ÜÇÜncÜ basamak saĞlik kurumuna mİkropenİs nedenİ … · mikropenis,...

I

ÜÇÜNCÜ BASAMAK SAĞLIK KURUMUNA MİKROPENİS NEDENİYLE BAŞVURAN OLGULARIN

ETİYOLOJİK OLARAK DEĞERLENDİRİLMESİ

Dr. Tuğba BİLMEZ ASLAN UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. A. Kemal TOPALOĞLU

ADANA-2010

T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI

II

ÜÇÜNCÜ BASAMAK SAĞLIK KURUMUNA MİKROPENİS NEDENİYLE BAŞVURAN OLGULARIN

ETİYOLOJİK OLARAK DEĞERLENDİRİLMESİ

Dr. Tuğba BİLMEZ ASLAN UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. A. Kemal TOPALOĞLU

Tez Çalışmasının giderleri TS2009LTP46 numaralı proje ile Çukurova Üniversitesi Proje Araştırma ve Destekleme Fonu ödeneğinden sağlanmıştır

ADANA-2010

T.C ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI

ANABİLİM DALI

I

TEŞEKKÜR

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitimimde, eğitimime ve mesleki

gelişimime katkıda bulunan bütün Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim

görevlilerine, tezimin tamamlanmasında büyük katkıları ve desteği için tez danışmanım

Prof. Dr. A. Kemal TOPALOĞLU’na, tezin hazırlanmasında yardımları için Çocuk

Endokrinoloji Bilim Dalı öğretim görevlileri, poliklinik ve laboratuvar çalışanlarına,

desteğini esirgemeyen ve her zaman yanımda olan aileme teşekkür ederim.

Dr. Tuğba BİLMEZ ASLAN

II

İÇİNDEKİLER

Sayfa No

TEŞEKKÜR .................................................................................................................. I

İÇİNDEKİLER ............................................................................................................ II

TABLO LİSTESİ ........................................................................................................ VI

ŞEKİL LİSTESİ ......................................................................................................... VII

KISALTMA LİSTESİ .............................................................................................. VIII

1. GİRİŞ........................................................................................................................ 1

2. GENEL BİLGİLER................................................................................................... 2

2.1. Erkeklerde Fetal Gelişim ………………………………………….......................2

2.1.1. Embriyoloji ……………………….……………………………………….2

2.1.2. Genetik ve Hormonal Kontrol……………………………………………..3

2.2. Seksüel Gelişim Bozuklukları ............................................................................ 4

2.2.1. Testis Disgenezisi (Testis Belirlenmesinde Bozukluk)…………….….…5

2.2.1.1. Cinsiyet Kromozomu Anomalileri…………………………..…...5

2.2.1.2. Gonadal Disgenezi ...................................................................... 5

2.2.2.Androjen Üretim Bozuklukları ................................................................. 7

2.2.2.1. Leydig Hücresi Aplazisi .............................................................. 8

2.2.2.2. 17β-Hidroksisteroid Dehidrogenaz Eksikliği ............................... 9

2.2.2.3. 5α-Redüktaz Eksikliği ............................................................... 10

2.2.3. Androjen Hormon Etkisinde Bozukluk ................................................... 10

2.3. Mikropenis ....................................................................................................... 13

2.3.1. Tanım ..................................................................................................... 13

2.3.2. Ölçüm ..................................................................................................... 14

2.3.3. Tanı......................................................................................................... 15

2.3.4. Etiyoloji .................................................................................................. 16

2.3.4.1. Hipogonadotropik Hipogonadizm ............................................... 16

2.3.4.1.1. Yapısal Puberte Gecikmesi ...................................................... 16

III

2.3.4.1.2. Anosmik Hipogonadotropik Hipogonadizm (Kallmann

Sendromu) .............................................................................. 17

2.3.4.1.3. Normosmik İdiyopatik Hipogonadotropik Hipogonadizm ....... 19

2.3.4.1.4. İzole Gonadotropin Eksikliği .................................................. 20

2.3.4.1.5. Hipopituitarizm ...................................................................... 21

2.3.4.1.6. Hipotalamik ve Hipofiz Tümörleri .......................................... 21

2.3.4.1.7. Septooptik Displazi ................................................................ 21

2.3.4.1.8. Genetik Sendromlar ................................................................ 21

2.3.4.1.9. Fonksiyonel Hipogonadizm .................................................... 22

2.3.4.1.10. Hipogonadotropik Hipogonadizmde Tanı ............................. 22

2.3.4.2. Hipergonadotropik Hipogonadizm ............................................. 22

2.3.4.2.1. Klinefelter Sendromu Ve Çoklu X Sendromları ....................... 23

2.3.4.2.2. Gonadotropin Gen ve Reseptörlerinde Mutasyon ..................... 23

2.3.4.2.3. Seks Steroidleri Biyosentez Bozuklukları ................................ 24

2.3.4.2.4. Testiküler Disfonksiyonun Diğer Nedenleri ............................. 24

2.3.4.2.5. Doğumsal Anorşi (Embriyonel Testiküler Regresyon Sendromu,

Vanishing Testis, XY Agonadizm).......................................... 24

2.3.4.3. İdiyopatik Mikropenis ................................................................ 25

3. GEREÇ VE YÖNTEM............................................................................................ 26

3.1. Hasta Seçimi .................................................................................................... 26

3.2. Araç-Gereçler ve Laboratuvar Yöntemleri ........................................................ 27

3.2.1. FSH......................................................................................................... 28

3.2.2. LH .......................................................................................................... 29

3.2.3. Testosteron .............................................................................................. 29

3.2.4. DHEA-S ................................................................................................. 29

3.2.5. 17α-OH Progesteron................................................................................ 29

3.2.6. Androstenedion ....................................................................................... 30

3.2.7. LH-RH Stimülasyon Testi ....................................................................... 30

3.2.8. El-Bilek Grafisi ....................................................................................... 30

3.2.9. Abdomino-Pelvik Ultrasonografi ............................................................. 30

3.2.10. Manyetik Rezonans Görüntüleme………………………………………30

3.2.11. Kromozom Analizi ................................................................................ 30

IV

3.2.12. Moleküler Genetik Analizler .................................................................. 31

3.2.12.1. DNA Ekstraksiyonu ................................................................ 31

3.2.12.2. PCR (Polimeraz Zincir Reaksiyonu) ........................................ 32

3.2.12.3. Agaroz Jel Elektroforezi………………………………………33

3.2.12.4. PCR Pürifikasyonu ................................................................... 34

3.2.12.5. Sekans Analizi (Dizi Analizi) ................................................... 34

3.2.12.6. Sekans Pürifikasyonu ................................................................ 35

3.2.12.7. Kapiller Elektroforez…….……………………………………35

4. BULGULAR ........................................................................................................... 36

4.1. Grupların Dağılımı ............................................................................................ 36

4.2. Grupların Özellikleri ......................................................................................... 37

4.2.1. Yaş........................................................................................................... 37

4.2.2. Ağırlık ..................................................................................................... 38

4.2.3.Boy ........................................................................................................... 38

4.2.5. Vücut Kitle İndeksi .................................................................................. 38

4.2.6. İnmemiş Testis veya Retraktil Testis ........................................................ 39

4.2.7. Hipospadias.............................................................................................. 39

4.2.8. Anosmi .................................................................................................... 40

4.2.9. İşitme ....................................................................................................... 40

4.2.10. Akrabalık ............................................................................................... 40

4.2.11. Dismorfik Görünüm ............................................................................... 40

4.2.12. Orta Hat Anomalisi ................................................................................ 41

4.2.13. Kronik Hastalık veya Eşlik Eden Hastalık .............................................. 42

4.2.14. Ek Hormon Eksikliği .............................................................................. 42

4.3. Grupların Laboratuvar ve Radyolojik İnceleme Sonuçları .................................. 42

4.3.1. FSH-LH ................................................................................................... 42

4.3.2. Testosteron ............................................................................................... 43

4.3.3. LH-RH Testi ............................................................................................ 43

4.3.4. El-Bilek Grafisi ........................................................................................ 43

4.3.5. Abdomino-pelvik USG............................................................................. 44

4.3.6. Serebral Manyetik Rezonans Görüntüleme ............................................... 44

4.4. Orşiopeksi ve Diğer Cerrahi Girişimler .............................................................. 44

V

4.5. Kromozom Analizi ve Moleküler Genetik İnceleme .......................................... 45

4.5.1. Kromozom Analizi ................................................................................... 45

4.5.2. Moleküler Genetik İncelemeler ................................................................ 45

5. TARTIŞMA ............................................................................................................ 47

6. SONUÇLAR ........................................................................................................... 57

KAYNAKLAR ........................................................................................................... 58

EKLER ....................................................................................................................... 67

ÖZGEÇMİŞ ................................................................................................................ 68

VI

TABLO LİSTESİ

Sayfa No

Tablo 1. The Harriet Lane Handbook’ta yer alan ortalama

gerilmiş penis uzunluğu çizelgesi 26

Tablo 2. Grupların yaş ortalaması dağılımı 37

Tablo 3. Grupların yaşa göre ağırlık persentili dağılımı 38

Tablo 4. Grupların yaşa göre boy persentili dağılımı 38

Tablo 5. Grupların yaşa göre vücut kitle indeksi persentili dağılımı 39

Tablo 6. Grupların inmemiş testis ve retraktil testis dağılımı 39

Tablo 7. .Akrabalık varlığının gruplara göre dağılımı 40

Tablo 8. Dismorfik görünüm varlığının gruplara göre dağılımı 41

Tablo 9. Orta hat anomalisi varlığının gruplara göre dağılımı 41

Tablo10. Gruplarda FSH-LH düzeyleri dağılımı 42

Tablo 11. Gruplarda testosteron düzeyleri dağılımı 43

Tablo 12. Gruplarda hastaların kemik yaşları ile

takvim yaşlarının karşılaştırılması 43

Tablo 13. Abdomino-pelvik USG sonuçlarının gruplara göre dağılımı 44

Tablo 14. Serebral manyetik rezonans görüntüleme

sonuçlarının gruplara göre dağılımı 45

Tablo 15. Farklı toplumlarda yenidoğanlarda gerilmiş penis uzunluğu

ortalama ve – 2,5 SD değerleri çalışmalarının karşılaştırılması 48

VII

ŞEKİL LİSTESİ

Sayfa No

Şekil 1. Penis uzunluğu ölçümünde kullanılan 10cc’lik modifiye enjektör 15

Şekil 2. Gömülü penis resimleri 15

Şekil 3. Mikropenis etiyolojisi çalışma formu 28

Şekil 4. Thermal Cycler cihazı 32

Şekil 5. Kapiller elektroforez cihazı 35

Şekil 6. Mikropenis etiyolojisinde grupların dağılımı 36

Şekil 7. TACR3 geninde T177K mutasyonu 46

Şekil 8. T177K mutasyonun NK3R reseptörünün fonksiyonuna etkisi 54

Şekil 9. PolyPhen-2 programında NK3R’deki mutasyona uğramış

aminoasitin evrim sürecinde değişik türlerde korunması 55

VIII

KISALTMA LİSTESİ

17β-HSD : 17 beta hidroksisteroid oksidoredüktaz

5α-RD : 5 alfa redüktaz

ACTH : Adrenocorticotropin hormone

AF1 : Aktivasyon fonksiyon 1

AF2 : Aktivasyon fonksiyon 2

AİS : Androjen insensitivite sendromu

AMH : Antimüllerian hormon

AKR1C3 : Aldo-keto redüktaz 1C

AR : Androjen reseptörü

DBD : DNA bağlanma bölgesi

DHEA : Dihydroepiandrostenedione

DHEA-S : Dihydroepiandrostenedione Sulphate

DHT : Dihidrotestosteron

DNA : Deoksiribonükleik asit

FGF : Fibroblast growth factor

FGFR1 : Fibroblast growth factor receptor 1

FGFR2 : Fibroblast growth factor receptor 2

FKBP52 : FK506-binding protein

FSH : Follicle Stimulating Hormone

GnRH : Gonadothropine Releasing Hormone

GnRHR : Gonadothropine Releasing Hormone Receptor

GPU : Gerilmiş penis uzunluğu

hCG : human Chorionic Gonadotropin

HSP70 : Heat shock protein 70

HSP90 : Heat shock protein 90

İHH : İdiyopatik Hipogonadotropik Hipogonadizm

INSL3 : İnsülin benzeri protein 3

KAİS : Komplet androjen insensitivite sendromu

IX

LBD : Ligand bağlanma bölgesi

LH : Luteinizing Hormone

MRG : Manyetik rezonans görüntüleme

nİHH : Normosmik İdiyopatik Hipogonadotropik Hipogonadizm

NK3R : Neurokinine 3 receptor

NKB : Neurokinine B

NTD : N-terminal transaktivasyon bölgesi

OMIM : Online Mendelian Inheritance In Man

PAİS : Parsiyel androjen insensitivite sendromu

PCR : Polymerase Chain Reaction

PDA : Patent duktus arteriosus

PFO : Patent foramen ovale

POR : P450 oksidoredüktaz

PRL : Prolaktin

RNA : Ribonükleik asit

SD : Standart deviasyon

SNP : Single nucleotide polymorphism

SRC1 : Steroid receptor coactivator 1



SRY : Sex determining region Y

TIF : Transcryptional Intermediary Factor

TSH : Thyroid Stimulating Hormone

USG : Ultrasonografi

VKİ : Vücut kitle indeksi

VSD : Ventriküler septal defekt

YD : Yenidoğan

X

ÖZET

Üçüncü Basamak Sağlık Kurumuna Mikropenis Nedeniyle Başvuran

Olguların Etiyolojik Olarak Değerlendirilmesi

Amaç: Bu çalışmada 3. basamak sağlık kurumuna 1 yıl içinde mikropenis

nedeniyle başvuran veya sevk edilen hastaların etiyolojiye yönelik değerlendirilmesi ve

sınıflandırılması ve bu sınıflandırma sonucunda hipogonadotropik hipogonadizm

olduğu düşünülen olgularda moleküler genetik inceleme yapılması amaçlandı.

Gereç ve Yöntem: Ekim 2009 - Ekim 2010 tarihleri arasında mikropenis

tanısıyla başvuran veya sevk edilen tüm olgularda mikropenis etiyolojisi çalışma formu

doldurularak ayrıntılı öykü ve fizik muayene sonrasında gerilmiş penis uzunluğu

ölçüldü. Her hasta ayrı ayrı değerlendirilerek gerekli laboratuvar testleri yapıldı.

Hipogonadotropik hipogonadizm olduğu düşünülen olgularda ek olarak moleküler

genetik analizler yapıldı.

Bulgular: Çalışmaya alınan toplam 65 hastanın 45’inde mikropenis (% 69)

varlığı doğrulandı. Yirmi (% 31) hastada ise yapılan gerilmiş penis uzunluğu ölçümü

mikropenis tanımı ile uyumsuzdu. Bu çalışmadaki hastalar 3 ana grupta değerlendirildi.

Grup 1 a ve b ve Grup 2 a, b ve c olmak üzere alt gruba ayrıldı. Bu gruplar; Grup 1:

Mikropenis saptanmayan hastalar (20 hasta, % 31); Grup 2: Mikropenis saptanan ve

etiyolojik nedeni bulunabilen hastalar; (29 hasta, % 44); Grup 3: Mikropenis saptanan

ve etiyolojik nedeni bulunamayan hastalar (16 hasta, % 25). Grup 2’deki hastalardan

hipogonadotropik hipogonadizm olduğu düşünülen 14 hastada moleküler genetik

inceleme yapıldı. Bir hastada TACR3 geninde daha önce bildirilmemiş bir mutasyon

(T177K) saptandı.

Sonuç: Mikropenis nedeniyle incelenen hastaların yaklaşık üçte birinde

gerçekte mikropenis bulunmamaktadır. Obeziteye bağlı olarak gömülü penis ve penisin

uzunluğunun doğru ölçülmemesi ve/veya penis uzunluğu standartlarının bilinmemesi en

sık hata nedenleridir. Gerçek olarak değerlendirilen mikropenis etiyolojisi oldukça

heterojendir. Çeşitli incelemelere rağmen olguların yaklaşık dörtte birinde neden

bulunamamıştır. Doğru ölçüm ve uluslararası kabul görmüş standartların kullanımıyla

XI

mikropenisin erken saptanması zamanında tanı konabilmesi ve doğru yönetimi için çok

önemlidir.

Anahtar sözcükler: Mikropenis, hipogonadotropik hipogonadizm, obezite, kromozom

anomalisi, mutasyon

XII

ABSTRACT

Etiological Evaluation of Patients with Micropenis Prensented to a Tertiary

Health Care Center

Objective: The objective of this study was etiological evaluation and

classification of the patients presented to a tertiary health care center with micropenis in

one whole year; and molecular genetic analysis of the patients with suspected

hypogonadotropic hypogonadism.

Materials and Methods: The study forms were filled for the cases admitted or

referred to a tertiary health care center with micropenis between October 2009 –

October 2010. After obtaining detailed patient history and performing physical

examination, stretched penile length were measured. Each patient was evaluated

individually and laboratory tests were used as needed to achieve a spesific diagnosis.

Molecular genetic analysis was performed for cases with suspected hypogonadotropic

hypogonadism.

Results: Presence of micropenis was confirmed in 45 of total 65 cases (69%).

Stretched penile lengths for 20 (31%) patients were incompatible with micropenis by

definition. Patients in this study were evaluated in three main groups. These groups;

Group 1: Patients with no true micropenis (20 cases, 31%), Group 2: Patients with

micropenis for which the etiology was found (29 cases, 44%), Group 3: Patients with

micropenis for which etiology could not be found (16 cases, 25%). In the second group

molecular genetic analysis were performed for 14 patients with suspected

hypogonadotropic hypogonadism. In one case a novel mutation of T177K was found in

the TACR3 gene.

Conclusion: Approximately one third of the patients who are examined for

micropenis do not meet the criteria for micropenis. Buried penis due to obesity,

inaccurate penile length measurement, and/or lack of knowledge for the population

standards for penile length are the most common causes for misdiagnosis. Etiology of

true micropenis is very heterogenous and can not be found in quarter of patients despite

a battery of investigations performed. Accurate measurement and using internationally

XIII

accepted standards for stretched penile length are important for timely diagnosis and

management of cases with micropenis.

Keywords: Micropenis, hypogonadotrophic hypogonadism, obesity, chromosome

anomaly, mutation

I

1. GİRİŞ

Mikropenis penisin uzunluğunun yaşa göre -2,5 SD altında olması olarak

tanımlanır.1 Mikropenis tanısında ilk basamak eksternal genitalyanın fizik muayenesidir

ve uygun ölçüm gerilmiş penis uzunluğudur. Özellikle obez olan çocuklarda penisin

gömülü olarak bulunması sebebiyle bu çocuklarda doğru teknikle penis ölçümünün

yapılması önemlidir ve bu hastaları yanlış tanı almaktan kurtarır.2

Mikropenis, hipotalamo-hipofizer-gonadal eksen bozukluklarında ortaya

çıkabilir. Bu yüzden mikropenis olduğu düşünülen olgularda uygun gerilmiş penis

uzunluğu ölçümü sonrasında hastalarda etiyolojiye yönelik ayrıntılı değerlendirme

yapılması gereklidir. Mikropenis etiyolojisi hipogonadotropik hipogonadizm,

hipergonadotropik hipogonadizm ve idiyopatik mikropenis olarak sınıflandırılmakla

birlikte mikropenis ile ilişkili durumlar da söz konusudur.3

Bizim bu çalışmadaki amacımız mikropenis etiyolojisine yönelik değerlendirme

ve sınıflandırma yapıldıktan sonra hipogonadotropik hipogonadizm olduğu düşünülen

olgularda moleküler genetik analiz yapılarak mikropenis etiyolojisinde rol alan

mutasyonları saptamaktır.

2

2. GENEL BİLGİLER

Testis gelişimi erkek üreme fonksiyonunun üç anahtar bileşeni için gereklidir: i.

cinsiyet belirlenmesi ve seksüel farklılaşma, ii. pubertenin somatik bileşenlerinin

uyarılması, iii. spermatogenezin gelişimi ve üreme kapasitesinin kazanılması. Bu

gelişimler temel olarak üç hücre tarafından organize edilir: Leydig hücreleri, Sertoli

hücreleri ve germ hücreleri. Testis gelişimini sağlayan genetik ve hormonal faktörler,

testiküler androjen üretimi veya etki mekanizmasındaki bozukluklar çocuklarda değişik

endokrinolojik problemlere sebep olur.

2.1. Erkeklerde Fetal Gelişim

2.1.1. Embriyoloji

Cinsiyet gelişimi; cinsiyet belirlenmesi (bipotansiyel gonad hücrelerinin testis

veya over olarak gelişimi) ve cinsel farklılaşmayı (testiküler hormonların etkilerinin

fenotipik olarak ortaya çıkması) kapsar. Bu olayların postnatal hayatta birbirine

eklenmesi ve amplifikasyonu puberteyle belirginleşir ve üreme kapasitesinin elde

edilmesiyle devam eder. Fetal hayattan yetişkinliğe uzanan bu işlem, birçok proteinin,

genin, sinyal molekülünün, parakrin ve endokrinolojik faktörün uygun ve zamanında

işleme dahil olması ile gerçekleşen dinamik bir süreçtir.4-7

Bipotansiyel primitif gonad, ürogenital çıkıntının medioventral bölgesinde

mezodermin kalınlaşması sonucu oluşur. Bu olay insanlarda gestasyonun 4-5.

haftasında başlar. Ürogenital bölge böbrek, gonad ve adrenallerin gelişim yeridir.

Farelerde ürogenital gelişimin anahtar konumundaki WT1 ve SF1 genlerinin

etkilenmesi, sırasıyla böbrek/gonad ve adrenal/gonad yokluğuna neden olur. İnsanlarda

bu genlerin inaktive edici mutasyonları, Denys-Drash ve Fraiser (WT1) gibi

sendromlara ve adrenal yetmezlikle birlikte XY cinsiyet değişimine (SF1) neden olur.8-9

Ürogenital çıkıntı oluştuğunda, mezonefroz somatik hücre kaynağı olarak

önemli hale gelir. Bu hücreler, bu bölgeye daha önce yolk saktan göç etmiş olan

primordiyal germ hücrelerinin etrafını sarar. Gestasyonun 6. haftasına kadar testis ve

3

over morfolojik olarak ayırt edilemez. Daha sonra Sertoli hücrelerinin ve belirgin

koelomik kan damarlarına bitişik seminifer tübüllerin görülmesi testis gelişiminin

işaretleridir. Daha sonra testis interstisyumundaki hücreler Leydig hücrelerine

dönüşerek testosteron salgılamasıyla gelişimin seksüel farklılaşma evresi başlar.

İnternal genitalya da yine bipotansiyeldir. Erkek ve dişi genital kanalları her iki

cinste de bulunur. Erkeklerde, Müller kanalının (uterus ve fallop tüplerin geliştiği)

regresyonu ve Wolf kanalının (vas deferens, epididim ve seminal veziküllerin oluştuğu)

stabilizasyonu normal gelişimin gereklerindendir. Bu etki antimülleryan hormonun

(AMH) mülleryan mezenkimdeki AMH tip 2 reseptörlerine bağlanmasıyla sağlanır.10

AMH etkisinin en yüksek olduğu dönem gestasyonun 9-12 haftaları arasıdır. Wolf

kanalı stabilizasyonu ve farklılaşması parakrin olarak etki eden ve ipsilateral testiste

yüksek konsantrasyonlarda üretilen testosterona bağlıdır.11

Eksternal genitalya ortak bir oluşumdan kaynaklanır. Androjenlerin eksternal

genitalya üzerinde seksüel dimorfizmi sağlamak üzere trofik rolü vardır. Bu yüzden

androjenler etkisiyle genital tüberkül genişleyerek penisi, üretral katlantılar penil

üretrayı ve labioskrotal şişlikler orta hatta birleşerek skrotumu oluşturur. Testosteronun

5α redükte metaboliti, dihidrotestosteronun (DHT), bu evre için gerekliliği 5α redüktaz

eksikliğinin insanlardaki anatomik sonuçlarına bakılarak tahmin edilebilir.12

Erkeklerde fetal cinsiyet gelişiminin son basamağı testislerin iki evrede

skrotuma inmesidir: transabdomial ve transinguinal. İlk evre gestasyonun 12. haftasında

başlar, ikinci trimesterin ortasında sona erer. Bu evrede gubernakular ligamanın

kontraksiyonu ve kalınlaşması olur. İnmenin bu fazı Leydig hücresi ürünü insülin

benzeri protein 3'ün (INSL3) reseptörüne bağlanmasıyla sağlanır. Transinguinal faz ise

ağırlıklı olarak androjen etkisine bağlıdır.

2.1.2. Genetik ve Hormonal Kontrol

Fetal cinsiyet belirlenmesinde ve farklılaşmasında birçok gen görev yapar.

Ürogenital gelişme ve testis belirlenmesinin genetik kontrolü ile ilgili bilgilerin büyük

bir kısmı aday genleri hedefleyen hasarların oluşturulduğu fare deneylerinden elde

edilmiştir. Bu genlerin bir kısmının (lim1, Emx2, Pdgfα, testastin, SOX2) insan cinsiyet

gelişiminde anahtar bir rol oynadığı, inaktive edici mutasyonların etkilerine bakılarak

henüz gösterilmemiştir. SRY geni testis belirlenmesinde anahtar faktördür, bunun en

4

önemli kanıtı XX karyotipe13 sahip fenotipik erkeklerin % 90'ında bu genin eksprese

edilmesidir.14

SRY genindeki inaktive edici mutasyonlar komplet XY gonadal disgenezi

görülen dişilerde % 10-15 arasında görülür. Bununla birlikte testis belirlenmesi için

SRY genine ek olarak başka genlere de ihtiyaç duyulur. SRY'nin bir transkripsiyon

faktörü olduğu iyi bilinmesine rağmen SRY'nin kontrolündeki genlerin işleyişi hakkında

yeterli bilgi yoktur. Seksüel farklılaşmayı yöneten genler genellikle AMH gibi peptid

hormonları ve androjen biyosentezinde kullanılan steroidojenik enzimleri kodlarlar.

Erkek seksüel gelişiminde vazgeçilmez bir eleman olan ligand-aktif nükleer androjen

reseptörü (AR) androjen sinyalinin iletiminde görev alır.

Fetal Leydig hücreleri tarafından androjen üretimi otonom olarak gestasyonun 8-

9. haftalarında başlar; daha sonra plasental hCG'ye bağımlı hale gelir.15 Fetal serum

testosteron değerleri gestasyonun 10-16. haftaları arası erişkin erkek düzeylerine

yaklaşacak kadar yüksektir. CYP17 ve POR geni androjen biyosentezinde önemli

düzenleyicilerdir.

Bütün androjenler, seksüel farklılaşmanın da dahil olduğu androjenik etkilerini

göstermek için tek nükleer androjen reseptörüne yüksek afiniteyle bağlanırlar. AR,

kromozom Xq11-q12'deki bir genle kodlanmış bir transkripsiyon faktörüdür. Bu

reseptörde geniş nükleer reseptör ailesinin diğer üyelerinde olduğu gibi, N-terminal

bölgesi (transkripsiyon aktivitesi), merkezi DNA'ya bağlanan bölge ve hormon

bağlanmasına yarayan C-terminal bölgesi bulunur.16 AR fetal üreme kanalı da dahil

olmak üzere yaygın bir şekilde eksprese edilir.

2.2. Seksüel Gelişim Bozuklukları

Normal testis gelişimi ve hormonlarının uygun konsantrasyonlarda ve zamana

bağlı olarak salınımı fetal dişi gelişim arka planına karşı erkek cinsiyet gelişimini

mümkün kılabilmek açısından çok önemlidir. Testis fonksiyondaki bir anormallik

kendini seksüel gelişim bozukluğu olarak gösterebilir. Hatta testise bağlı bozukluklar,

yenidoğanda belirsiz genitalya sebepleri arasında konjenital adrenal hiperplaziden sonra

ikinci en sık sebeptir. Seksüel gelişim bozukluklarının sınıflandırmasıyla ilgili yapılan

son değişiklikler sayesinde testis kaynaklı bozukluklara daha akılcı olarak

5

yaklaşılabilmektedir.17-18 Endokrinolojik bakış açısıyla sebepler üç başlıkta

incelenebilir:

A. Testis disgenezisi

B. Androjen hormon üretiminde bozukluk

C. Androjen hormon etkisinde bozukluk.

2.2.1. Testis Disgenezisi (Testis Belirlenmesinde Bozukluk)

2.2.1.1. Cinsiyet Kromozomu Anomalileri Klinefelter sendromu erkeklerde görülen seks kromozomu anormalliklerinin

gonadal manifestasyonuna bir örnektir. Bu sendrom en sık görülen seks kromozomu

anöploidisidir. Yetişkinlere karyotip analizi ile saptanan insidans, canlı doğumların

600'de biri olan gerçek insidansın dörtte biridir.19 Bu uyumsuzluk, patognomonik bir

belirti olan küçük ve sert testislerin tanıda gözden kaçmasıyla ilgilidir. Vakaların %

10'dan azı ergenlik öncesi tanı almaktadır. Klasik 47,XXY karyotipi, gametogenez

aşamasında mayotik ayrılmamaya bağlı olarak ortaya çıkar. Olguların % 10'u mozaiktir

(46,XY/47,XXY) ve fenotipik olarak daha az belirgindir. Tipik olarak eksternal

genitalya doğumda normaldir. Buna rağmen hipospadias, mikropenis, inmemiş testis

gibi anomaliler bulunabilir.20 Klinefelter sendromundaki küçük testisler seminifer

tübüllerin dejenerasyonuna bağlıdır. Bu durum fetusta başlar, bebeklikte devam eder,

pubertede hızlanır.21 Germ hücre sayısı azalmasına rağmen, leydig hücresi gelişiminin

korunması Klinefelter sendromlu çocukların çoğunda pubertenin kendiliğinden

başlamasını sağlar.22 Diğer Klinefelter sendromu karyotipleri arasında 48,XXYY,

48,XXXY, 49,XXXYY, 49,XXXXY gibi çeşitli karyotipler bulunur. Hepsinin ortak

noktaları; küçük testisler, uzun boy, bazı genital anomaliler ile çeşitli derecelerdeki

bilişsel performans anormalliklerdir.

2.2.1.2. Gonadal Disgenezi

Disgenezi terimi tanımlama sadece gonad histolojisine dayandırılarak yapılırsa

kullanılmalıdır. Testislerde disgenezis embriyogenez sırasında, cinsiyet kromozomu

anomalisine (Klinefelter sendromu gibi) veya testis belirleyen SRY ve SF1 gibi

genlerde inaktivasyon sonucu oluşur. Gonadal disgenezi terimi gonadal disfonksiyonun

yükselmiş gonadotropin ve düşük testosteron seviyeleri gibi indirekt kanıtların olduğu,

6

Müller kanalı regresyonunun görülmediği XY olgular için de kullanılır. Gonadal

disgenezi ile birlikte bir çok genital anomali bulunur.

Tam veya saf XY gonadal disgenezi Swyer sendromu olarak da bilinir. Bu

sendromda XY dişide fenotipik seksüel tersine dönüş tamdır. Doğumda normal dişi

genitalyasına sahip olan bu hastalarda göğüs gelişimi pubertede geç olarak başlar.

Uterus ve fallop tüpleri bulunur; ancak Wolf kanalı artıkları izlemez. Gonadotropin

seviyeleri pubertede belirgin şekilde yükselmiştir. Histolojide "streak" gonadlar görülür;

bu da morfolojik olarak testis gelişiminin olmadığını gösterir. Tümör gelişimi riski

yüksektir. İnkomplet form doğumda belirsiz genitalyanın bulunması, pubertede

kliteromegali, hirşutizm, seste kalınlaşma gibi virilizan faktörlerin görülmesi ile ayrılır.

Histoloji disgenetik olmasına karşın testis gelişimi ile ilgili bazı kanıtlar

görülebilir. XY gonadal disgenezinin moleküler patogenezi, testis belirlenmesinde rol

alan genlerden birindeki mutasyonla açıklanabilmelidir; ancak komplet formun

görüldüğü hastaların sadece % 10-15'inde SRY mutasyon gösterilebilmiştir.23-24 Parsiyel

gonadal disgenezilerde SRY mutasyonu çok seyrek görülür. SF1'deki mutasyonlarla

ilgili ilk raporlar beklenen gonadal disgenetik fenotipi ve primer adrenal yetmezliği

tanımlamıştır.25 2.2.1.3. Mikst Tip Gonadal Disgenezi

Gonadal disgenezinin bu formu tipik olarak mozaik 45,X/46,XY karyotipine

sahiptir; ek olarak 45,X/47,XXY; 45,X/46,XY/47,XXY karyotipleri de görülür. Fenotip

son derece değişkendir. Mikropenis, ileri derecede hipospadias, bifid skrotum

spektrumunda görülen belirsiz genitalyaya doğru bir eğilim vardır. Bu tip klinik

prezentasyon seksüel gelişim bozukluğunun birçok nedeniyle birlikte görülebilir. Mikst

gonadal disgenezide klinik fenotip, normal dişi eksternal genitalyasından hafif

kliteromegali, belirsiz genitalya, izole hipospadiasa, normal erkek eksternal

genitalyasına kadar değişen geniş bir spektrumda izlenir. Prenatal testlerde 45,X/46,XY

karyotipi saptandığında çoğu hastada doğumda normal eksternal erkek genitalyası

izlenir.26

Mikst tip gonadal disgenezide iç genital kanalların durumu genellikle ipsilateral

gonadın durumuyla ilişkilidir. Disgenezi olan streak gonad tarafında fallop tüpünün

sebat ettiği görülür. 45,X bulunması nukkal katlantılar, düşük saç çizgisi, kardiyak ve

renal anomaliler, ve kısa boy gibi Turner benzeri somatik özelliklerin görülmesine

neden olabilir.

7

Bu hastalıkta genellikle gonadlardan biri inguinal/skrotal yerleşimli iyi gelişmiş

bir testisken, diğeri intraabdominal yerleşimli disgenetik streak gonad olarak izlenir. Bu

popülasyonda cinsiyet belirlenmesi zordur. Streak gonad genellikle çocuklukta cerrahi

olarak çıkarılır.

Ovotestiküler seksüel gelişim bozukluğu tanısı (daha önce gerçek

hermafroditizm olarak adlandırılan) sadece histolojik kriterlere [follikül içeren over

dokusunun bulunması, aynı gonad içinde testis dokusunun bulunması (ovotestis) veya

kontralateral gonadda morfolojik olarak bulunması] bakılarak konulur. Sıklıkla internal

gonadlar bilateral ovotestis formundadır. En sık görülen karyotip 46,XX'tir. Yüzde on

oranında 46,XY görülür. Ovotestis en sık görülen gonaddır. 46,XX karyotipine sahip

olanların yaklaşık üçte biri SRY pozitiftir.27

XY ovotestiküler seksüel gelişim bozukluğunda seyrek olarak SRY mutasyonu

görülebilir.28 Ovotestiküler seksüel gelişim bozukluğunda fenotip değişkendir; ama

baskın olarak belirsiz genitalya veya ileri derecede hipospadias görülür.

2.2.2.Androjen Üretim Bozuklukları

İntratestiküler steroidogenez yolunun proksimalindeki bazı defektler de adrenal

steroidogenez defekti olarak kendini gösterir. Bunlar arasında StAR proteini defekti

(lipoid konjenital adrenal hiperplazi), P450 yan zincir yıkım eksikliği (CYP11A1), 3β-

hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği, 17α-hidroksilaz/17,20-liyaz eksikliği (CYP17)

ve P450 oksidoredüktaz (POR) eksikliği bulunur. En sık prezentasyon adrenal

yetmezlik tablosuyla birlikte çeşitli derecelerde genital anomaliler şeklindedir. Buna

karşın fenotipik dişi XY'de CYP17 eksikliğinin klasik prezentasyonu düşük renin,

hipertansiyon ve hipokalemik alkaloz ile birlikte puberte olmamasıdır. Bu enzimle

birlikte çalışan ve androjen üretimi için gerekli olan koenzim P450 oksidoredüktaz

(CYP17 enziminin 17,20 liyaz reaksiyonu dahil olmak üzere elektronların P450

enzimlerine taşınmasında görev alır).29 Bu enzime özel olarak enzimin yokluğu

etkilenmiş kadınlarda (XX, seksüel gelişim bozukluğu) virilizasyona neden olurken;

etkilenmiş erkeklerde (XY, seksüel gelişim bozukluğu) maskülinizasyonun tam

olmamasına neden olur. Altta yatan mekanizmanın iki P450 enzimindeki (CYP17 ve

CYP21) kombine yetmezlik sonucu fetusa özel bilinmeyen bir androjen sentez yolunun

aktive olması olduğu düşünülmektedir.30

8

P450 oksidoredüktaz yetmezliği aynı zamanda Antley-Bixter sendromu olan

bazı vakalarda da görülür.31 Bu sendromda belirsiz genitalya, iskelet displazisi,

kraniyosinositoz, brakisefali, midfasiyal hipoplazi, radio-ulnar ve radio-humeral

eklemlerde sinositoz, femurda yaylanma ve araknodaktili görülür. Bu sendrom

steroidogenezde bozukluğa yol açan otozomal dominant FGFR2 geni mutasyonu

(Fibroblast büyüme faktörü reseptörü) ile de görülür.

Tek başına testiküler androjen üretimi ile ilgili androjen sentezi bozuklukları

arasında Leydig hücresi aplazisi, 17β-hidroksisteroid dehidrogenaz ve 5α-redüktaz

enzimlerinin eksiklikleri yer alır.

2.2.2.1. Leydig Hücresi Aplazisi

Gestasyonun erken evrelerinde hCG, geç fetal ve postnatal dönemde ise

hipofizer LH Leydig hücrelerinde eksprese edilen LH reseptörüne bağlanarak androjen

sentezini uyarırlar. Her iki ligand da benzer afiniteyle bağlanır. LH reseptörü

glikoprotein hormon reseptörü olup, G-protein bağlı reseptörlerden oluşan geniş bir

ailenin üyesidir. Bu reseptörlerin karekteristik özelliği 400 aminoasitten oluşan geniş bir

hücre dışı bir bölgesi ve 7 katlantıdan oluşan bir transmembran bölgesinin olmasıdır.32

Reseptör inaktif ise etkilenen erkeklerde komplet dişi fenotipinden izole mikropenise

kadar değişen bir spektrumda maskülinizasyon eksikliği görülür. LH reseptörünü

inaktive eden mutasyonlar seyrek görülür ve sıklıkla birlikte ileri derece hipospadias ve

kriptorşidizm gibi genital anomaliler görülür.

Günümüzde fonksiyon kaybına yol açan homozigot ve heterozigot 30'dan fazla

LH geni mutasyonu tanımlanmıştır.33-34 Tam direnç, XY kromozomlarına sahip

fenotipik dişide primer amenore ve meme gelişiminin olmayışı ile kendini gösterebilir.

Meme gelişiminin olmaması ile komplet androjen insensitivitesinden ayrılır. Endokrin

profili tahmin edildiği gibidir: serum LH artmış, FSH normal, testosteron azalmıştır ve

hCG ile uyarılmaya cevap vermez.

Müller yapılarının olmaması normal testiküler AMH fonksiyonunun

göstergesidir. Epididim ve vas deferens bulunabilir. Wolf yapılarının fetal androjenlerin

yokluğunda nasıl stabilize olduğu açık değildir. Etkilenen dişilerde inaktive edici LH

reseptörü mutasyonlarının etkileri farklıdır; ergenlik normal gelişir fakat sonra over

disfonksiyonu olur. Yedinci transmembran parçadaki parsiyel fonksiyon kaybına yol

9

açan mutasyonlar, hafif hipospadias ve izole mikropenise neden olur. Gonad

histolojisinde, puberteden sonra Leydig hücrelerinin olmadığı görülür. Puberte öncesi

histolojik görünüm daha az belirgindir.

2.2.2.2. 17β-Hidroksisteroid Dehidrogenaz Eksikliği

17β-hidroksisteroid dehidrogenaz reaksiyonu insanlarda androstenedionu

testosterona, dehidroepiandrosteronu androstenediola ve estronu estradiola çeviren altı

izoenzim tarafından yürütülür. Tip 3 enzim kromozom HSD17B3 tarafından kodlanır ve

testise spesifiktir. Zayıf androjen androstenedionu, güçlü majör androjen testosterona

çeviren kilit enzimdir.

17β-HSD (17β-hidroksisteroid oksidoredüktaz veya 17 ketosteroid redüktaz

olarak da adlandırılır) 46,XY seksüel gelişim bozukluğunun iyi bilinen bir sebebidir.35-

37 Etkilenmiş erkeklerin bir çoğu dişi genitalyasıyla doğar, ancak komplet androjen

insentivitesi sendromunda olduğu gibi inguinal şişlikler bulunabilir. Alternatif olarak

doğumda cinsiyeti dişi olarak atanan etkilenmiş kişide pubertede virilizasyon (seste

kalınlaşma, hirşutizm, kas gelişimi ve kliteromegali ile) kendini gösterebilir.

Virilizasyonun pubertede olup da fetusun neden maskülize olmadığı yeterli derecede

anlaşılmamıştır.

Pubertede gonadotropinlerin artışı alternatif ekstraglandüler 17β-HSD

izoenzimleriyle (aldoredüktaz tip 5 17β-HSD izoenzim AKRIC3) konversiyon sonucu

testosterona metabolize olan androstenedion substratını artırır.38 Jinekomasti

androstenedionun aromataz enzimiyle ekstraglandüler dokularda tip 1 veya 2 17β-HSD

izoenzimleriyle konversiyonu sonucu olur. Pubertede başlayan virilizasyon nadiren, 5α-

redüktaz eksikliğinde olduğu gibi dişiden erkeğe yeniden cinsiyet belirlenmesini

gerektirebilir. Cinsiyet dişi olarak kalırsa acil gonadektomi (kliteroplasti ve vajinoplasti

ile birlikte) gerekir. Seste kalınlaşmanın tam olarak düzelmesi nadirdir.

HSD17B3 geninde 20'den fazla mutasyon tanımlanmıştır.7 Bu mutasyonların

çoğu bazı hastalarda heterozigot özellik gösteren missense mutasyonlardır. Fonksiyonel

çalışmalar, in vitro olarak eksprese edilen mutant enzimlerin androstenedionu

testosterona çevirme yeteneğinden yoksun olduğunu göstermektedir. Bu çalışmalar

pubertede virilizasyon derecesini tahmin etmekten uzaktır. Dışa kapalı bir toplum olan

Gazze'de 17β-HSD eksikliğine en sık sebep olan mutasyon olan 80. kodonda arjininin

10

glutamine dönüşmesi (R80Q) olarak saptanmıştır.39 Aynı popülasyonda mutasyonun

homozigot olduğu kadınların fonksiyonel açıdan normal olması bu enzim eksikliğinin

kadınlarda fonksiyonel kayıplara yol açmadığını gösterir.

2.2.2.3. 5α-Redüktaz Eksikliği

XY seksüel gelişim bozukluğunun sebeplerinden biri olan 5α-redüktaz

eksikliğinde de dişi olarak yetiştirilmiş etkilenmiş kişide pubertede başlayan yoğun bir

virilizasyon görülür. Dominik Cumhuriyeti'nde bir genetik izolatta belirgin olarak

görülen pubertede cinsiyet değişimi vakalarının sıklığı bu duruma dikkatleri çekmiştir.40

Ancak 17β-HSD'den farklı olarak doğumda eksternal genitalya daha belirsizdir. İleri

derecede hipospadias, mikropenis, bifid skrotum, labiyoskrotal katlantılar ve ürogenital

sinüs görülür.

Testisler inguinal kanala veya bifid/labiyoskrotal katlantılar içine yerleşmek

üzere abdomenden inerler. Müller yapıları yoktur; Wolf yapıları epididim, vas deferens

ve seminal vezikülleri oluşturarak stabilize olur. Prostatın pubertede hipoplastik kalması

bu yapının DHT'ye spesifik olarak bağımlı olduğunu gösterir. Yetişkin erkekler

temporal saç kaybına uğramaz ve akne çıkarmaz. Fertilite kaybı doğru yerinde olmayan

testislerin sonucudur. Buna rağmen spontan ve üreme tekniklerinin yardımıyla fertilite

rapor edilmiştir.41

Kromozom 2p23 yerleşimli SRD5A2 genindeki mutasyonlar bu enzim

eksikliğinin sebebidir. Kırktan fazla mutasyon tanımlanmıştır. Bunların çoğu missense

mutasyonlardır. Yeni Gine popülasyonu etkileyen bir genetik izolatın sebebi komplet

gen delesyonudur. 5α-redüktaz eksikliği olan homozigot kadınlarda fertilite normaldir.42

Biyokimyasal tanı serumda yükselmiş testosteron/dihidrotestosteron (DHT), (Puberte

öncesi hCG ile uyararak) ve azalmış üriner 5α/5α-redükte C19, C21 steroid oranlarının

gösterilmesi ile elde edilir. 5α-redüktazın glukokortikoid metabolizmasındaki rolü

nedeniyle gonadektomi sonrasında da biyokimyasal tanı konulabilir.

2.2.3. Androjen Hormon Etkisinde Bozukluk

Erkek seksüel farklılaşmasında androjenlerin anahtar rolü oynadığına bir kanıt

olarak hedef dokularda androjenlere cevabın hiç olmadığı durumlarda, normal olarak

gelişmiş testislerde yaşa uygun testosteron salgılanmasına rağmen 46,XY olan bireyde

11

tam dişi fenotipin görülmesi gösterilebilir. Bu bir hormon direnci sendromu

paradigmasıdır. Önceleri testiküler feminizasyon sendromu olarak adlandırılırken

günümüzde tercih edilen terim androjen insensitivite sendromudur (AİS). Komplet

(KAİS) ve parsiyel (PAİS) olmak üzere iki tipi vardır.43,44

Erkek seksüel farklılaşması, pubertede bunu takip eden sekonder seksüel

karakteristiklerin kazanılması ve spermatogenezin başlaması hedef dokuda bulunan tek

bir intraselüler androjen reseptörüne (AR) androjenlerin bağlanmasıyla gerçekleşir. AR

daha geniş bir reseptör süper ailesine üye bir nükleer reseptör dörtlüsünden

(glukokortikoid, mineralokortikoid, progesteron, androjen) biridir. Gen

transkripsiyonunu ortak bir hormon cevap elemanı sayesinde aktive edebilir. AR'yi

kodlayan tek gen Xq11-q12'ye yerleşik 8 ekzondan oluşur ve 919 aminoasitten meydana

gelen bir protein kodlar. N-terminal transaktivasyon bölgesi (NTD), merkezi iyi

korunmuş DNA bağlanma bölgesi (DBD), DBD'yi C-terminali ligand bağlanma

bölgesine (LBD) bağlayan menteşe bölgesi ana fonksiyonel bölgeleri oluşturur.

DBD'de nükleer reseptörlerin ve diğer birçok transkripsiyon faktörünün

karakteristik özelliği olan çinko parmaklarını oluşturan çinko atomlarını koordine eden

sistin rezidüleri bulunur. Ana bölgelerin dimerizasyon, koregülatör moleküllere

bağlanma, heat-shock proteinlerine bağlanma ve transkripsiyonel regülasyon gibi yan

görevleri de vardır.45 NTD'de bulunan motif aktivasyon fonksiyon-1 (AF1) ve LBD'de

bulunan motif N- aktivasyon fonksiyon-2 (AF2) transkripsiyon aktivasyonuyla en çok

ilgili iki alt bölgedir. Ayrıca AF2 SRC1, SRC2/TIF2 ve SRC3 gibi steroid reseptör

koaktivatörleriyle LXXLL (L: lösin X: herhangi bir aminoasit) motifli yoluyla ilişkiye

girer. AF2 interaksiyonu daha zayıftır; bu alt bölge özel olarak intramoleküler olarak

NTD'de bulunan aynı kökten bir alt bölge olan AF1 ile ilişki kurar.46 N- ve C-

Terminalinin ilişki içinde olması AR'yi stabilize eder ve liganddan ayrılmayı başlatır.

Tek bir reseptör testosteron ve DHT'yi bağlar. DHT, AR'den daha yavaş

ayrıldığı için daha potenttir. AR liganda bağlı olmadığı durumda sitoplazmada HSP70

ve HSP90 gibi heat-shock proteinlerine bağlı olarak bulunur. Bu yapı da FKBP52 gibi

ko-şaperon proteinlerle kompleks yapar.47 Liganda bağlanma, AR'nin nükleusa

translokasyonuna izin vermek için ayrılmaya neden olur. Burada homodimer olarak

DNA hormon cevap elemanlarına bağlanırlar. AR’nin etkisi koaktivatör veya

korepressör olarak davranan ko-regülatör proteinlerle ilişkisiyle de düzenlenir. Bu

12

proteinler reseptörü bazal transkripsiyon mekanizmasına bağlayan fiziksel bir köprü

olarak görev görür.

AİS‘ye yol açan AR mutasyonlarının fonksiyonel etkilerine çalışan araştırmalar

sayesinde AR’nin yapısal ve fonksiyonel yönleri hakkında birçok bilgi elde edilmiştir.

KAİS fenotipi normal dişidir. X’e bağlı bir resesif bozukluk olan bu durum

genetik olarak erkek bireylerde 1/20400-90000 görülür. Tipik prezentasyon normal

gelişmiş adölesan dişide primer amenoredir. AMH etkisinin sonucu olarak uterus

yoktur. Wolf kanalları çoğu hastada şaşırtıcı bir şekilde korunmuştur.48 Bu yaşta XY

komplet gonadal disgeneziden (Swyer sendromu) zayıf meme gelişimi ve kısa boy

olmasıyla ayrılır. Erken yaşta KAİS için diğer bir prezentasyon da bilateral inguinal ve

labial şişkinliklerdir. Bu aynı zamanda 17β-HSD eksikliğinde de görülebilir.

Bilateral inguinal herni kızlarda seyrektir. Bunun % 1-2 sinin KAİS vakası

olduğu tahmin edilmektedir. Günümüzde bilateral inguinal hernili kızlarda KAİS

tanısının göz önünde bulundurulup FISH analizi ile Y kromozomu aranması tavsiye

edilir. Herni kesesi gonad içeriyorsa sitogenetik çalışmalar için biyopsi alınmalıdır.49

Aile hikayesinde daha yaşlı kadın akrabaların bebeklikte inguinal herni tamiri geçirip

KAİS tanısı almamış olması seyrek değildir. Bir diğer prezentasyon ise prenatal XY

karyotipiyle doğumdaki dişi fenotipin uyuşmazlığıdır.

PAİS sendromu androjenlere hafif biyolojik cevap bulunduğunda görülür.

External genitalya doğumda belirsiz olabilir ama PAİS için prototipik fenotip

perineoskrotal hipospadias, mikropenis, bifid skrotum ve inmemiş testistir. PAİS’in

daha ileri bir formu izole kliteromegali ile kendini gösterir ve KAİS’ten çok az farklıdır.

Fenotipik spektrumun diğer ucunda izole hipospadias veya hatta doğumda normal erkek

gelişimiyle birlikte yetişkin hayatta jinekomasti ve infertilite bulunur. Yüksek LH ve

testosteron seviyeleri ile karakterize erkek infertilite çalışmaları hastaların çok azının

AR geninde mutasyona sahip olduğunu göstermiştir.50 Yüksek doz androjenler

fertiliteyi sağlayabilir.51 46,XY seksüel gelişim bozukluğu kategorisinde eklenecek

bozukluklar PAİS fenotipi katıldığında çok daha geniştir. Bunlar daha geniş olarak

parsiyel gonadal disgenezi olarak sınıflandırılabilir: androjen sentezinde bozukluk (LH

reseptörü, SF1, 17β-HSD ve 5α-RD eksiklikleri) ve 45,X/46,XY mozaisizmi ile ilişkili

mikst gonadal disgenezi.

13

AİS’teki hormon profili yaşa bağlı artmış testosteron seviyesi, artmış LH ve

sadece hafifçe yükselmiş FSH seviyesidir. Serum östradiol ergenlikte testosterondan

aromatizasyonla dönüşüm nedeniyle artmıştır. Karaciğerde üretilen seks hormonu

bağlayıcı globülin (SHBG) seksüel açıdan dimorfiktir; KAİS’teki seviyeleri normal

kadınlardakine benzerdir.

Sadece araştırma laboratuvarlarında bulunan bir biyokimyasal test ile androjen

rezistansı androjenlerin genital deri fibroblastlarına bağlanması ölçülerek saptanabilir.

AR genital deride genital dışı deriye göre daha fazla miktarda eksprese edilir.

Genitoplasti sırasında veya anestezi altında muayene sırasında alınan küçük bir genital

deri biyopsisi, radyoaktif işaretli androjenler kullanılarak bağlanma çalışması yapmak

amacıyla kullanılabilir. Bağlanmanın miktar ve kalitesi Scatchard plot analiziyle

belirlenebilir. Nonsense bir mutasyon kesilmiş bir AR’ye neden olduğunda bağlanma

olmaz. Böyle bir mutasyon KAİS fenotipine neden olmaya yetecek kadar patojeniktir.

Alternatif olarak androjenler AR’ye daha düşük afiniteyle bağlanabilir. Missense

mutasyonlar genel olarak bu tip bulgularla ilişkilidir ve sıklıkla PAİS fenotipine neden

olur. Hücre kültürü aynı zamanda RNA kaynağıdır, mutasyonun AR geninin kodlama

yapmayan bölgesinde olduğundan şüphelenildiğinde analizi yapılmalıdır.

2.3. Mikropenis

2.3.1. Tanım

Mikropenis anormal küçük, yapısal olarak gelişmiş penisin uzunluğunun yaşa

göre -2,5 SD altında olması olarak tanımlanır.1 Mikropenis tanımını kullanabilmek için

hastanın XY karyotipe ve gonad olarak testislere sahip olması ve hipospadias olmaması

gerekir.52 Mikropenis sıklığı 1997-2000 yılları arasında Amerika Bileşik Devletleri’nde

erkek infantların dahil edildiği epidemiyolojik bir çalışmada 1,5/10000 olarak

raporlanmıştır.53 Tipik olarak penis şaftı uzunluğunun penis çevresine oranı normaldir.

Genital sistem muayenesinin pediatri hekimleri tarafından rutin olarak yapılması

gereklidir. Mikropenis saptanan olgular pediatrik endokrinolog tarafından

değerlendirme yapılmak üzere yönlendirilmelidir.

Mikropenis tanısında ilk basamak eksternal genitalyanın fizik muayenesidir.

Penis, şaft uzunluğuna bağlı olarak retrakte veya pendülöz olabilir, corpora cavernosa

14

ve corpus spongiosumun varlığına bağlı olarak erektil olabilir veya olmayabilir.

Skrotum mevcuttur ve normal olarak birleşmiştir, testisler inmiştir, ancak az gelişmiş ve

işlevsiz olabilir.54 Genel olarak feminizasyon bulgusu yoktur.

Daha büyük yaştaki prepubertal çocuklar ailelerinin endişeleri sebebiyle

mikropenis şüphesiyle doktora başvurur, ancak bu çocuklar genellikle obezdir ve penis

prepubik yağ dokusuna gömülmüştür. Doğru teknikle penis ölçümünün yapılması

önemlidir ve bu hastaları yanlış tanı almaktan kurtarır.

Penisin büyümesi gonadotropin, testosteron ve büyüme hormonu etkisi ile olur.

Gebeliğin 14. haftasından sonra ortaya çıkan hormonal anormalliklere bağlı olarak

mikropenis gelişir. Hipogonadotropik hipogonadizm, hipergonadotropik hipogonadizm,

idiyopatik mikropenis sık görülen sebepleridir. Eğer büyüme hormonu eksikliği varsa

yenidoğan döneminde hipoglisemi gözlenebilir. Mikropenis, hipotalamus/hipofiz

disfonksiyonu belirtisi olabileceği gibi çeşitli sendromlarda da görülebilir.3

2.3.2. Ölçüm

Fizik muayenede uygun ölçüm gerilmiş penis uzunluğudur. Konvansiyonel

olarak cetvel veya kumpas yardımıyla yapılır. Penis gerilerek glansın ucundan simfisis

pubisteki penis köküne kadar penis dorsumu boyunca ölçülen olan uzunluk dikkate

alınır. Suprapubik yağ dokusuna sıkı bir şekilde bastırılmalıdır, yoksa yapılan ölçüm

etkilenir. Sünnet derisi varsa, ölçüme dahil edilmemelidir.54 Diğer bir yöntemde ise

10cc’lik bir enjektör modifiye edilerek yapılan bir ölçüm aleti kullanılır. (Şekil 1).55

Penis boyu doğru bir şekilde ölçüldükten sonra, bulunan değer kronolojik yaş

için normal değerlerle karşılaştırılır. -2,5 SD altındaki değerler mikropenis olarak kabul

edilir. Yapılan çalışmalardan birisinde zamanında doğmuş yenidoğanlar için 2,5 cm’nin

altındaki ölçümlerin mikropenis tanımına uyduğu belirtilmiştir.52

15

Şekil 1. Penis uzunluğu ölçümünde kullanılan 10cc’lik modifiye enjektör55

Başka sendromlar da mikropenis ile karışabilir, bu durumlar arasında gömülü

(burried), sıkışmış (trapped) penisler ve penil ağ (webbed penis) durumu vardır.

Gömülü penis, şaftın deri bağlantısının olmaması nedeniyle penisin suprapubik yağ

dokusuna gizlenmiş olmasıdır (Şekil 2). Sıkışmış penis, sünnet sırasında fazla doku

alınması nedeniyle oluşan peno-skrotal yapışıklıklar ile meydana gelir. Penil ağ penis

şaftının skrotumun ventral yüzeyine yapışık olmasıdır.56 Ayırıcı tanıda penis agenezisi,

glansın aşağı kıvrık olması yer alır.57

Şekil 2. Gömülü penis resimleri2 2.3.3. Tanı

Ayrıntılı öykü ve fizik muayeneyi takiben mikropeniste tanıya yönelik

laboratuvar testleri kullanılır. Serum gonadotropin (LH, FSH), testosteron,

dihidrotestosteron, ve androstenodion ölçülür. Gonadotropin seviyeleri ayırıcı tanıyı

16

daraltmada faydalıdır. Testosteron ve dihidrotestosteron seviyeleri de testislerin

gonadotropin stimülasyonuna cevabının belirlenmesinde önemlidir. GnRH stimülasyon

testi hipofiz bezinin cevap yeteneğini ve fonksiyonunu (LH ve FSH salgılanması)

değerlendirmede kullanılır. Büyüme hormonu, kortizol, serbest T4, total T4, hipofizer

yetmezlik tanısını koymada yardımcıdır.2 hCG stimülasyon testi testosteron

biyosentezini değerlendirmek amacıyla yapılır.54, 58

Görüntüleme yöntemlerinden abdomino-pelvik USG belirsiz genitalya olan

vakalarda internal genital organların görüntülenmesinde; MRG ise beyin orta hat

yapıları, hipotalamik ve hipofizer bölgenin değerlendirmesinde yardımcı olabilir.52

Karyotip analizi, genetik cinsiyetin belirlenmesi ve diğer sendromların dışarıda

bırakılması için kullanılır.57 Mikropenise sebep olan mutasyonlar tanımlandığı için

moleküler genetik analiz yapılabilir.

2.3.4. Etiyoloji

Etiyolojik sınıflandırmada mikropenis üç ana grupta değerlendirilebilir3:

1) Hipogonadotropik hipogonadizme bağlı mikropenis

2) Hipergonadotropik hipogonadizme bağlı mikropenis

3) İdiyopatik mikropenis

2.3.4.1. Hipogonadotropik Hipogonadizm

FSH veya LH ya da ikisinin birlikte düşüklüğü ile karakterizedir. Primer defekt

ön hipofizde veya gonadotropin releasing hormon eksikliği olarak hipotalamusta

olabilir. Testisler normaldir, ancak gonadotropin yokluğuna bağlı olarak prepubertal

olarak kalırlar. Hastalık infant döneminde, pubertal dönemde veya daha nadir olarak

erişkin dönemde ortaya çıkabilir. Hipogonadotropik hipogonadizmin ilk bulgusu

mikropenis olabilir.59

2.3.4.1.1. Yapısal Puberte Gecikmesi

Sağlıklı bir çocukta puberte başlamasının gecikmesi olarak tanımlanmaktadır.

Erkeklerdeki puberte gecikmesinin en sık nedenidir. Puberte kendiliğinden, ancak geç

başlar ve puberte ile puberte atağı gecikir. Ailede gecikmiş puberte öyküsü vardır. Bu

çocuklarda büyüme 2-3 yaşlarda azalır ve kemik yaşında gerilik olur. Büyüme hızı

17

normalin alt sınırında devam ederken pubertal büyüme atağına kadar kemik yaşı geri

kalır. Final boy, hedeflenen boyun alt sınırına ulaşır. Sistemik hastalıklar ve

hipogonadizmin diğer nedenleri fizik muayene ve laboratuvar testleri ile dışlanmalıdır.

İzole hipogonadotropik hipogonadizmden ayırt etmek genellikle uzun süreli izlem ile

pubertenin spontan başlayıp başlamaması ile anlaşılır.60

2.3.4.1.2. Anosmik Hipogonadotropik Hipogonadizm (Kallmann Sendromu)

Hipotalamo-hipofizer bölgedeki bir konjenital ya da edinsel bozukluk yeterli

gonadotropin hormon üretilememesine, bu da erkek dış genitalyasının prenatal ve

postnatal dönemde yeterince maskülinize olamaması sonucunu doğuracaktır. Klinikte

bu durum hipogonadotropik hipogonadizm olarak tanımlanır. Kallmann sendromu izole

hipogonadotropik hipogonadizm ile anosmi birlikteliği şeklinde görülür.60 Bir X’e bağlı

gen ile birçok farklı otozomal gen tanımlanmıştır. X’e bağlı gen olan KAL1 GnRH

nöronlarının ve olfaktör sinirlerin olfaktör plakoddan hipotalamusa migrasyonunda

major regülatör olan anosmin proteinini kodlar. Bu durumda olan erkeklerde manyetik

rezonans görüntüleme ile tespit edilen olfaktör agenezi vardır; hipotalamik GnRH

eksikliğine sekonder hipogonadizm olur. KAL1 genine bağlı X’e bağlı kalıtım

erkeklerde Online Mendelyen Kalıtım Veritabanında (OMIM: Online Mendelian

Inheritance in Man) sıralanmıştır . Kallmann sendromu 2, KAL 2, fibroblast growth

factor 1’i (FGRF-1) kodlayan gende mutasyona bağlı olan otosomal resesif formdur;

anosmi ve hipogonadizme ek olarak yarık dudak veya damak ile dişlerde agenezi

mevcut olabilir. KAL 3’te ise PROKR2 geninde ve KAL 4’te PROK2 geninde

mutasyon vardır.61

KAL1: KAL1 geni hücre membranıyla heparin sülfat proteoglikanları ile

bağlanan anosmin 1 adlı glikoproteini kodlar.62-64 Kallmann sendromlu erkeklerin % 10-

20’sinde KAL1 geninde mutasyon vardır.65-67 Patojenik mutasyonlardan çoğu protein

fonksiyonunu tamamen bozar. Kalıtım X’e bağlı resesiftir. KAL1 mutasyonuyla olan

Kallmann sendromu fenotipi daha ciddi ve daha az değişkendir.67,68 Eşlik eden klinik

durumlar arasında ayna hareketleri veya sinkinezi hastaların % 75’inde, tek taraflı renal

agenezi hastaların % 30’unda bulunur.69

FGFR1, FGF8: FGRF1 heparin sülfat proteoglikanlara koreseptör olarak ihtiyaç

duyar. Yine HSPG’ye bağlı olan Anosmin 1 de FGRF1 ile sinyal iletimini kolaylaştırıcı

18

bir rol oynar.70 Kallmann sendromlu hastaların yaklaşık % 10’unda FGRF1 geninde

fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlar görülür.71-73 Daha yeni bir çalışmada nİHH

olan 134 hastanın % 7’sinde FGRF1 geninde fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlar

saptanmıştır.74 Bu da nİHH hastalarında FGRF1 taraması yapılmasının gerekliliğini

işaret eder. 2008’de 11 FGF sinyal ligandından biri olan FGF8’in İHH olan 561

hastanın 6’sında mutasyona uğradığı tespit edilmiştir. Bu hastalarda çeşitli derecelerde

olfaktör fonksiyon ve GnRH yetmezliği görülür75. FGF8 hipomorfik farelerde olfaktör

bulbusun ve hipotalamusta GnRH nöronlarının olmadığı görülmüştür.75 FGF8/FGRF1

fonksiyon kaybı olan olgularının % 30’unda yarık damak görülür; burun ve kulakta

kıkırdak anomalileriyle birlikte parmak anomalileri de bildirilmiştir.69

PROKR2, PROK2: PROK2 geni, prokinetecin 2 adlı 81 amino asitli bir peptidi

kodlar. PROKR2 veya PROK276,77 knockout farelerde olfaktör bulbus gelişmez ve

GnRH nöronlarında migrasyon defekti78 vardır. PROKR2 ve PROK2 genlerinde

fonksiyon kaybettiren mutasyonlar Kallmann sendromlu hastaların % 9’unda görülür,

birçoğu heterozigottur, ancak homozigot ve compound heterozigot mutasyonlar da

tanımlanmıştır.79 PROK2 veya PROKR2 mutasyonlarına sahip hastalarda fenotip

Kallmann sendromundan nİHH’ye kadar değişkendir.77,80,81 Birlikte displazi, sinkinezi,

epilepsi görülebilir. Biallelik mutasyona sahip erkek hastalarda monoallelik mutasyon

taşıyan hastalara göre daha ciddi reprodüktif anomaliler görülür.

CHD7: CHD7, CHARGE (“Colobomata”,”Heart” anomalileri, koanal Atrezi,

Retardasyon, Genital ve “Ear” anomalileri) sendromunda defektif olan bir kromatin-

remodelling faktörünü kodlar.82 Bazı hastalarda İHH ve hiposmi de görülebilir.

Kallmann sendromu ve nİHH’nin CHARGE sendromunun daha hafif bir allelik

varyantı olabileceği hipotezinden yola çıkılarak yapılan bir çalışmada, Kallmann

sendromlu ve nİHH hastası 197 olguda CHD7 taranmış ve Kallmann sendromu

hastalarının 3’ünde ve nİHH hastalarının 4’ünde saptanmıştır.83 Bir başka çalışmada 56

Kallmann sendromu ve nİHH hastasının 3’ünde CHD7’de mutasyon saptanmıştır.

Hipogonadotropik hipogonadizm ve anosmi tanısı almış hastalar CHARGE sendromu

bulguları açısından değerlendirilmelidir. Sağırlık, dismorfik kulaklar veya semisirküler

kanalların hipoplazisi veya aplazisi gibi anomaliler saptandığında CHD7 geni

taranmalıdır.84

19

2.3.4.1.3. Normosmik İdiyopatik Hipogonadotropik Hipogonadizm

Kallmann sendromundan farklı olarak nİHH hastalarında sadece hipotalamo-

hipofizer- gonadal aks etkilenmiştir. Bu sebeple bu alanda edinilen bilgiler tedavi yararı

sağlayacak sistem oluşturmakta kullanılabilir.

LEP, LEPR: Leptini kodlayan LEP veya leptin reseptörünü kodlayan LEPR

genindeki mutasyonların neden olduğu leptin eksikliği hipogonadotropik hipogonadizm

ile ilişkilidir.85-86 LEP eksikliği olan hastalara leptin verilmesi normal pubertal gelişimi

sağlar ve prepubertal çocuklarda erken puberteye neden olmaz, bu da leptinin insan

pubertal gelişiminde permisif bir faktör olduğunu gösterir.87 Bu hastalar obezitenin

erken başlaması ve hiperfaji ile tanı alırlar.

NR0B1 (DAX1): NR0B1 (DAX1) nükleer reseptör süper ailesinin bir üyesidir.

DAX1 genindeki mutasyonlar birlikte hipogonadotropik hipogonadizmin görüldüğü X’e

bağlı konjenital adrenal hipoplaziye neden olur.88

GNRHR, GNRH1: GNRH1 ve GNRHR İHH için en belirgin adaylardır.

GNRHR defektleri hiposmi gibi89-91 gelişimsel bozuklukların görülmediği otozomal

resesif izole nİHH’ye neden olurlar ve ailesel otozomal resesif nİHH’lerin % 40-

50’sinden ve sporadik nİHH’lerin % 17’sinden sorumludur.90 Ancak Bouligand ve

ark.’nın91 Romanya’da bir ailede buldukları homozigot frameshift mutasyona kadar

GnRH1’de herhangi bir mutasyon saptanmamıştır. Bu izole otozomal resesif GnRH

yetmezliği pulsatil GnRH verilmesiyle düzeltilmiştir. Daha sonraki bir çalışmada ise

310 hastadan birinde sporadik olarak homozigot frameshift mutasyon saptanmıştır bu da

nİHH nedeni olarak GnRH1 genindeki mutasyonlara ne kadar seyrek rastlandığını

gösterir.92

KISS1R (GPR54): KISS1R geni kisspeptin adlı küçük bir peptidin reseptörünü

kodlar. KISS1R genindeki mutasyonlar ilk olarak 2003’te ailesel İHH’lerde

gösterilmiştir93,94. Sonraki çalışmalar kisspeptinin GnRH sekresyonu için gerekli pozitif

bir regülatör olduğunu ortaya koymuştur. Bir mutasyon tarama çalışmasında 166 nİHH

olgusunun 3’ünde KISS1R’nin seyrek görülen varyantlarına rastlanmıştır.95 KISS1

geninde günümüze kadar herhangi bir mutasyon gösterilememiştir.

TAC3, TACR3: Pubertede rol alan yeni genler bulma yolunda yapılan bir

çalışmada, bu genlerin nİHH görülen birden fazla hasta üyeye sahip ailelerde genom-

boyu SNP genotiplemesi kullanılarak otozigotluk haritalama yöntemiyle

20

gösterilebileceği test edilmiştir.96 Çalışmaya katılan aileler bilinen veya kuvvetli aday

genler yönünden taranmıştır. Bu ailelerde 9’u genom-boyu SNP analizine tabi tutulmuş

ve üç ailede kromozom 4’ün uzun kolundaki 2.7Mb uzunluğunda bir alan İHH ile

ilişkili bulunmuştur. Bu bölgedeki TACR3 geninin kodlayan bölgesinde homozigot

nonsinonim mutasyonlar (bir ailede G93D, iki ailede P353S) bulunmuştur.97 Başka bir

multipleks ailede de biri NKB’yi (neurokinin-3 reseptörünün tercih edilen ligandı)

kodlayan TAC3’ü içeren iki otozigot bölge bulunmuştur. TAC3’ün sekanslanması

sonucu homozigot bir mutasyon (M90T) bulunmuştur97. Üç etkilenmiş üyeye sahip

başka bir ailede de TACR3 geninde yeni bir homozigot missense mutasyon (H148L)

saptanmıştır.98

Toplam olarak nİHH fenotipine sahip, reseptör mutasyonlarıyla etkilenmiş 9

üyesi olan 4 aile ve NKB sinyal iletiminde ligand mutasyonu ile etkilenmiş 2 üyesi olan

bir aile raporlanmıştır. TACR3 mutasyonlu erkek hastalarda mikropenis ve

kriptorşidizm görülmesi, testis büyümesini, testisin inmesini ve penil büyümeyi uyaran

normal fetal gonadotropin sekresyonu için TACR3 fonksiyonunun gerekli olduğunu

gösterir.99 Bu hastalarda Kallmann sendromunun aksine diğer gelişimsel bozukluklar

görülmez. Bu sonuçlar NKB sinyal iletiminin puberte ve üreme açısından rolünü ortaya

koyar.

2.3.4.1.4. İzole Gonadotropin Eksikliği

Bu bozukluk genellikle hipotalamusta hipofize göre daha fazla görülür.

Erkeklerde 1/10000, kızlarda 1/50000 sıklıkta görülür. Hipotalamik-hipofizer-gonadal

ekseni tutan birkaç genetik defekt tanımlanmıştır. Bunlar hormonların veya reseptörlerin

fonksiyonunu etkilerler. Mutasyonun hem düzeyine hem de özgüllüğüne göre

hipogonadizm, erken puberte veya belirsiz genitalya gelişebilir. GnRH eksikliği tam

veya kısmi olabilir; sporadik veya ailesel olabilir.61

Tanıda gonadotropinlerin ve gonadal steroidlerin düzeyi pubertal sınırlar içinde

kalır ve noktürnal pulsatil LH sekresyonu görülmez.61

GnRH veya daha potent bir GnRH analogu ile stimülasyona gonadotropin yanıtı

belirgin olarak künttür.

21

2.3.4.1.5. Hipopituitarizm

Hipopituitarizmin birçok sebebi gonadotropinlerin eksikliği ve

hipogonadotropik hipogonadizm ile ilişkilidir. Hipofiz komşuluğunda konjenital veya

kazanılmış organik lezyonu olan hastalarda gonadotropin eksikliği hipofiz kaynaklıdır.

İdiyopatik hipopituitarizmi olan birçok hastada defekt GnRH eksikliğine bağlı olarak

hipotalamustadır. Multiple hipofizer hormon eksikliği olan hastalarda ise defektin

PROP-1, HESX-1 ve LHX-3 gibi transkripsiyon faktörlerinin de olduğu

tanımlanmıştır.61

2.3.4.1.6. Hipotalamik ve Hipofiz Tümörleri

Kraniofarenjioma ve prolaktinoma gecikmiş puberteye neden olmaktadır. Kafa

travması, santral sinir sistemi enfeksiyonu, cerrahi girişim, infiltratif hastalıklar

hipogonadotropik hipogonadizme neden olabilir. Septooptik displazi veya korpus

kallosum agenezisi gibi orta hat defektleri hipofiz hipoplazisi ile birlikte olabilir ve

hipogonadizm gelişir.60

2.3.4.1.7. Septooptik Displazi

Orta hat ve ön beyin anomalileri, göz anomalileri ve hipofizer anomalilerin

değişik kombinasyonları olarak tanımlanır. Hipofizer hormonal yetmezlik varlığında

mikropenis ortaya çıkabilir. Tanı için serebral manyetik rezonans görüntüleme

yapılmalıdır.

2.3.4.1.8. Genetik Sendromlar

Prader Willi Sendromu: Obezite, boy kısalığı, küçük el ve ayaklar, mental

retardasyon, hipogonadizm ve infantil hipotoni ile karakterize bir sendromdur. Defekt

olası hipotalamik disfonksiyona bağlıdır. % 50 vakada 15. kromozomun uzun bacağında

kopma mevcuttur.61,100

Bardet-Biedl Sendromu: Mental retardasyon, pigmenter retinopati, polidaktili ve

obezite ile karakterizedir. Kız çocuklarında hipogonadotropik hipogonadizm olabileceği

gibi primer gonadal yetmezlikle karşımıza çıkabilir.61,100

22

2.3.4.1.9. Fonksiyonel Hipogonadizm

Yoğun egzersiz, beslenme yetersizliği ve anoreksia nervosa hipogonadotropik

hipogonadizm nedenleri arasındadır. Herhangi bir kronik hastalık, özellikle inflamatuar

barsak hastalığı, malignite, talasemi ve kronik enfeksiyonlar puberte gecikmesine neden

olabilir. HIV enfeksiyonu ile hem primer hem de sekonder hipogonadizm gelişebilir.60

2.3.4.1.10. Hipogonadotropik Hipogonadizmde Tanı

Gonadotropin ve gonadal steroid seviyeleri prepubertal aralıkta kalır ve

nokturnal pulsatil LH salınımı olmaz, hipotalamusun gonadotropin releasing hormon

salgılanmasında bozukluk vardır.60,94 Bakılan serum LH ve FSH konsantrasyonları 4-5

IU/L’den düşüktür. Serum testosteron konsantrasyonu ise 100 ng/dL’den küçüktür.

GnRH veya daha potent analoguyla yapılan uyarıya cevap düşüktür. Bu bulgular yapısal

gecikmiş puberte olarak bilinen varyantta görülen bulgularla uyumludur. Bu iki durumu

birbirinden ayırmak zordur. GnRH, TRH, metoklopromid ve domperidonla yapılan

stimülasyon testleri de dahil olmak üzere birçok test yetersiz sonuçlar vermiştir.61

2.3.4.2. Hipergonadotropik Hipogonadizm

Testis dokusunda testosteron sentezinin yapılamadığı durumlarda geribildirim

eksikliği sonucu hipotalamustan GnRH ve hipofizden gonadotropinlerin salgısı artar.100

Gonadal yetmezlik sonucu gelişen hipergonadotropik hipogonadizm (primer

hipogonadizm), kromozomal ve sendromik nedenlerle oluşabileceği gibi, steroid sentez,

aktivite ve gonadlara karşı gelişen fiziksel hasarlanma sonucu gelişebilir.60

Doğumda testisler ve penis anormal derecede küçük olduğunda şüphelenilebilir,

ancak sekonder seks karakterlerinde gelişmenin gerçekleşmediği puberteye kadar fark

edilmeyen vakalar da saptanmıştır. Hafif derecede hipogonadizmi olan olgular sadece

uygun hipofiz-gonadal eksen tetkikleri yapılarak saptanabilir.

Primer hipogonadizmde penis ve skrotum infantil kalır. Sekonder seks

karakterleri gelişmez. Serum FSH ve daha az olarak da LH değerleri yaşa göre normal

değerlerin üzerindedir. Yaklaşık 11 yaşından sonra FSH ve LH düzeyleri ciddi oranda

yüksek olarak saptanır. Hastalarda testosteron düzeyi tüm yaşlarda düşüktür. hCG

sonrasında testosteron yanıtı çok azdır veya hiç olmaz.

23

Hipergonadotropik hipogonadizmin sebepleri arasında; Klinefelter sendromu ve

çoklu X sendromları, cerrahi, radyasyon, kemoterapi, orşit yapan sebepler (kabakulak

vb) yer alır.61

2.3.4.2.1. Klinefelter Sendromu Ve Çoklu X Sendromları

Klinefelter sendromu, testiküler yetersizlik, androjen yetersizliği ve bozulmuş

spermatogenez ile karakterizedir. Olguların 2/3’ünde karyotip 47,XXY; kadınlarda

mozaik (46,XY/47,XXY) veya varyant (48,XXXY; 49,XXXXY) olur. Seksüel

gelişimdeki defektlerden önce sıklıkla davranışsal veya psikiyatrik hastalıklar ortaya

çıktığından psikososyal, öğrenme veya okul uyum sorunu olan çocuklarda

düşünülmelidir. Mental gerilik olabilir. Hastalar uzun, ince ve zayıf olma eğilimdedir

ancak vücut oranları değişken de saptanabilir. Çocukluk çağında küçük testis ve

öğrenme güçlüğü, konuşma, dil gelişim ve motor gelişimin gecikmesi tanıda yardımcı

olsa da, adölesan dönemde küçük testis, mikropenis, yetersiz virilizasyon ve jinekomasti

ile başvururlar. Mozaik olgularda spontan infertilite gelişebilir. Vücut önikoid yapıdadır

ve kulaç boyu >6 cm boydur.60,61

Tanı için kuşkulu vakalarda serum gonadotropin düzeyleri ölçülmelidir. Serum

gonadotropinlerinin özellikle serum FSH’nın anlamlı artışı 12 yaşından büyük

çocuklarda primer hipogonadizm tanısını destekler.100 Klinefelter sendromu olan

vakalarda 3-11 yaşlarında serum FSH düzeyi biraz yüksek bulunmakla birlikte yaşa

uyan normal değerlerle de örtüşebildiği için yorum yapmak zordur. Puberte öncesi LH

ve FSH yanıtı da normal bulunur. Pubertenin başlaması ile testosteron düzeylerinin

düşük kalmasına karşın gonadotropinlerin düzeyleri artar. hCG’ye testosteron yanıtı

normalin altındadır. Testislerin histolojisi yaşla değişiklik gösterir. Spermatogonia

sayısı giderek azalır. Tübülüs hücrelerinde ilerleyen bir hiyalinizasyon görülür. Kesin

tanı kan, deri veya gonad hücrelerinde karyotip incelemesi ile konulur.100

2.3.4.2.2. Gonadotropin Gen ve Reseptörlerinde Mutasyon

LHβ gen mutasyonunda; LH biyolojik olarak inaktiftir. Puberte gecikmesi,

küçük testis ve normal genital yapı ile karşımıza gelir. LH reseptör mutasyonu; yetersiz

virilizasyon gösteren genital yapı oluşabilirken, reseptörün olmaması durumunda, LH

ve hCG’ye tamamen yanıtsızlık oluşur ve XY seks değişimi meydana gelir. Yani dış

24

genital yapı kız görünümündeyken hem Wolfian hem de Mülleryen yapılar gelişmez,

Leydig hücresi olmayan abdominal testis gelişir. FSH gen mutasyonları erkek

çocuklarda gecikmiş puberteye neden olmamaktadır.60

2.3.4.2.3. Seks Steroidleri Biyosentez Bozuklukları

Sayfa 8’de anlatılan nedenlere bağlı olarak hipergonadotropik hipogonadizm

gelişebilir.

2.3.4.2.4. Testiküler Disfonksiyonun Diğer Nedenleri

Radyoterapi gonadotoksik kemoterapi veya kemik iliği transplantasyonu olan

olgularda gonadal disfonksiyon gelişebilir. Kabakulak orşiti nadir görülürken;

Coxsakie, Ebstein Barr virüs, Adenovirüs, Echovirüs, Varicella ve İnfluenza orşite

neden olabilir ancak sekel bırakmaz. Prenatal testiküler torsiyon, geri dönüşümsüz hasar

oluşturur, doğum sonrası oluşan testiküler torsiyon ise acil cerrahi gerektirir.60

2.3.4.2.5. Doğumsal Anorşi (Embriyonel Testiküler Regresyon Sendromu,

Vanishing Testis, XY Agonadizm)

Bu hastalarda gonad yoktur. Dış genitalyanın görünümü hafif kuşkulu,

çoğunlukla dişiye yakındır. Bazen de mikropenisli erkek görünümü olabilir. Bu

değişkenlik testislerin kaybolma zamanı ile ilgili bir durumdur. Uterus ve vajina

kalıntısı bulunmaz. Bu bulgu da testislerin AMH salgıladığını ve daha sonra

kaybolduğunu düşündürür. Bu vakalarda testis dejenerasyonu gestasyonun 8-12.

haftalarında olmaktadır, 14-20. haftalarda olan testis kaybı rudimenter testis

sendromuna yol açar.100 Testis kaybının 8. haftadan erken olduğu vakalar ise XY

karyotipli gonadal disgenezi vakalarından (Swyer sendromu) ayırt edilemez.

Testis kaybı 20. gestasyon haftasından sonra ise anorşi olarak adlandırılır.

Bilateral anorşide klinik olarak testis yoktur, ancak erkek görünümü tamdır. Doğumsal

anorşinin XY bir fetusta geç fetal dönemde, erkek yönünde genital farklılaşma

tamamlandıktan sonra testislerde oluşan bir dejenerasyon sonucu ortaya çıktığı

sanılmaktadır. Bu çocuklarda dış genitalya gelişimi ve penis büyüklüğü de genellikle

normal çocukların gerisindedir. Laparotomi ile testis bulunamaz.

25

2.3.4.3. İdiyopatik Mikropenis

Bu gruptaki vakalarda yapılan tüm hormonal, biyokimyasal ve moleküler

genetik çalışmalar sonucunda etiyolojik neden belirlenemez.61,100

26

3. GEREÇ VE YÖNTEM

3.1. Hasta Seçimi

Ekim 2009 ile Ekim 2010 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Endokrinoloji ve Genel Çocuk Polikliniklerine mikropenis nedeniyle başvuran

veya sevk edilmiş olan 0-18 yaş grubunda tüm hastalar çalışmaya dahil edildi. Tüm

hastalarda anamnez alındıktan sonra fizik muayene yapıldı. Gerilmiş penis uzunluğu

aynı kişi tarafından ölçüldü. Penis uzunluğu konvansiyonel yöntem kullanılarak simfisis

pubisten glans penisin ucuna kadar olan uzaklık gerilmiş penis uzunluğu olarak

değerlendirildi. İşaretsiz bir spatula pubik ramusa dayalı olarak yerleştirilerek daha

sonra penis şaftı dayandığı noktaya kadar gerildi. Aradaki mesafe işaretlenerek ölçüldü.

Ölçülen bu değer The Harriet Lane Handbook’ta101 yer alan ortalama gerilmiş penis

uzunluğu çizelgesinden yararlanılarak değerlendirildi (Tablo 1) ve -2,5SD altında

olanlar mikropenis olarak tanımlandı.

Tablo 1. The Harriet Lane Handbook’ta101 yer alan ortalama gerilmiş penis uzunluğu çizelgesi (Feldman KW, Smith DW: J Pediatr 1975; 86;395102 ve Lee PA, et al. John Hopkins Med J 1980;146:156-16354)

Penis uzunluğu Yaş Ortalama±SD (cm) Ortalama -2,5SD

Preterm yenidoğan (30 GH) 2,5±0,4 1,5 Preterm yenidoğan (34 GH) 3,0±0,4 2,0

Term yenidoğan 3,5±0,4 2,5 0-5 ay 3,9±0,8 1,9

6-12 ay 4,3±0,8 2,3 1-2 yaş 4,7±0,8 2,6 2-3 yaş 5,1±0,9 2,9 3-4 yaş 5,5±0,9 3,3 4-5 yaş 5,7±0,9 3,5 5-6 yaş 6,0±0,9 3,8 6-7 yaş 6,1±0,9 3,9 7-8 yaş 6,2±1,0 3,7 8-9 yaş 6,3±1,0 3,8

9-10 yaş 6,3±1,0 3,8 10-11 yaş 6,4±1,1 3,7 Erişkin 13,3±1,6 9,3

27

3.2. Araç-Gereçler ve Laboratuvar Yöntemleri

Çalışmaya alınan tüm olguların

o Ayrıntılı öykü alınarak fizik muayenesi yapıldı.

o Mikropenis etiyolojisi çalışma formu dolduruldu (Şekil 3).

o Yaş (yıl), ağırlık (kg), boy (cm) verileri elde edildi, vücut kitle indeksi

(VKİ) ağırlık/boy2 (kg/m2) formülüyle hesaplandı. Hastaların ağırlık, boy

ve VKİ persentilleri saptandı.

o Puberte değerlendirilmesi Tanner evrelemesine göre yapıldı.

o Gerilmiş penis uzunluğu ölçülerek yaşa göre penis boyu çizelgesi

yardımıyla

-2,5 SD altında olanlar mikropenis olarak değerlendirildi.

o Testis volümleri Prader orşiometrisi kullanılarak ölçüldü.

o İlk değerlendirme sonrasında her hasta ayrı ayrı incelenerek mikropenis

etiyolojisine yönelik olarak gerekli olan testler yapıldı.

o Genetik analiz yapılması planlanan hastaların ailelerinden

bilgilendirilmiş onam formu alındı.

28

MİKROPENİS ETİYOLOJİSİ ÇALIŞMA FORMU

Adı Soyadı: İlk muayene tarihi:

DT: Yaşı: TC Kimlik No:

Adres: Tel:Ev: Cep:

Gönderen birim: Gönderen birim Tel:

Yakınma/Öykü: İnmemiş Testis: Orşiopeksi: ilaç: İnguinal Herni: A. Nervosa: Ameliyat: Travma: Kronik hastalık: (KBY, Astım, Kr. Karaciğer, KF, Çölyak, DM vb.)

Soygeçmiş: Lütfen soyağacı çiziniz. Etnisite: Akrabalık

Boy: Ağırlık: Baş Çevresi:

BMI: Obezite: Aşırı zayıflık:

Mental durum: Okul başarısı:

Dismorfik bulgular: Coloboma Retinitis pigmentosa

Orta hat anomalisi:

Anosmi: Hiposmi: İşitme: Tiroid:

Penis uzunluğu: Penis çapı:

Hipospadias:var / yok Epispadias: var / yok

Aksilla: 1 2 3 Pubik: 1 2 3 4 5 Meme: 1 2 3 4 5

Testis hacmi: (tarih) Testis yerleşimi: skrotumda( ) kanalda( ) nonpalpable( )

Deri: hirsutizm

Ekstremite: Polidaktili

NMS: hipotoni

El-bilek grafisi:(tarih) Kranial MR: Pelvik ve Abdominal USG:

LH: (tarih)

FSH: (tarih) Testosteron: (tarih)

LH-RH stim. test: (tarih)

Genetik analiz: Gen:

Karyotip: DÜŞÜNCELER:

Şekil 3. Mikropenis etiyolojisi çalışma formu

3.2.1. FSH

Roche Preanalitic Modular System® cihazında Cobas Roche kiti kullanılarak

FSH’nın insan plazma ve serumundaki kantitatif değerleri in vitro immunoassay

29

yöntemi ile saptandı. Serum örneği jelli serum ayırıcı tüpe alındı. Ölçüm aralığı 0,100-

200 mIU/mL; bu aralıktan küçük ölçümler, <0,100 mIU/mL; bu aralıktan büyük

ölçümler ise >200 mIU/mL olarak raporlandı.

3.2.2. LH


LH’nın insan plazma ve serumundaki kantitatif değerleri in vitro immunoassay yöntemi

ile saptandı. Serum örneği jelli serum ayırıcı tüpe alındı. Ölçüm aralığı 0,100-200

mIU/mL; bu aralıktan küçük ölçümler, <0,100mIU/mL; bu aralıktan büyük ölçümler ise

>200 mIU/mL olarak raporlandı.

3.2.3. Testosteron

Roche Preanalitic Modular System cihazında Cobas Roche kiti kullanılarak

Testosteronun insan plazma ve serumundaki kantitatif değerleri in vitro immunoassay

yöntemi ile saptandı. Serum örneği jelli serum ayırıcı tüpe alındı. Ölçüm aralığı olan

0,003-27 µmol/L veya 0,100-1000 µg/mL; bu aralıktan küçük ölçümler, <0,003 µmol/L

veya <0,100 µg/mL; bu aralıktan büyük ölçümler ise >27 µmol/L veya >1000 µg/mL

olarak raporlandı.

3.2.4. DHEA-S


DHEA-S’nın insan plazma ve serumundaki kantitatif değerleri in vitro immunoassay

yöntemi ile saptandı. Serum örneği jelli serum ayırıcı tüpe alındı. Ölçüm aralığı 0,069-

52,00 nmol/L veya 0,020-15,00 ng/mL; bu aralıktan küçük ölçümler, <0,069 nmol/L

veya <0,020 ng/mL; bu aralıktan büyük ölçümler ise >52,00 nmol/L veya >15,00

ng/mL olarak raporlandı.

3.2.5. 17α-OH Progesteron

Grifols Triturus® cihazında Diametra® kiti kullanılarak 17α-OH progesteronun

insan plazma ve serumundaki kantitatif değerleri in vitro direk immunoenzimatik

kolorimetrik yöntem ile saptandı. Serum örneği jelli serum ayırıcı tüpe alındı. Bu

yöntemle saptanabilen en düşük değer 0,1 ng/mL’dir.

30

3.2.6. Androstenedion

Immulite 2000® androstenedion system analizatörü kullanılarak

androstenedionun insan plazma ve serumundaki kantitatif değerleri in vitro solid-faz

kompetatif kemolimünisan enzim immunoassay metodu ile saptandı. Serum örneği jelli

serum ayırıcı tüpe alındı. Saptanabilen en düşük değer 0,3 ng/mL’dir.

3.2.7. LH-RH Stimülasyon Testi

Hastalardan 0. dakikada 2 mL jelli tüpe kan örneği alındıktan sonra damar yolu

açılarak LH-RH Ferring 1 ampül IV puşe uygulandı. İlaç uygulandıktan 30, 45, ve 60

dakika sonra 2 mL jelli tüpe kan örneği alındı. 0. dakika alınan serum örneğinde FSH,

LH, testosteron; 30. ve 45. Dakika alınan serum örneğinde FSH ve LH; 60. Dakika

alınan serum örneğinde FSH, LH, DHEA-S ve 17-OH Progesteron düzeyleri ölçüldü.

3.2.8. El-Bilek Grafisi

Çalışmaya alınan hastaların sol el-bilek grafileri Radyoloji Bilim dalında

deneyimli Radyoloji teknisyeni tarafından General Electrics Medical Systems® cihazı

ile çekildi. El-bilek grafileri “Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand

and Wrist” isimli kitaptan yaşa göre karşılaştırılarak değerlendirildi.

3.2.9. Abdomino-Pelvik Ultrasonografi

Abdominal ve pelvik ultrasonografik incelemeler Logic 5PRO® cihazı ile

deneyimli radyolog tarafından yapıldı.

3.2.10. Manyetik Rezonans Görüntüleme Serebral ve hipofiz MR incelemeleri General Electrics Medical Systems® 1,5

tesla MR cihazı ile çekildi, deneyimli radyolog tarafından raporlandı.

3.2.11. Kromozom Analizi

Kromozom analizi testi Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik

Laboratuvarında deneyimli laboratuvar teknisyeni tarafından çalışıldı. Bu test için

hastalardan heparinle yıkanmış enjektör ile 2 mL venöz kan alındı.

31

3.2.12. Moleküler Genetik Analizler

Çalışmamıza alınan hastalardan hipogonadotropik hipogonadizm olduğu

düşünülen olgularda hipogonadotropik hipoganadizmin etiyolojisinde yaygın olarak rol

oynayan genlerden GNRHR, TAC3, TACR3, GPR54 PCR ile amplifikasyonu takiben

dizi analizi yapılarak incelendi.

Bu analizler sırasıyla aşağıda anlatıldığı gibi uygulandı:

1. DNA ekstraksiyonu

2. Polimeraz zincir reaksiyonu

3. Agaroz jel elektroforezi

4. PCR pürifikasyonu

5. Sekans analizi

6. Sekans pürifikasyonu

7. Kapiller elektroforez

3.2.12.1. DNA Ekstraksiyonu

1. QIAamp DNA Mini ve Blood Mini Kit (DNA ekstraksiyonu) kullanıldı.

A) Ön Hazırlıklar

- Örnekler oda sıcaklığına getirildi.

- Su banyosu 56 °C’ye ayarlandı.

- Tampon AE veya distile su oda sıcaklığına getirildi.

- Tampon AW1, Tampon AW2 ve QIAGEN proteaz hazırlandı.

B) Prosedür

-1,5 mL’lik steril mikrosantrifüj tüpüne 20 µL QIAGEN proteaz veya

proteinaz K eklendi.

- Üzerine 200 µL kan örneği eklendi.

- Üzerine 200 µL Tampon AL eklendi, 15 dakika vortex ile karıştırıldı.

- 56 °C’de 10 dakika inkübe edildi.

- Kısa süreli santrifüj yapıldı.

- Örneğe 200 µL saf etanol (% 96-100) eklendi.

- Vortexle 15 dakika karıştırıldı.

- Kısa süreli santrifüj yapıldı.

32

- Karışım QIAamp Mini filtreli kolona aktarıldı, kapak kapatılarak

6000xg (8000 rpm)’de 1 dakika santrifüj edildi, filtreden geçen kısım

atıldı.

- Filtre temiz bir toplama tüpüne alındı, üzerine 500 µL tampon AW1

eklendi, kapak kapatılarak 6000xg (8000 rpm)’de 1 dakika santrifüj

edildi. Filtreden geçen kısım atıldı.

- Filtre temiz bir toplama tüpüne alındı, üzerine 500 µL tampon AW2

eklendi, kapak kapatılarak 20000xg (14000 rpm)’de 3 dakika

santrifüj edildi.

- Filtre temiz bir toplama tüpüne alındı, boş şekilde 1 dakika 20000xg

(14000 rpm)’de santrifüj edildi.

- Filtre steril 1,5 mL’lik mikrosantrifüj tüpüne alındı, üzerine 200 µL

Tampon AE veya distile su eklendi. Oda sıcaklığında (15-25 °C) 1

dakika beklendi, 6000xg (8000 rpm)’de 1 dakika santrifüj edildi.

Filtre atıldı, Elüent (DNA) -20°C’de saklandı.

3.2.12.2. PCR (Polimeraz Zincir Reaksiyonu)

Şekil 4. Thermal Cycler cihazı

33

1. PCR Reaksiyon Karışımı:

- Pyro Start™ Fast PCR Master Mix (Fermentas®)

- 10 µL nükleaz-free su (Fermentas®)

- F primerden 1 µL

- R primerden 1 µL

- DNA örneğinden 0,5 µL

Karışım toplam 20 µL olacak şekilde, steril 0,2 µL’lik eppendorf tüplerde

hazırlandı.

Daha sonra karışım Thermal Cycler (TAKARA®) (Şekil 4) cihazına

konuldu.

2. PCR Isı Döngüsü:

Thermal Cycler cihazında:

- 95 °C’de 1 dakika, 1 döngü

- 95 °C’de 1 saniye, 32 döngü



- +4 °C’de sonsuz sürede

3.2.12.3. Agaroz Jel Elektroforezi 1. Beher içerisine 150 mL 1Xtbe (Fermentas®) jel tamponu ve agaroz eklendi.

Karıştırılarak orta sıcaklıkta 7 dakika mikrodalga fırında eritildi. Sıcaklık yaklaşık 50

°C’ye düşünce içerisine 7,5 µL Etidyum Bromür eklendi. Karıştırılarak jel plağının

içine döküldü. Taraklar yerleştirildi. Oda sıcaklığında yaklaşık 30 dakika katılaşması

için beklendi. Jel katılaştıktan sonra taraklar çıkarıldı, örneklerin yükleneceği

kuyucuklar belirlendi.

2. Örneklerin jele yüklenmesi: 5 µl PCR örneği 2 µL boya (Loadind Dye-Fermentas®)

ile karıştırıldı. DNA karışımı kuyulara eklendi. Boş bir kuyuya 5 µL marker (DNA

Ladder Low Range- Fermentas®) eklendi.

3. Elektroforez koşulları:

- Gerilim : 150 V

- Sıcaklık : Oda sıcaklığı

- Süre : 14 dakika

34

4. Elektroforez yapılışı: Elektroforez tankının kenarındaki boşluklar elektroforez

tamponu ile dolduruldu. Jel plağı tank köprüsünün üzerine düz bir şekilde yerleştirilerek

kapağı kapatıldı. Güç kaynağı 150 V, 5 W ve 14 dakikaya ayarlandı ve elektroforez

cihazı çalıştırıldı. 1 saat sonunda güç kaynağı kapatılarak jel tanktan çıkartıldı. UV

transluminator cihazında görüntüleme yapılarak sonuçlar değerlendirildi.

3.2.12.4. PCR Pürifikasyonu

AXYGEN® PCR Clean-up Kit kullanıldı.

1. PCR reaksiyonunun üzerine 100 µL PCR-A tamponu eklendi, vortexle karıştırıldı.

2. Karışım 2 mL’lik filtreli kolona aktarıldı. 12000xg (13000 rpm)’de 1 dakika santrifüj

edildi.

3. Filterden geçen kısım atıldı, üzerine 700 µL tampon W2 eklendi, 12000xg (13000

rpm)’de 1 dakika santrifüj edildi.

4. Filtreden geçen kısım döküldü, üzerine tekrar tampon W2 eklendi.

5. Filtre 1,5 mL’lik temiz toplama tüpüne alındı, üzerine 25-30 µL Elüent eklendi. 1

dakika oda sıcaklığında bekletilerek 12000xg (13000 rpm)’de 1 dakika santrifüj edildi.

Filtre atılarak pürifiye olmuş örnek – 20 °C’de saklandı.

3.2.12.5. Sekans Analizi (Dizi Analizi)

1. Reaksiyon Karışımı ( bir reaksiyon için;0,2 µL’lik tüpte hazırlandı):

- 6,25 µl nükleaz-free su (Fermentas® markalı)

- 1,5 µl pürifiye edilmiş PCR örneği

- 1 µl primer (F primer veya R primer)

- 0,5 µl Big Dye (enzim)

- 0,75 µl 5x Buffer (tampon)

Hazırlanan reaksiyon karışımı Thermal Cycler’a (Şekil 4) konuldu.

2. Isı Döngüsü:



- 60 °C’de 2 dakika, 24 döngü

- +4 °C’de sonsuz süre

35

3.2.12.6. Sekans Pürifikasyonu

DyeEx™ 2.0 Spin Kit

1. Filtreli kolon nazikçe vortekslendi.

2. Kapak 45 °C’de çevrildi.

3. Tüpün alt kısmı açıldıktan sonra tüp 2 mL’lik toplama tüpüne yerleştirildi.

4. 3000 rpm’de 3 dakika santrifüj edildi.

5. Filtreden geçen kısım atıldı. Filtre 1.5 mL’lik steril eppendorf tüpe alındı. Sekans

reaksiyonunun tamamı jele aktarıldı.

6. 3000 rpm’de 3 dakika santrifüj edildi.

7. Filtre atıldı, alttan geçen örnek kapiller elektroforeze alındı.

3.2.12.7. Kapiller Elektroforez Applied Biosystems 3700 cihazı (Şekil 5) kullanılarak kapiller elektroforez

yapıldı. Alınan sonuçlar Sequencher 4.10 programı kullanılarak referans veritabanından

(Human Genome Browser, UCSC) alınan dizilerle karşılaştırılarak olası mutasyonlar

açısından incelendi. Bulunan mutasyonlar PolyPhen-2 programı kullanılarak fonksiyon

kaybı yaratma durumu açısından incelendi.

Şekil 5. Kapiller elektroforez cihazı

36

4 .BULGULAR

4.1. Grupların Dağılımı

Bu çalışma kapsamında Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Çocuk

Polikliniği ile Çocuk Endokrinoloji Polikliniğine, 1 yıl içinde, mikropenis şikayeti ile

yaşları 2 ay-17 yaş 3 ay arasında değişen 65 erkek hasta başvurdu.

Bu hastaların 45’inde mikropenis (% 69) varlığı tarafımızdan doğrulandı. Yirmi

(% 31) hastada ise yapılan gerilmiş penis uzunluğu ölçümü mikropenis tanımı ile

uyumsuzdu.

Bu çalışmadaki hastalar 3 ana grupta değerlendirildi. Grup 1: a ve b ve Grup 2:

a, b ve c olmak üzere alt gruba ayrıldı. Bu gruplar (Şekil 6):

Grup 1: Mikropenis saptanmayan hastalar; 20 hasta (% 31)

Grup 2: Mikropenis saptanan ve etiyolojik nedeni bulunabilen hastalar; 29 hasta (%

44)

Grup 3: Mikropenis saptanan ve etiyolojik nedeni bulunamayan hastalar; 16 hasta (%

25)

Şekil 6. Mikropenis etiyolojisinde grupların dağılımı

20% 31

29% 44

16% 25

Gruplar

Grup 1

Grup 2

Grup 3

37

Grup 1 ve 2’nin alt grupları:

Grup 1a: Mikropenis saptanmayan, obez veya overweight (aşırı kilolu) olan hastalar;

13 hasta (% 20,3)

Grup 1b: Mikropenis saptanmayan, obez veya overweight (aşırı kilolu) olmayan

hastalar; 7 hasta (% 10,7)

Grup 2a: Mikropenis saptanan, hipogonadotropik hipogonadizm olduğu düşünülen

hastalar; 14 hasta (% 21,5) ( 3 hastada anosmik hipogonadotropik hipogonadizm, 11

hastada normosmik hipogonadotropik hipogonadizm)

Grup 2b: Mikropenis saptanan, sendromik görünüm veya multiple konjenital

anomalisi olan hastalar; 6 hasta (% 9,2)

Grup 2c: Mikropenis saptanan, diğer nedenler (androjen sentez defekti, disgenetik

gonad, annede gebelikte progesteron tedavisi, hipergonadotropik hipogonadizm vb); 9

hasta (% 13,8)

4.2. Grupların Özellikleri

4.2.1. Yaş

Hastaların gruplara göre yaş dağılımına bakıldığında en düşük yaş ortalamasının

Grup 2c’de (2,60) en yüksek yaş ortalamasının da Grup 2a’da olduğu görüldü ( Tablo

2).

Tablo 2. Grupların yaş ortalaması dağılımı

Grup Hasta sayısı Yaş ortalaması (yıl)

Grup 1a 13 10,18

Grup 1b 7 9,68

Grup 2a 14 11,74

Grup 2b 6 4,96

Grup 2c 9 2,60

Grup 3 16 5,65

Toplam 65 7,81

38

4.2.2. Ağırlık

Grupların yaşa göre ağırlık persentilleri dağılımları Tablo 3’te gösterilmiştir.

Tablo3. Grupların yaşa göre ağırlık persentilleri dağılımı (p: persentil) Grup (hasta sayısı)

<5p 5-10 p 10-25 p 25-50 p 50-75 p 75-90 p 90-95 p >95 p

Grup 1a 0 0 0 0 0 5 4 4 Grup 1b 0 0 1 2 3 1 0 0 Grup 2a 2 3 1 3 1 2 1 1 Grup 2b 0 2 2 0 2 0 0 0 Grup 2c 4 1 1 0 2 0 1 0 Grup 3 1 3 4 0 2 2 0 4 Toplam 7 9 9 5 10 10 6 9

1.2.3.1. Boy

Grupların yaşa göre boy persentilleri dağılımları Tablo 4’te gösterilmiştir.

Tablo 4. Grupların yaşa göre boy persentilleri dağılımı (p: persentil) Grup (hasta sayısı)

<5 p 5-10 p 10-25 p 25-50 p 50-75 p 75-90 p 90-95 p >95 p

Grup 1a 0 1 0 5 4 1 2 0 Grup 1b 1 2 0 1 1 2 0 0 Grup 2a 4 4 2 3 0 1 0 0 Grup 2b 2 1 1 1 1 0 0 0 Grup 2c 4 1 1 2 0 1 0 0 Grup 3 3 3 3 1 2 2 2 0 Toplam 14 12 7 13 8 7 4 0

4.2.5. Vücut Kitle İndeksi

Vücut kitle indeksi, yaş-cinsiyete bağlı vücut kitle indeksi persentillerine göre

>95 persentil olanlar obez, 85-95 persentil arasında olanlar ise aşırı kilolu olarak

39

değerlendirildi. Buna göre tüm grupta 16 (% 24,6) hasta obez, 15 (% 23) hasta aşırı

kilolu olarak belirlendi. Grupların yaşa göre vücut kitle indeksi persentilleri dağılımı

Tablo 5’te gösterilmiştir.

Tablo 5. Grupların yaşa göre vücut kitle indeksi persentilleri dağılımı (p: persentil)

Grup (hasta sayısı)

<5 p 5-10 p 10-25 p

25-50 p

50-75 p

75-85 p

85-90 p

90-95 p

>95 p

Grup 1a 0 0 0 0 0 0 0 4 9 Grup 1b 0 1 0 0 4 2 0 0 0 Grup 2a 1 1 2 1 0 1 0 5 3 Grup 2b 0 0 0 1 2 1 2 0 0 Grup 2c 2 0 2 0 2 1 1 1 0 Grup 3 2 0 0 5 3 0 1 1 4 Toplam 5 2 4 7 11 5 4 11 16

4.2.6. İnmemiş Testis veya Retraktil Testis

Tüm hastalar dahil edildiğinde 23 hastada (% 35,3) inmemiş testis, 2 hastada (%

3) retraktil testis mevcuttu (Tablo 6).

Tablo 6. Grupların inmemiş ve retraktil testis dağılımı Grup (hasta sayısı) İnmemiş testis (-) İnmemiş testis (+) Retraktil testis

Grup 1a 13 0 0 Grup 1b 6 1 0 Grup 2a 6 8 0 Grup 2b 2 3 1 Grup 2c 4 5 0 Grup 3 9 6 1 Toplam 40 23 2

4.2.7. Hipospadias

Tüm hasta grubunda 7 (% 10,7) hastada hipospadias saptandı. Hipospadias

mevcut olan hastalar Grup 2b’de 1 hasta, Grup 2c’de 4 hasta, Grup 3’te 2 hasta olarak

belirlenmiştir.

40

4.2.8. Anosmi

Anosmi, hepsi Grup 2a’da olan 3 (% 4,6) hastada saptanmıştır. Bu 3 hastada

anosmik hipogonadotropik hipogonadizm olduğu düşünüldü.

4.2.9. İşitme

Tüm olgularda 2 (% 3) hastada işitme azlığı tespit edildi. Bir hasta Grup 1a,

diğeri ise Grup 2b’de idi.

4.2.10. Akrabalık

Tüm hasta grubunda 23 (% 35,3) hastada anne-baba arasında akrabalık

saptandı.. Gruplarda akrabalık varlığının gruplara göre dağılımı Tablo 7’de

gösterilmiştir.

Tablo 7. Akrabalık varlığının gruplara göre dağılımı


Akrabalık (+) Akrabalık (-) Toplam

Grup 1a 1 (% 7) 12 (% 93) 13 Grup 1b 5 (% 71) 2 (% 29) 7 Grup 2a 7 (% 50) 7 (% 50) 14 Grup 2b 4 (% 66,6) 2 (% 33,4) 6 Grup 2c 2 (% 22,2) 7 (% 77,8) 9 Grup 3 4 (% 25) 12 (% 75) 16 Toplam 23 (% 35,3) 42 (% 64,7) 65

4.2.11. Dismorfik Görünüm

Tüm grupta 13 (% 20) hastada dismorfik görünüm mevcuttu. Grup 1b’deki bir

hastada, dismorfik yüz görünümü mevcuttu. Grup 2a’da 4 hastada dismorfik görünüm

mevcuttu. Birinde ön fontanel kapalı idi. Birinde yüz asimetrisi mevcuttu. Bir hastada

burun kökü basıklığı, burun anomalisi ve kepçe kulak vardı. Diğer hastada ise dudak-

damak ve burun anomalisi vardı. Grup 2b’de 6 hastanın hepsinde dismorfik görünüm

vardı. Bunlardan bir tanesinde hipertelorizm, birinde yarık, birinde mikrognati,

mikrosefali ve strabismus, diğer bir hastada hipertelorizm, yarık dudak-damak, burun

kökü basıklığı klinodaktili, bir diğerinde mongoloid yüz görünümü, elde simian line,

41

son hastada ise yarık dudak, hipertelorizm, yüksek damak, geniş alın, polidaktili, burun

kökü basıklığı, uzun filtrum mevcuttu. Grup 2c’de bir hastada kaba yüz görümü ve

umblikal herni mevcuttu. Grup 3’teki bir hastada makrosefali mevcuttu. Dismorfik

görünüm varlığının gruplara göre dağılımı Tablo 8’de gösterilmiştir.

Tablo 8. Dismorfik görünüm varlığının gruplara göre dağılımı

Grup (hasta sayısı) Dismorfi (+) Dismorfi (-) Toplam


4.2.12. Orta Hat Anomalisi

Tüm hastaların 7’sinde (% 10,7) orta hat anomalisi mevcuttu. Bu hastalardan

2’si Grup 2a, 5’i Grup 2b’deydi. Diğer Gruplarda orta hat anomalisi olan hasta yoktu.

Grup 2’deki hastaların birinde burun anomalisi, diğerinde ise yarık dudak-damak ve

burun anomalisi mevcuttu. Grup 2b’de bir hastada dil anomalisi, bir hastada mikrognati,

mikrosefali, korpus kallozum agenezi, bir hastada yarık dudak-damak, burun kökü

basıklığı, bir hastada yarık dudak, yüksek damak burun kökü basıklığı, bir hastada da

yarık dudak-damak anomalisi mevcuttu. Orta hat anomalisi varlığının gruplara göre

dağılımı Tablo 9’da gösterilmiştir.

Tablo 9. Orta hat anomalisi varlığının gruplara göre dağılımı

Grup (hasta sayısı) Orta hat anomalisi (+) Orta hat anomalisi (-) Toplam


42

4.2.13. Kronik Hastalık veya Eşlik Eden Hastalık

Tüm grupta 19 (% 29,2) hastada kronik veya eşlik eden hastalık mevcuttu. Grup

1a’daki 2 hastanın birinde astım diğerinde atopik dermatit mevcuttu. Grup 1b’de bir

hastada epilepsi ve mental motor retardasyon mevcuttu. Grup 2a’daki 3 hastanın birinde

enürezis nokturna ve inguinal herni, bir hastada enürezis ve hipotiroidi, birinde enürezis

nokturna ve talasemi taşıyıcılığı mevcuttu. Grup 2b’de 5 hastada eşlik eden hastalık

vardı. Bir hastada perimembranöz VSD; birinde PDA, epilepsi, PFO, mental motor

retardasyon; bir hastada mikrosefali, sakrokoksigeal anomali, korpus kallozum agenezi,

kolposefali; diğer bir hastada Down sendromu ve mental motor retardasyon ve epilepsi;

son hastada ise polidaktili, distal falanks agenezisi mevcuttu. Grup 2c’deki 2 hastadan

birinde Fanconi aplastik anemisi, sağ renal agenezi diğerinde hidrosel mevcuttu. Grup

3’te 6 hastanın birinde trakeoözefageal fistül, bir hastada inguinal herni, bir hastada

gastroözefageal reflü hastalığı ve astım, bir hastada astım, bir hastada alerjik astım ve

vasküler ring anomalisi bir hastada ise makrosefali mevcuttu.

4.2.14. Ek Hormon Eksikliği

Tüm hastalar içinde Grup 2a’daki 1 (% 1,53) hastada ek hormon eksikliği olarak

hipotiroidi saptandı. Diğer hastalarda ek hormon eksikliği yoktu.

4.3. Grupların Laboratuvar ve Radyolojik İnceleme Sonuçları

4.3.1. FSH-LH

Gruplarda FSH-LH düzeyleri dağılımı Tablo 10’da gösterilmiştir. Tüm grupta

toplam 55 hastaya FSH-LH düzeyi ölçüldü ve 53 hastada düşük bulunurken 2 hastada

yüksek bulundu. Tablo 10. Gruplarda FSH-LH düzeyleri dağılımı


Bakılan hasta sayısı

Bakılmayan hasta sayısı

Düşük FSH-LH

Yüksek FSH-LH

Grup 1a 9 4 9 0 Grup 1b 6 1 6 0 Grup 2a 14 0 14 0 Grup 2b 6 0 6 0 Grup 2c 5 4 3 2 Grup 3 15 1 15 0 Toplam 55 10 53 2

43

4.3.2. Testosteron

Gruplarda testosteron düzeyleri dağılımı Tablo 11’de gösterilmiştir. Tüm hasta

grubunda 55 hastada testosteron düzeyi ölçüldü ve bakılan hastaların hepsinde düşük

tespit edildi.

Tablo 11. Gruplarda testosteron düzeyleri dağılımı




Düşük testosteron

Yüksek testosteron


4.3.3. LH-RH Testi

LH-RH testi tüm grupta 5 hastada bakıldı. Bu 5 hastanın hepsi Grup 2a’da idi.

LH-RH testi, 4 hastada(% 6,1) prepubertal iken 1 hastada (1,53) puberte ile uyumluydu.

4.3.4. El-Bilek Grafisi

El-bilek grafisi 39 (% 60) hastada bakıldı. Bu hastalardan 20’sinde (% 51,2)

kemik yaşı takvim yaşı ile uyumluydu. 17 (% 43,5) hastada Kemik yaşı takvim

yaşından geriydi. 2 (% 5,1) hastada kemik yaşı takvim yaşından ileriydi. Gruplarda

hastaların kemik yaşları ile takvim yaşlarının karşılaştırılması Tablo 12’de

gösterilmiştir.

Tablo 12: Gruplarda hastaların kemik yaşları ile takvim yaşlarının karşılaştırılması




KY=TY KY<TY KY>TY KY ortalaması

TY ortalaması*

Grup 1a 7 6 5 2 0 9,28 9,90 Grup 1b 4 3 3 1 0 11,25 11,68 Grup 2a 14 0 4 8 2 10,58 11,74 Grup 2b 2 4 1 1 0 9,75 11,05 Grup 2c 2 7 0 2 0 7,20 8,80 Grup 3 10 6 7 3 0 6,57 6,96 Toplam 39 26 20 17 2 9,17 10,22

(*el-bilek grafisi bakılan hastaların TY ortalaması)

44

4.3.5. Abdomino-pelvik USG

Tüm hastaların 30’una (% 46,1) abdomino-pelvik USG yapıldı. Bakılan hastalar

içinde abdomino-pelvik USG 11 (% 36,6) hastada normal olarak değerlendirilirken, 19

(% 63,3) hastada patoloji saptandı. Anormal sonuç olan grupta 3 hastada retraktil testis,

11 hastada inmemiş testis, 2 hastada hipoplazik testis saptandı. Diğer 3 hastanın birinde

bilateral testiste milimetrik kalsifikasyonlar, birinde renal agenezi, diğerinde ise mesane

posteriorunda kistik görünüm saptandı. Abdomino-pelvik USG sonuçlarının gruplara

göre dağılımı Tablo 13’te gösterilmiştir.

Tablo 13. Abdomino-pelvik USG sonuçlarının gruplara göre dağılımı

Grup (hasta sayısı) Bakılan hasta sayısı


Normal Anormal


4.3.6. Serebral Manyetik Rezonans Görüntüleme

Tüm hasta grubunda 10 (% 15,3) hastada serebral MRG yapıldı. Bunlardan 7’si

normal olarak raporlandı. Üçünde serebral MRG’de anormal bulgu saptandı. Üç hasta

da Grup 2b’de yer almaktaydı. Bir hastada korpus kallozum agenezi ve kolposefali, bir

hastada perinatal hipoksi ve anoksi sekeline ait değişiklikler, diğer hastada ise hipofizin

her iki yarımında en büyüğü 3 mm çapında birkaç adet mikroadenom ile uyumlu

olabilecek hipointens sinyal değişiklikleri izlendi.

4.4. Orşiopeksi ve Diğer Cerrahi Girişimler

Tüm grupta 17 (% 26,1) hasta operasyona alınmıştı. Bu hastalardan 4’üne

orşiopeksi, 4’üne tonsillektomi, 3’üne inguinal herni onarımı, 2’sine hipospadias

onarımı, bir tanesine penil kist eksizyonu, 2’sine yarık dudak-damak onarımı, birine

VSD kapatılması, birine de özefagus atrezisi operasyonu uygulanmıştı.

45

4.5. Kromozom Analizi ve Moleküler Genetik İnceleme

4.5.1. Kromozom Analizi

Tüm hasta grubunda 21 (% 32,3) hastada kromozom analizi testi yapıldı. Grup

1b’de 1 hastaya, Grup 2a’da 6 hastaya, Grup 2b’de 5 hastaya, Grup 2c’de 2 hastaya ve

Grup 3’te 2 hastaya yapıldı. Kromozom analizi yapılan 21 hastanın 18’inde (% 85,7)

46,XY normal karyotip saptandı. Üç hastada (% 14,3) anormal karyotip saptandı. Bu

anormal karyotipler 46,XYdel(8)p11p21, 47,XY+21 ve 46,XY,Yqh+ idi. Anormal

karyotipin görüldüğü 2 hasta Grup 2b’de ve 1 hasta Grup 2c’deydi. Kromozom analizi

sonuçlarının gruplara göre dağılımı Tablo 14’te gösterilmiştir.

Tablo 14. Kromozom analizi sonuçlarının gruplara göre dağılımı

Grup(hasta sayısı) Bakılan hasta sayısı


Normal Anormal

Grup 1a 0 13 - - Grup 1b 1 6 1 0 2Grup 2a 6 8 6 0 Grup 2b 5 1 3 2 Grup 2c 7 2 6 1 Grup 3 2 14 2 0 Toplam 21 44 18 3

4.5.2. Moleküler Genetik İncelemeler

Toplam 65 hastadan hipogonadotropik hipogonadizmin mevcut olduğu

düşünülen Grup 2a’daki 14 (% 21,5) hastaya moleküler genetik analiz yapıldı. Bu

hastalardan birinde TACR3 geninde T177K mutasyonu saptandı. Bu hastada TACR3

geni cDNA’sının 530. bazının homozigot olarak A/A şeklinde olduğu görüldü. Sağlıklı

popülasyona dayalı veritabanlarında bu baz C/C şeklindedir. Bu değişiklik TACR3

geninin kodladığı proteinin (NK3R) 177. aminoasidinin Treonin (T)’den Lizin (K)’e

değişmesine neden olacaktır. Aynı baz hastanın kendisi gibi İHH fenotipine sahip kız

kardeşinde aynı şekilde A/A, otozomal resesif kalıtım kurallarına uygun olarak anne ve

babasında heterozigot (A/C), sağlıklı kontrolde ise bekleneceği gibi C/C (homozigot

normal) bulunmuştur (Şekil 7).

46

Şekil 7. TACR3 geninde T177K mutasyonu. TACR3 geninin cDNA 530. baz yukarıdan aşağı doğru: hasta: A/A, kız kardeş A/A, anne: A/C, baba: A/C, sağlıklı kontrol C/C.

47

5 .TARTIŞMA

Mikropenis, izole bir bulgu olabileceği gibi önemli bir hastalığın

manifestasyonu veya ilk fizik muayene bulgusu olabilir. Bu yüzden genital muayenenin,

fizik muayenenin rutin bir parçası olması gereklidir. Sağlıklı ya da hasta aile hekimi

veya çocuk hekimine başvuran her çocukta gerilmiş penis uzunluğunun ölçülmesi

önemlidir.

Mikropeniste etiyolojik değerlendirme ve sınıflandırmaya ilişkin yapılan az

sayıda çalışma vardır. Literatür incelendiğinde bu çalışmanın mikropenis etiyolojisini

değerlendirme ve sınıflandırma yetisine sahip bir 3. basamak sağlık merkezi tarafından

belirli bir popülasyonda, belirli bir zaman dilimini kapsayacak şekilde yapılan ilk

çalışma olduğu anlaşılmaktadır. Bu çalışma aydınlatılması gereken önemli bir yakınma

ve/veya fizik muayene bulgusu olan mikropenis durumunu bütün yönleriyle

betimlemiştir. Bizim çalışmamıza en benzer olarak Lee ve ark.'nın belirli bir periyoda

bağlı olmaksızın yaptığı bir çalışmada ardışık 45 hasta etiyolojik açıdan

değerlendirilmiştir. Bu hasta grubu hipogonadotropik hipogonadizm (% 31), primer

hipogonadizm (% 24), androjen direnci (% 2), idiyopatik mikropenis (% 7) ve tanı

konulamayan (% 36) olarak sınıflandırılmıştır.54 Bizim çalışmamızda ise sadece gerçek

mikropenis olan hastalar (45 hasta) değerlendirmeye dahil edildiğinde hipogonadotropik

hipogonadizm % 31,1; idiyopatik veya tanı konulamayan hastalar % 35,5; sendromik

görünüm veya konjenital anomaliyle birlikte olan hastalar % 13,3; diğer sebepler % 20

olarak bulunmuştur. Lee ve ark.’nın yaptığı çalışmada saptanan etiyolojik nedenlerin

oranları bizim çalışmamızdaki gruplarla karşılaştırıldığında hipogonadotropik

hipogonadizmin iki çalışmada da çok benzer oranda olduğu görülmüştür. İdiyopatik

veya tanı konulamayan hasta grubunun oranı ise Lee ve ark.’nın yaptığı çalışmada % 43

iken bizim çalışmamızda % 35,5 olarak bulunmuştur. Bizim çalışmamızda idiyopatik

veya tanı konulamayan grubun oranının daha az olmasının sebebi bizim çalışmamızda

etiyolojide ek olarak sendromik görünüm, multiple konjenital anomaliler, gebelikte ilaç

kullanımının da tespit edilmiş olmasıdır.

48

Bu çalışmada hastaların gerilmiş penis uzunluğu ölçümü yapıldıktan sonra

ortalama penis uzunluğu ve -2,5 SD değerleri The Harriet Lane Handbook’ta yer alan

ortalama gerilmiş penis uzunluğu çizelgesi referans alınarak değerlendirilmiştir.101 Bu

çizelgenin referans olarak alınmasının sebebi Türk çocuklarında gerilmiş penis

uzunluğunun normal değerleri ile ilgili yeterli çalışma olmaması ve var olan

çalışmadaki standartların uluslararası kabul gören standartlarla oldukça uyumsuz

olmasıdır. Türk çocuklarında şu ana kadar yapılmış sadece bir çalışma vardır.

Çamurdan ve ark.’nın103 yaptığı çalışmada doğumdan 5 yaşına kadar Türk çocuklarında

penis uzunluğu kesitsel olarak çalışılmıştır. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Sağlam

Çocuk polikliniğine Kasım 2005 ile Kasım 2006 tarihleri arasında başvuran 1040

sünnetsiz erkek infant çalışmaya alınmıştır. Prematür doğum öyküsü, sendromik

görünüm, kronik hastalık ve endokrinolojik anormalliği olan hastalar çalışmaya

alınmamıştır. Tüm muayeneler aynı kişi tarafından, sıcak ortamda çocuk supin

pozisyonundayken yapılmıştır. Her hastada gerilmiş penis uzunluğu iki kez ölçülerek

ortalama değer kaydedilmiştir. Ancak bulunan değerler yapılan diğer çalışmalar104-106 ve

The Harriet Lane Handbook’ta101 yukarıda da belirtildiği gibi ortalama penis boyu ve -

2,5 SD değerlerine göre belirgin bir şekilde yüksek olarak tespit edilmiştir.103 Tablo 15

çeşitli toplumlardaki yenidoğanlarda gerilmiş penis uzunluğu ortalama ve – 2,5 SD

standartlarını karşılaştırmalı olarak göstermektedir.

Tablo 15. Farklı toplumlarda yenidoğanlarda gerilmiş penis uzunluğu ortalama ve – 2,5 SD değerleri çalışmalarının karşılaştırılması

Çalışma adı Toplum YD’da ortalama GPU

(cm) YD’da -2,5 SD GPU

(cm) Çamurdan ve

ark.103 Türk 3,65±0,27 2,96

Boas ve ark.104 Fin ve Danimarkalı

3,49 2,49

Al Herbish ve ark.105

Suudi 3,55 2,13

Lian ve ark.106 Çinli, Hintli Malezyalı,

3,6±0,4 2,6

Harriet Lane Handbook101

Amerikan 3,5±0,4 2,5

49

Bu yüzden bu çalışmada, uzun süredir kullanılan, değişik etnik gruplardaki

verilerle uyumlu, daha önceden güvenilirliği bilinen ve tüm yaş gruplarının ortalama ve

– 2,5 SD gerilmiş penis uzunluğunu içeren The Harriet Lane Handbook’taki101 değerler

referans olarak kabul edilmiştir. Günümüzde kullanılan referans değerleri: Schonfeld ve

Beebe’nin107 1942’de 125 Amerikan yenidoğan ve infantta, Schonfeld’in108 1943’te

1480 0-25 yaş arası erkekte, Feldman ve Smith’in102 1975’te etnik kökeni belli olmayan

63 prematür veya term infantta ve Flatau et al.’nın109 1975’te Yahudi kökenli 100

sağlıklı term infantta yaptığı çalışmalara göre düzenlenmiştir.

Penis büyüklüğündeki anormalliklerin erken fark edilmesi, hem medikal hem de

psikolojik olarak önemlidir. Sağlıklı çocuk başvurduğunda mikropenis tanısı

konulmasında penis büyüklüğü standartları kullanılarak dikkatli muayene gereklidir.

Mikropenis tanınması önemlidir; çünkü mikropenis hipofizer veya hipotalamik hormon

eksikliklerinin tek bulgusu olabilir.

Bizim çalışmamızdaki olguların önemli bir bölümünde (% 31) gerçekte

mikropenis saptanmamıştır. Çocuklar hekime başvurduğunda hastaların vücut ağırlığı,

boy ölçümü, sistem muayeneleri gibi genital sistem muayenesinin rutin olarak fizik

muayenede yapılması gereklidir. Ancak genellikle penis ölçümü rutin olarak

yapılmadığı gibi hastalar mikropenis şikayetiyle başvurduğu durumlarda dahi penis

ölçümü yapılmadan hastalar doğrudan 3. basamak sağlık kurumuna sevk edilmektedir.

Hastaların 3. basamak sağlık kuruluşuna başvurusuna kadar penis ölçümünün

yapılmamış olması veya hastaların sadece inspeksiyonla değerlendirilmesinin olası

sebepleri 1. Hekimlerin bilgi eksikliği (gerilmiş penis uzunluğu ölçümü ve normal

gerilmiş penis uzunluğu değerlerinin bilinmemesi) 2. Hekimlerin beceri eksikliği

(ölçümün uygun yöntemle yapılmaması) 3. Hekimlerin iş yoğunluğu dolayısıyla bu

değerlendirmeyi yapmıyor olması 4. Çocuklar veya ailelerin penis boyu ölçümü

yaptırmak istememeleri 5. Ailelerin doğrudan üçüncü basamak sağlık kurumuna sevk

edilmek istiyor olması şeklinde söylenebilir.

Çocukların gereksiz yere 3. basamak sağlık kurumuna sevk edilmesinin çocuk,

çocuğun ailesi, hekimler ve ülke açısından çeşitli olumsuzlukları vardır. Çocuk

açısından bu bekleme süreci bir belirsizlik dönemi olacağı için psikolojik açıdan

olumsuzluk yaratabilir. Anne ve babalar sevk dönemindeki resmi prosedürler, bu

dönemdeki maddi giderlerin ailenin kendi bütçesinden karşılanması, çocukta

50

mikropenis olup olmadığının belirsizliği ile bu belirsizlik içinde çocuklarının erişkin

olduklarında fertilite ve cinsel kimlik gelişimiyle ilgili kaygılar nedeniyle psikolojik

zorluk içerisinde olabilirler. Hekim açısından ise birinci basamaktaki hekimlere ailelerin

güvensizliği ortaya çıkabilir. Üçüncü basamak sağlık kurumundaki hekimler açısından

ise hasta yoğunluğunun artması ve bunun yanında gereksiz olarak sevk edilmiş hasta

grubuna bu durumun sebeplerini açıklamak zorunda kalmalarıdır. Ülke sağlık sistemi

açısından ise gereksiz sağlık gideri demektir.

Bu çalışmada, 65 hastanın 16’sının (% 24,6) obez ve 15’inin (% 23) aşırı kilolu

olduğu belirlendi. Bu hastaların önemli bir bölümünde (% 20,3) mikropenis, gerçek

mikropenis olmayıp “gömülü penis” olgusuna bağlıydı. Obezite çocukluk çağında

sebepleri ve sonuçları netliğe kavuşturulmamış önemli bir sağlık sorunudur, vücutta

aşırı yağ depolanması sonucunda ortaya çıkar. Yirminci yüzyılın son yarısında çocuklar

ve adölesanlarda kilo fazlalığı olan bireylerin sayısı % 50 artmıştır. 110-111 Türkiye’de

yapılan saha çalışmalarında çocuklarda obezite prevelansı % 9,7-12,8 olarak

bulunmuştur.112-115 Çocuklarda obezitenin 21. yüzyılda da artmaya devam edeceği

düşünülmekte ve obezitenin etkisinin obez olarak devam edilen yaşam süresi ile ilişkili

olduğu belirtilmektedir. Çocuklukta obezite en sık yaşamın ilk yılı, 5-6 yaş arası ve

puberte döneminde artış göstermektedir buna yağ dokusu miktarı artış rebound’u

denir.116 Çocukluk boyunca yağ dokusu miktarının değişmesine bağlı olarak vücut kitle

indeksi persentili sınıflandırma için kullanılmaktadır. VKİ persentil çizelgesinin düzenli

olarak kullanılması daha sonra obezite riskine sahip çocukları tanımlamada yardımcıdır.

Erken yağ miktarı artış reboundu (5 yaşından önce VKİ artışı) daha sonra ortaya çıkan

obezite ile ilişkilidir.116 Öykü ve fizik muayene değerlendirildikten sonra hastada

endokrinolojik açıdan ve/veya genetik bozukluklar açısından ileri araştırmalar

yapılmasına karar verilir. Mikropenis ve/veya hipogonadizm, obezite nedeniyle

başvuran hastalarda endokrinolojik bir problem veya genetik sendromların bir parçası

olabilir. Obezite ile ilişkili endokrinolojik sebepler arasında Cushing sendromu,

hiperinsülinizm, büyüme hormonu eksikliği, hipotiroidi, psödohipoparatiroidizm,

hipogonadal sendromlar (Turner sendromu, Klinefelter sendromu, Kallmann sendromu)

sayılabilir. Bunlar arasında Alström Sendromu (hipogonadizm, retinal dejenerasyon,

sağırlık, diabetes mellitus), Bardet-Biedl sendromu (retinal dejenerasyon, sindaktili,

polidaktili, hipogonadizm, mental reterdasyon, otozomal resesif kalıtım), Leptin veya

51

leptin reseptör gen mutasyonu (erken başlangıçlı ciddi obezite, hiperfaji,

hipogonadotropik hipogonadizm) ve Prader-Willi sendromu (neonatal hipotoni,

doğumdan sonra normal büyüme, küçük el ve ayaklar, mental retardasyon,

hipogonadizm, bazılarında 15. kromozomda parsiyel delesyon ve eksprese edilen

paternal genlerin kaybı, hiperfaji, ciddi çocukluk çağı obezitesi, Ghrelin paradoksik

olarak artışı) tanımlanmıştır116. Ek olarak kraniofarenjioma gibi tümörler, enfeksiyonlar,

travma, infiltrasyonlar (lösemi/histiyositozis), Fröhlich Sendromu (feminen tarzda

obezite, büyüme geriliği, seksüel gelişim geriliği, gonadların atrofisi veya hipoplazisi,

sekonder seks karakterlerinin değişikliğe uğraması, mental retardasyon, baş ağrısı,

çoğunlukla erkeklerde, görme problemleri) gibi hipotalamik bozukluklarda da

mikropenis ve/veya hipogonadizm ile obezite birlikteliği görülebilir.

Yapılan bir çalışmada; 2008-2009 tarihleri arasında Dr. Sami Ulus Kadın

Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Pediatrik

Endokrinoloji Kliniği’nde mikropenis tanısı alan, yaşları 7-10.5 yıl arasında değişen, 52

puberte öncesi olgu alınmıştır. Gerilmiş penis boyları aynı endokrinoloji uzmanı

tarafından ölçülmüş ve 10 persentilin altındaki olgular çalışmaya dahil edilmiştir, tüm

hastaların boy ve ağırlıkları normal olarak belirtilmiştir. Mikropenisli olguların bazal ve

LH-RH ile uyarılmış serum LH ve FSH düzeyleri, serum testosteron seviyeleri

immüno-chemilümilometrik (ICMA) yöntemle değerlendirilmiştir. LH-RH uyarısına

zirve LH düzeyi <5 mlU/L prepubertal kabul edilmiştir. İlaveten ön hipofiz hormonları

(ACTH, TSH, PRL) değerlendirilmiştir. Hormon tetkiki sonuçları normal olan

hastalardan standart karyotip analizi yapılarak genotipik cinsiyet anomalilerinin varlığı

araştırılmıştır. 52 olgunun sitogenetik analizi sonucu 2 olguda (% 3,8) 47,XXY karyotip

anomalisi (Klinefelter Sendromu) tespit edilirken, diğerlerinin karyotip analizi 46,XY

olarak bulunmuştur.117 Bizim çalışmamızdaki hasta grubunda 21 (% 32,3) hastada kromozom analizi

testi yapılmıştır. Kromozom analizi yapılan 21 hastanın 18’inde (% 85,7) 46,XY normal

karyotip saptanmıştır. Bu çalışmada 6 hastada sendromik görünüm mevcuttu.

Sendromik görünüm olan bu altı hastanın üçünde (% 14,3) anormal karyotip analizi

tespit edilmiştir. Bu karyotipler 46,XYdel(8)p11p22; 47,XY+21 ve 46,XY,Yqh+ idi.

Bizim çalışmamızdaki sendromik görünüme sahip ve anormal karyotip saptanan

hastalardan biri 22 aylıkken başvurdu. Bu hastanın bulguları yarık dudak-damak,

52

konvülziyon, motor retardasyon, hipertelorizm, burun kökü basıklığı, klinodaktili,

bilateral inmemiş testis, ve mikropenisti. Yapılan ekokardiyogramda patent duktus

arteriyozus ve patent foramen ovale, serebral MR’da perinatal hipoksiyle uyumlu sekel

değişiklikler, hipofiz MR’da normal bulgular ve kromozom analizinde

46,XYdel(8)p11p21 saptandı. Literatürde 46,XYdel(8)’in saptandığı az sayıda vaka

olduğu tespit edildi. Başka bir çalışmada araştırmacılar intrauterin büyüme geriliği ve

multiple konjenital anomalileri olan bir erkek infant hasta tanımlamıştır. Bu hastadaki

bulgular: belirgin çıkık alın, burun kökünde basıklık, hipertelorizm, küçük kalkık burun,

düz filtrum, mikrognati, yarık sert damak, aşağı yerleşimli ve posterior rotasyonda

gözler, kısa boyun, mikropenis, belirgin rafe ile inmemiş testis ve hipoplastik skrotum,

kontraktürler olan alt ekstremite malformasyonları, sol uylukta kemik çıkıntı, bilateral

fibula yokluğu, bilateral ekinovarus deformitisi, sağ ayakta 4. parmak yokluğu, kısa

ikinci parmak, konjenital kalp hastalığı, renal anomaliler, beyin malformasyonları, ve

bilateral koanal atrezi olarak belirtilmiştir. Kromozom analizi sonucunda ise karyotip

analizi 46,XYdel(8)(q11.23q13.3) olarak saptanmıştır.118

Bizim çalışmamızda sendromik görünümde olan hastalardan bir diğerinde

Down sendromu tespit edildi. Kromozom analizinde hastanın karyotipi 47,XY+21

olarak saptandı. Bu hastanın kliniğe ilk başvurusu 4 yaş 8 aylıkken oldu. Mongoloid yüz

görünümü, simian line, mikropenis, hipospadias, inmemiş testis, mental motor

retardasyon, epilepsi bu hastanın bulguları arasında mevcuttu. Anne ile baba arasında

akrabalık vardı. Hasta adenoidektomi, tonsillektomi, hipospadias düzeltme

operasyonları geçirmişti. Yapılan başka bir çalışmada de novo mozaik trisomi ile

karyotipte ek bir X kromozomu olmasından (47,XXY/48,XXY,+21) kaynaklanan,

Down sendromlu 1 yaşında bir erkek hasta bildirilmiştir. Hastanın Down sendromunun

tipik özelliklerini taşımasına rağmen bu sendrom ile sık eşlik eden durumlara (rekürren

solunum yolu enfeksiyonları, konjenital kalp hastalığı, tiroid veya gastrointestinal

sistem problemleri) bu hastada rastlanmamıştır. Bu çalışmada Down sendromu ile

birlikte Klinefelter sendromunun görülmesinin bu hastadaki normal boy gelişimi ile

mikropenis varlığının birlikte açıklanabileceği belirtilmiştir.119

Bizim çalışmamızda sendromik görünümde olmayan ancak kromozom

analizinde anormal karyotipe sahip olan başka bir hastanın başvuru yaşı 15 yıl 3 ay ve

başvuru şikayeti mikropenis idi. Bu hastanın kilo ve boy persentili < 5 persentil,

53

inguinal herni var iken inmemiş testis ve hipospadias yoktu. Anne ve babası arasında

akrabalık vardı. Aile öyküsünde mikropenis olan başka birey yoktu. Mentalitesi iyi,

eşlik eden ek konjenital anomali ve dismorfik bulgu yoktu. Hastanın bakılan FSH ve

LH değerleri yüksek, total testosteron değeri düşüktü. Abdomino-pelvik ultrasonografi

normal olarak raporlandı. Hastada hipergonadotropik hipogonadizm mevcuttu ve primer

gonadal bir sorun olduğu düşünüldü. Kromozom analizi sonucunda 46,XY+Yqh

mutasyonu saptandı. Literatür taraması yapıldığında bu anomalinin saptandığı başka

vaka olmadığı tespit edilmiştir.

Bizim çalışmamızdaki sendromik görünümde olan hastalardan bir diğeri 3 ay 10

günlükken başvurdu. Anne ile baba arasında akrabalık mevcuttu. Mikrognati,

mikrosefali, hipotoni, sakrokoksigeal anomali, mikropenis, strabismus mevcuttu; tiroid

fonksiyon testleri normal, kortizol normal, metabolik taramaları normal, Denver gelişim

testi anormal, orbital MR normal, göz muayenesinde bilateral peripapiller atrofi,

serebral MR’da kolposefali ve korpus kallosum aganezisi saptandı; hasta sepsis

nedeniyle exitus oldu. Bu yüzden bu hastada karyotip analizi tespit edilememiştir.

Başka bir çalışmada bilateral anoftalmi/mikroftalmi ve mikropenisi olan sporadik bir

vaka tanımlanmıştır. Bu vakada SOX2 genindeki yeni bir mutasyonun (c.59_60insGG)

sebep olduğu belirtilmiştir. Hipotalamus-hipofiz aksındaki anomaliyi dışlamak amacıyla

morfolojik ve endokrinolojik değerlendirmeler yapılmıştır. Ve bulgularının, hipotezleri

olan SOX2’nin özellikle yüksek frekansta nokta delesyon/insersiyona sebep olan

slipped-strand mispairing’e eğilimli olduğu belirtilmiştir.120 Yapılan başka çalışmalarda

SOX2 ilişkili göz bozukluklarının genellikle bilateral, ciddi, çoğunlukla doğumda olan

anoftalmi/mikroftalmi; diğer sık görülen bulguların beyin malformasyonları, özefageal

atrezi, ve erkeklerde kriptorşidizm ve/veya mikropenis ile karakterize olduğu

belirtilmiştir. Postnatal büyüme geriliği, motor gelişimde gerilik, ve öğrenme

güçlüğünün de sık olduğu tanımlanmıştır.121 Tanı klinik bulgular, 3q27 delesyonunun (

SOX2 geninde) sitogenetik veya moleküler analizler ile saptanması ve moleküler

genetik testlerin yapılması ile konulur. SOX2, SOX2-bağımlı göz bozukluklarıyla

ilişkili tek gendir. Otozomal dominant kalıtım olur, çoğunlukla de novo mutasyon

vardır.121 Bizim çalışmamızdaki hastanın bulguları da bilateral peripapiller atrofi,

strabismus, korpus kallosum agenezisi, kolposefali ve mikropenis idi. Bu klinik bulgular

ve daha önceki çalışmaların sonuçları göz önünde bulundurulduğunda bu hastada SOX2

54

geninde mutasyon olabileceği düşünülmüştür, ancak bu mutasyon bizim çalışmamızda

bakılması planlanan genler arasında olmadığı için SOX2 mutasyonu açısından genetik

inceleme yapılmamıştır.

Bu çalışmada iki hastada (% 3) mikropenis etiyolojisinde annede gebelikte ilaç

kullanımı ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. Bu hastaların başvuru yaşları 5 ay 10

günlük ve 1 yaş 8 aylıktı. İki hastada da akrabalık, dismorfik görünüm, orta hat

anomalisi yoktu. Hastalardan birinde mikropenise ek olarak hipospadias da vardı.

Öyküde iki hastanın da annesinin gebelikte düşük tehdidi nedeniyle progesteron

kullanımı mevcuttu. Erken fetal dönemde maternal progesteron kullanımının (tipik

olarak düşük tehdidi nedeniyle) fetusta eksternal genitalyanın maskülinizasyonundan

sorumlu olan androjenlerin üretimi ve/veya etki etmesinde bozucu olarak rol oynadığı

sanılmaktadır.122

Bu çalışmada gerçek mikropenis saptanan ve hipogonadotropik hipogonadizm

olan olgular % 21,5 (tüm grupta) oranında tespit edilmiştir. Hipogonadotropik

hipogonadizm düşünülen hastalara moleküler genetik inceleme yapılmıştır. Bu

hastalardan birinde yaptığımız genetik analizler sonucunda TACR3 geninde T177K

mutasyonu saptanmıştır. Daha önce literatürde yayınlanmamış olan bu mutasyonun

NK3R reseptörünün fonksiyonunu bozduğu tahmin edilmektedir (Şekil 8). PolyPhen-2

programının da yardımıyla bu reseptördeki mutasyona uğramış aminoasitin evrim

sürecinde bütün türlerde korunduğu gözlenmiştir (Şekil 9). Bu da bu aminoasitin bu

reseptörün fonksiyonundaki önemine işaret etmektedir.

Şekil 8. T177K mutasyonun NK3R reseptörünün fonksiyonuna tahmini etkisi

55

Şekil 9. PolyPhen-2 programında NK3R’deki mutasyona uğramış aminoasiti evrim sürecinde değişik türlerde hep korunmuştur.

TACR3 geninin kodladığı gen nörokinin B reseptörü 3’tür (NK3R). NK3R

hipotalamustaki infindubular nükleusta eksprese edilmektedir. Aynı nükleustaki

hücrelerde kisspeptin, dynorphin ve östrojen ile androjen reseptörleri de eksprese

edilmektedir. Nörokinin B infindubular nükleustaki hücreleri NK3R reseptörü

üzerinden uyarır ve bir aksiyon potansiyeli oluşturur. Buna yanıt olarak dynorphin

kendi reseptörleri üzerinden aynı hücreleri inhibe etmeye çalışır. Bu iki zıt etkinin bir

sonucu olarak intermittan aksiyon potansiyeli dizisi oluşur. Her bir aksiyon potansiyeli

infindubular nükleus hücrelerinden Kisspeptin adlı bir nöropeptidin hipotalamusun

median eminens bölgesindeki GnRH aksonlarının komşuluğuna salınmasına yol açar.

Bu intermittan kisspeptin salınımı GnRH aksonlarından pulsatil bir şekilde GnRH

salgılanması sonucunu doğurur. Portal dolaşım yoluyla hipofize ulaşan pulsatil

GnRH’nın etkisiyle hipofizden FSH ve LH salgılanması gerçekleşir bu da

gonadlardan,97,123 cinsiyet steroidlerinin salgılanmasını sağlar. Dolayısıyla NK3R

disfonksiyonunda infindubular nükleusta intermittan aksiyon potansiyelleri

oluşamayacak ve FSH-LH sekresyonuyla sonuçlanan olaylar dizisi hiç başlamayacak ve

kişide hipogonadotropik hipogonadizm fenotipi belirlenecektir. Burada söz konusu olan

bir erkek hasta olduğundan mutasyon nedeniyle prenatal dönemde hipotalamo-

hipofizer-gonadal eksenin çalışmamasının beklenen bir sonucu olarak bu hastada

mikropenis gözlenmiştir. Zira hipotalamo-hipofizer-gonadal eksen intrauterin dönemde

56

de aktiftir ve erkek fetusta eksternal genitalyanın maskülinizasyonundan direk

sorumludur.

Bizim çalışmamızda 16 (% 25) hastada etiyolojiye yönelik bir neden

saptanamamıştır. Bunun olası nedeni olarak mikropenisin etiyolojisinde henüz

tanımlanmamış genetik ve/veya çevresel bozuklukların olabileceği düşünülmüştür.

Bunun yanı sıra etiyolojiye yönelik bir neden saptayabilmek için çoğu kez uzun süreli

hasta izleminin gerektiği unutulmamalıdır.

57

6 .SONUÇLAR

1. Bu çalışmada bir yılda mikropenis nedeniyle başvuran 65 hastanın 45’inde (% 69)

gerçek mikropenis saptandı.

2. Bu çalışmada mikropenis saptanan 29 hastada (% 44) etiyolojik neden bulundu. %

21,5’inde hipogonadotropik hipogonadizm; % 9,2’sinde sendromik görünüm veya

multiple konjenital anomali; % 13,8’inde diğer nedenler (androjen sentez defekti,

disgenetik gonad, annede gebelikte progesteron tedavisi, hipergonadotropik

hipogonadizm vb) olduğu belirlendi.

3. Bu çalışmada mikropenis saptanan 16 hastada (% 25) etiyolojik neden bulunamadı.

4. Bu çalışmada 16 hasta (% 24,6) obez, 15 hasta (% 23) aşırı kilolu idi.

5. Bu çalışmada kromozom analizi yapılan 21 hastanın 18’inde (% 85,7) 46,XY normal

karyotip saptandı. Üç hastada (% 14,3) anormal karyotip saptandı. Bu anormal

karyotipler

46XYdel(8)p11p21, 47XY+21 ve 46XY,Yqh+ idi.

6. Bu çalışmada 14 hastada (% 21,5) hipogonadotropik hipogonadizm mevcuttu. Üç

hastada anosmik hipogonadotropik hipogonadizm ve 11 hastada normosmik

hipogonadotropik hipogonadizm saptandı.

7. Bu çalışmada hipogonadotropik hipogonadizm olduğu düşünülen 14 hastaya

moleküler genetik analiz yapıldı, bir hastada TACR3 geninde T177K mutasyonu

saptandı.

58

KAYNAKLAR

1. Zenaty D, Dijoud F, Morel Y, Cabrol S, Mouriquand P, Nicolino M, Boutvaiter C, Pinto G Lecointre C, Pienkowski C, Soskin S, Bost M, Bertrant AM, El-Ghoneimi A, Nihoul-Fékété C, Léger J. Bilateral anorchia in infancy: Occurence of mikropenis and the effect of testosterone treatment. Journal of Pediatrics, 2006; 149:687-91.

2. Tsang S. When size matters: a clinical review of pathological micropenis. Journal of Pediatric Health Care, 2010; 24:231-40.

3. Elder JS. Anomalies of Penis and Uretra. In: Kliegman RM, Jenson HB, Behrman RE, Stanton BF, Eds. Nelson Textbook of Pediatrics 18th ed, Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007: 2253-65.

4. Brennan J, Capel B. One tissue, two fates: Molecular genetic events that underlie testis versus

ovary development. Nat Rev Genet 2004; 5:509–21.

5. Park SY, Jameson JL. Transcriptional regulation of gonadal development and differentiation. Endocrinol 2005; 146:1035–42.

6. Wilhelm D, Koopman P. The makings of maleness: Towards an integrated view of male sexual

development. Nat Rev Genet 2006; 7:620–32. 7. Achermann JC, Hughes IA. Disorders of sex differentiation. In: eds. Larsen PR, Kronenberg

HM, Melmed S, Polonsky KS Williams’ Textbook of Endocrinology, 11th ed, Philadelphia: WB Saunders, 2007: 783-848.

8. Koziell A, Charmandari E, Hind Marsh PC, Rees L, Schambler P, Brook CG. Frasier

syndrome, part of the Denys-Drash continuum or simply a WT1 gene associated disorder of intersex and nephropathy? Clin Endocrinol 2000; 52:519–24.

9. Ozisik G, Achermann JC, Meeks JJ, Jameson JL. SF1 in the development of the adrenal gland and gonads. Horm Res 2003; 59(1):94–98.

10. Josso N, Clemente N. Transduction pathway of anti-Müllerian hormone, a sex-specifi c member of the TGF-beta family. Trends Endocrinol Metab 2003; 14:91–7.

11. Hannema SE, Hughes IA. Regulation of Wolffian duct development. Horm Res 2007; 67:142–51.

12. Wilson JD, Griffin JE, Russell DB. Steroid 5α-reductase 2 deficiency. Endocr Rev 1993; 14:577–93.

13. Boucekkine C, Toublanc JE, Abbas N, Chaabouini S, Ouahid S, Semrouni M, Jaoubert F, Toublanc M McElreavey K, Villian E. Clinical and anatomical spectrum in XX sex reversed patients: Relationship to the presence of Y specific DNA-sequences. Clin Endocrinol 1994; 40:733–42.

14. Koopman P, Gubbay J, Vivian N, Goodfellow P, Lovell-Badge R. Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry. Nature 1991; 351:117–21.

59

15. O’Shaughnessy PJ, Baker PJ, Johnston H. The foetal Leydig cell: Differentiation, function and regulation. Int J Androl 2006; 29:90–5.

16. Hughes IA, Deeb A. Androgen resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20:577–98.

17. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006; 91:554–63.

18. Houk CP, Hughes IA, Ahmed SF, Lee PA. Summary of consensus statement on intersex disorders and their management for the Writing Committee for the International Consensus Conference Participants Pediatrics 2006; 118:753–7.

19. Bojesen A, Juul S, Gravholt JH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: A national registry study. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:622–6.

20. Lee YS, Cheng AW, Ahmed SF, Shaw NJ, Hughes IA. Genital anomalies in Klinefelter’s syndrome. Horm Res 2007;68:150–5.

21. Aksglaede L, Wikström AM, Rajpert-De Meyts E, Dunkell L, Skakkebaek NE, Joul A. Natural history of seminiferous tubule degeneration in Klinefelter syndrome. Hum Reprod Update 2006; 12:39–48.

22. Wikström AM, Dunkell L, Wickman S, Norjavaara E Ankarberg-Lindgren C, Raivio T. Are adolescent boys with Klinefelter syndrome androgen deficient?: A longitudinal study of Finnish 47,XXY boys. Pediatr Res 2006; 59:854–9.

23. Cameron FJ, Sinclair AH. Mutations in SRY and SOX9: Testis determining genes. Hum Mut 1997;9:388–95.

24. Gimelli G, Gimelli S, Dimasi N, Bocciardi R, Di Battista E, Pramparo T, Zuffardi O. Identification and molecular modelling of a novel familial mutation in the SRY gene implicated in pure gonadal dysgenesis. Eur J Hum Genet 2007; 15:76–80.

25. Achermann JC, Özışık G, Ito M, Orun UA, Harmancı K, Gurakhan B, Jameson JL. Gonadal determination and adrenal development are regulated by the orphan nuclear receptor steroidogenic factor-1, in a dose-dependent manner. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1829–33.

26. Chang HJ, Clark RD, Bachman H. The phenotype of 45,X/46,XY mosaicism: An analysis of 92 prenatally diagnosed cases. Am J Hum Genet 1990;45:156–67.

27. Verkauskas G, Jambert F, Lortat-Jacob S, Malan V, Thibaud E, Nihoul-Fékété C. The long-term follow up of 33 cases of true hermaphroditism: A 40-year experience with conservative gonadal surgery. J Urol 2007; 177:726–31.

28. Maier EM, Leitner C, Löhrs U, Kuhnle U. True hermaphroditism in an XY individual due to a familial point mutation of the SRY gene. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:575–80.

29. Krone N, Dhir V, Ivison HE, Arlt W. Congenital adrenal hyperplasia and P450 oxidoreductase defi ciency. Clin Endocrinol 2007; 66:162–72.

30. Arlt W, Walker EA, Draper N, Ivison HE, Ride JP, Hammer F, Jhalder SM, Borucka-Mankiewicz M, Hauffa BP, Malunowicz EM, Stewart PM, Shackleton CH. Congenital adrenal hyperplasia caused by mutant P450 oxidoreductase and human androgen synthesis: Analytical study. Lancet 2004; 363:2128–35.

60

31. Flück CE, Miller WL. P450 oxidoreductase deficiency: A new form of congenital adrenal hyperplasia. Curr Opin Pediatr 2006; 18:435–41.

32. Ascoli M Fanelli F, Segaloff DL. The lutropin/choriogonadotropin receptor: A 2002 perspective. Endocr Rev 2002; 23:141–74.

33. Huhtaniemi I, Alevizaki M. Gonadotrophin resistance. Best Prac Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20:561–576.

34. Piersma D, Verhoef-Post M, Berns EM Themmen APN. LH receptor gene mutations and polymorphisms: An overview. Mol Cell Endocrinol 2007; 260–2, 282–6.

35. Andersson S, Geissler WM, Wu L, Davis DL, Grumbach MM, New MI, Swarz HP, Blethen SL Mendonca BB Bloise W, Witchel SF, Cutler GB Jr, Griffin JE, Wilson JD, Russel DW. Molecular genetics and pathophysiology of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:130–6.

36. Boehmer AL, Brinkmann AO, Sandkuijl LA, Halley DJ, Niermeijer MF, Andersson S, de Jong FH, Kayserili H, de Vroede MA, Otten BJ, Rouwé CW, Mendonça BB, Rodrigues C, Bode HH, de Ruiter PE, Delemarre-van de Waal HA, Drop SL. 17 betahydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency diagnosis, phenotypic variability, population genetics, and worldwide distribution of ancient and de novo mutations. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:4713–21.

37. Lee YS, Kirk JM, Stanhope RG, Johnston DI, Harland S, Auchus RJ, Andersson S, Hughes IA. Phenotypic variability in 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency and diagnostic pitfalls. Clin Endocrinol 2007; 67:20–8.

38. Qiu W, Zhou M Labrie F, Lin SX. Crystal structures of the multispecific 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5: Critical androgen regulation in human peripheral tissues. Mol Endocrinol 2004; 18:1798–807.

39. Rösler A Silverstein S, Abeliovich D. A (R80Q) mutation in 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type gene among Arabs of Israel is associated with pseudohermaphroditism in males and normal asymptomatic females. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1827–31.

40. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE. Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: An inherited form of male pseudohermaphroditism. Science 1974; 186:1213–5.

41. Nordenskjöld A, Ivarsson SA. Molecular characterization of 5 alpha-reductase type 2 deficiency and fertility in a Swedish family. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3236–8.

42. Katz MD, Cai LQ, Zhu YS, Herrera C, DeFillo-Ricart M, Shackleton CH, Imperato-McGinley J. The biochemical and phenotypic characterization of females homozygous for 5 alpha-reductase 2 defi ciency. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3160–7.

43. Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS. Androgen receptor defects: Historical, clinical and molecular perspectives. Endocr Rev 1995; 16:271–321.

44. Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, Hawkins JR, Martin H, Rowland J, Shimura N, Tait AD, Hughes IA. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:658–65.

61

45. Jenster G, van der Korput JA, Trapman J, Brinkmann AO. Functional domains of the human androgen receptor. J Steroid Biochem Mol Biol 1992; 41:671–5.

46. Heinlein CA, Chang C. Androgen receptor (AR) coregulators: An overview. Endocr Rev 2002; 23:175–200.

47. Cheung-Flynn J, Prapapanich V, Cox MB, Riggs DL Suarez-Quian C, Smith DF. Physiological role for the cochaperone FKBP52 in androgen receptor signalling. Mol Endocrinol 2005; 19:1654–6.

48. Hannema SE, Scott IS, Hodapp J, Martin H, Coleman N, Schwabe JW, Hughes IA. Residual activity of mutant androgen receptors explains Wolffi an duct development in the complete androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5815–22.

49. Deeb A, Hughes IA. Inguinal hernia in female infants: A cue to check the sex chromosomes? BJU Int 2005;96:401–3.

50. Yong EL, Loy CJ, Sim KS. Androgen receptor gene and male infertility. Hum Reprod Update 2003; 9:1–7.

51. Ong YC, Wong HB, Adaikan G, Yong EL. Directed pharmacological therapy of ambiguous genitalia due to an androgen receptor gene mutation. Lancet 1999; 354:1444–5.

52. Vogt K. Microphallus. Emedicine fromWebMD. Retrieved November 12, 2006; Erişim: http://www.emedicine.com/PED/topic1448.htm.

53. Nelson, C, Park J, Wan J, Bloom D, Dunn R, Wei J. The increasing incidence of congenital

penile anomalies in the United States. The Journal of Urology 2005; 174:1573–6.

54. Lee PA, Mazur T, Danish R, Amrhein J, Blizzard RM, Money J, Migeon CJ. Micropenis. I. Criteria, etiologies and classification. The Johns Hopkins Medical Journal 1980; 146:156-63.

55. Ozbey, H, Temiz A, Salman T. Point of technique: A simple method for measuring penile length in newborns and infants. BJU International 1999; 84:1093–4.

56. Borsellino A, Spagnoli A, Vallasciani S, Martini L, Ferro F. Surgical approach to concealed penis: technical refinements and outcome. Urology 2007; 69:1195–8.

57. Menon P, Khatwa U. The child with micropenis. Indian Journal of Pediatrics 2000;67:455–460.

58. Custer J, Rau R. Endocrinology. In: Eds. Ballel S, McIntosh P. The Harriet Lane Handbook Int ed, Philadelphia: Elsevier Mosby 2009: 269-300.

59. Main K, Schmidt IM, Toppari J, Skakkebaek N. Early postnatal treatment of hypogonadotropic hypogonadism with recombinant human FSH and LH. European Journal of Endocrinology 2002; 146:75-9.

60. Şimşek DG. Gecikmiş Puberte. In: Eds Hasanoğlu E, Düşünsel R, Bideci A. Eds. Temel Pediatri, Ankara: GüneşTıp Kitapevi, 2009:1225-27.

61. Rapaport R. Hypogonadotrophic Hypogonadism. In: Kliegman RM, Jenson HB, Behrman RE, Stanton BF, Eds. Nelson Textbook of Pediatrics, Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007: 2382-84.

http://www.emedicine.com/PED/topic1448.htm

62

62. Bick D, Franco B, Sherins RJ, Heye B, Pike L, Crawford J, Maddalena A, Incerti B, Pragliola A, Meitinger T, Ballabio A. Brief report: intragenic deletion of the KALIG-1 gene in Kallmann’s syndrome. N Engl J Med 1992; 326:1752–5.

63. Franco B, Guioli S, Pragliola A, Incerti B, Bardoni B, Tonlorenzi R, Carrozzo R, Maestrini E, Pieretti M, Taillon-Miller P, Brown CJ, Willard HF, Lawrence C, Graziella Persico M, Camerino G, Ballabio A. A gene deleted in Kallmann’s syndrome shares homology with neural cell adhesion and axonal path-finding molecules. Nature 1991; 353:529–36.

64. Legouis R, Hardelin JP, Levilliers J, Claverie JM, Compain S, Wunderle V, Millasseau P, Le Paslier D, Cohen D, Caterina D. The candidate gene for the X-linked Kallmann syndrome encodes a protein related to adhesion molecules. Cell 1991; 67:423–35.

65. Albuisson J, Pêcheux C, Carel JC, Lacombe D, Leheup B, Lapuzina P, Bouchard P, Legius E, Matthijs G, Wasniewska M, Delpech M, Young J, Hardelin JP, Dodé C. Kallmann syndrome: 14 novel mutations in KAL1 and FGFR1 (KAL2). Hum Mutat 2005; 25: 98–9.

66. Pedersen-White JR, Chorich LP, Bick DP, Sherins RJ, Layman LC. The prevalence of intragenic deletions in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. Mol Hum Reprod 2008; 14:367–70.

67. Oliveira LM, Seminara SB, Beranova M, Hayes FJ, Valkenburgh SB, Schipani E, Costa EM, Latronico AC, Crowley WF Jr, Vallejo M. The importance of autosomal genes in Kallmann syndrome: genotype–phenotype correlations and neuroendocrine characteristics. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1532– 1538.

68. Salenave S, Chanson P, Bry H, Pugeat M, Cabrol S, Carel JC, Murat A, Lecomte P, Brailly S, Hardelin JP, Dodé C, Young J. Kallmann’s syndrome: a comparison of the reproductive phenotypes in men carrying KAL1 and FGFR1/KAL2 mutations. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:758–63.

69. Tsai PS, Gill JC. Mechanisms of disease: insights into X-linked and autosomal dominant Kallmann syndrome. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006; 2:160–71.

70. Hardelin JP, Dode C. The complex genetics of Kallmann syndrome: KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, et al. Sex Dev 2008; 2:81–193.

71. Pitteloud N, Meysing A, Quinton R, Acierno JS Jr, Dwyer AA, Plummer L, Fliers E, Boepple P, Hayes F, Seminara S, Hughes VA, Ma J, Bouloux P, Mohammadi M, Crowley WF Jr. Mutations in fibroblast growth factor receptor 1 cause Kallmann syndrome with a wide spectrum of reproductive phenotypes. Mol Cell Endocrinol 2006; 254–255:60–9.

72. Trarbach EB, Costa EM, Versiani B, de Castro M, Baptista MT, Garmes HM, de Mendonca BB, Latronico AC. Novel fibroblast growth factor receptor 1 mutations in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism with and without anosmia. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4006–12.

73. Dodé C, Levilliers J, Dupont JM, De Paepe A, Le Dû N, Soussi-Yanicostas N, Coimbra RS, Delmaghani S, Compain-Nouaille S, Baverel F, Pêcheux C, Le Tessier D, Cruaud C, Delpech M, Speleman F, Vermeulen S, Amalfitano A, Bachelot Y, Bouchard P, Cabrol S, Carel JC, Delemarre-van de Waal H, Goulet-Salmon B, Kottler ML, Richard O, Sanchez-Franco F, Saura R, Young J, Petit C, Hardelin JP. Loss-of-function mutations in FGFR1 cause autosomal dominant Kallmann syndrome. Nat Genet 2003; 33:463–65.

74. Raivio T, Sidis Y, Plummer L, Chen H, Ma J, Mukherjee A, Jacobson-Dickman E, Quinton R, Van Vliet G, Lavoie H, Hughes VA, Dwyer A, Hayes FJ, Xu S, Sparks S,

63

Kaiser UB, Mohammadi M, Pitteloud N. Impaired fibroblast growth factor receptor 1 signaling as a cause of normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:4380–90.

75. Falardeau J, Chung WC, Beenken A, Raivio T, Plummer L, Sidis Y, Jacobson-Dickman EE, Eliseenkova AV, Ma J, Dwyer A, Quinton R, Na S, Hall JE, Huot C, Alois N, Pearce SH, Cole LW, Hughes V, Mohammadi M, Tsai P, Pitteloud N. Decreased FGF8 signaling causes deficiency of gonadotropin-releasing hormone in humans and mice. J Clin Invest 2008; 118:2822–31.

76. Ng KL, Li JD, Cheng MY, Leslie FM, Lee AG, Zhou QY. Dependence of olfactory bulb neurogenesis on prokineticin 2 signaling. Science 2005; 308:1923–7.

77. Pitteloud N, Zhang C, Pignatelli D, Li JD, Raivio T, Cole LW, Plummer L, Jacobson-Dickman EE, Mellon PL, Zhou QY, Crowley WF Jr. Loss-of-function mutation in the prokineticin 2 gene causes Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104:17447–52.

78. Matsumoto S, Yamazaki C, Masumoto KH, Nagano M, Naito M, Soga T, Hiyama H, Matsumoto M, Takasaki J, Kamohara M, Matsuo A, Ishii H, Kobori M, Katoh M, Matsushime H, Furuichi K, Shigeyoshi Y. Abnormal development of the olfactory bulb and reproductive system in mice lacking prokineticin receptor PKR2. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:4140–5.

79. Dodé C, Teixeira L, Levilliers J, Fouveaut C, Bouchard P, Kottler ML, Lespinasse J, Lienhardt-Roussie A, Mathieu M, Moerman A, Morgan G, Murat A, Toublanc JE, Wolczynski S, Delpech M, Petit C, Young J, Hardelin JP. Kallmann syndrome: mutations in the genes encoding prokineticin-2 and prokineticin receptor-2. PLoS Genet 2006; 2:175.

80. Abreu AP, Trarbach EB, de Castro M, Frade Costa EM, Versiani B, Matias Baptista MT, Garmes HM, Mendonca BB, Latronico AC. Loss-of-function mutations in the genes encoding prokineticin-2 or prokineticin receptor-2 cause autosomal recessive Kallmann syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4113–8.

81. Cole LW, Sidis Y, Zhang C, Quinton R, Plummer L, Pignatelli D, Hughes VA, Dwyer AA, Raivio T, Hayes FJ, Seminara SB, Huot C, Alos N, Speiser P, Takeshita A, Van Vliet G, Pearce S, Crowley WF Jr, Zhou QY, Pitteloud N. Mutations in prokineticin 2 and prokineticinreceptor 2 genes in human gonadotrophin-releasing hormone deficiency: molecular genetics and clinical spectrum. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3551–9.

82. Vissers LE, van Ravenswaaij CM, Admiraal R, Hurst JA, de Vries BB, Janssen IM, van der Vliet WA, Huys EH, de Jong PJ, Hamel BC, Schoenmakers EF, Brunner HG, Veltman JA, van Kessel AG. Mutations in a new member of the chromodomain gene family cause CHARGE syndrome. Nat Genet 2004; 36:955–7.

83. Kim HG, Kurth I, Lan F, Meliciani I, Wenzel W, Eom SH, Kang GB, Rosenberger G, Tekin M, Ozata M, Bick DP, Sherins RJ, Walker SL, Shi Y, Gusella JF, Layman LC. Mutations in CHD7, encoding a chromatinremodeling protein, cause idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. Am J Hum Genet 2008; 83:511–9.

84. Jongmans MC, van Ravenswaaij-Arts CM, Pitteloud N, Ogata T, Sato N, Claahsen-van der Grinten HL, van der Donk K, Seminara S, Bergman JE, Brunner HG, Crowley WF Jr, Hoefsloot LH. CHD7 mutations in patients initially diagnosed with Kallmann syndrome – the clinical overlap with CHARGE syndrome. Clin Genet 2009; 75:65–71.

64

85. Strobel A, Issad T, Camoin L, Ozata M, Strosberg AD. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. Nat Genet 1998; 18:213–5.

86. Farooqi IS, Wangensteen T, Collins S, Kimber W, Matarese G, Keogh JM, Lank E, Bottomley B, Lopez-Fernandez J, Ferraz-Amaro I, Dattani MT, Ercan O, Myhre AG, Retterstol L, Stanhope R, Edge JA, McKenzie S, Lessan N, Ghodsi M, De Rosa V, Perna F, Fontana S, Barroso I, Undlien DE, O'Rahilly S. Clinical and molecular genetic spectrum of congenital deficiency of the leptin receptor. N Engl J Med 2007; 356:237–47.

87. Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetham CH, Prentice AM, Hughes IA, McCamish MA, O'Rahilly S. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 1999; 341:879–84.

88. Muscatelli F, Strom TM, Walker AP, Zanaria E, Récan D, Meindl A, Bardoni B, Guioli S, Zehetner G, Rabl W. Mutations in the DAX-1 gene give rise to both X-linked adrenal hypoplasia congenita and hypogonadotropic hypogonadism. Nature 1994; 372:672–6.

89. de Roux N, Young J, Misrahi M, Genet R, Chanson P, Schaison G, Milgrom E. A family with hypogonadotropic hypogonadism and mutations in the gonadotropin-releasing hormone receptor. N Engl J Med 1997; 337:1597–602.

90. Beranova M, Oliveira LM, Bédécarrats GY, Schipani E, Vallejo M, Ammini AC, Quintos JB, Hall JE, Martin KA, Hayes FJ, Pitteloud N, Kaiser UB, Crowley WF Jr, Seminara SB. Prevalence, phenotypic spectrum, and modes of inheritance of gonadotropin-releasing hormone receptor mutations in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1580–8.

91. Bouligand J, Ghervan C, Tello JA, Brailly-Tabard S, Salenave S, Chanson P, Lombès M, Millar RP, Guiochon-Mantel A, Young J. Isolated familial hypogonadotropic hypogonadism and a GNRH1 mutation. N Engl J Med 2009; 360:2742–8.

92. Chan YM, de Guillebon A, Lang-Muritano M, Plummer L, Cerrato F, Tsiaras S, Gaspert A, Lavoie HB, Wu CH, Crowley WF Jr, Amory JK, Pitteloud N, Seminara SB. GNRH1 mutations in patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:11703–8.

93. Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE, Thresher RR, Acierno JS Jr, Shagoury JK, Bo-Abbas Y, Kuohung W, Schwinof KM, Hendrick AG, Zahn D, Dixon J, Kaiser UB, Slaugenhaupt SA, Gusella JF, O'Rahilly S, Carlton MB, Crowley WF Jr, Aparicio SA, Colledge WH. The GPR54 gene as a regulator of puberty. New Engl J Med 2003; 349:1614–27.

94. de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the Kiss1-derived peptide receptor GPR54. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:10972–6.

95. Cerrato F, Shagoury J, Kralickova M, Dwyer A, Falardeau J, Ozata M, Van Vliet G, Bouloux P, Hall JE, Hayes FJ, Pitteloud N, Martin KA, Welt C, Seminara SB. Coding sequence analysis of GNRHR and GPR54 in patients with congenital and adult-onset forms of hypogonadotropic hypogonadism. E J Endocrinol 2006; 155 (Suppl 1):S3–S10.

96. Lander ES, Botstein D. Homozygosity mapping: a way to map human recessive traits with the DNA of inbred children. Science 1987; 236:1567–70.

97. Topaloglu AK, Reimann F, Güçlü M, Yalın AS, Kotan LD, Porter KM, Serin A, Mungan NO, Cook JR, Özbek MN, İmamoğlu S, Akalın NS, Yüksel B, O’Rahilly S, Semple RK.

65

TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic hypogonadism reveal a key role for neurokinin B in the central control of reproduction. Nat Genet 2009; 41:354–8.

98. Guran T, Tolhurst G, Bereket A, Rocha N, Porter K, Turan S, Gribble FM, Kotan LD, Akcay T, Atay Z, Canan H, Serin A, O'Rahilly S, Reimann F, Semple RK, Topaloglu AK. Hypogonadotropic hypogonadism due to a novel missense mutation in the first extracellular loop of the neurokinin b receptor. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:3633–9.

99. Grumbach MM. A window of opportunity: the diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:3122–7.

100. Günöz H. Gonadlar. In: Neyzi O, Ertuğrul T. Eds. Pediatri, Ankara: Nobel Basımevi, 2002: 1290, 1298-301.

101. Salikof D. Endocrinilogy. In: Robertson J, Shilkofski N. Eds. The Harriet Lane Handbook Int Ed, Philadelphia: Elsevier-Mosby, 2005: 253-81.

102. Feldman KW, Smith DW. Fetal phallic growth and penile standards for newborn male infants. J Pediatr 1975; 86: 395–8.

103. Çamurdan AD, Öz MÖ, İlhan MN, Çamuradan OM, Şahin F, Beyazova U. Current Stretched Penile Length: Cross Sectional Study of 1040 Healthy Turkish Children Aged 0 to 5 Years. Pediatric Urology 2007; 70:572-75.

104. Boas M, Boisen KA, Virtanen HE, Kaleva M, Suomi AM, Schmidt IM, Damgaard IN, Kai CM, Chellakooty M, Skakkebaek NE, Toppari J, Main KM. Postnatal penile length and growth rate correlate to serum testosterone levels: A longitudinal study of 1962 normal boys. Society of the European Journal of Endocrinology 2006; 154:125-9.

105. Al-Herbish AS. Standard penile size for normal full term newborns in the Saudi population. Saudi Med J 2002; 23: 314–6,.

106. Lian WB, Lee WR, Ho LY. Penile length of newborns in Singapore. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2000; 13:55–62.

107. Schonfeld WA Beebe GW. Normal growth and variation in the male genitalia from birth to maturity. J Urol 1942; 48:759–77.

108. Schonfeld WA. Primary and secondary sexual characteristics: study of their development in

males from birth through maturity, with biometric study of penis and testes. Am J Dis Child 1943; 65: 535–49.

109. Flatau E, Josefsberg Z, Reisner SH, Bialik O, Iaron Z. Letter: penile size in the newborn infants. J Pediatr 1975 ;87: 663–4.

110. Slyper AH. The pediatric obesity epidemic: causes contraversies. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89:2540-7.

111. Alemzadeh R, Rising R, Lifshitz. Obesity in children. In: Liefshitz F. Ed. Obesity, Diabetes Mellitus, Insulin Resistance and Hypoglycemia, New York: Informa Health Care USA Inc, 2007:1-37.

112. Kocaoğlu BA, Köksal O. The effect of socioeconomic conditions on growth, development and obesity among adolecents in Turkey. J Nutr Diet 1985; 14:25-37

113. Günöz H. Çocuk ve adölesanlarda obezite. Aktüel Tıp Dergisi, 2001; 6:58-62.

66

114. Cinas P, Çamuradan O, Maral I. 6-16 yaş arası 12589 çocukta obesite sıklığı ve risk faktörleri. 8. Ulusal Pediatrik Endokrinoloji Kitabı, 2003:230

115. Bundak R, Furman A, Günöz H, Darendeliler F, Baş F, Neyzi O. Body mass index references for Turkish children. Acta Pediatr 2006; 95:194-8

116. Skelton JA, Rudolph CD. Overweight and obesity. In: Kliegman RM, Jenson HB, Behrman RE, Stanton BF, Eds. Nelson Textbook of Pediatrics, Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007: 232-42.

117. Baş VN, Kendirci HNP, Ağladıoğlu SY, Çetinkaya S, Aycan Z. Puberte öncesi mikropenisli olgularda karyotip anomalilerinin değerlendirilmesi. Ulusal Çocuk Endokrinoloji Kongresi. Muğla; 2010.

118. Asamoah A, Nwankwo M, Kumar SP, Ezhuthachan SG, Van Dyke DL. Proximal chromosome 8q deletion in a boy with femoral bifurcation and other multiple congenital anomalies. Am J Med Genet A. 2007; 143:2490–1

119. Hou JW, Wang TR. Double aneuploidy with Down's-Klinefelter's syndrome. J Formos Med Assoc. 1996; 95:350–2

120. Pedace L Castori M, Binni F, Pingi A, Grammatico B, Scommegna S, Majore S, Grammatico P. A novel heterozygous SOX2 mutation causing anophthalmia/microphthalmia with genital anomalies. European Journal of Medical Genetics, 2009; 52:273–6.

121. Fitzpatrick DR. SOX2-Related Eye Disorders. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-.

122. Carmichael SL, Shaw GM, Laurent C, Croughan MS, Olney RS, Lammer EJ. Maternal Progestin Intake and Risk of Hypospadias. Arch Pediatr Adolesc Med 2005; 159:957–62.

123. Topaloglu AK, Reimann F, Güçlü M, Yalın AS, Kotan LD, Porter KM, Serin A, Mungan NO, Cook JR, Özbek MN, İmamoğlu S, Akalın NS, Yüksel B, O’Rahilly S, Semple RK. Neurokinin B signalling in human puberty. J Neuroendocrinol, 2010; 22:765-70

67

EKLER

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

ÜÇÜNCÜ BASAMAK SAĞLIK KURUMUNA MİKROPENİS NEDENİYLE

BAŞVURAN OLGULARIN ETİYOLOJİK DEĞERLENDİRİLMESİ

BİLGİLENDİRME ve RIZA FORMU

Prof. Dr. A. Kemal Topaloğlu ve Arş. Gör. Dr. Tuğba Bilmez Aslan tarafından

yürütülecek olan bu çalışma çerçevesinde, erkek çocuklarda penis büyüklüğünün

normalden küçük olmasının sebepleri araştırılacaktır, ek olarak bu sebeplerden beyin

tabanında bulunan hipofiz adlı organdan bilinmeyen bir nedenle FSH ve/veya LH

adında iki hormonun yetersiz salgılandığı saptanan hastalarda genetik bozuklukların

varlığı araştırılacaktır.

Bu çalışma kapsamında hasta kişiden kan alınacaktır ve hastaya beyin, el bileği,

karın filmleri değerlendirilmesi yapılacaktır. Sonuçlar sadece bilimsel amaçla

kullanılacak, kişisel bilgileriniz gizli tutulacak, testlerin sonuçları ve genetik sorun

saptanması halinde durum size bildirilecektir. Çalışma bilimsel bilgi birikimine katkı

sağlamayı amaçlamakta olup, size doğrudan bir yarar sağlamayacaktır. Parasal bir bedel

ödemenizi gerektirmeyen ve size de bir ödeme yapılması söz konusu olmayan bu

çalışmaya katılmama hakkınız bulunmaktadır. Ek bilgi talebiniz olursa sözlü olarak karşılanacaktır.

Çocuğunuzun bu çalışmaya katılmasını kabul ediyorsanız, lütfen aşağıdaki bölüme adınızı-

soyadınızı yazıp tarih ve imza atınız.

________________________________________________________________

YUKARIDA BELİRTİLEN KOŞULLAR ÇERÇEVESİNDE, ÇOCUĞUMUN KANININ ALINMASINI, FİLMLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE GENETİK

İNCELEME YAPILMASINI KABUL EDİYORUM.

Doktor Adı Soyadı Anne Adı Soyadı İmzası İmzası

Tanık Adı Soyadı Baba Adı Soyadı İmzası İmzası

68

ÖZGEÇMİŞ

Adı soyadı : Tuğba Bilmez Aslan

Doğum tarihi ve yeri :10.02.1980 / Kadirli

Medeni Hali : Evli

Adres : Turgut Özal Bulvarı Yargıçlar Plaza

E

Blok 4/9 Çukurova /ADANA

Telefon : 0535 567 24 97 / 0506 700 49 42

Fax : -

E-mail : [email protected]

Mezun olduğu Tıp Fakültesi : Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Varsa mezuniyet Derecesi

Görev Yerleri

Dernek Üyelikleri

Alınan Burslar

Yabancı Dil(ler) : İngilizce

Diğer Hususlar

mailto:[email protected]

ÜÇÜncÜ basamak saĞlik kurumuna mİkropenİs nedenİ … · mikropenis,...

Documents