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「がん薬物療法の進歩 -1」-Case Series-胃がん・GIST
秋田大学大学院医学系研究科医学専攻腫瘍制御医学系 臨床腫瘍学講座
柴田浩行
A群 治癒が期待できる B群 延命が期待できる
・急性骨髄性白血病 ・急性リンパ性白血病・ホジキンリンパ腫 ・非ホジキンリンパ腫
（高中悪性度）・胚細胞腫瘍 ・絨毛がん
・乳がん ・卵巣がん・小細胞肺がん ・大腸がん・多発性骨髄腫 ・膀胱がん・非ホジキンリンパ腫
（低悪性度） ・慢性骨髄性白血病・骨肉腫
C群 症状改善が期待できる D群 効果は期待できない
・軟部肉腫 ・頭頸部がん・食道がん ・胃がん・非小細胞肺がん ・膵がん・腎がん ・前立腺がんなど
・悪性黒色腫・肝がん・甲状腺がん
がん薬物療法の有効性
青字は２００３年よりランクアップ
術後補助化学療法
・乳がん ・大腸がん ・胃がん ・NSCLC ・骨肉腫 ・膵がん ・（食道がん）など
術前補助化学療法
・乳がん ・膀胱がん ・頭頸部がん ・卵巣がん・骨肉腫 ・子宮頸がん ・食道がん ・（胃がん） など
註）食道がんの術後補助化学療法；国際的には生存率に差がないとされる。しかし、JCOG 9204ではFP 2コースのDFSが58 % vs 43 % （手術単独）と再発予防効果を認めている。
胃がん
がん統計に見る胃癌
T0： 癌がない。T1a： 癌が粘膜にとどまるもの（M）T1b： 癌の浸潤が粘膜下組織にとどまるもの（SM）
SM1： 粘膜筋板から0.5 mm未満SM2： それ以深
T2： 癌の浸潤が固有筋層にとどまるもの（MP）T3： 癌の浸潤が漿膜下組織にとどまるもの（SS）T4a： 癌の浸潤が漿膜表面に接するか、これを破って遊離腹腔に露出しているもの（SE）T4b： 癌の浸潤が直接他臓器に及ぶもの（SI）
大網・小網への浸潤はT4bとしない。
N0： 領域リンパ節に転移を認めないN1： 領域リンパ節に１〜２個の転移を認めるN2： 領域リンパ節に３〜６個の転移を認めるN3a： 領域リンパ節に７〜１５個の転移を認めるN3b： 領域リンパ節に１６個以上の転移を認める
M1： 領域リンパ節以外の転移を認める
ただし、TNM表記ではM1 PERP0： 腹膜転移を認めないP1： 腹膜転移を認める
壁深達度（T）
リンパ節転移の程度（N）
その他の転移（M）
腹膜転移（P）
２０１０年3月に改訂
胃癌取扱い規約
進行度分類（胃癌取扱い規約 ver. 14）
N0 N1 N2 N3 M1
T1a (M), T1b (SM) IA IB IIA IIB IV
T2 (MP) IB IIA IIB IIIA
T3 (SS) IIA IIB IIIA IIIB
T4a (SE) IIB IIIA IIIB IIIC
T4b (SI) IIIA IIIB IIIC IIIC
M1 IV
AJCC/UICC staging
国際分類に近づける。
◇病期（stage）分類と治療方法／予後因子・我が国では「胃癌取り扱い規約」による進行度分類を用いることが多い。・「胃癌治療ガイドライン」ではstage別治療法が適応される。・予後因子としてはリンパ節転移と深達度である。
【治療概論】
【治療各論ー外科的切除ー】
・定型手術； 胃の2/3以上切除とD2郭清・縮小手術； それ以下の手術。A; D1 + α（no. 7さらに8a郭清）。B; D1 + β（no. 7, 8a, 9郭清）
・拡大手術； 定型手術＋他臓器合併切除
Italian GI tumor study group 5-yr survival
Subtatal gastrectomy 65 %
Total 52 % Mortalityも高く（15 %程度）、R0手術可能なら適応を考えて実施も。
・リンパ節郭清 （Japan Gastric Cancer Association）
◇Perioperative Mortality Rate;☞Stage II/III + extended lymphadenectomy (Japan): Mortality 1 %
vs D1 dissection: Mortality 7 %, D2: 13 % (Medical Research Council)◇para-Aortic (PAND) + D2 dissection vs D2 (JCOG-9501) : 0.8 % in each, No difference in 5-yr survival
R0手術ならpara-Aorta LNの郭清（PAND）は不要。
術前術後補助化学療法ECF療法（術前、術後3サイクル，☞MAGIC試験，術前治療への期待）Stage II or more, locally advanced, no distal metastasis.
MAGIC No. of Pts 5-yr PFS P value 5-yr OS P value
ECF3 cycles pre/post
503 HR = 0.66 < .001 36 % (ECF)23 % (surg)
.009
Resectedtumors
Surgicalalone
ECF P value
diameter 5 cm 3 cm < .001
T1/T2 36.8 % 51.7 % = .002
N0/N1 70.5 % 84.4 % = .01
ECF; less advanced
Study Hazard Ratio(to surgery alone)
INT 0116 0.74
MAGIC 0.75
ACTS-GC 0.68
Palliative Chemotherapy V.S. BSC
BSC; 3-5 monthsChemotherapy; 8-12 months
FAMTX; 5-FU, DOX, MTXELF; Etoposide, Leucovorin, 5-FU
【治療各論ー胃がんの薬物療法ー】3. 進行がんに対する化学療法（１）
Phase 2 Data of single agent for advanced gastric ca
Agent RR (%)
5-FU 20
UFT 28
S1 44-49
pemetrexed 22
MMC 30
Dox 13-23
Epirubicin 8-17
Etoposide 19-21
CPT-11 23
CDDP 20
PTX 5-17
DTX 17-24
【胃がんの薬物療法】3. 進行がんに対する化学療法（２）
Randomized Trialsfor
advanced Gastric Ca
EAP; Eto, Dox, CDDP
Cx related deathEAP; 13%FAMTX; 3%
ECF > FAMTX
DCF; neutropenia(G3/4) = 82%
SPIRITS1+CDDP > S1
REAL-2; EOX (epi, l-OHP, Cap)5-FU=Cap, CDDP=l-OHP
XP=FP
【胃がんの薬物療法】3. 進行がんに対する化学療法（３）
1. 一次治療標準治療（本邦）；・S-1 + CDDP （S1: 80 mg/m2, day1~21, CDDP 60mg/m2, day 8, every 5 weeks）☞SPIRITS試験（S1+CDDPの優越性）・腎機能障害、経口摂取不能ではS1単独、FU持続☞JCOG9912（S1のFUに対する非劣性）
・腹膜転移症例； FU持続 vs FU+MTX、（☞JCOG0106試験、NS）
（海外）FP、XP（capecitabine + CDDP）療法の同等性（☞ML17032試験）
英国ではECF（epirubicine + CDDP + 5-FU）が用いられる。
S-1に関しては毒性プロファイルがアジアと欧米で異なる（PKの違い）。
☞FLAGS試験（S-1: 50 mg/m2に減, CDDP: 75 mg/m2）ではS-1+CDDPのFPに対する優越性を示せず。
【治療各論ー胃がんの薬物療法ー】3. 進行がんに対する化学療法（４）
< S-1 + CDDP >
< FP >
< ECF >
1st line, non-inferiority
CDDPに代わりOXでも、ほぼ同等の効果
VEGF-Aが腫瘍血管、肝転移に、VEGF-Cはリンパ節転移に関与☞分子標的治療
C-Metは胃癌の34-71 %で過剰発現。腹膜播種と関連。☞分子標的治療
Her2は胃癌の10-38 %で過剰発現。特にintestinal type(14-49 %)☞分子標的治療
☞分子
標的治療
さらにHereditary Diffuse Gastric Cancer SyndromeではE-cadherinのgerm line変異
【胃癌の分子生物学／分子標的】
胃癌幹細胞のマーカー、予後や再発のマーカー
HER family & signal transductionHER2を標的とした治療
ファーストラインについての推奨
セカンドラインはやる意義があるか？
BSCよりは、やった方が良い。
FU, Ptに抵抗性、セカンドライン
Ramucirumab (IMC-1121B) is a fully human monoclonal antibody (IgG1)
Against VEGFR2.
Lancet 2013, Oct.
腫瘍血管新生に関わる役者は非常に多い。
2次治療以降で推奨されている抗癌剤
Study Group Schedule Results
Yoshida (Ph 1) S1 (80 mg/m2) d 1-14,DTX dose escalation
MTD DTX=50 mg/m2
Yoshida (Ph 2) S1 (80 mg/m2) d 1-14,DTX 40 mg/m2, q3wks
RR = 52.1 %, MST = 434 days
N=48
Hyodo (Ph 1) S1 (80 mg/m2) d 1-14,DTX dose escalation
MTD DTX=50 mg/m2
Hyodo (Ph 2) S1 (80 mg/m2) d 1-14,DTX 40 mg/m2, q4wks
RR = 45.7 %MST = 427 days
N=46
層別因子・施設
・測定可能病変の有無
R
S1 (80 mg/m2) d 1-14,DTX 40 mg/m2, q3wks
S1 (80 mg/m2) d 1-28, q6wks
PD
まで
JACCRO GC031st line
S1 + DTX
Tegafur (FT); S1, UFT
Capecitabine
5’-dFUR
TP
CE
CD
S1 + DTXによるmodulation
F-β-alanine
DPD
DTX
CDHP
メカニズムの解析は今ひとつ、、、。
TOP 002 Study(S1 vs S1 + CPT11)
Schedule Results
S1 aloneN=160
S1 (80 mg/m2) d 1-28, q6 wks RR = 26.9 %, MST =10.5 Mo1生率＝44.9 %
IRI-SN=155
S1 (80 mg/m2) d 1-21,CPT-11 80 mg/m2 d1, 15, q5 wks
RR = 41.5 %, MST =12.3 Mo1生率＝52.0 %
p=0.2327, HR=0.856
S1 +αのインパクト（S1 + CPT11）
症例-1. Y. I. 男性, 54 歳
診断 1) 進行胃がん2) 腹部リンパ節転移、左鎖骨上リンパ節転移、縦隔リンパ節転移
原病歴2006. Oct. 上記診断(秋田大学消化器外科)→東北大学胃腸外科,
S-1 + DTX; 5 サイクル、左鎖骨上リンパ節転移、縦隔リンパ節転移 (CR)
2007. Feb. 胃全摘(+ 脾摘, 大網切除) M, Less, Type 3, T3 (SE), 45 x 35 mm, N1(+), H0, P0, CY0, M0, Stage IIIA,D2 + α, PM(-), DM(-), CurB, por2 + sig
Adjuvant Cx (S1 alone) ~ 2009. Apr
2009. May, CEA 上昇(94.5), 2009. June，東北大学胃腸外科→秋田大学腫瘍内科.
主訴 背部痛
S-1 + DTX; 5 cycles Total Gastorectomy
秋田大腫瘍内科 S1 + DTX
東北大胃腸外科
2009.05.15. 再発病巣
S-1 + DTX; 5 cycles Total Gastorectomy
秋田大腫瘍内科 S1 + DTX
Proton Therapy
66Gy/20Fr (Abd LN)
56Gy/14Fr (med LN)
CDDP + CPT11
東北大胃腸外科
２０１０．０３．１０２０１０．０２．０９
症例-2. E. K. 女性, 54 歳
診断 1) 切除不能胃がん(ML, ant, type 3, Sig > tub2)2) 腹部リンパ節転移（傍大動脈周囲リンパ節を含む）
原病歴2009年暮れ頃からタール便を自覚。
2010年１月、近医を受診し、秋田大学消化器外科を受診。上記の診断となり、化療目的で腫瘍内科に紹介受診となった。
主訴 タール便、背部痛
2010.05.20.
2010.02.10.
S1 + CDDP; 1 cycle, (renal dysfunction, Gr 1)S1 + DTX; 2 cycles
症例-3. H. K. 男性, 54 歳
診断 1) 胃がん2) 腹部リンパ節転移, 膵浸潤（疑い）
原病歴2008. Apr. 心窩部不快感を自覚。
Oct. 検診後の上部内視鏡検査でantrumに3型、生検ではtub1Nov. バイパス術施行Dec. S-1 + CDDPを開始。
2009. Aug. 6サイクル実施するも好中球減少（G3/4）で中止。Sep. S1 aloneでフォロー。
2010. Feb. 好中球減少の遷延、HFSで休止。以来、経過観察。
主訴. 背部痛、心窩部不快感
秋田大腫瘍内科
S1 + CDDP; 6 cycles
S1 alone
Cx free, Watch & Wait
By-pass
秋田大消化器外科
PET-CT
2010.07.06.2008.10.29.
2009.09.30.