術で卵巣を摘出し、卵巣皮質を細切し vitrification を試みた。一部組織を用いて組織学的検討を行った。融解後、2～3個の組織片を細切し2日間にわたってAkt stimulatorとともに培養した。洗浄後、卵巣組織を腹腔鏡下で卵管の漿膜下に移植した。卵胞発育は超音波検査と血中エストロゲンレベルでモニターし、成熟卵胞から卵子を採取しIVFを試みた。

37名の患者の54％に組織学的に残存卵胞が認められた。卵胞を認めた患者20 名中9名に自家移植で卵胞発育が認められ、6名の患者から24個の卵子が採取された。IVFを試み4名の患者に胚移植を行ったところ、3名で血中 hCGが陽性となったが1 名は流産に至ったが、2名が分娩に成功した。卵巣皮質の組織学的分析結果とPOI と診断してから卵巣摘出までの期間の短縮は、in vitro における活性化を予測するための有用なパラメーターとなるという結果が得られた。

低卵巣反応、卵巣予備能低下、Bologna criteria、チョコレート嚢胞、IVF、臨床成績

チョコレート嚢胞のために嚢胞切除術を受け卵巣予備能が低下した患者においては、特発性の卵巣予備能低下と診断された患者よりIVFの成績にネガティブな影響がおよび、生児出産率は有意に低下した。

Surgical diminished ovarian reserve after endometrioma cystectomy versus idiopathic DOR: comparison of in vitro fertilizationoutcome Audrey Roustan, Jeanne Perrin, Mathias Debals-Gonthier, Odile Paulmyer-Lacroix, Aubert Agostini, and Blandine CourbiereHum Reprod. 2015 Apr;30 (4): 840-847


チョコレート嚢胞に対する手術療法の安全性は、卵巣予備能に対する損傷という観点から議論されてきた。いくつかの研究によるとチョコレート嚢胞切除術を受けた患者においては、卵管性不妊の患者と比較し、卵巣予備能が低下し調節卵巣刺激に対する反応性は不良となり、その結果、IVFの結果にもネガティブな影響を及ぼすと報告されている。そこで、IVF後の生児出産率は卵巣予備能の低下にかかわっているか否か検討した。

2010～2014年に、AMHレベルが2ng/ml未満の卵巣予備能が低下している40歳未満の女性を対象に後方視的 -症例コントロール研究を行った。患者を2群に分け、A群はチョコレート嚢胞のために嚢胞切除術を受けた後卵巣予備能低下と診断された患者とし、B群は特発性の卵巣予備能の低下を認めた患者とした。Bologna criteriaに基づいて、低卵巣反応と診断されたサブグループの患者に対する検討も行った。

A群51名の患者とB群における116名の患者と背景を一致させた。それぞれの治療周期数は125周期と243周期であった。A群の39名とB群の78名がBologna criteriaで低卵巣反応の基準を満たし、それぞれ99周期と 189 周期に調節卵巣刺激を試み新鮮胚移植を行った。一次評価項目は生児出産率、二次評価項目は、採卵数、受精率、着床率、妊娠率、自然流産率およびキャンセル率とした。

妊娠率はA群において11.2％とB群における20.6％を有意に下回った。周期あたりの生児出産率はそれぞれ7.2％と 16.9％でA群において有意な低下が認められた。Bologna criteria にしたがってサブグループを抽出したところ、サブグループAとサブグループBにおいて周期あたりの妊娠率はそれぞれ 9.1％と 20.1％、生児出産率はそれぞれ5.1％と15.3％でサブグループAにおいて有意な低下が認められた。

A群とB群におけるゴナドトロピン使用量はそれぞれ2,881単位と2,526単位、刺激日数はそれぞれ10.6 日と 9.9日、キャンセル率はそれぞれ12％と6.2％でいずれもA群において高い値を示した。採卵数はA群5.4個、B群5.1個で同様であったが受精率はA群65.7％で、B群の47.2％を有意に上回った。着床率はA群において7.2％とB群における13.5％を下回った。流産率、子宮外妊娠率および多胎妊娠率は2群間で差異は認められなかった。

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卵巣予備能、AMH、化学療法、小児癌、生存者、ホジキンリンパ腫

小児癌の生存者において卵巣予備能はprocarbazineの投与を受けた群において有意に低下したが、それらの患者の多くはホジキンリンパ腫であった。また、高用量の化学療法を受けた群においても卵巣予備能の低下が認められ、特にprocarbazineの投与量はcyclophosphamideの投与量とは異なり卵巣機能の低下と有意な相関を示した。

Ovarian reserve after treatment with alkylating agents during childhood Cecile Thomas-Teinturier, Rodrigue Setcheou Allodji, Ekaterina Svetlova, Marie-Alix Frey, Odile Oberlin, Anne-Elodie Millis-cher, Sylvie Epelboin, Christine Decanter, Helene Pacquement, Marie-Dominique Tabone, Helene Sudour-Bonnange, AndreBaruchel, Najiba Lahlou, and Florent De VathaireHum Reprod. 2015 Jun;30 (6): 1437-1446


いろいろな治療の併用が試みられた癌生存者において、卵巣予備能が低下したといういくつかの研究が認められているが、それぞれの治療が個別的に卵巣予備能にどのような影響をもたらすかということについてはよく判っていない。今回、癌の治療に骨盤腔への放射線療法を併用せずにいろいろなアルキル化剤のみを用いた場合、卵巣予備能にどのような影響をもたらすかを癌生存女児を対象に調査した。

105 名の生存者群と20 名のコントロール群を対象に前方視的横断面的研究を行った。女性の年齢は17 ～40歳であった。月経周期day2～ 5に、あるいは経口避妊薬投与中断後7日目に各種検査を行った。主たる検査項目は卵巣表面積、総胞状卵胞数、FSH、LH、エストラジオール、AMHとした。

生存者群においてはコントロール群に比較し卵巣表面積は縮小し、それぞれ3.5cm2と 4.4cm2、AMHレベルも低下しそれぞれ 10.7pmol/Lと 22pmol/L で 2 群間で統計的有意差が認められた。卵巣表面積、AMHレベルおよび胞状卵胞数は、高用量のアルキル化剤を用いた方が通常量のアルキル化剤を用いるよりも有意に低下した。

ホジキンリンパ腫の生存者は白血病患者や肉腫の生存者と比較しAMHレベルと胞状卵胞数は有意に低下した。また、その他のリンパ腫と比較した場合、胞状卵胞数に有意な低下が認められた。多変量直線回帰分析を用いて調べたところ、procarbazine による治療はcyclophosphamide あるいは ifosfamide とは異なり、その投与量は卵巣表面積、胞状卵胞数、AMHの有意な低下と相関し、FSHレベルの有意な上昇と相関した。

卵丘細胞、卵巣予備能低下、ミトコンドリア

卵丘細胞のミトコンドリアの産生は卵巣予備能の低下をみた患者における卵子の発育能の障害と相関する可能性が示唆された。

Relationship between diminished ovarian reserve and mitochondrial biogenesis in cumulus cellsL. Boucret, J.M. Chao de la Barca, C. Moriniere, V. Desquiret, V. Ferre-L'Hotellier, P. Descamps, C. Marcaillou, P. Reynier, V.Procaccio, and P. May-Panloup Hum Reprod. 2015 Jul;30 (7): 1653-1664


卵巣予備能の低下は若い女性においても不妊の原因の一つとなり、卵巣における卵胞のプールの低下と卵子の質の低下を伴うものである。卵子の質の維持に重要な役割を演じていると考えられるミトコンドリアが、卵巣予備能の低下の病態発生に関わっている可能性がある。卵丘細胞を研究することによって卵子の質を評価し、卵子の質が関わる代謝の過程を非侵襲的に調べることもできるのではないかと思われる。

もし、ミトコンドリアの機能障害が卵巣予備能の低下に含まれているならば、卵丘細胞の機能にミトコンドリアが重要な影響を及ぼしているのではないかと思われる。そこで、ミトコンドリアが卵巣予備能の低下をみた患者においてどのような役割を演じているかを検討した。

2013～2014年にかけてIVF/ICSIを受けた47名の女性から74個の未熟な卵-卵丘コンプレックスの提供を受け観察研究を行った。女性は2群に分け、1群26名は卵巣予備能の低下群、2群21名は正常な卵巣予備能を有しているコントロールとした。卵子のミトコンドリアの含有量と卵丘細胞のミトコンドリアの含有量をPCRを用いたミトコンドリアDNAの定量によって調べた。また、アポトーシスや抗酸化能などのミトコンドリアの機能あるいはミトコンドリアの産生に関わる13種類の遺伝子の発現についても調査した。

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卵巣予備能低下群と正常卵巣予備能群を識別するために OPLS-DA（orthogonal partial least-squaresdiscriminant analysis）を用いた。OPLS-DAモデルは良好な予測能を有していることが確認された。卵巣予備能低下群と卵巣予備能正常群とを識別する上でミトコンドリアが関わる3つの要因が明らかとなった。1つは卵子におけるミトコンドリア含有量、2つ目は卵丘細胞のミトコンドリアの含有量、3つ目はPPARGC-1A（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1 α）の卵丘細胞における発現であった。

これらすべては卵巣予備能低下群において卵巣予備能正常群より有意な低下を示した。OPLSモデルによって正常卵巣予備能群においてのみ、卵子のミトコンドリアのDNA含有量を予想することができた。また、卵子のミトコンドリアの量と正の相関を示す 4つの新たな因子を明らかにすることができた。1 つ目は卵丘細胞のミトコンドリアDNAの含有量、2つ目はミトコンドリアの生成に関わる卵丘細胞における3つの因子の発現で、それらはPOLG、OPA1（optic atrophy 1）およびTFAM（transcription factor associatedwith mitochondria）であった。

甲状腺、卵巣予備能、甲状腺機能低下症、TSH、AMH

甲状腺自己免疫と甲状腺機能低下症は卵巣予備能低下とは相関しないという結果が得られた。

Thyroid autoimmunity, hypothyroidism and ovarian reserve: a cross-sectional study of 5000 women based on age-specific AMHvaluesNikolaos P. Polyzos, Evangelos Sakkas, Alberto Vaiarelli, Kris Poppe, Michel Camus, and Herman Tournaye Hum Reprod. 2015 Jul;30 (7): 1690-1696


甲状腺自己免疫（thyroid autoimmunity、TAI）は原発性卵巣不全の女性においてよく共存する内分泌疾患である。いくつかの研究においてTAIと卵巣予備能の低下との相関が示されている。しかし、卵巣予備能の低下をみた女性における TAI の発現率に関して確かな根拠は得られていない。そこで、TAI と卵巣予備能低下との相関について調べた。大学病院において後方視的データを用い大規模な横断面的研究を行った。

血液を採取しAMH、free thyroxine（FT4）、TSHおよび抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（anti-TPO）の測定を行った。5,076名の女性のうち4,894名の女性において同一日のAMH、FT4、TSHおよびanti-TPOのレベルの値が得られた。AMH レベルと年齢との関係を調べ、年齢特異性 AMH レベルを明らかとし、AMHレベル別に女性をカテゴリーに分けた。

正常卵巣予備能群の女性は3,929名、卵巣予備能の低下群の女性は487名、卵巣予備能上昇群の女性は478名であった。卵巣予備能のカテゴリー間でFT4とTSHレベルに差異は認められなかった。anti-TPO抗体の陽性率は低卵巣予備能群12.1％、正卵巣予備能群10.3％、高卵巣予備能群9.8％と統計的有意差は認められなかった。顕性あるいは亜臨床的甲状腺機能低下症の発現頻度は低卵巣予備能群 4.1％、正卵巣予備能群4.6％、高卵巣予備能群3.8％と統計的有意差は認められなかった。

卵巣予備能の低下の原因別に分析したところ、遺伝的要因が低卵巣予備能に関わっている群の女性においては原因不明低卵巣予備能群の女性と比較し、顕性甲状腺機能低下症と亜臨床的甲状腺機能低下症の発現頻度は有意に高い値を示し、それぞれ25％と3.2％および18.8％と 1.6％であった。対照的に、遺伝的原因の低卵巣予備能群と医原性低卵巣予備能群の間に甲状腺機能低下症の発現頻度に統計的有意差は認められなかった。また、医原性低卵巣予備能群と原因不明低卵巣予備能群との間にも甲状腺機能低下症の発現頻度に統計的有意差は認められなかった。

AMH、測定法、ELISA、測定精度、測定感度

新たに市場に導入された完全自動AMH測定法はAMH Gen II assayと同じようにAMHを測定できるが、測定感度は有意に高いという結果が得られた。

Performance of the two new fully automated anti-Mullerian hormone immunoassays compared with the clinical standard assay Josef van Helden andRalf WeiskirchenHum Reprod. 2015 Aug;30 (8): 1918-1926


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標準化を欠いているために AMH ELISA assay の結果を比較することは時に難しいこともある。BCIAMHGen II assayはこの数年間、臨床の基準となる測定法として用いられてきた。AMH Gen II antibodycompositionを基にした2つの新たな高感度AMH免疫自動測定法が2014年9月から利用できるようになった。そこで、2つの異なった企業から市場に出された2つの新たな完全自動AMH assay法と現在臨床的に基準となっているAMH Gen II enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）と比較した。

155 名の女性から得られたすでに特性が明らかになっている血清を用い、卵巣予備能の予測に焦点を当て3つの免疫測定法を用いてAMHの測定を試みた。不妊と診断され、児に恵まれない94名の女性から得られた検体、PCOS と診断された29名の女性から得られた検体、閉経近い 32名の女性から得られた検体を対象に検討した。

2 つの新たな AMH 測定法の希釈検体を用いて精度と直線性を調べ、臨床的基準とされている BCI AMHGen II assay変法の結果と比較した。さらに、各女性の胞状卵胞数との関係についても調べた。２つの完全自動AMH assayの精度を調べたところ、1つ目の測定系の測定内の精度は0.9～1.9％、測定間の精度は2.5～ 6.5％、2つ目の測定系における測定内の精度は0.9～ 3.6％、測定間の精度は4.4～ 10.7％という結果であった。2つの測定法間の相関係数は0.991という結果であった。不妊女性群と閉経に近い女性群の新しい免疫測定法の識別能は、BCI Gen II assayと比較し有意に高い値を示し、それぞれ87.5％と68.8％であった。

卵巣予備能、AMH、不妊カウンセリング

女性の卵巣にどれほど多くの卵子が存在しているかを的確に判定するバイオマーカーが存在すればそのメリットは極めて大きい。最近では血中AMHが信頼できる聖杯となるのではないかと多くの医師や患者が考えている。インヒビンBやFSHはフィードバックシステムに関わっており、卵胞の動的プロフィールを反映している。原始卵胞を卵巣予備能を反映するものとし、活性化された胞状卵胞は動的卵巣予備能を反映したものという考えもある。

本号に、Petersenらは多数の女性を調べ、AMHと胞状卵胞数に関する興味深い調査結果を報告している。ホルモン性避妊を用いている女性においてはAMHと胞状卵胞数が20％ほど低いと述べられている。ホルモン性避妊薬の服用を中止した場合にはAMHと胞状卵胞数はまた上昇することから、直接卵巣の予備能に影響を与えるわけではないと思われる。いろいろな検査で調べたとしても、加齢に伴う妊孕性の低下を正しく判定し安心感を与えることはできない。AMHは胞状卵胞数と相関するが、原始卵胞の貯蔵量を予測する聖杯とはなり得ない。

Anti-Mullerian hormone, the holy grail for fertility counselling in the general population? Cornelis B. LambalkHum Reprod. 2015 Oct;30 (10): 2257-2258


女性の卵巣にどれほど多くの卵子が存在しているかを的確に判定するバイオマーカーが存在すればそのメリットは極めて大きい妊孕性の維持は多くの女性にとって重要な問題で、もし女性の卵巣にどれほど多くの卵子が存在しているかを的確に判定するバイオマーカーが存在すればそのメリットは極めて大きい。生殖医療の分野において、そのようなマーカーは聖杯とも称されるべきものである。過去 10 年間そのようなマーカーを特定しようと努力が払われてきたが、多くは不成功に終わっている。その中には卵胞期初期の FSH レベル、インヒビンB、胞状卵胞数などの検査、さらに、クロミフェンチャレンジテストやFSHチャレンジテストなどが含まれる。

最近では血中AMHが信頼できる聖杯となるのではないかと多くの医師や患者が考えている最近では血中 AMHが信頼できる聖杯となるのではないかと多くの医師や患者が考えている。AMH は顆粒膜細胞が産生するもので、卵巣における卵胞の数と相関し、加齢に伴って低下すると報告されている。AMH は卵巣の中の卵子の予備能を測定する望ましい方法ではないと考えているものもいるが、しかし、多くのものは AMHは卵巣予備能を反映するものであると考えている。AMH あるいは胞状卵胞数を含む検査は卵胞の数や卵胞の活性を反映するが、AMH は感度の良い超音波検査で認められる小卵胞数を反映すると報告されている。

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インヒビンBやFSHはフィードバックシステムに関わっており、卵胞の動的プロフィールを反映するインヒビンBやFSHは小卵胞および大卵胞がかかわるフィードバックシステムに関わっており、従って、これらのパラメーターは卵巣における卵胞の動的プロフィールを反映したものと言える。AMH は卵巣の状態を反映するものであるが、胞状卵胞数のほうがより優れたマーカーとも言える。卵巣の中に存在しているすべての卵胞数は必ずしも卵巣予備能を反映したものではない。ASRMは卵巣予備能を残存する卵子の数と質と定義しているが、静止状態にある卵胞と活性化された卵胞との識別に関しては特に述べられていない。

原始卵胞を卵巣予備能を反映し、活性化された胞状卵胞は動的卵巣予備能を反映したものという考えもある最近、原始卵胞を卵巣予備能を反映するものとし、活性化された胞状卵胞は動的卵巣予備能（dynamicreserve）、機能的卵巣予備能（functional reserve）あるいは反応的卵巣予備能（responsive reserve）などという言葉を用いたほうがよいのではないかと考えているものもいる。AMH や胞状卵胞数は後者の動的な予備能を反映したものである。

本号に、Petersenらは多数の女性を調べ、AMHと胞状卵胞数に関する興味深い調査結果を報告している本号に Petersen らは AMH と胞状卵胞数に関していくつかの興味深い側面を指摘している。彼らはデンマークにおいて不妊クリニックを訪れた多数の女性を対象としたデータを分析し報告している。そのクリニックでは無料で妊孕性の評価が受けられるようになっている。女性は経腟超音波検査、血液検査を含む診察を受けることができる。女性がこれらの検査を受ける動機は、出産をどの程度遅らせることができるか、妊孕性に問題はないのか、女性がどの程度児を持つ可能性を有しているか、またそれを最適化するためにはどのようにすればよいのか、もし妊娠を望んだ場合、どの程度の妊娠率が得られるか、などである。患者の75％は何らかの避妊を用いており、25％はホルモン性避妊を用いていた。

ホルモン性避妊を用いている女性においてはAMHと胞状卵胞数が20％ほど低いと述べられているホルモン性避妊を用いている女性においてはAMHと胞状卵胞数が20％ほど低下したという結果が得られたと述べている。このような知見は臨床上重要である。１つはホルモン性避妊薬の使用はAMHや胞状卵胞数に影響を受けるということである。ホルモン性避妊は卵巣予備能にネガティブな影響を与えることが示唆される。しかし、ホルモン性避妊は原始卵胞の数に影響を与えるわけではないと思われる。

ホルモン性避妊薬の服用を中止した場合にはAMHと胞状卵胞数はまた上昇することから、直接卵巣の予備能に影響を与えるわけではないPetersenらは、ホルモン性避妊薬の使用期間中はAMHと胞状卵胞数は低下することを示す過去の研究を引用している。ホルモン性避妊薬の服用を中止した場合にはそれらはまた上昇することから、ホルモン性避妊薬は直接卵巣の予備能に影響を与えるわけではないことが示唆されている。経口避妊薬を用いている女性は早期に閉経に至るというデータは示されていない。しかし、経口避妊薬を用いることによって卵巣予備能が低下するということを完全に否定することはできない。

いろいろな検査を受けたとしても、加齢に伴う妊孕性の低下を正しく判定し安心感を与えることはできないいろいろな検査を受けたとしても、現在出産年齢をどの程度遅らせたらよいのかということに対する回答は与えることはできないということである。また、加齢に伴う妊孕性に関する懸念を検査の結果から判定し、安心感を与えることもできないということである。我々ができることはあまり長い期間待機すべきではなく、喫煙はやめたほうが良いというアドバイスを与えるくらいである。

AMHは胞状卵胞数と相関するが、原始卵胞の貯蔵量を予測する聖杯とはなり得ないものである年齢、月経周期に関する情報の収集、過去における性感染症の有無、男性パートナーの精液の検査などのほうが卵巣予備能の検査よりも女性にとって有用である。現在のところ卵巣予備能を確実に知る検査は存在せず、卵巣の動的、即ち機能的な予備能を反映するマーカーを卵巣の真の予備能を評価するために用いることはできない。AMH は胞状卵胞数と相関することから、PCOS の診断においては超音波検査の代替となるものと思われる。また、卵巣過剰反応や低反応などの予測にも用いることができる。AMH は卵巣における原始卵胞の貯蔵量を予測できる聖杯とはなり得ないものである。

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卵巣予備能、AMH、卵巣体積、胞状卵胞数、経口避妊薬

AMH、胞状卵胞数および卵巣体積などの卵巣予備能にかかわるパラメーターは、経口避妊薬使用者においては非使用者に比べそれぞれ19％、18％および50％ほど低下した。

Ovarian reserve assessment in users of oral contraception seeking fertility advice on their reproductive lifespan K. Birch Petersen, H.W. Hvidman, J.L. Forman, A. Pinborg, E.C. Larsen, K.T. Macklon, R. Sylvest, and A. Nyboe AndersenHum Reprod. 2015 Oct;30 (10): 2364-2375


AMH と胞状卵胞数は卵巣の加齢の信頼できる予測因子であるということが確認されている。AMH は年齢の上昇とともに低下する。また、今まで得られているデータではAMHはその後の生殖期間や閉経年齢と相関するという結果も得られている。

経口避妊薬は卵巣予備能の評価にかかわるパラメーターに影響を与える可能性があるが、抑制の程度に関してはよくわかっていない。そこで、妊孕性に関する評価を望む女性、また残存する生殖期間が短縮するか否かということに関するカウンセリングを望む女性を対象に、経口避妊薬が卵巣予備能にかかわるパラメーターにネガティブな影響をどの程度与えるかを調べた。

妊孕性評価のカウンセリングのためのクリニックを受診した19～ 46歳の887名の女性を対象に、2011～2014 年にかけて横断面的調査を行い、経口避妊薬使用群と非使用群における卵巣予備能にかかわるパラメーターを比較した。経腟超音波検査による胞状卵胞数、卵巣体積あるいは疾患の有無などを調べ、生殖にかかわる既往歴を聴取し、AMHの測定を行った。

女性を経口避妊薬非使用群と使用群に分け調査を行った。経口避妊薬使用群にはエストロゲン/プロゲスチンを含む複合剤や避妊用腟リングを併用したものも含めた。非使用群においてはIUDを使用しているものを含めた。887名の女性の中の244名(27.5％)が経口避妊薬を使用していた。

年齢で補正し直線回帰分析を用いて分析したところ、経口避妊薬使用群においては非使用群と比較し、卵巣体積は50％低下し、AMHは19％低下し、胞状卵胞数は18％の低下を認めた。経口避妊薬はAMHの値に有意なネガティブな影響を与え、AMHが10pmol/l未満に至るリスクのオッズ比は1.6という結果であった。5～7mmの胞状卵胞数および8～10mmの胞状卵胞数にも有意な低下をもたらした。しかし、経口避妊薬の使用群においては 2～ 4mmの胞状卵胞数は有意に上昇した。非経口避妊薬使用群と経口避妊薬使用群においては、年齢、BMI、喫煙の状態、母親の閉経年齢などに差異は認められなかった。

AMH、閉経、卵巣予備能、人種差、生殖年齢

今回、予備的な研究結果ではあるが、AMHレベルは白人女性と比較しラテン系の女性においては全年齢において常に低い値を示した。アフリカ系アメリカ人の女性は、若い年代層と中間の年代層の女性においてはAMHレベルは低いが、年齢の上昇に伴う減少の程度は低かった。ラテン系および中国系の女性はAMHレベルは低く、卵巣予備能の低下とおそらく早期の閉経のリスクが高いことが示唆された。

Race/ethnic disparities in reproductive age: an examination of ovarian reserve estimates across four race/ethnic groups of healthy,regularly cycling womenMaria E. Bleil, Steven E. Gregorich, Nancy E. Adler, Barbara Sternfeld, Mitchell P. Rosen, Marcelle I. CedarsFertil Steril. 2014 Jan;101(1):199-207

【文献番号】r02200（低卵巣反応、卵巣予備能、加齢、予測因子）

AMHのような卵巣予備能のマーカーが人種や民族によって差違が認められるか検討した。25～45歳の健康で整順な月経周期を有する白人277名、アフリカ系アメリカ人237名、ラテン系220名、中国系213名の合計947名を対象に調査を行った。

背景で補正したところ、各種要因の中で有意な関係が認められたものは人種 / 民族、年齢、BMI などであった。AMHレベルは白人女性と比較しラテン系の女性においては全年齢において常に低い値を示した。一方、白人女性と比較しアフリカ系アメリカ人と中国系の女性は、若い年代層と中間の年代層の女性においては AMHレベルは低いという結果が得られた。AMH レベルはラテン系および中国系の女性と比較しアフリカ系アメリカ人の女性において高い年齢層において有意に高い値を示した。

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AMH、測定法、Gen II assay、ノモグラム

Gen II assay（Beckman Coulter AMH Generation II assay）で測定したAMHの年齢別にみた測定値は、当初のDSL assay（Diagnostics Systems Labo-ratory assay）で得られたノモグラムから全体的にシフトしていることが確認された。

Reference range for the antimullerian hormone Generation II assay: a population study of 10,984 women, with comparison to theestablished Diagnostics Systems Laboratory nomogramScott M. Nelson, Stamatina Iliodromiti, Richard Fleming, Richard Anderson, Alex McConnachie, Claudia-Martina MessowFertil Steril. 2014 Feb;101(2):523-529.e1


Gen II（Beckman Coulter AMH Generation II assay）を用いて年齢に伴うAMHの変化を調べた。また、今回得られた値と以前のDSL assay（Diagnostics Systems Laboratory assay）で得られたノモグラムの値と比較した。臨床検査の2つの機関が調査に参加した。不妊クリニックを訪れた25～ 45歳の10,984名の新たなコホートを対象に訓練コホート5,492 名と評価コホート5,492名の 2つのコホートに分けた。また、DSL assayで測定したAMHのノモグラムの開発に参加した女性は9,601名であった。二次方程式モデルが年齢に伴うAMHの減少の状況と一致した。DSL assayで得られたノモグラムより40％の上昇するという結果は認められなかった。

IVF、AMH、採卵数、妊娠率、キャンセル率、予測精度

AMHはIVF患者においてキャンセルを予測する良好な指標となり、採卵数の予測の指標ともなるが、妊娠の予測の指標としての有用性は低かった。AMH レベルが極度に低い患者であっても妥当な妊娠率を得ることができ、AMHレベルを単独の指標でIVFから患者を排除してはならない。

Value of antimullerian hormone as a prognostic indicator of in vitro fertilization outcomeDavid E. Reichman, Dan Goldschlag, Zev RosenwaksFertil Steril. 2014 Apr;101(4):1012-1018.e1


採卵数、キャンセル率、妊娠の有無などを予測する上で AMH にどの程度の予測価値があるか調査した。2010～2013年においてIVFを試みたすべての患者を対象に後方視的コホート研究を行った。いずれもPGT（preimplantation genetic testing）を試みないでIVFを行った症例であった。

AMH は採卵数と正の相関を示し、各年齢群においてAMH の上昇に伴って採卵数は増加した。年齢の上昇に伴って同じ AMHのレベルのグループであったとしても、採卵数はわずかに低下した。AMH はキャンセルのリスクと相関し、予測精度はROCカーブにおけるAUCで0.74という結果であった。

AMHが検知以下（感度0.006ng/mL）の患者においては2.0ng/mL超の患者と比較しキャンセルとなるリスクは13.3倍上昇した。また、AMHは3個以下の採卵数の患者の予測の指標となり、そのAUCは0.83という結果であった。AMHが感度以下の場合、3個以下の採卵数である症例を検知する感度は21.1％、特異度は98.2％という結果であった。AMHは妊娠に対する予測精度は低くAUCは0.55～ 0.65という値であった。AMHが検知以下の40歳未満の患者においては23.5％が胚移植後生児出産に至った。

modified natural cycle、IVF、低卵巣反応

純粋に低卵巣反応と診断された患者においてmodified natural cycle IVFを試みたとしても有用性は認められなかった。このような患者においては卵子提供についても考慮する必要がある。

Is the modified natural in vitro fertilization cycle justified in patients with "genuine" poor response to controlled ovarian hyper-stimulation?Alon Kedem, Abraham Tsur, Jigal Haas, Gil M. Yerushalmi, Ariel Hourvitz, Ronit Machtinger, Raoul OrvietoFertil Steril. 2014 Jun;101(6):1624-1628


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conventional IVF/ICSIにおいて低卵巣反応を示した患者がmodified natural cycle（MNC）-IVFでメリットが得られるか否か検討した。三次教育機関の医療センターで歴史的コホート研究を行った。conventionalIVF/ICSIが不成功に終わった後、3 か月以内にMNC-IVFを受けたBologna criteria で低卵巣反応と判定された111名の患者を対象に調査を行った。

選択のバイアスを排除するために今回の研究においては純粋に低卵巣反応と判定された患者のみを含めた。これらの患者は1日300IU以上のgonadotropin を使用したにも関わらず最大3個の卵しか採取されなかったものであった。MNC-IVFにおいてはGnRH antagonistを用いたプロトコールを試みた。

GnRH antagonistは卵胞が13mmに達した時点から開始し、同時にhMG2～3アンプルをGnRH antagonistとともに投与した。純粋な低卵巣反応の患者における生児出産率は1％未満であった。今回のconventionalIVF/ICSI周期で1個の卵しか採取できなかった低卵巣反応の患者においてはMNC-IVF周期で妊娠が成立したものは認められなかった。

IVF、高齢女性、卵巣予備能低下、AMH、非提供卵、妊娠、出産

きわめて高齢の女性において、特にAMHが検知できるレベル未満であるような症例では自己の卵子を用いてIVFを施行した場合、生児出産を得る確率は極めて低い。しかし、今回の症例は45歳以上の女性において生児出産に至った例ではあるが、これは例外的なものでその意義は慎重に解釈すべきで、45歳以上の女性に間違った希望を与えてはならない。

Live birth from a 46-year-old using fresh autologous oocytes through in vitro fertilizationMark P. TroliceFertil Steril. 2014 Jul;102(1):96-98


46 歳の女性に自己の卵子を用いてIVFを施行し生児出産に至った例を報告する。46 歳の妊娠の既往のない女性に新鮮胚移植を行った。IVFの時点での血中AMHレベルは0.16ng/mLと低値を示した。7個の卵子が採取され4個の胚が分割期胚になり移植を試みたところ妊娠が成立し、妊娠31週 3日で1,580gの健康な男児を出産した。

DHEA、IVF、卵巣反応性、低卵巣反応

低卵巣反応の患者をDHEAで前処置したとしても卵巣の反応性を示すマーカー、標準的なgonadotropin刺激に対する卵巣の反応性およびIVFの結果に統計的有意差は認められなかった。

A randomized, controlled, pilot trial on the effect of dehydroepiandrosterone on ovarian response markers, ovarian response, andin vitro fertilization outcomes in poor respondersTracy Wing Yee Yeung, Joyce Chai, Raymond Hang Wun Li, Vivian Chi Yan Lee, Pak Chung Ho, Ernest Hung Yu NgFertil Steril. 2014 Jul;102(1):108-115.e1


DHEA の補充が低卵巣反応の患者における卵巣の反応性のマーカー、標準的低用量 gonadotropin 刺激に対する卵巣の反応性およびIVFの結果に改善が認められるか否か検討した。3次医療機関において無作為二重盲検プラセボコントロール予備試験を行った。低卵巣反応が予想される32名の患者を対象とした。

DHEA群16名にはDHEA（GNC LiveWell）25mgを 1日3回投与し、コントロール群の16名にはプラセボを投与した。予定したIVFの少なくとも12週間前から薬剤の投与を行った。DHEAの補充によって血中DHEA-S、free androgen indexおよび卵胞液中のDHEA-Sレベルは有意に上昇した。

しかし、胞状卵胞数、AMHあるいはFSHなどの卵巣の反応性を示すマーカーに統計的有意差は認められなかった。また、標準的gonadotropin刺激に対する卵巣の反応性およびIVFの結果に2群間で差異は認められなかった。

参考：低卵巣反応の患者におけるDHEA処置の意義DHEAは内因性のホルモンで副腎皮質の網状帯および卵巣の莢膜細胞から分泌される。アンドロゲンは卵巣におけるステロイド産生に関わっておりIGF-1を上昇させ、それが卵胞発育を促進しgonadotropinの作用を増強し卵胞閉鎖を抑制すると考えられている。

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従来の観察研究によれば、低卵巣反応の患者に DHEA を使用することによって卵巣の反応性を改善し採卵数を増加させ、胚の質を向上させ流産率を低下させるという結果が得られている。最近のメタアナリシスの結果では定期的にtestosteroneの投与を試みた無作為対照試験とDHEAを用いた無作為対照試験を対象とした分析によって、これらの処置で継続妊娠/生児出産率の相対リスクは2.08と有意な上昇をみたと報告されている。このような結果から、DHEAやtestosteroneは低卵巣反応の患者に有用ではないかと考えられている。

最近行われた世界的な規模の調査ではIVF に携わる臨床家の26％までもが低卵巣反応の患者にIVF を行う際のプロトコールに DHEA を併用しているという結果が得られている。原発性卵巣機能不全の患者において DHEA を補充することによって胞状卵胞数、卵巣体積および卵胞の活性化などの面で改善が認められたと報告されている。低卵巣反応の患者に DHEA を用いることは広く試みられているが、多くの臨床家においてその見解は異なっている。大部分の研究は後方視的研究や観察研究に留まっておりバイアスの影響を必ずしも否定できない。

AMH、卵巣予備能、胞状卵胞数、PCOS

PCOSの有無で血中のAMH濃度を中国人女性を対象に調べたが、血中AMHレベルの上昇はインシュリン抵抗性やメタボリック症候群のリスクとは相関しないという結果が得られた。

Age-specific serum antimullerian hormone levels in women with and without polycystic ovary syndromeYuqian Cui, Yuhua Shi, Linlin Cui, Ting Han, Xuan Gao, Zi-Jiang ChenFertil Steril. 2014 Jul;102(1):230-236.e2


PCOSの有無別に中国人女性を対象に血中AMHレベルを測定しその基準値を求めた。また、AMHと臨床的および生化学的背景に関わる要因との関係を調べた。304名のPCOS患者と1,896名のPCOSを伴わない不妊のコントロール群の女性を対象とした。

同様な年齢の女性を比較したところ、血中AMHはPCOS群においては非PCOS群よりも有意に高い値を示した。AMH レベルはインシュリン抵抗性あるいは代謝が関わる要因とはいずれの群においても相関は認められなかった。

不妊のコントロール群においてはAMH は胞状卵胞数、LHのレベルとともに上昇し、年齢、BMIおよびFSH の上昇に伴って低下した。PCOS群における AMHレベルは LH、胞状卵胞数およびテストステロンと正の相関を示したが、BMIとは負の相関を示した。

AMHレベルの中央値はコントロール群において 20～ 31歳では2.35ng/mL、32～ 34歳では1.58ng/mL、35 ～ 37 歳では 1.30ng/mL、38～ 40歳では 0.96ng/mL、41～ 43 歳では1.05ng/mL、43 歳超においては0.67ng/mL という結果であった。一方、PCOS群においては 20 ～ 31 歳では4.38ng/mL、32 ～ 34 歳では3.47ng/mL、35～37歳では3.30ng/mLという結果であった。

AMH、胞状卵胞数、経口避妊薬、ホルモン性避妊法、卵巣予備能、癌生存者

AMH と胞状卵胞数は最近ホルモン性避妊薬に被曝した女性においては有意に低下した。ホルモンを用いた女性においてAMHと胞状卵胞数を調べる際には注意が必要である。

Antimullerian hormone and antral follicle count are lower in female cancer survivors and healthy women taking hormonal contra-ceptionLauren N.C. Johnson, Mary D. Sammel, Katherine E. Dillon, Lara Lechtenberg, Allison Schanne, Clarisa R. GraciaFertil Steril. 2014 Sep;102(3):774-781.e3


AMH や胞状卵胞数を含む卵巣予備能のマーカーに対してホルモン性避妊薬がどのような影響を及ぼすか検討した。若い女性の癌の生存者と健康な同年代の女性を対象に縦断面的前方視的コホート研究を行った。これらの女性を対象に毎年ホルモンレベルを測定し経腟超音波検査を試みた。過去3か月の間にホルモン性避妊薬を用いているものを被曝群とした。249名の女性のうち126名は癌生存者群で123名はコントロール群の女性であった。平均年齢は25.5歳で、平均2.1回受診し、追跡期間は2.15年であった。

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背景となる要因で補正したところ、AMHはホルモン性避妊薬を用いている癌の生存者においては21％低下し、ホルモン性避妊薬を用いているコントロール群の女性においては55％の低下が認められ、それぞれの相対リスクは0.79と0.45であった。胞状卵胞数はホルモン性避妊薬を用いている場合、癌生存者群とコントロール群において20％低下し、その相対リスクは0.80であった。

それぞれの患者を個別にみた場合、最近ホルモン性避妊薬を用いた例においてはAMHはホルモン性避妊を用いなかった例より 17 ～ 35％低下し、癌生存者群における相対リスクは 0.83、コントロール群の女性における相対リスクは0.65という結果であった。一方、胞状卵胞数は11％低下し、その相対リスクは0.89という結果であった。複数回受診した患者においてさらにホルモン性避妊薬に被曝したとしてもAMHや胞状卵胞数に差異は認められなかった。

卵巣予備能低下、ICSI、assisted hatching、ART

卵巣予備能の低下が適応となった初回のART周期において、assisted hatchingとICSIは生児出産率の向上をもたらすことはない。

Assisted hatching and intracytoplasmic sperm injection are not associated with improved outcomes in assisted reproduction cyclesfor diminished ovarian reserve: an analysis of cycles in the United States from 2004 to 2011Samantha F. Butts, Carter Owen, Monica Mainigi, Suneeta Senapati, David B. Seifer, Anuja DokrasFertil Steril. 2014 Oct;102(4):1041-1047.e1


一次診断が卵巣予備能が低下であった初回のART患者において、ICSIと assisted hatchingがARTの結果にどのような影響を及ぼすか調査するためにSARTの登録データを後方視的に分析した。自己の新鮮卵子を用いて初回のART周期、422,949周期のうち8,597周期はFSHの上昇のみが認められたもので、38,926周期はSARTの卵巣予備能低下のカテゴリーに従って卵巣予備能低下と診断されたものであった。

SARTのカテゴリーで卵巣予備能低下と診断された患者においてICSIとassisted hatchingを施行した場合には生児出産率のオッズ比は低下し、ICSIに対する補正オッズ比は0.88、assisted hatchingに対するオッズ比は0.77という結果であった。

FSHの上昇のみをみた患者において、生児出産とICSIあるいは assisted hatching との間に有意な相関は認められなかった。SARTの定義に従い卵巣予備能が低下した例においてはICSIと assisted hatchingを併用した場合、生児出産のオッズ比は有意に低下したが、FSHの上昇のみをみた例においては有意な低下は認められなかった。

参考：assisted hatchingの有用性20年以上も前にassisted hatchingが IVFに有効な処置であると報告された。それ以来、透明帯を菲薄化させたりPZDなどのいろいろな方法が開発された。しかし、ARTにおけるassisted hatchingの有用性に関しては必ずしも一致した見解は得られていない。assisted hatchingはIVFの反復不成功例や38歳以上の高齢者、時には胚の質が不良な例に試みられている。卵巣予備能低下をみた患者においてassisted hatchingがどのような効果をもたらすかということについては明らかにされていない。

ICSIは当初重度男性不妊に有用な治療法として開発されたが、現在では男性不妊以外の患者にも試みられている。2010年の段階でICSIは70％超の周期に試みられ、ICSIの半数以上は非男性不妊を対象に実施されたものである。卵巣予備能が低下しているものにおいては、利用できる卵子の数が少なく受精率の低下を恐れ、ICSIを試みるものも多い。しかし、低卵巣反応の患者においてICSIを試みたとしてもc-IVFと比較し、受精率や着床率は上昇しないと報告されている。一方、assisted hatchingや ICSIに伴って一卵性双胎のリスクの上昇や性染色体が関わる異常、あるいは胎児奇形などのリスクが上昇するとする一部の報告も認められる。

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IVF、IUI、低卵巣反応、Bologna-criteria

低卵巣反応の患者において2個の卵胞発育が認められた場合にはIVFを、1個の卵胞が認められ精子や卵管などに問題がない場合にはIUIに変更するのが望ましいと思われる。

In vitro fertilization versus conversion to intrauterine insemination in Bologna-criteria poor responders: how to decide whichoption?Marine Quinquin, Olivier Mialon, Veronique Isnard, Nathalie Massin, Jean Parinaud, Jerome Delotte, Andre BongainFertil Steril. 2014 Dec;102(6):1596-1601


Bologna-criteriaに基づいて低卵巣反応と判定された患者において、卵巣の反応性が不適切と判定された周期においてIVFを試みた場合と IUIに変更した場合で臨床成績を比較した。3か所の教育施設と1か所の民間のクリニックにおいて後方視的比較研究を行った。2010～2013年にかけてIVFを開始した7,176周期を対象に分析を行った。

Bologna-criteriaに基づいて低卵巣反応と診断された患者において、461周期はhCG投与日における16mm以上の卵胞が3個未満であった。1個あるいは2個の卵胞のみが認められたものの中で、IVFを継続したものは184周期、IUIに変更したものは141周期、キャンセルとなったものは136周期であった。

2個の卵胞が認められた例においてIVF群とIUI群において生児出産率はそれぞれ11.6％と 1.6％、40歳未満の患者に限った場合でもそれぞれ13.1％と2.0％で、IVF群において有意に高い値が得られた。1個の卵胞が認められたものにおいてはIVF群と IUI群で同様な結果が得られた。

参考：Bologna-criteria本論文で用いられている Bologna-criteria とは、1）母体年齢が40歳以上、2）調節卵巣刺激で採卵数が 3個以下、3）基礎レベルの胞状卵胞数が7個未満あるいはAMHが1.1 ng/mL未満という基準の中の少なくとも2つを満たすものである。

血液型、卵巣予備能、FSH、不妊

中国人女性を対象に調査したところ、ABO型と卵巣予備能の低下との間に相関があるという結果が得られた。O型である場合には卵巣予備能の低下をみる割合は有意に低下したが、Bの抗原を有するもの、すなわちB型あるいはAB型のものにおいては卵巣予備能の低下をみる割合は有意に上昇した。A型は卵巣予備能の低下と相関しないという結果が得られた。

Effect of ABO blood type on ovarian reserve in Chinese womenShengli Lin, Rong Li, Hongbin Chi, Shuo Huang, Hua Zhang, Xiaoying Zheng, Ping Liu, Jie QiaoFertil Steril. 2014 Dec;102(6):1729-1732.e2


中国人女性において卵巣予備能に血液型がどのような影響を及ぼすか調査した。2006～2012年において、IVFを受けた35,479名の女性を対象に後方視的研究を行った。評価項目は血液のABO型と卵巣予備能低下との相関とした。35,479名の女性のうち11,395名（32.12％）がB型、10,583名（29.83％）がO型、9,861名（27.79％）がA型、3,640名（10.26％）がAB型であった。

FSHが10IU/L 以下の女性においては10IU/L 超の女性と比較しO型のものの割合は有意に高かった。対照的に、卵巣予備能の低下をみた女性においてはB型およびAB型の女性の割合は有意に高い値を示した。A型は卵巣予備能の低下の発現頻度と相関しなかった。

多変量ロジステック回帰分析を試みたところ、O 型では卵巣予備能の低下をみる割合は有意に低下し、B抗原を有するもの、すなわちB型およびAB型では卵巣予備能の低下をみる割合は有意に上昇した。

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DHEA、卵胞発育、卵巣予備能低下、IVF

DHEAの被曝は原始卵胞の発育の開始を促進し、gonadotropin刺激下の前胞状卵胞の発育も促した。前胞状卵胞や早期胞状卵胞のこのような変化には顆粒膜細胞の増殖とAMHの発現の促進が関わっているものと思われる。

Effects of dehydroepiandrosterone on in vivo ovine follicular developmentA. Narkwichean, K. Jayaprakasan, W.E. Maalouf, J.H. Hernandez-Medrano, C. Pincott-Allen, and B.K. CampbellHum Reprod. 2014 Jan;29(1): 146-154

【文献番号】r02200（低卵巣反応、卵巣予備能、加齢、予測因子）

卵巣の加齢は不妊原因となり、ARTによる治療結果に対するネガティブな影響をもたらし、早発閉経とも関係する。幾つかの臨床研究によって卵巣予備能の低下した女性に DHEA を投与することによって卵巣の反応性が改善し、妊娠に至る確率も上昇すると報告されている。このような結果は DHEA に加齢の影響を抑制する作用があるのではないかと思われる。しかし、DHEAが卵胞発育にどのような影響を与えるかというデータは得られていない。そこで、in vivo でDHEAの補充を受けた羊の卵巣組織にどのような変化がみられるか調査した。

生後24か月以上の6頭のヒツジを用いて自己の卵巣皮質の移植実験を行った。すべての動物の一側の卵巣の摘出を行い、その卵巣の半分を組織学的検査に使用し、残存する卵巣組織は自家移植した。移植前にすべての発育卵胞を排除し、その後に移植した。

DHEA を10 週間にわたって移植しその後ヒツジを屠殺し移植片と残存卵巣を摘出した。残存する卵巣において胞状卵胞の割合の上昇が認められた。移植片の皮質において原始卵胞の発育の開始率の上昇が認められ、残存卵巣組織中の前胞状卵胞の発育も認められた。免疫組織化学的に調べたところ、DHEAは顆粒膜細胞における増殖のマーカーである Ki-67 の発現を促進し、前胞状卵胞と早期胞状卵胞における AMHの発現も促すという結果が得られた。

卵巣機能不全、卵巣予備能、AMH、悪性腫瘍患者、若年女性

癌を有する女児において血中AMHレベルは低下するが、慢性疾患に伴う卵胞の機能障害によってAMHの産生の低下が引き起こされた結果と考えられるが、一方癌に伴う身体の障害が原始卵胞にアポトーシスをもたらすメカニズムが存在する可能性も考えられる。卵巣予備能の低下という用語は原始卵胞の数の低下が関わっているものであると考えられてきたが、原始卵胞の数を反映した卵巣予備能を調べる方法はない。卵巣機能に関し卵巣の予備能の低下、早期卵巣加齢、早発卵巣不全、原発性卵巣不全などいろいろな不正確な用語が用いられ混乱をもたらしており、それらの用語について考えてみる必要がある。

The Flat Earth Society: a rose by any other name?Lawrence M. NelsonHum Reprod. 2014 Feb;29(2): 190-192


本号に van Dorp らは現在あるいは将来の卵巣機能の指標となる血清マーカーであるAMH について報告している。卵巣機能は卵巣の中に残存する原始卵胞の数を反映したものであると考えられる。著者らは癌センターで癌と診断された 208名の女児を対象に血中 AMHレベルを横断面的に測定し、その結果を 250名の同年代のコントロールの女児の値と比較した。

その結果、癌患者において血中AMHレベルは、体温、CRPおよびヘモグロビンと相関すると述べている。すなわち卵巣に含まれる前胞状卵胞の数の他に血中AMHレベルはその他の因子によっても影響を受けることが示唆される。

著者らは癌を有する女児における AMHレベルの低下は、慢性疾患に伴う卵胞の機能障害によって AMHの産生の低下が引き起こされた結果と考えているが、このような考えは生物学的にも妥当な説明ではないかと思われる。一方で、著者らは癌患者に原始卵胞の低下もその説明になるのではないかとも述べている。身体の障害が原始卵胞にアポトーシスをもたらすメカニズムが存在する可能性もある。

卵巣予備能の低下という用語は原始卵胞の数の低下が関わっているものであると考えられてきた。しかしわれわれは原始卵胞の数を直接調べる血清マーカーを有していない。超音波検査による胞状卵胞の数の検査などを含めすべてのマーカーは卵巣の反応性を調べる指標となるが、原始卵胞の数を反映した卵巣予備

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能を調べる方法ではない。卵巣機能に関し卵巣の予備能の低下、早期卵巣加齢、早発卵巣不全、原発性卵巣不全などいろいろな不正確な用語が用いられ混乱をもたらしており、それらの用語について考えてみる必要がある。

AMH、Beckman Gen II assay、前処置、卵巣予備能

Beckman Coulter Gen II assayを用いて血中AMHの測定を試みる場合、検体に予め検査用緩衝液を加えておくことが再現性のある結果を得るためには必要である。

Pre-mixing serum samples with assay buffer is a prerequisite for reproducible anti-Mullerian hormone measurement using the Beckman Coulter Gen II assayXuguang Han, Monika McShane, Renee Sahertian, Chris White, and William LedgerHum Reprod. 2014 May;29(5): 1042-1048


AMH の測定の結果にばらつきがあることが、その臨床的な有用性に危惧を抱かせる結果となっている。検体の保存状態がGen II kit から得られる結果の再現性の欠如に関わっているのではないかと考えられている。そこで、検体を測定緩衝液で予め希釈し保存しておくことがAMHに対するBeckman Coulter GenII assayの再現性を向上させることになるか否か検討した。

今回、3つの異なった温度条件に設定し前方視的研究によってAMHを測定した。AMHの保存期間は0時間、4時間、8時間、12時間、24時間、48時間および1週間あるいは2週間とした。22～41歳の非妊婦あるいは妊娠早期の女性 28 名から検体を収集した。不妊クリニックで得られた匿名の長期保存されている42検体も用いた。いずれも－20℃で2週間保存されたものであった。標準となる範囲を決定するため妊娠第1三半期のスクリーニングを受けた健康な妊婦から得られた179検体も使用した。

ロットの異なる4つのGen II kitを用いて30回の測定を試みた。それぞれの測定には独自のクオリティコントロールとなる検体を用いた。スタンダードのプロトコールに加えassayの前に緩衝液で希釈したプロトコールの変法も試みた。

非妊婦においてAMHの濃度は室温で8時間保存したもの、－20℃あるいは－80℃で8時間保存したものでも血中濃度に差異は認められなかった。室温において24時間まで保存したところ、AMHの濃度は上昇し始め、48時間までに0時間の値の29％までの上昇が認められ、1週間後においては26％の上昇が認められた。AMH濃度は0時間と比較し－20℃あるいは－80℃で保存したものにおいても12時間を経た時点において有意な変化が認められた。妊婦においては 48 時間にわたって室温で保存した検体において基礎レベルよりも50％の上昇が認められた。

検体に予め測定用の緩衝液を加えたところ、通常のassay法と比較し一定の上昇が認められ非妊婦においては29％の、妊婦においては280％の上昇が認められ、その値は保存状態や保存期間に影響されなかった。また、その濃度は2週間という長期保存を試みたとしても一定の値にとどまった。

保存された不妊クリニックの患者の検体においては緩衝液を予め加えた場合、一様に2倍の上昇が認められたがその後は安定した値が得られた。キットに含まれているクオリティコントロール用のサンプルにおいてはスタンダードのプロトコールを試みた場合、またプロトコールの変法を試みた場合においても30週にわたって一定の値が得られた。

一方、施設内のクオリティコントロール用の血清を用いた場合にはプロトコールの変法を用いなかった場合、保存期間中に測定値の上昇が認められた。予め緩衝液で処置された標準検体においても中央値で2倍の上昇が認められ、年齢が最も高い41～ 45歳の例においては3.4倍の上昇が認められた。

sirtuin 3、卵巣予備能、高齢女性、低卵巣反応、glutamate dehydrogenase、卵胞細胞

顆粒膜細胞と卵丘膜細胞におけるSIRT3 mRNAとその活性型の蛋白は卵巣予備能の低下した女性や高齢女性において低下していることが明らかとなった。

Mitochondrial SIRT3 and its target glutamate dehydrogenase are altered in follicular cells of women with reduced ovarian reserveor advanced maternal ageL. Pacella-Ince, D.L Zander-Fox, and M. LaneHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1490-1499


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卵巣予備能の低下した若い女性あるいは高年齢の女性は顆粒膜細胞や卵丘細胞の代謝に変化が引き起こされ、その結果、卵子の生存能力は低下するのではないかと考えられている。mitochondria の SIRT3 蛋白はこの過程に関わっている可能性があり、細胞の代謝の状態を検知しmitochondriaの蛋白の機能にも影響を与える可能性がある。そこで、卵巣予備能が低下した若い女性と高年齢の女性の顆粒膜細胞および卵丘細胞におけるSIRT3の活性を調べた。

通常のIVF/ICSIを受けた72名の女性を対象に前方視的コホート研究を行った。年齢とAMHレベルを指標にこれらの女性を3つのグループに分け、さらに35歳以下を若年群、40歳以上を高齢群とした。顆粒膜細胞と卵丘細胞を採取し、SIRT3 mRNA およびその蛋白レベルと蛋白の活性を分析した。分析方法には定量的PCR、免疫組織化学、western blottingおよびdeacetylation活性を用いた。また、SIRT3の標的とされているGDH（glutamate dehydrogenase enzyme）の測定も行った。これらのデータを正常な卵巣予備能を有する若い女性と比較した。

SIRT3 mRNA とその活性化を有する蛋白は顆粒膜細胞と莢膜細胞に認められmitochondria に局在していることが明らかとなった。顆粒膜細胞におけるSIRT3 mRNAは卵巣予備能の低下した若い女性および高齢女性においては、正常卵巣予備能を有する若い女性と比較し有意な低下が認められた。また、卵丘細胞におけるSIRT3 mRNAは正常な卵巣予備能を有する若い女性と比較し、高齢女性において有意な低下が認められた。

顆粒膜細胞のGDH活性は卵巣予備能の低下した女性および高齢女性において有意な低下が認められた。一方、卵丘細胞の GDH 活性は高齢女性においてのみ低下が認められた。mitochondria における GDH のacetylationのプロフィールを調べたところ、高齢女性の顆粒膜細胞および卵丘細胞においてacetylationの上昇が認められた。一方、卵巣予備能の低下した女性においては顆粒膜細胞においてのみGDH acetylationの上昇が認められた。

参考：SIRT3ヒトの体内には SIRT3 という酵素があり、ミトコンドリア内でエネルギー代謝を調節している。ミトコンドリアにあるSIRT3という酵素は酵母で見つかり、長寿因子として注目されているSir2という酵素の仲間で、「脱アセチル化」（タンパク質中のリシン残基に結合したアセチル基をはずす反応）を起こす。ミトコンドリアには、エネルギー代謝にかかわる酵素がいくつもある。ミトコンドリアに存在するSIRT3がこれらの酵素にはたらきかけ、エネルギー代謝を調節していることがわかった。

卵巣刺激、低卵巣反応、無作為対照試験、Bologna criteria

低卵巣反応に対する多くの対応法が提唱されているが殆どのものは未だその有用性は確認されていない。Bologna criteriaは比較的均一な対象者を選択する上で有用と考えられているが問題点も指摘されている。しかし、当面Bologna criteriaに基づいて統計的パワーのある十分な数の患者を抽出し、バイアスのない無作為対照試験を行う必要がある。

The Bologna criteria for poor ovarian response: the good, the bad and the way forwardChristos A. VenetisHum Reprod. 2014 Sep;29(9): 1839-1841


低卵巣反応に対する多くの対応法が提唱されているが殆どのものは未だその有用性は確認されていない低卵巣反応への対応はIVFにおいて最も難しい問題の一つである。多くの対応法が提唱されているが殆どのものは未だその有用性は確認されていない。最も重要な問題は低卵巣反応の定義の基準が定められていないことである。

Bologna criteriaは比較的均一な対象者を選択する上で有用と考えられているが問題点も指摘されている低卵巣反応に対する Bologna criteria は比較的均一な対象者を選択し研究を進めることができるように最近導入された低卵巣反応の診断基準である。しかし、Bologna criteria によって抽出された対象者は必ずしも均一なものではない。従って、低卵巣反応に関する研究を行うためには、患者を公正に割り振り厳密な無作為対照試験を行う必要がある。

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当面、Bologna criteriaに基づいて統計的パワーのある十分な数の患者を抽出し、バイアスのない無作為対照試験を行う必要があるしかし、現在のところ、Bologna criteria に従って対象者を抽出し厳密に無作為対照試験を行った研究から得られた低卵巣反応に対する一定の対応法を支持する十分なデータは得られていない。確かな根拠に基づいた対応法が得られるまでは、当面 Bologna criteria に基づいて統計的パワーのある十分な数の患者を抽出し、厳密に無作為に患者を振り分け、どのような対応法が適切であるかを評価する必要がある。適切なデザインのバイアスをもたらさないような無作為対照試験を行うことが必要である。

卵巣刺激、低卵巣反応、無作為対照試験、Bologna criteria

ESHREが定めたBologna criteriaは完全なものではなく、さらに改変する必要があると思われる。しかし、Bologna criteriaは低卵巣反応を定義する上で依然とし有用な基準となるものである。低卵巣反応の患者の卵子の数やその質には年齢以外にもいろいろなメカニズムが関与しいろいろなリスク因子も関わっているものと思われるが、適切な研究でそれを明らかにし、有用な対応法を生み出す必要がある。

The Bologna criteria for the definition of poor ovarian responders: is there a need for revision?Anna Pia Ferraretti and Luca GianaroliHum Reprod. 2014 Sep;29(9): 1842-1845


ESHREでは低卵巣反応を定義するためのBologna criteriaを2011年に発表した低卵巣反応の明確な定義を欠いているため、ESHREでは低卵巣反応を定義するためのBologna criteriaを2011 年に発表した。Bologna criteria が発表されて以来、この基準が用いられているが、この基準に批判的なものもいる。今回、年齢、採卵数および卵巣予備能検査の結果などを考慮し、この Bologna criteriaに再検討を加えた。過去 20 年間、低卵巣反応に対する対応法に関していろいろな無作為対照試験が行われてきた。

2011年までは多様な基準が用いられていたため、ESHREはBologna criteriaと呼ばれる統一基準を示した2011年までに報告された47件の無作為対照試験において41種類の異なった基準が用いられていた。そこで、低卵巣反応の女性を定義するためにESHREにおいて系統的レビューが試みられ、2011年に低卵巣反応の基準となるものが発表され、それがBologna criteriaと呼ばれるものである。

Bologna criteriaが発表されて以来、低卵巣反応に対する研究に広く用いられるようになったBologna criteria が発表されて以来、低卵巣反応に対する研究に広く用いられるようになり、今まで多様な定義が用いられ研究に困難を生じたりしていたが、これによって改善がもたらされた。Bologna criteriaの有用性は前方視的臨床試験で確認する必要があるが、現在のところ後方視的予備試験でその有用性が検討されているのみである。Bologna criteriaに関してすでにいくつかの批判が持ち上がっている。

Bologna criteriaはARTにおいて卵子の質と卵子の量の変化を区分することを目的としたものではないBologna criteria はARTにおいて卵子の質と卵子の量の変化を区分することを目的としたものではない。反復し低卵巣が認められた患者の背景は必ずしも一様なものではない。しかし、低卵巣反応に対し一定の基準を用いることは、適切な対応法を検討するためには必要である。

ESHREコンセンサス委員会でまとめられたBologna criteriaは以下の3つの条件の2つを満たせば良いESHREコンセンサス委員会でまとめられたBologna criteriaは以下の3つの条件のうち少なくとも2つを満たせば良いことになっている。

1)年齢が40歳以上あるいはその他のリスク因子を有していること

2) それまでの標準的な卵巣刺激において低卵巣反応のためにキャンセルとなったか、あるいは採卵数が 3個以下であったもの

3)卵巣予備能検査で異常と判定されたもの、すなわち、基礎レベルの胞状卵胞数が5～7個未満のもの、あるいはAMHが0.5～ 1.1ng/ml未満のものである。

その他に考慮される点としては、過去に2度にわたって卵巣刺激を試みたとしても2周期にわたって低卵巣反応と診断されたものは、年齢因子や卵巣予備能検査で問題はないとしても低卵巣反応と診断してもよいと考えられている。

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年齢年齢だけでは低卵巣反応の正確なマーカーとはならないが、継続妊娠の優れた単一の予測因子は年齢である卵巣の反応性は年齢の上昇に伴って低下する。しかし、年齢だけでは低卵巣反応の正確なマーカーとはならない。Bologna criteriaは 40歳以上という基準を設けている。40～ 42歳の女性においても依然として3個以上の卵子が得られることがある。しかし、ART における無作為対照試験において正常反応および低卵巣反応の患者において継続妊娠の最も優れた単一の予測因子は年齢である。

採卵数採卵数が3個以下という基準が生児出産率の低下の適正な予測因子となると報告されている

IVFの目的は生児出産であるが、採卵数が多いものと比べ採卵数が少ないものにおいては生児出産率は低下する。卵子の数は卵子の質の指標とはならないが、媒精に用いられる卵子の数が少なければ選別する胚の数は少なくなり、生存能の高い胚を選別することも難しくなる。Bologna criteriaでは3個以下を低卵巣反応としているが多くの研究においてもこの基準が用いられている。最近行われた大規模な臨床データの分析でも3個以下という基準が生児出産率の低下の適正な予測因子となると報告されている。

卵巣予備能試験AMHは0.5～1.1ng/ml、胞状卵胞数においては5～7個未満という基準を用いているがさらに確かな基準を定める必要がある

AMHと胞状卵胞数は卵巣の反応性の有用な指標と考えられる。基礎レベルのFSHやその他の検査よりも信頼性が高いと報告されている。しかし、どのようなカットオフ値を用いるのかということに関してはいろいろな考え方がある。Bologna criteria ではAMHは0.5～ 1.1ng/mlの間に閾値を設定している。また、胞状卵胞数においては5～7個未満という基準を用いている。しかし、カットオフ値を定めることは難しいとも報告されている。最近の研究ではAMHは0.7～ 1.3ng/mlという基準を採用すべきであると考えているものもいる。今後の研究によってさらに確かな一定の基準を定める必要があると思われる。

卵巣予備能、卵巣反応性、BMP-15、一塩基多型、AMH、FSH

原始卵胞の発育に関わっていると考えられている BMP15 遺伝子と採卵数を指標とした卵巣の反応性および卵巣予備能のマーカーとの間には有意な相関がないことを IVF を受けた患者を対象とした研究で明らかとなった。

A single nucleotide polymorphism of bone morphogenic protein-15 is not associated with ovarian reserve or response to ovarianstimulationChristian Cerra, Jonathan Oliver, Stephen A. Roberts, Gregory Horne, William G. Newman, and Lamiya MohiyiddeenHum Reprod. 2014 Dec;29(12): 2832-2837


遺伝子の変異が卵巣刺激に対する患者の反応性に影響を与えるという根拠が示されている。BMP15 は原始卵胞の発育に関わっているものと考えられている。従って、BMP15（bone morphogenic protein-15）遺伝子の変異は卵巣の予備能や卵巣刺激に対する反応性の予測因子となるのではないかとも考えられている。今まで報告された2件の研究においてBMP15-9C＞G変異と調節卵巣刺激に対する過剰反応との有意な相関が示されている。しかし、このような変異と卵巣予備能のマーカーとの関係に関するデータは報告されていない。

今回、BMP15遺伝子の変異である－9C＞Gは卵巣の反応性にどのような影響を及ぼすか、また、卵巣の予備能の現在考えられているマーカーにどのような影響を及ぼすかを IVF を受けた患者を対象に調査した。前方視的観察研究を施行しIVFおよび ICSIのために初回の調節卵巣刺激を受けた239名の女性を対象にBMP15-9C＞Gの一塩基多型を調べた。

基礎レベルのホルモンのレベルとDNAの抽出を目的に月経2～3日において血液の採取と骨盤の超音波検査を試みた。回帰分析によって卵巣予備能のマーカーである血中AMH、FSHおよび胞状卵胞数に及ぼすBMP15遺伝子の影響を調べた。

年齢、BMI で補正し採卵数とゴナドトロピン使用量を指標とした反応性を一次評価項目とした。BMP15の遺伝子型の差異で基礎レベルのFSH、AMHおよび胞状卵胞数に統計的有意差は認められなかった。採卵数とゴナドトロピン使用量は異なった遺伝子型において同様な結果が得られた。

低卵巣反応、卵巣予備能、加齢、予測因子、amhjrarm.org/img/download/r02200.pdf ·...

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