oorzaken, diagnose en aanpak van neonatale hyperbilirubinemie · dan te dalen (2). de snelheid van...
TRANSCRIPT
Academiejaar 2014 – 2015.
Oorzaken, diagnose en aanpak van neonatale hyperbilirubinemie
Sophie VANSPEYBROECK
Promotor: Prof. Dr. K. Smets Co-promotor: Prof. Dr. S. Vanhaesebrouck
Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde
pediatrie
Academiejaar 2014 – 2015.
Oorzaken, diagnose en aanpak van neonatale hyperbilirubinemie
Sophie Vanspeybroeck
Promotor: Prof. Dr. K. Smets Co-promotor: Prof. Dr. S. Vanhaesebrouck
Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde
pediatrie
Afkortingen:
AAP: American Academy of Pediatrics
BERA: Brainstem Evoked Response Audiometry
BIND: Bilirubin Induced Neurologic Dysfunction
BV: borstvoeding
CF: Cystic Fibrosis
COS: Centrum voor Ontwikkelings Stoornissen
CRP: C-reactief proteine
ELBW: Extremely Low Birth Weight
ETCO: End Tidal Carbon Monoxide
FT: fototherapie
GG: geboortegewicht
G6PD-deficiëntie : glucose-6-fosfaat-dehydrogenase deficiëntie
HPLC: High Performance Liquid Chromatography
IVIG: intraveneuze immunoglobulines
KV: kunstvoeding
LED: Light Emitting Diode
MRI: Magnetic Resonance Imaging
NEC: Necotiserende Enterocolitis
NICE: National Institute for Health and Care Excellence
NICU: Neonatal Intensive Care Unit
o.m. : onder meer
PBO: perifeer bloed onderzoek
PML: post menstruele leeftijd
PRC: packed red cell
RBC: rode bloedcel
RES: Reticulo-endotheliaal systeem
ROP: Retinopathy of Prematurity
TcB: transcutaan bilirubine
TSB: Totale serum bilirubine
UGT: uridine difosfaat glucuronosyltransferase (UGT1A1)
WT: wisseltransfusie
Inhoudstabel
Abstract ..................................................................................................................................................................................... 1
Inleiding .................................................................................................................................................................................... 2
Methodologie .......................................................................................................................................................................... 3
Resultaten ................................................................................................................................................................................ 4
1 Wat is een normaal bilirubinegehalte ? ........................................................................................................... 4
2 Bilirubinemetabolisme in het menselijk lichaam (1,2,8) ........................................................................ 4
3 Oorzaken van icterus bij neonaten. ................................................................................................................... 4
3.1 Fysiologische icterus ........................................................................................................................................ 4
3.1.1 Inleiding: ....................................................................................................................................................... 4
3.1.2 Pathofysiologie van fysiologische icterus in de eerste levensweek (1,2,7) .................. 4
3.1.3 Differentiaal diagnose fysiologische icterus, borstvoedingsicterus en moedermelkicterus. .................................................................................................................................................. 5
3.2 Pathologische = niet-fysiologische icterus = Icterus die buiten voorgaande categorieën valt. 6
3.3 Aanpak bij icterus (10 + BIJLAGE 2 ): ........................................................................................................... 6
3.4 Oorzaken van directe en indirecte neonatale hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE 3 ) ............. 6
4 Bepaling icterus/ bilirubinegehalte .................................................................................................................. 6
4.1 Visueel ..................................................................................................................................................................... 6
4.2 Serumbepaling van bilirubine...................................................................................................................... 7
4.2.1 Nomogrammen .......................................................................................................................................... 7
4.3 Transcutane bepaling van bilirubine........................................................................................................ 7
4.3.1 Algemeen werkingsprincipe: .............................................................................................................. 7
4.3.2 Vergelijken van verschillende toestellen voor transcutane bilirubinemeting: voor- en nadelen ...................................................................................................................................................................... 8
4.3.3 Accuraatheid: .............................................................................................................................................. 8
4.3.4 Nut van transcutane meters: ............................................................................................................... 9
4.3.5 Wanneer moet men een TSB bepalen na meting van een TcB? .......................................... 9
4.3.6 TcB- nomogrammen (ZIE BIJLAGE 5)................................................................................................... 9
4.3.7 TcB bepaling bij pretermen (artikel 32):.................................................................................... 10
4.3.8 Besluit: ........................................................................................................................................................ 10
5 Algemene aanpak van hyperbilirubinemie (+ 2 flowcharts in bijlage 6) ..................................... 11
5.1 Risicofactoren op ernstige hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE 7): ................................................. 12
6 Kernicterus ................................................................................................................................................................. 12
6.1 Incidentie ............................................................................................................................................................ 12
6.2 Pathofysiologie van kernicterus .............................................................................................................. 12
6.3 Definities ............................................................................................................................................................. 13
6.4 Bilirubine schade bij pretermen: ............................................................................................................. 13
6.5 Opvolging: ........................................................................................................................................................... 13
7 Therapie:...................................................................................................................................................................... 13
7.1 Fototherapie ...................................................................................................................................................... 13
7.1.1 Inleiding: .................................................................................................................................................... 13
7.1.2 Historiek ..................................................................................................................................................... 14
7.1.3 Mechanisme van fototherapie (1,2 8 + BIJLAGE 8) .................................................................. 14
7.1.4 Wat bepaalt de effectiviteit van fototherapie? (1,2,8,12): ................................................. 14
7.1.5 Tijdschema of intensiteit fototherapie: ....................................................................................... 15
7.1.6 Verschil tussen fototherapielampen: ........................................................................................... 16
7.1.7 Vanaf welke waarden start men behandeling? ZIE BIJLAGE 9 ............................................. 16
7.1.8 Opvolging bilirubine tijdens fototherapie: ................................................................................ 16
7.1.9 Wanneer stoppen?................................................................................................................................. 17
7.1.10 Profylactische fototherapie versus conservatieve bij pretermen?............................ 17
7.1.11 Nadelen van fototherapie? ............................................................................................................ 17
7.2 Medicamenteuze therapie (1,2,7) ........................................................................................................... 19
7.3 Wisseltransfusie? ............................................................................................................................................ 19
7.3.1 Historiek:.................................................................................................................................................... 19
7.3.2 Indicatie:..................................................................................................................................................... 19
7.3.3 Praktisch .................................................................................................................................................... 19
7.3.4 Complicaties (19) ................................................................................................................................... 20
8 Richtlijnen:.................................................................................................................................................................. 20
9 Discussie: ..................................................................................................................................................................... 21
Referenties: .......................................................................................................................................................................... 24
Bijlage 1: Metabolisme van bilirubine (artikel 2) .............................................................................................. B1
Bijlage 2: Verdere onderzoeken bij pathologische hyperbilirubinemie bij neonaat > 35w PML: (gebaseerd op tabel uit artikel 12, p 300) ............................................................................................................. B2
Bijlage 3: Oorzaken van ongeconjugeerde en geconjugeerde hyperbilirubinemie (artikels 1,2,10) ..................................................................................................................................................................................... B3
Bijlage 4: Risiconomogrammen (artikels 15 en 21) ......................................................................................... B5
Bijlage 5: TcB nomogrammen: .................................................................................................................................... B7
Bijlage 6: Flowcharts aanpak hyperbilirubinemie ......................................................................................... B10
Bijlage 7: Risicofactoren op hyperbilirubinemie ............................................................................................ B13
Bijlage 8: Werkingsmechanisme fototherapie (artikel 8)........................................................................... B14
Bijlage 9: Waarden voor opstarten fototherapie en wisseltransfusie bij atermen en pretermen. ................................................................................................................................................................................................. B15
Bijlage 10: Goedkeuring gebruik afbeeldingen ................................................................................................... 19
1
Abstract
Hyperbilirubinemie bij de neonaat is een goed gekende en vaak voorkomende aandoening die
meerdere oorzaken kent. In het merendeel van de gevallen zijn geen bijkomende onderzoeken naar
de oorzaak nodig. Bij vele aterme en near-terme neonaten kan men een systematische screening
uitvoeren naar significante hyperbilirubinemie door middel van transcutane toestellen. Indien deze
waarde te hoog is, volgt een serumcontrole. De therapie bij uitstek is fototherapie. Het is belangrijk
om rekening te houden met de bestaande richtlijnen inzake opstarten, opvolging en stoppen van de
therapie alsook met de raadgevingen omtrent optimale fototherapie. Fototherapie kent, naast de
ontegensprekelijke voordelen, immers ook een aantal nadelen. Indien goed toegediende fototherapie
onvoldoende werkt, kan men overstappen naar wisseltransfusie of medicamenteuze therapie.
Het is met andere woorden goed rekening te houden met de bestaande richtlijnen voor
hyperbilirubinemie en deze in de prakrijk te implementeren
2
Inleiding
Hyperbilirubinemie is een zeer frequente aandoening bij neonaten. Tot 60 % van de aterme neonaten
en bijna alle pretermen maken een periode van hyperbilirubinemie door (1,2,3,4).
In deze masterproef zal de pathofysiologie van het ontstaan van een (indirecte) hyperbilirubinemie
worden besproken. Er zal een kort overzicht worden gegeven van de oorzaken van (pathologische)
hyperbilirubinemie, waarbij de klemtoon zal liggen op de indirecte hyperbilirubinemie. Tevens is het
de bedoeling een beter inzicht te krijgen in het werkingsmechanisme van de belangrijkste therapie
van hyperbilirubinemie, namelijk fototherapie. Er zal worden nagegaan of er -naast het Bhutani-
nomogram (= nomogram met bilirubinewaarden vanaf wanneer fototherapie of wisseltransfusie moet
gestart worden)- ook andere/recentere nomogrammen of richtgevende tabellen bestaan om therapie
op te starten. De eventuele nadelen van fototherapie zullen worden besproken.
De indicaties voor wisseltransfusie en medicatiegebruik bij hyperbilirubinemie zullen slechts kort
worden aangeraakt. Er zal een kort woord gewijd worden aan kernicterus aangezien dit vandaag de
dag nog maar zelden voorkomt.
Inzake de diagnostiek van hyperbilirubinemie zal worden nagekeken of de serumbepaling nog steeds
als gouden standaard wordt beschouwd en wat de rol is van de transcutane bilirubinebepaling.
Het uiteindelijk doel van dit werk is om -via systematisch literatuuronderzoek- tot een recente en
praktische handleiding te komen om -als zelfstandig kinderarts- hyperbilirubinemie correct aan te
pakken en tijdig door te verwijzen indien nodig.
3
Methodologie
Een systematisch literatuuronderzoek werd uitgevoerd in de medische database Pubmed. Dit
literatuuronderzoek vond plaats van november 2012 tot en met september 2014.
Trefwoorden waarop gezocht werd zijn “hyperbilirubinemia AND neonates”. Dit weerhield meer
dan 8000 hits. Gezien de vele hits werden volgende filters gebruikt: enkel artikels gepubliceerd na
01/01/2004 werden weerhouden. Zo werd het aantal hits gereduceerd naar 1877. Zowel reviews,
meta-analyses, guidelines als RCT’s, case-reports en observationele studies kwamen in aanmerking
voor het literatuuronderzoek. Zo bleven er 576 artikels over. Dierexperimentele studies werden niet
weerhouden. Met deze bijkomende filter waren er 570 hits. Artikels geschreven in het Nederlands of
Engels werden weerhouden. Het aantal hits werd naar 529 verminderd. De doelpopulatie omvatte
neonaten geboren na een zwangerschapsduur van 24- 42 weken. Het aantal hits daalde opnieuw naar
521. Vervolgens werd gezocht op ‘transcutaneous bilirubin’.
Dezelfde filters als bij de eerste zoekactie werden gebruikt, maar bij soort artikels filterde ik
bijkomend op journal articles. Zo werden er 138 artikels bekomen.
Het aantal artikels bij beide zoekacties bleef bijgevolg vrij omvangrijk. De tot nu toe bekomen
artikels werden gescreend op relevantie voor deze masterproef op basis van hun abstract. Relevante
artikels met als trefwoorden ‘neonates’, ‘phototherapy’, ‘jaundice’; ‘kernicterus’, ‘encefalopathy’,
‘transcutaneous bilirubin measurement’, ‘serum bilirubin’ ‘hyperbilirubinemia’, ‘side effect’,
‘exchange tranfusion’, ‘causes’, ‘nomogram’, ‘guidelines’, ‘preterm’, ‘prediction model’ werden
behouden. Op die manier werden er 68 artikels behouden om te lezen.
4
Resultaten
1 Wat is een normaal bilirubinegehalte ?
Dit is moeilijk te definiëren aangezien het bilirubinegehalte bij een neonaat o.m. afhangt van de
postmenstruele leeftijd (PML), het ras, het al dan niet geven van kunst- of borstvoeding,…
Intrinsieke genetische factoren alsook de gebruikte labomethode spelen eveneens een rol. Het
bilirubinegehalte kan snel stijgen in de eerste 48-72u (5). Men spreekt van een extreme
hyperbilirubinemie vanaf een totaal bilirubine van 25 mg/dl (6). Dankzij de goede prenatale zorg en
rhesusscreening ziet men in de ontwikkelde landen quasi geen extreme hyperbilirubinemie meer. In
de ontwikkelingslanden daarentegen ziet men nog frequent kernicterus en rhesusziekte. Oorzaken
zijn de afwezigheid van preventieve gezondheidszorg (falen in de preventie van rhesussensitisatie)
alsook het niet goed kunnen behandelen van extreme hyperbilirubinemie (6).
Icterus ontstaat door bilirubinedepositie in huid, mucosae en subcutane weefsels en is zichtbaar vanaf
een bilirubinegehalte van 5 mg/dl (7). Vele icterische neonaten hebben geen nood aan fototherapie
(2). 5 à 40 per 1000 terme baby’s en late pretermen hebben nood aan fototherapie voor ontslag;
hetzelfde aantal na ontslag (8). Een bilirubinegehalte > 20 mg/dl komt voor in 1-2% van kinderen
geboren na 35weken zwangerschapsduur (8).
2 Bilirubinemetabolisme in het menselijk lichaam (1,2,8)
ZIE BIJLAGE 1
3 Oorzaken van icterus bij neonaten.
3.1 Fysiologische icterus
3.1.1 Inleiding: Kort na de geboorte begint bilirubine te stijgen. Het bereikt een maximumgehalte rond dag 3-5 om
dan te dalen (2). De snelheid van stijgen en dalen en de piekwaarde hangen onder meer af van het ras
van de baby, de PML, genetische predispositie en het al dan niet geven van borstvoeding (2,9). Men
ziet hogere piekwaarden bij Aziatische baby’s (gemiddelde piek van 10 mg/dl) en lagere waarden bij
blanke baby’s en baby’s van het negroïde type (gemiddeld 5,5 mg/dl) (2,3).
3.1.2 Pathofysiologie van fysiologische icterus in de eerste levensweek (1,2,7) Verhoogde aanmaak van bilirubine door een kortere levensduur van de RBC en door een
hoger circulerend RBC volume/kg.
5
Verlaagd transport naar en verminderde opname ter hoogte van de lever: dit door een lager
albuminegehalte en verlaagde albuminebindingscapaciteit.
Lagere conjugatiecapaciteit door verminderde activiteit van het UGT1A1gen.
Lagere excretiecapaciteit van de lever en een verhoogde enterohepatische circulatie door
een verhoogde beta-glucuronidase capaciteit, verminderde darmperistaltiek en afwezige
darmflora.
Verminderde klaring van stercobiline en urobiline.
3.1.3 Differentiaal diagnose fysiologische icterus, borstvoedingsicterus en moedermelkicterus.
Fysiologische icterus: Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie die ontstaat na de eerste postnatale
levensdag tot de leeftijd van 1 week. Het totale serum bilirubinegehalte (TSB) piekt tussen de 3de
en
5de
levensdag. Oorzaken: zie supra. Aangezien 95% van de neonaten een TSB heeft <17 mg/dl,
beschouwt men een hogere waarde niet meer als fysiologisch (2).
Borstvoedingsicterus versus moedermelkicterus: Kinderen die borstvoeding (BV) krijgen, hebben
over het algemeen een hoger bilirubinegehalte dan zij die kunstvoeding krijgen. 20 tot 30 % van de
borstgevoede kinderen ziet nog steeds geel na 3-4 weken en 30-40% van deze kinderen heeft een
bilirubinegehalte van 5 mg/d (10,11).
BORSTVOEDINGSICTERUS (=ICTERUS TEN GEVOLGE VAN HET GEVEN VAN BORSTVOEDING):
Meest voorkomende oorzaak van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie. Ontstaat na 2-4 dagen
met een piek tussen dag 3-6. Komt voor bij 10 % van de borstgevoede kinderen.
Oorzaken: milde dehydratatie, minder inname van calorieën in vergelijking met kunstvoeding
(KV), vertraagde meconiumpassage en verhoogde enterohepatische circulatie (2,10).
MOEDERMELKICTERUS (=ICTERUS DOOR DE INHOUD VAN MOEDERMELK):
Ontstaat na 4-7 dagen met een piek tussen dag 5-15. Kan persisteren tot 3 maanden
postnataal. Vermoedelijk ligt de oorzaak in een hogere beta-glucuronidase activiteit in de
moedermelk. De diagnose kan worden gesteld door borstvoeding gedurende 48 u stop te
zetten en na te gaan of bilirubine daalt (2,3).
6
3.2 Pathologische = niet-fysiologische icterus = Icterus die buiten voorgaande categorieën valt.
Alarmsignalen die doen denken aan pathologische icterus (3,10):
Icterus binnen de eerste 24u
TSB stijging > 5 mg/dl/dag
TSB > 15 mg/dl
Verlengde icterus: > 14d bij atermen en >
21 dagen bij pretermen
Direct bilirubine > 1 mg/dl bij TSB < of
=5 mg/dl. of direct bilirubine > of = 20%
(zo TSB > 5 mg/dl). Echter bij TSB > 15
mg/dl stelt deze definitie vals gerust (10)
Positieve familiale anamnese voor
hemolytische aandoeningen
Bleekheid, hepato(spleno)megalie,
ontkleurde stoelgang en donkere urine
TSB daalt weinig ondanks fototherapie
Excessief gewichtsverlies
Klinisch ziek kind
3.3 Aanpak bij icterus (10 + BIJLAGE 2 ): Goede anamnese (maternaal, paternaal, zwangerschap, familiaal)
Klinisch onderzoek kind
Verdere onderzoeken nodig indien:
o Vroegtijdige icterus (kind < 24u oud): Bloedgroep, directe Coombs (kan licht positief
zijn bij vrouwen die anti-D-profylaxe kregen), PBO, CRP, totaal bilirubine, RBC
enzymes.
o Zichtbare icterus die >3 weken duurt: Bloedgroep, directe Coombs, PBO, bilirubine +
differentiatie, urinekweek, schildkliertesten, reducerende suikers op urine, genetisch
onderzoek naar CF en alfa -1- antitrypsine, plasma cortisol en aminozuren
3.4 Oorzaken van directe en indirecte neonatale hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE
3 )
4 Bepaling icterus/ bilirubinegehalte
4.1 Visueel De visuele inschatting moet gebeuren in een goed verlichte kamer of bij daglicht. Huid, sclerae en
mucosae worden nagekeken. Icterus is zichtbaar vanaf een bilirubinegehalte van 5 mg/dl en kent een
craniocaudale progressie. De visuele inschatting correleert niet goed met het serumbilirubinegehalte
(2,4,12,14,15), zeker niet bij prematuren, kinderen van het negroide ras en bij kinderen onder
fototherapie (10,13,16). Deze heeft wel nog zijn nut bij het compleet afwezig zijn van icterus:
negatieve predictieve waarde van 91-100% op afwezigheid van significante hyperbilirubinemie
(4,13,14,15).
7
4.2 Serumbepaling van bilirubine Dit wordt beschouwd als de gouden standaard, maar er is toch een variatie inzake accuraatheid en
precisie afhankelijk van de gebruikte labotechnieken. HPLC-bepaling wordt voorgesteld als de meest
betrouwbare methode (15,17).
In het labo wordt enkel het totaal bilirubinegehalte bepaald. Het vrije bilirubinegehalte (=
ongebonden aan albumine) kan momenteel nog niet worden bepaald, hoewel dit vermoedelijk een
betere parameter zou zijn voor de neurotoxiciteit van bilirubine. Bilirubine/albumine ratio is
waarschijnlijk een goede surrogaatmerker voor dit vrije bilirubine en kan gebruikt worden in de
beslissing om therapie al dan niet sneller te starten (10,18,19). De AAP richtlijn voor
hyperbilirubinemie raadt dit aan, NICE (National Institute of Clinical Excellence) richtlijnen
daarentegen niet.
Nadelen van serumbepaling van bilirubine (20): pijnlijk, stresserend voor kind en ouders, potentieel
risico op osteomyelitis, tijds – en kostenopslorpend.
4.2.1 Nomogrammen De ‘AAP richtlijn voor hyperbilirubinemie’ gebruikt het Bhutani risiconomogram voor de bepaling
van de opvolging van het TSB gehalte bij neonaten. Neonaten met een TSB waarde in de hoge of
hoog intermediaire regio zouden sneller moeten teruggezien worden. Men moet bij deze beslissing
ook het bestaan van andere risicofactoren (zie verder) in acht nemen. Dit nomogram krijgt
regelmatig kritiek, zoals het ontbreken van validatie in een onafhankelijke populatie. Het kan ook
niet gebruikt worden bij neonaten met een positieve directe Coombs test (15,21, ZIE BIJLAGE 4).
Romagnoli et al (21) ontwikkelden eveneens een risiconomogram en valideerden dit nadien wel bij
aterme neonaten. Hun 75ste
percentiel kon vanaf 49u PML voorspellen welke neonaten geen risico
hadden op een significante hyperbilirubinemie (95,7 % sensitiviteit). Hun 50ste
percentiel had op dat
ogenblik reeds een 100% sensitiviteit. Deze auteurs raden een combinatie van TSB-bepaling en
risicofactoren aan (zie verder) om zo het risico op ernstige hyperbilirubinemie correcter in te kunnen
schatten. Dit laatste nomogram wordt tot nog toe in geen enkele richtlijn gebruikt. (BIJLAGE 4)
4.3 Transcutane bepaling van bilirubine.
4.3.1 Algemeen werkingsprincipe: Een transcutane bilirubinemeter (TcB) werkt door licht op de huid te schijnen en het gereflecteerde
licht te meten. Het toestel kan het licht dat terugkeert, analyseren door een ingebouwd algoritme. Het
spectrum van dit licht hangt af van de concentratie van o.m. melanine, collageen, hemoglobine,
8
bilirubine. Het verschil in absorptiespectra tussen deze verschillende chromoforen laat toe om hun
respectievelijke concentraties te meten (17). De meest recente transcutane toestellen zouden niet
mogen beïnvloed worden door huidpigment (22). Men raadt wel aan niet te meten op een behaarde
huid, op een plaats met congenitale naevi of op een slecht gecirculeerde zone (17,23).
4.3.2 Vergelijken van verschillende toestellen voor transcutane bilirubinemeting: voor- en nadelen
Meest gebruikte en bestudeerde toestellen: BiliCheck en Jaundice Meter JM-103 (15).
BiliCheck is accuraat en precies in vergelijking met een TSB bepaling, maar moet voor elke meting
gekalibreerd worden met een wegwerpbare BiliCal (24,25,26,17). Er is nood aan 5 metingen
waardoor hij minder snel werkt dan zijn tegenhanger (27).
De accuraatheid van de BiliCheck is mogelijk wat afhankelijk van de gebruikte meetplaats:
voorhoofd of sternum (15). Logischerwijs kiest men voor het sternum (weinig lichtblootstelling)
(23). Voor wat betreft de accuraatheid bij een niet-blanke huidskleur vindt men tegenstrijdige
resultaten (even accuraat (28), minder accuraat (1,16) of net accurater bij donkere huidskleur (4,14)).
JM-103 is accuraat en eenvoudig in gebruik (26). Het toestel heeft een herbruikbare tip, 1 meting
volstaat. (27). Geen kalibratie noodzakelijk, indien gewenst moet het toestel naar de producent
worden teruggestuurd ter kalibratie (17). JM-103 zou iets minder accuraat zijn bij negroide baby’s.
(17,26), waarbij hij de TSB waarde eerder zou overschatten (16,28).
Er bestaan ook andere toestellen zoals Bilimed en BiliTest. Deze worden niet verder besproken
gezien ze minder accuraat zijn en weinig worden gebruikt (17,26,28).
4.3.3 Accuraatheid: Transcutane toestellen zijn accuraat in een terme en near-terme populatie, maar de metingen kunnen
mogelijks worden beïnvloed door variabelen zoals meetplaats, ras, TSB -gehalte en PML (29).
Hypoxie, sepsis en bloeding beïnvloeden het TcB resultaat niet (23). Fototherapie beïnvloedt de
correlatie tussen TcB en TSB mogelijks wel negatief (23).
De accuraatheid van een transcutane bilirubinemeter in vergelijking met de klassieke serummethode
is goed, hoewel de TSB-waarde toch soms wordt over- en zelfs onderschat (15). Meestal liggen de
TcB waarden binnen 1,5-3 mg/dl van de TSB waarden (16,23).
Verschillende auteurs onderzochten de accuraatheid van transcutane bilirubinemeters en hun
correlatie met serumbepalingen. De correlatiecoëfficiënten variëren tussen 0.75 en 0.973 afhankelijk
van het gebruikte toestel en de studiepopulatie. De algemene tendens is een onderschatting van de
9
serumbilirubinewaarden bij hogere concentratie (voornamelijk > 15 mg/dl) (1). Een reviewartikel
(17) neemt geen standpunt in inzake voorkeur voor BiliCheck of JM-103, ook niet bij
gepigmenteerde neonaten. Het raadt enkel het gebruik van Bilimed als screeningtool af gezien dit
weinig accuraat is.
4.3.4 Nut van transcutane meters: De NICE- en de AAP-richtlijnen adviseren om deze meters enkel te gebruiken als screeningtools bij
ontslag uit de materniteit en ambulante opvolging (23). Deze meters zijn tot nog toe niet gevalideerd
om therapie te starten of te stoppen (15,23,30). Er is tot nog toe weinig gekend over hun accuraatheid
bij gebruik tijdens fototherapie (3). Enkele auteurs (17) stellen dat er een goede overeenkomst is
tussen TcB metingen tijdens fototherapie en TSB bepalingen (zolang de TcB-meting op een stuk
onbestraalde huid gebeurt (occlusie onder een patch)).
Dankzij deze meters is er minder nood aan TSB bepalingen in vergelijking met visuele inschatting.
Sommige auteurs (23) spreken van een reductie van 40% in het aantal bloedafnames (vooral als TSB
< 15 mg/dl) waardoor ze kosten-effectief zouden zijn (12). Ze geven onmiddellijk resultaat, zijn
pijnloos, snel en gemakkelijk in gebruik (27,29). Dankzij TcB metingen ziet men in bepaalde landen
minder heropnames voor opstarten fototherapie. Het is echter nog niet bewezen dat de klinische
outcome -vermijden van kernicterus- wordt verbeterd (17,23).
Transcutane meters meten het bilirubinegehalte in de capillairen en in de extravasculaire ruimte van
de huid en subcutis. In deze extravasculaire ruimte is het bilirubinegehalte tot 4 x lager dan in het
serum (17,31).
4.3.5 Wanneer moet men een TSB bepalen na meting van een TcB? Maisels et al (15, 30, 27) hebben volgende criteria vastgelegd:
-TcB 70% van TSB waarde waarop men fototherapie zou moeten starten
-TcB > 75ste
percentiel op Bhutani TSB-risiconomogram of > 95ste
percentiel op TcB nomogram
-TcB > 13 mg/dl na ontslag
Volgens NICE richtlijnen: meet TSB als TcB > 15 mg/dl is of als deze hoger is dan de
leeftijdsspecifieke waarde voor interventie (27).
4.3.6 TcB- nomogrammen (ZIE BIJLAGE 5) Er bestaan reeds meerdere TcB risiconomogrammen. Deze helpen in de beslissing een TSB bepaling
uit te voeren. De meesten beschrijven het natuurlijk verloop van transcutaan gemeten
bilirubinewaarden in een bepaalde populatie. De AAP raadt het gebruik van een specifiek TcB-
nomogram aan in plaats van het TSB nomogram van Bhutani et al. (7,22,27) bij TcB metingen.
10
Op de NICU van het UZ Gent wordt gebruik gemaakt van het Maisels (en Kring) nomogram. Dit
nomogram is gebaseerd op een multiraciale studiepopulatie en maakt gebruik van de JM-103. Deze
auteurs ontwikkelden eigenlijk 3 nomogrammen, opgedeeld volgens PML (5). Ze valideerden hun
nomogram nadien in een onafhankelijk prospectief verzamelde populatie met dezelfde
basiskarakterstieken als de populatie waarin het nomogram werd ontwikkeld (17).
Een ander nomogram is dat van De Luca et al (24). Zij gebruikten de BiliChek als transcutaan
toestel. Zij ontwikkelden eveneens 2 nomogrammen opgedeeld volgens PML. Het 75ste
percentiel
van dit nomogram kan met een 100% sensitiviteit alle neonaten met significante hyperbilirubinemie
aanduiden vanaf 48u postnatale leeftijd. Ook dit nomogram werd gevalideerd in een prospectieve
studie. (17)
Er bestaan nog andere TcB nomogrammen (gebaseerd op bv. Spaanse en Thaise neonaten). Al deze
verschillende TcB risiconomogrammen worden door De Luca et al vergeleken (29). Hij
concludeerde dat er significante verschillen in bilirubinewaarden tussen verschillende populaties
bestaan, er is tevens een verschil in stijgingssnelheid (29). Het plateau wordt in verschillende
populaties op een verschillend moment bereikt: Thaise kinderen vertonen het snelst een piek (72u),
Spaanse het laatst (96u), kinderen van Amerikaanse en Europese afkomst kennen een intermediaire
piek. De TcB stijgingssnelheid begint te dalen vanaf 73-96u bij gezonde neonaten.
4.3.7 TcB bepaling bij pretermen (artikel 32): Bij pretermen zijn er reeds vele studies gebeurd inzake de accuraatheid en betrouwbaarheid van een
TcB bepaling. De populatie in deze studies kent een PML tussen 23 en 37 weken. De meeste studies
tonen een vrij goede correlatie aan tussen TcB en TSB (correlatiecoefficiënt 0.8-0.91), maar stellen
wel dat TcB de TSB waarden kan onderschatten, meer dan bij atermen. TcB bepaling bij prematuren
zou wel leiden tot minder bloedafnames (32).
De NICE richtlijnen stellen dat TcB bepalingen slechts vanaf een PML van 35 weken kunnen
gebruikt worden. Bovendien moet het kind > 24u oud zijn (14).
4.3.8 Besluit: TcB metingen komen goed overeen met TSB waarden, maar zullen deze voorlopig nog niet
vervangen. TcB is nog steeds een screeningsinstrument dat helpt in de beslissing al dan niet een TSB
te bepalen. TcB bepalingen kunnen het aantal TSB metingen significant reduceren, ook in een N* of
NICU- eenheid en zijn van groot belang in een ambulante setting (33).
11
5 Algemene aanpak van hyperbilirubinemie (+ 2 flowcharts in
bijlage 6)
Belangrijk in de aanpak is de preventie van hyperbilirubinemie. Hier speelt- naast het beogen van
een goede borstvoeding- ook het bepalen van de risicofactoren op hyperbilirubinemie een
belangrijke rol (2,3,33). Het belang van een goede anamnese (maternaal, familiaal, zwangerschap,
eventueel vorig kind met icterus) en van een goed klinisch onderzoek van het kind, kan niet genoeg
benadrukt worden (3). Dit alles wordt uitgebreid beschreven in de AAP en NICE- richtlijnen (1,12,
14).
Prenataal is het vooral belangrijk de maternale bloedgroep te kennen. Nagaan van de maternale
bloedgroep, rhesusstatus en indirecte Coombs alsook eventuele screening naar andere RBC-
antilichamen zijn een must. ABO incompatibiliteit komt voor in 15% van de zwangerschappen. Vijf
% van deze kinderen ontwikkelt een hemolytische anemie. Indien prenataal geen bloedgroepbepaling
plaatsvond, bepaal je best directe Coombs, bloedgroep en rhesusstatus op navelstrengbloed (12).
Vandaag de dag worden een moeder en kind sneller naar huis ontslagen. Soms ontstaat een
significante hyperbilirubinemie pas na ontslag. Goede follow-up is dus cruciaal. De timing is
afhankelijk van risicofactoren, bilirubinegehalte en de leeftijd van de neonaat bij ontslag uit de
materniteit (2,12,14,15). De AAP richtlijnen stellen het volgende voor (12):
- indien ontslag voor 24u, follow-up op de leeftijd van 72u
- indien ontslag tussen 24-48u, follow-up op de leeftijd van 96u
- indien ontslag tussen 48-72u, follow-up op leeftijd van 120u.
In kader van een adequate aanpak en preventie van hyperbilirubinemie raadt de AAP aan om een
TcB/TSB controle uit te voeren bij elke neonaat voor ontslag uit de materniteit. Dit wordt uitgezet op
een (TcB-)nomogram en afhankelijk van het risicopercentiel wordt follow-up voorzien (of wordt
therapie gestart (1, 12). Ouders worden onderricht in het opsporen van icterus, het belang van
regelmatige borstvoeding alsook het normaal aantal stoelgang- en urineluiers (12).
NICE richtlijnen daarentegen raden de standaard pre-ontslag screening voorlopig nog niet aan. De
(kinder)arts moet wel nagaan of er risicofactoren voor hyperbilirubinemie bestaan (14).
Een risicovoorspelling op hyperbilirubinemie kan op 3 manieren volgens de AAP (1):
Ofwel door een TcB/TSB meting voor ontslag (en deze uitzetten op een gepast nomogram)
Ofwel door de aanwezigheid van risicofactoren in te schatten
Ofwel door een combinatie van voorgaande 2
12
5.1 Risicofactoren op ernstige hyperbilirubinemie (ZIE BIJLAGE 7): De opgesomde risicofactoren verschillen naargelang de richtlijnen. De volledige opsomming zoals
gehanteerd door de AAP vindt men terug in bijlage 7.
Als er geen risicofactoren aanwezig zijn, is de kans op een ernstige hyperbilirubinemie zeer klein.
Hoe meer risicofactoren daarentegen, hoe groter de kans op een ernstige hyperbilirubinemie (12).
Uit onderzoek blijkt dat het niet nodig is om al deze risicofactoren te onthouden.
Een lagere PML (voornamelijk < 38 weken) en exclusieve borstvoeding zijn als risicofactoren het
meest voorspellend voor het ontwikkelen van een significante hyperbilirubinemie (13,13,33).
6 Kernicterus
6.1 Incidentie Hoewel dit een zeldzaam fenomeen is en blijft, ziet men de laatste jaren opnieuw meer gevallen van
kernicterus opduiken. De incidentie wordt geschat op 0,4-2,7/100 000 levendgeborenen (27).
Kernicterus kent een mortaliteit van 10% en een morbiditeit van 70%.
Reden van deze stijging:
Sneller ontslag van moeder en kind in combinatie met een hogere borstvoedingsprevalentie en
suboptimale borstvoeding (3).
Suboptimale opvolging van baby’s na ontslag
De interventiewaarden voor terme baby’s worden soms gebruikt voor (late) pretermen (10).
Een waarde vanaf wanneer bilirubinetoxiciteit optreedt, is niet volledig gekend. Dit wordt onder
meer beïnvloed door de postnatale leeftijd, maturiteit, duur van hyperbilirubinemie, snelheid van
TSB stijging, ziekte,… (4,14). Men ziet toxiciteit frequenter bij G6PD-deficiëntie (3).
6.2 Pathofysiologie van kernicterus Een deel van het circulerend, ongebonden bilirubine kan de hersenen, het interstitieel en het
cerebrospinaal vocht binnendringen door te binden aan de fosfolipiden van de capillaire
endotheelcellen. Hoe meer ongebonden bilirubine aanwezig, hoe groter de kans hierop. Een niet
intacte bloedhersenbarrière (door asfyxie, acidose, hypoxie, sepsis) kan ook door gebonden
bilirubine doorkruist worden (34). Het risico op bilirubine encefalopathie wordt bepaald door een
combinatie van TSB-gehalte en ongebonden bilirubine (19). Bij kernicterus zijn voornamelijk de
basale ganglia, hippocampus en cerebellum aangetast (34).
13
6.3 Definities Bilirubine encefalopathie: Acute manifestatie van bilirubinetoxiciteit in de eerste levensweken (1,
12). Dit verloopt in 3 fases:
1) fase 1 (dag 1-2): milde stupor met o.m. hypotonie, slecht zuigen, slaperigheid
2) fase 2 (midden eerste levensweek):opvallende stupor met hypertonie, koorts, irritabiliteit, hoge schrei.
3) Fase 3 (na eerste levensweek):hypertonie, geen voedingsinname, hoge schrei, koorts, apneu,
convulsies, coma. Mortaliteit in 7% van de gevallen (35).
Kernicterus: Chronische en permanente sequelen van bilirubinetoxiciteit (12).
Tetrade van extrapyramidale verschijnselen: athetoide cerebrale parese, gehoorsafwijkingen,
verlamming van opwaartse blik, dysplasie van het tandglazuur. Vaak zichtbaar vanaf de leeftijd van
6 maanden-1jaar. Cognitieve aantasting is slechts aanwezig in 1/3 van de patiënten (2,7,12,35)
Hiernaast maakt de literatuur melding van BIND (= bilirubin induced neurologic dysfunction), een
subtielere vorm van bilirubine encefalopathie waarbij men ofwel alle klassieke tekens van
kernicterus ziet (maar in een subtielere vorm) ofwel subtiele geïsoleerde aantasting van 1 stelsel
zoals het gehoor, motoriek… Dit kan geassocieerd zijn met milde cognitieve en neurologische
afwijkingen (34).
6.4 Bilirubine schade bij pretermen: Jonge neuronen zijn gevoeliger voor bilirubinetoxiciteit. Het risico op toxiciteit is hoger voor
eenzelfde bilirubinegehalte bij pretermen en dysmaturen in vergelijking met atermen (35).
Bij zieke prematuren zouden lage/matig gestegen TSB gehaltes reeds bilirubine geïnduceerde
hersenschade kunnen veroorzaken (hoewel deze stelling controversieel is) (19,35).
6.5 Opvolging: Het is belangrijk om kinderen met het vermoeden van een toxisch bilirubinegehalte adequaat op te
volgen, zowel klinisch neurologisch, via het COS (Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen) als via
beeldvorming (MRI) en audiologisch (BERA) (35).
7 Therapie:
7.1 Fototherapie
7.1.1 Inleiding: Het doel van fototherapie is het verlagen van het bilirubinegehalte en/of het vermijden van het verder
doorstijgen van bilirubine tot waarden waarvoor wisseltransfusie nodig is (8,12). De maximale
bilirubinedaling treedt op in de eerste 24-48u (daling van 30-40%). Fototherapie is enkel efficiënt
14
vanaf een waarde waar bilirubine de huid penetreert (5 mg/dl) (10). Vroeger starten met fototherapie
heeft geen zin (24,36). Het wordt toegepast bij 10% van de aterme baby’s en bij 25% van de bijna-
terme baby’s (32).
7.1.2 Historiek Fototherapie werd per toeval ontdekt in 1958 in Groot-Brittannië door de observatie dat de
lichaamsdelen (van een baby) die aan zonlicht werden blootgesteld minder geel waren dan de rest
van het lichaam (2). Zonlicht wordt vandaag de dag niet meer aangeraden voor de behandeling van
hyperbilirubinemie, hoewel het vrij effectief zou zijn (voldoende bestraling in de efficiënte
golflengte 425-475 nm (12)). Reden: het kind moet worden uitgekleed, waardoor meer kans op
thermoinstabiliteit en brandwonden ontstaat (15,16).
7.1.3 Mechanisme van fototherapie (1,2 8 + BIJLAGE 8) Fototherapie werkt via lichtenergie die op de huid en de capillaire circulatie inwerkt. De vorm en de
structuur van de bilirubinemolecule (4Z,15Z bilirubine) wordt veranderd (via foto-oxidatie en foto-
isomerisatie) tot molecules die het lichaam kunnen verlaten via urine en gal zonder conjugatie te
ondergaan (8).
7.1.4 Wat bepaalt de effectiviteit van fototherapie? (1,2,8,12): De effectiviteit hangt ,naast de technische factoren, mede af van de oorzaak en de hoogte van de
hyperbilirubinemie en van de postnatale leeftijd van het kind.
Technische factoren die de effectiviteit beïnvloeden:
De golflengte van het licht: Bilirubine absorbeert het best licht van 430-490 nm (blauw-
groen spectrum). Ook paars licht wordt goed geabsorbeerd (8).
Soort lamp: Er zijn verschillende soorten lampen voor fototherapie: 1. Fluorescerende
buislampen met keuze uit verschillende lichtspectra (wit, blauw, daglicht…) 2.
Halogeenspotlights 3. Fiberoptische systemen zoals Biliblanket 4. Light Emitting Diodes
(LED’s).
De lichtintensiteit = irradiatie = aantal fotonen/cm2 bestraalde lichaamsoppervlak (in
μW/cm2/nm). Kan gemeten worden met een bijpassende radiometer. De irradiatie varieert
tussen lichtbronnen en centraal versus perifeer gemeten.
Blootgestelde lichaamsoppervlakte: Hoe groter het oppervlak, hoe sneller bilirubine daalt.
Aluminiumfolie of witte doeken in de couveuse kunnen helpen het bestraalde oppervlak te
vergroten (2,12). Soms wordt zelfs de luier van de baby verwijderd (8,12).
15
Afstand tussen kind en lichtbron: De irradiatie stijgt als de afstand tussen lichtbron en kind
daalt. Volg hiervoor de raadgevingen van de fabrikant. Bij halogeenlampen mag de afstand
niet te klein worden wegens kans op brandwonden. De fototherapie unit mag daarentegen
slechts op 10-15 cm van de baby hangen bij fluorescerende lampen (8).
Positie van de baby. Hoewel er een voorkeur voor ruglig is, heeft de positie geen effect op de
duur van de fototherapie noch op de daling van TSB (37).
Duur van fototherapie (38): Fototherapie hoeft niet continu te zijn en mag onderbroken
worden voor voedingsmomenten, knuffelmomenten…(2,4). Als TSB de waarde voor
wisseltransfusie nadert of als TSB snel stijgt (met >=0,5 mg/dl/u) dan onderbreekt men deze
best niet meer (4,14).
Goede hydratatie, diurese en faecesproductie zijn belangrijk inzake de efficiëntie van
fototherapie aangezien de afvalproducten van bilirubine zo het lichaam verlaten (12). Tijdens
fototherapie is geen nood aan extra vocht (4).
De afstand tussen kind en lichtbron, de irradiatie, de golflengte van het gebruikte licht, alsook de
grootte van het blootgestelde lichaamsoppervlak zijn de sterkst bepalende factoren inzake de
effectiviteit van fototherapie.
7.1.5 Tijdschema of intensiteit fototherapie: Op de NICU van het UZ Gent wordt -naast continue fototherapie- ook gebruik gemaakt van de 2 x 6
uur methode. In de literatuur wordt hier geen melding van gemaakt. Er wordt enkel gesproken over
conventionele en intensieve fototherapie.
Conventionele fototherapie: Irradiatie van 8-10 microW/cm2/nm. Dit bereikt men met 1 of 2
lampen. De afstand tussen lamp en kind wordt best zo klein mogelijk gemaakt (dit
afhankelijk van het type lamp). Fototherapie mag onderbroken worden.
Intensieve fototherapie: Enkel nodig als de grens voor wisseltransfusie wordt bereikt (12,36).
Irradiatie 30-35 µW/cm2/nm in 430-490 nm band op ongeveer 80% van het
lichaamsoppervlak. Deze irradiatie bekomt men met ‘special blue’ fluorescente lichten (8,12,
35). De luier wordt verwijderd en fototherapie mag niet meer worden onderbroken.
Praktisch: Start intensieve fototherapie als TSB ≤ 3 mg/dl onder wisseltransfusie (WT) grens
ligt of snel stijgt (>0,5 mg/dl/u ondanks conventionele FT). Als TSB > 3 mg/dL onder WT grens
ligt, verminder dan naar conventionele therapie (14).
16
7.1.6 Verschil tussen fototherapielampen: Traditioneel gebeurde fototherapie via fluorescente lampen die daglicht, wit, blauw, speciaal blauw
licht of een combinatie van meerdere kleuren uitstraalden (2).
Vandaag de dag bestaan er ook andere lampen:
Halogeenlichten: kennen een hoge bestraling centraal en een lage perifeer. Cave
hitteproductie en kans op brandwonden. Belangrijk om een bepaalde afstand te respecteren.
Fiberoptische pads: De baby kan worden vastgehouden zonder onderbreking in de therapie,
er is tevens minder thermo-instabiliteit. Het is niet nodig de ogen af te dekken (36). Deze
pads zijn klein en niet zo effectief bij atermen in tegenstelling tot bij pretermen (10). De
NICE richtlijnen raadt ze dan ook niet aan bij aterme baby’s en bij nood aan intensieve
fototherapie (lagere spectrale irradiantie) (39).
LED (Light Emitting Diode) toestellen die licht in het blauw of blauw/groen spectrum
uitstralen zijn het meest efficiënt. Ze produceren weinig hitte en zijn langlevend. Ze stralen
geen infrarood of UV licht uit (10).
Praktisch: Fiberoptische fototherapie is minder efficiënt dan de conventionele (fluorescente,
halogeen) behalve bij prematuur geboren kinderen (< 37w PML). Bij hen werd geen aanwijsbaar
verschil in effectiviteit gevonden. Dubbele fiberoptische fototherapie is even efficiënt als
conventionele. Fiberoptische fototherapie + conventionele is effectiever dan conventionele alleen.
LED fototherapie is even efficiënt in het verminderen van het bilirubinegehalte als conventionele
fototherapie (fluorescent, halogeen) bij termen en pretermen (40).
7.1.7 Vanaf welke waarden start men behandeling? ZIE BIJLAGE 9 Dit varieert naargelang de PML van het kind, alsook van bijkomende risicofactoren. De waarden
vanaf wanneer therapie noodzakelijk is, verschillen tussen verschillende richtlijnen.
Bij pretermen grijpt men sneller in aangezien zij meer kans hebben op kernicterus. (18)
De tendens is om bij lagere PML reeds bij een lagere TSB fototherapie te starten hoewel hier weinig
evidentie voor is (1,36).
7.1.8 Opvolging bilirubine tijdens fototherapie: Elke 4-6u tot stabiele of dalende waarden en nadien elke 6-12 u (14).
Als intensieve FT werd opgestart, is frequente bilirubinecontrole nodig, afhankelijk van het initiële
TSB gehalte (12):
TSB ≥ 25mg/dl: na 2-3u
TSB 20-25mg/dl: 3-4u
TSB <20mg/dl, herhaal na 4-6u
Als TSB blijft dalen: na 8-12u
17
7.1.9 Wanneer stoppen? Er is geen standaardwaarde om fototherapie stop te zetten. Men verwacht een daling van 0,5 mg/dl/u
gedurende de eerste 4-8 u. Indien minder daling optreedt, denk aan hemolyse (2).
NICE richtlijnen stellen voor om fototherapie stop te zetten als de TSB waarde ≥ 3 mg/dl lager ligt dan
de waarde om fototherapie te starten (14). De AAP richtlijnen stellen voor om (bij baby’s die werden
heropgenomen voor fototherapie) te stoppen zodra TSB < 13-14 mg/dl is (12).
Na stop is er wel kans op rebound hyperbilirubinemie (TSB kan stijgen met 1-2 mg/dl). Dit is klinisch
weinig significant behalve bij preterme baby’s en bij hemolyse (1,2,8). Hercontroleren na stop is
meestal niet nodig, maar mag wel volgens AAP (2,12).
7.1.10 Profylactische fototherapie versus conservatieve bij pretermen? Er zijn recente studies bij grote populaties ELBW neonaten die een associatie tussen neurologische
ontwikkelingsachterstand en matige stijging in TSB vertonen (19). Agressieve fototherapie wordt
hierbij dus eerder aangemoedigd. De neveneffecten hiervan zijn nog niet duidelijk (8). Hoewel men een
reductie in neurologische ontwikkelingsafwijkingen en gehoorsverlies zag, zag men eveneens een
stijging in mortaliteit bij neonaten met een geboortegewicht van 501-750 gram. Deze stijging zou te
wijten zijn aan de fototherapie (41).
Nota: Vaak wordt fototherapie suboptimaal toegediend. In geïndustrialiseerde landen ligt de oorzaak
meestal bij te lage irradiatie ondanks goede toestellen. Het is belangrijk hier bewust van te zijn,
regelmatig de irradiatie te meten, de toestellen goed te onderhouden en rekening te houden met de
afstand kind-toestel en het bestraalde huidoppervlak. In ontwikkelingslanden daarentegen is de
suboptimale fototherapie vaak te wijten aan de inferieure toestellen en andere technische problemen
(42).
7.1.11 Nadelen van fototherapie? Naast de ontegensprekelijke voordelen van fototherapie zijn er ook een aantal bijwerkingen/nadelen.
Sommige onder hen zijn goed gekend. Naar andere (voornamelijk enkele langetermijnseffecten) moet
nog meer onderzoek worden gedaan (39).
7.1.11.1 Contra-indicaties Fototherapie mag niet gebruikt worden bij kinderen met een positieve familiale anamnese voor
porfyrie, bij kinderen die fotosensitiserende producten krijgen (en bij kinderen met congenitale
porfyrie) (39).
18
7.1.11.2 Kortetermijnseffecten van fototherapie: Bij sommmige cholestatische baby’s kan het bronze baby syndroom ontstaan. Huid, serum en
urine verkleuren grijs/bruin. Vroeger dacht men dat de oorzaak lag bij een opeenstapeling van
koperporphyrines. Als dit ontstaat, onderzoekt men de baby voor leveraandoeningen. De
bronsverkleuring verdwijnt stilaan na het stoppen van de fototherapie. Dit kan tot 2 maanden
duren (1,2,12,39,43).
Bij cholestatische baby’s die fototherapie krijgen, kunnen purpura en bullae ontstaan (8).
Bij fototherapie met fluorescente lampen en halogeen spots kan thermale instabiliteit optreden,
alsook dehydratatie. Regelmatig controleren van de lichaamstemperatuur, diurese en
serumelektrolyten is belangrijk. Indien nodig mag extra vocht worden toegediend, maar dit is
meestal niet nodig bij atermen (2,7). Bij gebruik van LED lampen ziet men deze problemen niet
(7,8).
Rash, huidverkleuring (10,44). Diarree, tijdelijke lactose intolerantie, trombocytopenie (39).
Hypocalcemie bij pretermen door verhoogd urinair calciumverlies (39).
Interferentie met het dag-nachtritme en abnormaal gedrag (jitteriness), ten gevolge van
verlaagde melatonineproductie (44). Fototherapie beïnvloedt het gedrag van de neonaten,
alsook hun visuele en audiologische oriëntatie en alertheid (ogen worden afgeplakt) (39).
Afwijkingen in de ouder/kind band door de scheiding met het kind (39).
7.1.11.3 Langetermijnseffecten van fototherapie (39): Fototherapie doet het bilirubinegehalte dalen. Bilirubine heeft echter een anti-oxidatief effect bij
normale waarden. Bij doorgedreven fototherapie zou men dit effect tegengaan, waardoor bv. het
ontstaan van retinopathie van de prematuur (ROP) wordt vergemakkelijkt (39). Andere studies
spreken dit dan weer tegen (36).
Fotoretinitis bij gebruik van blauw licht. De ogen worden ter preventie best bedekt. Dit is niet
noodzakelijk bij fiberoptische fototherapie (39).
Fototherapie kan een risicofactor zijn voor het heropenen van de ductus arteriosus of voor een
persisteren van de ductus, vooral bij geboortegewicht < 1500 g (39).
Volgens sommige bronnen zou fototherapie ultraviolet (UV) licht uitstralen. Er is echter geen
significante UV-straling betrokken bij fototherapie (Blauw licht bevat slechts 0,3% UV licht
(8,12,39)). UV licht is niet aanwezig in LED en fiberoptische lichten (39).
Een aantal studies (weliswaar met korte follow-up) vindt bij kinderen die behandeld zijn met
fototherapie (blauw licht) statistisch significant meer naevi en atypische naevi (39,44). Hoewel
dit de meest belangrijke onafhankelijke risicofactor is voor de ontwikkeling van maligne
melanoom, hebben deze studies nog geen verband kunnen aantonen tussen fototherapie en de
19
ontwikkeling van een melanoom (39,44). Een andere studie (45) vindt dan weer een verhoogde
incidentie van café-au-lait vlekken bij kinderen die met (blauw licht) fototherapie werden
behandeld.
Er zou een associatie zijn tussen fototherapie en astma op kinderleeftijd (8, 39) alsook met
diabetes mellitus type 1 (8). Fototherapie tast de Th2/Th1 switch aan en veroorzaakt schade aan
DNA van lymfocyten. Bilirubine beschermt zuigelingen voor oxidatieve stress en promoot
Th2/Th1 switch die dan weer allergieën verhindert.
7.2 Medicamenteuze therapie (1,2,7) Intraveneuze immunoglobulines (IVIG) (0.5-1 g/kg over 2-4u) worden gebruikt bij rhesus immunisatie
en ABO incompatibiliteit als TSB > 0,5 mg/dl/u stijgt ondanks correcte fototherapie of als TSB het
gehalte voor wisseltransfusie nadert. IVIG blokkeert receptoren in het reticulo-endotheliaal systeem
(RES) die RBC-antilichamen binden. Het reduceert de duur van fototherapie alsook de
hospitalisatieduur en nood aan wisseltransfusie. Er is wel meer kans op latere PRC-transfusie ten
gevolge van anemie (4,10,12,14).
Daarnaast hebben andere medicaties zoals fenobarbital, clofibraat en metalloporfyrines een plaats in de
behandeling van hyperbilirubinemie. Dit laatste lijkt veelbelovend, maar wordt momenteel nog enkel in
studieverband gebruikt (10,39).
7.3 Wisseltransfusie?
7.3.1 Historiek: Deze therapie werd in de jaren ’40 van vorige eeuw frequent gebruikt ter behandeling van
hemolytische ziektes van de neonaat (7). Vandaag de dag is een wisseltransfusie nog zelden
noodzakelijk dankzij het succes van de fototherapie en het gebruik van Rh D immunoglobulines
(RhogamR). Daardoor hebben weinig neonatologen er nog ervaring mee.
7.3.2 Indicatie: Bij tekenen van encefalopathie ondanks dalend bilirubinegehalte (12) of als -ondanks intensieve
fototherapie- het bilirubinegehalte boven de grens voor wisseltranfusie blijft (3,7). Deze grens is lager
voor pretermen, bij sepsis, hemolyse, hypoxie, hypoglycemie...(3).
Voor de waarden om wisseltransfusie te starten verwijs ik naar bijlage 9.
7.3.3 Praktisch Praktisch: Aangezien dit buiten het bestek van dit werk valt, wordt dit niet verder besproken.
20
7.3.4 Complicaties (19) Trombocytopenie (38-67%), hypocalcemie (13-38%), hypomagnesemie, hypoglycemie, aritmieën,
hartstilstand, metabole of respiratoire acidose, necrotiserende enterocolitis (NEC), hypothermie (5%).
Complicaties gebonden aan de bloedtransfusie of gebruik van centrale katheters (Vena Porta
trombose). Overlijden in 0,1-0,5%.
Bij prematuren is wisseltransfusie weinig efficiënt gezien het bij relatief lage TSB waarden wordt
uitgevoerd. Het is zelfs minder effectief dan fototherapie wat betreft een langdurige daling van TSB
(36). Er is eveneens meer kans op ernstige complicaties bij pretermen.
8 Richtlijnen:
Meerdere landen (USA, Verenigd Koninkrijk, Nederland…) hebben richtlijnen uitgevaardigd inzake de
diagnose, aanpak, therapie en opvolging van hyperbilirubinemie. In deze masterproef werd
voornamelijk gewerkt met de AAP en de NICE richtlijnen. De belangrijkste punten uit deze richtlijnen
werden hierboven besproken. Nuttige grafieken en waarden om therapie te starten werden in bijlage 6
en 9 vermeld.
21
9 Discussie:
Hyperbilirubinemie is een zeer frequente aandoening op neonatale leeftijd, maar toch hebben de meeste
neonaten geen nood aan behandeling.
Na het schrijven van deze masterproef is het de bedoeling een overzicht te hebben van de
pathofysiologie en oorzaak van hyperbilirubinemie bij de neonaat. De verschillen tussen fysiologische,
borstvoedings-, moedermelkicterus en pathologische icterus werden beschreven. Er werd eveneens
duidelijk gemaakt dat het moeilijk is een normaal bilirubinegehalte te definiëren.
Uit deze masterproef kwam naar voor dat de visuele inschatting van icterus geen accurate methode is
om therapie te starten. De visuele afwezigheid van icterus daarentegen heeft wel een goede negatieve
predictieve waarde inzake de afwezigheid van significante hyperbilirubinemie.
De gouden standaard voor de bilirubinebepaling blijft die op serum. Echter de variatie tussen de
verschillende labo’s is en blijft groot. Hier zou moeten aan gewerkt worden.
In alle richtlijnen wordt gebruik gemaakt van het Bhutani risiconomogram om te bepalen wanneer de
TSB bepaling moet herhaald worden. Op dit nomogram komt echter vrij veel kritiek. Romagnoli et al
(21) ontwikkelden eveneens een nomogram dat wel werd gevalideerd in een onafhankelijke populatie.
Hoewel hun 75ste
percentiel een heel hoge sensitiviteit heeft, wordt dit nomogram nog niet gebruikt in
de richtlijnen. Het is belangrijk te beseffen dat men best een nomogram kiest dat werd opgesteld uit een
populatie die zo dicht mogelijk aanleunt bij de eigen patiëntenpopulatie. Er zouden met andere
woorden nog andere risiconomogrammen moeten opgesteld worden.
De transcutane bilirubinebepaling is een zeer nuttig instrument in de neonatale populatie. Bij het
gebruik van een transcutaan toestel is het van belang een goed protocol te hebben en mensen adequaat
op te leiden. Het toestel moet tevens regelmatig gekalibreerd worden en vergeleken worden met TSB
waarden. Dit wordt in alle artikels benadrukt, maar wordt in praktijk nog te weinig gedaan.
Een transcutane bepaling is niet hetzelfde als een serumbepaling van bilirubine. De accuraatheid van de
transcutane toestellen is goed, zolang de TSB-waarde < 15 mg/dl is. De correlatiecoëfficienten tussen
TcB en TSB zijn goed tot zeer goed (0.75-0.97). Dit betekent dat men deze toestellen veilig in de
praktijk kan gebruiken als screeningsinstrumenten. Bij nood aan fototherapie of bij te hoge TcB
waarden (namelijk > p95 op specifieke TcB nomogrammen) is nog steeds een TSB bepaling nodig.
Ook mogen ze niet gebruikt worden voor opvolging van het bilirubinegehalte onder fototherapie. Er is
echter recent een studie verschenen die stelt dat opvolging onder FT wel zou kunnen. Meer onderzoek
is hier dus ook nodig.
22
Er zijn verschillende toestellen in omloop voor de transcutane bilirubinebepaling. De meest
bestudeerde toestellen zijn de JM-103 en de BiliChek, maar uit overzichtsartikelen komt geen voorkeur
voor 1 van de 2 naar voor (ook niet in multiraciale populaties). Er bestaan ook andere toestellen, maar
deze blijken minder accuraat te zijn. Ik zou dus voorstellen dat iedere neonatologie/materniteit die een
toestel wenst aan te kopen, een eigen keuze maakt (JM-103 versus BiliCheck).
Er bestaan reeds meerdere TcB nomogrammen. Zij helpen in de beslissing wanneer een TSB bepaling
uit te voeren. Ook hier is het van belang één te kiezen die werd opgesteld uit een populatie die dicht bij
de eigen patiëntenpopulatie aansluit. Zo stel ik voor dat voor de Gentse materniteiten gekozen wordt
voor het Maisels nomogram op basis van de multiraciale populatie waaruit deze is opgesteld. Echter het
nomogram van De Luca zou misschien beter gepast zijn als men deze beslissing baseert op het %
borstvoeding. Het 95ste
percentiel van dit laatste nomogram ligt hoger dan het 95ste
percentiel van dat
van Maisels. Hun 75ste
percentiel komt beter overeen.
Voorlopig zijn er nog geen nomogrammen voor preterme baby’s. Zolang deze niet opgesteld worden, is
het moeilijk om de transcutane bepaling te implementeren voor prematuren, hoewel er meer en meer
studies zijn die deze bepaling als een accurate methode beschouwen. De correlatiecoëfficiënten zijn vrij
goed (0.8-0.91). Echter het merendeel van deze studies kende slechts een kleine studiepopulatie. Meer
onderzoek op een grotere studiepopulatie is ook hier weer nodig. Er is bovendien nog geen eenduidig
besluit vanaf welke PML men TcB bepalingen kan doen.
Uit een aantal studies komt naar voor dat het meest accurate risico op een hyperbilirubinemie te
voorspellen valt door een combinatie van de pre-ontslag TcB of TSB en volgende risicofactoren: lagere
PML < 38w en exclusieve BV. Baby’s die op basis hiervan een verhoogd risico kennen, moeten van
kortbij worden opgevolgd. Het is belangrijk ouders een goede uitleg te geven over icterus en de
alarmsymptomen. Bovendien is het mijns inziens geen slechte zaak om bij elk icterisch kind voor
ontslag een TcB-bepaling uit te voeren (zoals voorgesteld door de AAP).
Na initiatie van de standaard TcB-bepaling voor ontslag uit de materniteit (in bepaalde landen) is het
niet duidelijk hoeveel gevallen van kernicterus men heeft vermeden, of deze screening kosten-effectief
is en of er nadelen aan verbonden zijn. Mogelijks is er wel een daling in de incidentie van TSB-
waarden >= 25 mg/dl na opstarten van deze screening. Het effect van hyperbilirubinemie op
gehoorsafwijkingen (gestoorde BERA’s) is eveneens niet duidelijk. Men weet niet vanaf welk
bilirubinegehalte deze afwijkingen optreden. Meer onderzoek is ook hier weer nodig. Het is wel
belangrijk om kinderen met een toxisch bilirubinegehalte goed op te volgen.
23
In deze masterproef werd aandacht besteed aan technische factoren die de effectiviteit van fototherapie
beïnvloeden. Door te weinig aandacht hiervoor wordt fototherapie vaak suboptimaal toegediend. De
afstand tussen lamp en kind en het bestraalde oppervlak zijn van zeer groot belang.
In de praktijk wordt er soms te snel gestart met fototherapie hoewel er voldoende tabellen (aangepast
aan de PML) bestaan om dit te gidsen. Bepaalde nomogrammen (AAP en NICE) kan men zelfs onder
vorm van applicaties op een smartphone downloaden waardoor ze zeer praktisch in gebruik zijn. Ik zou
dan ook willen aanraden om zich -bij de beslissing om fototherapie op te starten- te laten leiden door
deze nomogrammen, er een uit te kiezen en dit systematisch toe te passen. Fototherapie is een zeer
goede en veilige therapie, maar kent eveneens een aantal korte, maar mogelijk ook belangrijke lange
termijns bijwerkingen, waar zeker meer onderzoek naar moet worden gedaan.
Voor de beslissing om fototherapie te starten bij aterme baby’s zou ik voorkeur geven aan het Bhutani
nomogram. Dit maakt onderscheid tussen 3 groepen op basis van PML en al dan niet aanwezigheid van
risicofactoren. Dit doen de NICE- richtlijnen niet.
Voor de preterme baby’s zou ik opteren om de NICE-richtlijnen te volgen. Ze hebben grafieken
ontwikkeld per PML (gaande van 23w tot en met 37 weken PML).
Hoewel er nomogrammen zijn voor het opstarten van fototherapie, zijn er geen duidelijke richtlijnen
wanneer het veilig is om te stoppen met de behandeling. Er zijn wel enkele aanbevelingen hieromtrent.
Ik stel voor deze dan ook te volgen (zie supra).
24
Referenties:
1) Watson RL. Hyperbilirubinemia. Crit Care Nurs Clin North Am 2009; 21: 97-120.
2) Lauer BJ, Spector ND. Hyperbilirubinemia in the newborn. Pediatr Rev 2011; 32: 341-349.
3) Cohen SM. Jaundice in the full-term newborn. Pediatric Nursing 2006; 32(3): 202-208.
4) Rennie J, Burman-Roy S, Murphy MS. Neonatal jaundice: summary of NICE guidance. BMJ 2010; 340:
1190-1192.
5) Maisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubine Levels in the First 96 hours in a Normal Newborn population of >= 35 Weeks’ gestation. Pediatrics 2006;117(4):1169-1173.
6) Bhutani VK, Zipursky A, Blencowe H, Khanna R, Sgro M, Ebbesen F et al. Neonatal hyperbilirubinemia
and Rhesus disease of the newborn: incidence and impairment estimates for 2010 at regional and global levels. Pediatr Res 2013; 74(s1): 86-100.
7) Schwartz HP, Haberman BE, Ruddy RM. Hyperbilirubinemia. Current guidelines and emerging therapies.
Pediatr Emerg Care 2011; 27 (9): 884-889.
8) Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal jaundice. N Engl J Med 2008; 358(9): 920-928.
9) Draque CM, Sañudo A, de Araujo Peres C, de Almeida MFB. Transcutaneous bilirubin in exclusively breastfed healthy term newborns up to 12 days of life. Pediatrics 2011; 128(3): e565-e571.
10) Ives NK. Management of neonatal jaundice. Pediatrics and Child Health 2011; 21 (6): 270-276.
11) Maisels MJ, Clune S, Coleman K, Gendelman B, Kendall A, McManus S et al. The natural history of jaundice in predominantly breastfed infants. Pediatrics 2014; 134 (2): e340-e345.
12) Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more
weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114 (1): 297-316.
13) Keren R, Luan X, Friedman S, Saddlemire S, Cnaan A, Bhutani VK. A comparison of alternative risk-
assesment strategies for predicting significant neonatal hyperbilirubinemia in term and near-term infants.
Pediatrics 2008; 121 (1): e170-e179.
14) Atkinson M, Budge H. Review of the NICE guidance on neonatal jaundice. Arch Dis Child Educ Pract Ed
2011; 96: 136-140.
15) Lease M, Whalen B. Assessing jaundice in infants of 35-week gestation and greater. Curr Opin Pediatr 2010; 22: 352-365.
16) Burgos AE, Flaherman VJ, Newman TB. Screening and follow-up for neonatal hyperbilirubinemia: a
review. Clin Pediatr 2012; 51(1): 7-16.
17) Engle WD, Jackson GL, Engle NG. Transcutaneous bilirubinometry. Semin Perinatol 2014; 38: 438-451.
18) van Imhoff DE, Dijk PH, Hulzebos CV. Uniforme bilirubinegrenzen voor de behandeling van icterische premature neonaten. Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153 (A94): 1-6.
19) Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK, Stevenson DK. An approach to the management of
hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation. J Perinatol 2012; 32: 660-664.
20) Grohmann K, Roser M, Rolinski B, Kadow I, Müller C, Goerlach-Graw A et al. Bilirubin measurement for
neonates: Comparison of 9 frequently used methods. Pediatrics 2006; 117: 1174-1183.
21) Romagnoli C, Tiberi E, Barone G, De Curtis M, Regoli D, Paolillo P et al. Development and validation of serum bilirubin nomogram to predict the absence of risk for severe hyperbilirubinaemia before discharge: a
prospective, multicenter study. Ital J Pediatrics 2012; 38 (6): 1-8.
22) Fouzas S, Mantagou L, Skylogianni E, Mantagos S, Varvarigou A. Transcutaneous Bilirubin levels for the first 120 postnatal hours in healthy neonates. Pediatrics 2010; 125 (1): e52-e57.
23) Carceller-Blanchard A, Cousineau J, Delvin EE: Point of care testing: Transcutaneous bilirubinometry in
neonates. Clin Biochem 2009; 42: 143-149.
24) De Luca D, Romagnoli C, Tiberi E, Zuppa AA, Zecca E. Skin bilirubin nomogram for the first 96h of life in
a European normal healthy newborn population, obtained with multiwavelength transcutaneous
bilirubinometry. Acta Paediatr 2008; 97: 146-150.
25) Romagnoli C, Zecca E, Catenazzi P, Barone G, Zuppa AA. Transcutaneous bilirubin measurement:
comparison of Respironics BiliCheck and JM-103 in a normal newborn population. Clin Biochem 2012;
45:659-662.
26) Bertini G, Pratesi S, Cosenza E, Dani C. Transcutaneous bilirubin measurement: evaluation of BilitestTM
.
Neonatology 2008; 93: 101-105.
25
27) O’Connor MC, Lease MA, Whalen BL. How to use: transcutaneous bilirubinometry. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013; 98: 154-159.
28) Karen T, Bucher HU, Fauchère J. Comparison of a new transcutaneous bilirubinometer (BilimedR) with
serum bilirubin measurements in preterm and full-term infants. BMC pediatrics 2009; 9 (70):1-7.
29) De Luca D, Jackson GL, Tridente A, Carnielli VP, Engle WD. Transcutaneous bilirubin nomograms. Arch
Pediatr Adolesc Med 2009; 163 (11): 1054-1059.
30) Maisels MJ, Bhutani VK, Bogen D, Newman TB, Stark AR, Watchko JF. Hypebilirubinemia in the newborn
infants >=35 weeks’ gestation: an update with clarifications. Pediatrics 2009;124:1193-1198.
31) Bosschaart N, Kok JH, Newsum AM, Ouweneel DM, Mentink R, van Leeuwen TG et al. Limitations and opportunities of transcutaneous bilirubin measurements. Pediatrics 2012, 129: 689-694.
32) Nagar G, Vandermeer B, Campbell S, Kumar M. Reliability of transcutaneous bilirubin devices in preterm
infants: a systematic review. Pediatrics 2013; 132: 871-881.
33) Maisels MJ. Screening and early postnatal management strategies to prevent hazardous hyperbilirubinemia
in newborns of 35 or more weeks of gestation. Semin fet neonat med 2010; 15: 129-135.
34) Shapiro SM. Bilirubin toxicity in the developing nervous system. Pediatr Neurol 2003; 29: 410-421.
35) Bhutani VK, Wong RJ. Bilirubin neurotoxicity in preterm infants: risk and prevention. J Clin Neonatol
2013; 2 (2): 69.
36) Maisels MJ, Watchko JF. Treatment of jaundice in low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88: 459-463.
37) Bhethanabhotla S1, Thukral A, Sankar MJ, Agarwal R, Paul VK, Deorari AK. Effect of position of infant during phototherapy in management of hyperbilirubinemia in late preterm and term neonates: a randomized
controlled trial. J Perinatol 2013; 33(10):759-799.
38) Vandborg PK, Hansen BM, Greisen G, Ebbesen F. Dose-response relationship of phototherapy for hyperbilirubinemia. Pediatrics 2012; 130: e352-e357.
39) Xiong T, Qu Y, Cambier S, Mu D. The side effects of phototherapy for neonatal jaundice: what do we
know? What should we do? Eur J Pediatr 2011; 170: 1247-1255.
40) Tridente A, De Luca D. Efficacy of light-emitting diode versus other light sources for treatment of neonatal
hyperbilirubinemia: a systematic review ad meta-analysis. Acta Paediatr Suppl 2012; 101: 458-465.
41) Tyson JE, Pedroza C, Langer J, Green C, Morris B, Stevenson D et al. Does aggressive phototherapy increase mortality while decreasing profound impairment among the smallest and sickest newborns? J
Perinatol 2012; 32 (9): 677-684.
42) Van Imhoff DE, Hulzebos CV, van der Heide M, van den Belt VW, Vreman HJ, Dijk PH et al. High variability and low irradiance of phototherapy devices in Dutch NICUs. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2013; 98: F112-F116.
43) Ottinger D. Bronze baby syndrome. Neonatal network 2013; 32(3): 200-202.
44) Olah J, Toth-Molnar E, Kemény L, Csoma Z. Long-term hazards of neonatal blue-light phototherapy. Br J
Dermatol 2013; 169: 243-249.
45) Wintermeier K, von Poblotzki M, Genzel-Boroviczény O, Vogel S, Schotten K, Berking C et al. Neonatal blue light phototherapy increases café-au-lait macules in preschool children. Eur J Pediatr 2014; 173: 1519-
1525.
B1
Bijlage 1: Metabolisme van bilirubine (artikel 2)
(Figuur afkomstig van www.ole.bris.ac.uk) Bilirubine ontstaat door de afbraak van producten die ‘haem’ bevatten. Bij neonaten is bijna alle bilirubine (75%) afkomstig van de
afbraak van hemoglobine uit rode bloedcellen (RBC). De overige 25% is afkomstig van de afbraak van andere stoffen zoals myoglobine.
Oude RBC ondergaan lyse in het reticulo-endotheliaal systeem (RES). Haem komt vrij en wordt gecatalyseerd door haem oxygenase tot
biliverdine, CO (wordt verwijderd via de ademhaling) en ijzer (wordt gebruikt voor haemsynthese).
Biliverdine (wateroplosbaar en niet-toxisch) wordt door biliverdine reductase omgezet tot ongeconjugeerd bilirubine (vetoplosbaar).
Ongeconjugeerd bilirubine verlaat het RES, bindt met albumine en gaat naar de lever.
Cave: Situaties zoals metabole acidose, infectie, bepaalde medicatie (salicylaten, sulfonamides, ceftriaxone, ibuprofen,
chlooramfenicol…) kunnen deze binding negatief beïnvloeden. (2)
Ter hoogte van de lever komt bilirubine los en bindt met andere eiwitten waarna het aan het endoplasmatisch reticulum wordt
aangeboden.
Vervolgens vindt conjugatie plaats. Deze gebeurt tussen 1 molecule bilirubine en 1 à 2 molecules glucuronzuur door het uridine difosfaat
glucuronosyltransferase (UGT1A1). Zo ontstaan bilirubine monoglucuronide (dominant bij neonaat) en diglucuronide. Geconjugeerd
bilirubine is wateroplosbaar en kan het lichaam verlaten.
Geconjugeerd bilirubine wordt uitgescheiden in de galwegen en komt nadien terecht in de dundarm. Hier (door de alkalische pH en de
aanwezigheid van beta-glucuronidase) wordt een deel van de geconjugeerde vorm opnieuw gehydrolyseerd tot de ongeconjugeerde vorm
die dan in de portale circulatie wordt opgenomen ( = de enterohepatische circulatie).
Het resterende geconjugeerde bilirubine bereikt het colon waar het wordt afgebroken tot urobilinogeen onder invloed van darmflora. Een
deel van dit urobilinogeen wordt verder geoxideerd tot stercobiline dat het lichaam via de stoelgang verlaat. Urobilinogeen wordt na
reabsorptie uitgescheiden als urobiline in de urine.
B2
Bijlage 2: Verdere onderzoeken bij pathologische hyperbilirubinemie
bij neonaat > 35w PML: (gebaseerd op tabel uit artikel 12, p 300)
Indicaties Te doen
Icterus < 24u TSB bepaling
Icterus die erger lijkt dan de grens die de leeftijd
van het kind toelaat
TcB/TSB bepaling
Neonaat die FT krijgt of TSB die snel stijgt,
onverklaarbaar adhv anamnese en klinisch
onderzoek
Bloedgroep (moeder en kind), directe Coombs,
PBO en uitstrijkje
Bepaling directe bilirubine
Reticulocyten, G6PD, pyruvaatkinase,
gluthathionreductase en 6-P-gluconaat-
dehydrogenase
Herhaal TSB na 4-24u, afhankelijk van de
leeftijd van het kind en het TSB gehalte
TSB dat gehalte voor wisseltranfusie bereikt of
niet op fototherapie reageert
Reticulocyten, G6PD, (albumine), (ETCO
bepaling)
Gestegen directe bilirubine Urinesediment – en kweek. Eventueel
sepsisuitwerking
Echo lever
Verlengde icterus (> 3 weken) of icterus bij
algemeen ziek kind
TSB en direct bilirubine
Indien directe bilirubine gestegen: onderzoek
oorzaken voor cholestase
Nagaan of hielprik positief is voor hypothyroidie
of galactosemie
B3
Bijlage 3: Oorzaken van ongeconjugeerde en geconjugeerde
hyperbilirubinemie (artikels 1,2,10)
Oorzaken van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie:(1,2,33)
1) Verhoogde bilirubineproductie
a. Hemolyse.
i. Immuun gemedieerd: ABO of Rhesus incompatibiliteit, andere
bloedgroepenincompatibiliteit (ABO is de frequentste in 15% van de zw)
ii. Erfelijk
1. RBC-membraanafwijkingen zoals sferocytose, elliptocytose… (zelden
neonataal)
2. RBC-enzymdefecten zoals G-6-P-D deficiëntie!, pyruvaatkinase deficiëntie….
G-6-P-D deficiëntie is een belangrijke oorzaak van kernicterus
3. Hemoglobinopathieën zoals thalassemieën, sikkelcelanemie (zelden neonataal)
b. Andere oorzaken van een verhoogde bilirubineproductie/hemolyse
i. Sepsis (vaak + geconjugeerde hyperbilirubinemie/ Diffuse intravasculaire stolling)
ii. Macrosome kinderen van moeder met diabetes mellitus
iii. Bloedingen/cefaalhematoom/multipele hematomen
iv. Polycythemie (dysmatuur, kind van moeder met diabetes mellitus, TTTS,
maternofoetale transfusie, delayed cord clamping)
2) Verstoorde opname van bilirubine in de lever
3) Verstoorde bilirubineconjugatie
a. Syndroom van Gilbert: verminderde UGT activiteit
b. Crigler-Najjar syndroom type I en II
c. Moedermelkicterus
4) Verhoogde enterohepatische circulatie
a. Obstructie dun-of dikdarm
b. Pyloorstenose
c. Moedermelkicterus
d. Prematuriteit
e. Slechte intake (4)
f. Ingeslikt bloed (33)
5) Verminderde excretie
a. Ileus
b. Biliaire obstructie
i. Biliaire atresie
ii. Choledochuscyste
B4
6) Andere
a. Infecties (pyelonefritis, sepsis)
b. Aziatisch ras
c. Metabole aandoeningen (vaak + geconjugeerde hyperbilirubinemie)
i. Galactosemie (in eerste levensweek vaak stijging indirect bilirubine)
ii. Tyrosinemie
iii. Hypothyroidie
iv. Hypopituitarisme
d. Medicatie
i. Ceftriaxone
ii. Chlooramfenicol
Oorzaken van een geconjugeerde hyperbilirubinemie (1,2,33)
1) Intrahepatische oorzaak
a. Alfa-1-anti- trypsine deficiëntie
b. Metabole oorzaak zoals galactosemie, tysosinemie …
c. Infecties (hepatitis)
d. Progressieve familiale intrahepatische cholestase
e. Intrahepatische biliaire hypoplasie (Alagille)
f. Ideopathische neonatale cholestase
g. Spontane galwegperforatie
2) Extrahepatische oorzaak
a. Biliaire atresie:
b. Choledochuscyste
c. Meconiumileus
3) Andere
a. Urineweginfectie, sepsis
b. TORCHES
c. Mucoviscidose
d. Asfyxie
e. Langdurig TPN gebruik
B5
Bijlage 4: Risiconomogrammen (artikels 15 en 21)
* Bhutani nomogram (7) met kritiek op het nomogram (5,15,16,21)
(Afbeelding afkomstig van Lease M, Whalen B. Assessing jaundice in infants of 35-week gestation and greater.
Curr Opin Pediatr 2010; 22: 352-365, met toestemming)
Dit nomogram werd opgesteld uit een studie van 2840 neonaten met een geboortegewicht >= 2000g bij een PML
van 36w of meer of geboortgewicht >= 2500 g met een PML van >= 35w.
Raciale verdeling: 43,4% blank- 41,2% Afro Amerikaans – 3,6% Spaans en 4,1% Aziatisch. 90% werd geboren
via een vaginale bevalling en 40,8% kreeg kunstvoeding.
Het betrof een retrospectieve studie in Pennsylvania.
Exclusie van neonaten met hemolyse (positieve directe coombs) en bij opstarten fototherapie voor de leeftijd van
60 u
Kritiek:
Niet gevalideerd in een onafhankelijk onderzoek
Veel drop-outs in de follow-up. Meer dan 75% van de kinderen die initieel in het onderzoek zaten,
hadden geen follow-up. Mogelijk hadden deze drop-outs lagere TSB waarden. Bovendien was de
follow-up niet geüniformiseerd. Bijgevolg kan men vermoeden dat de TSB waarden bekomen na 48-72
uur afkomstig zijn van meer icterische kinderen (die sneller werden teruggezien). Door deze bias zijn de
lagere TSB waarden (percentiel 40) op 48u-72u vals verhoogd; dit in tegenstelling tot de hogere
percentielen. Er kunnen dus neonaten als vals negatief/laag worden bestempeld.
B6
* Romagnoli nomogram (21)
Dit nomogram werd opgesteld uit een studie van 1708 neonaten met een geboortegewicht >10
de percentiel bij
een PML van 37w of meer.
Raciale verdeling: niet teruggevonden. Voor wat betreft de validatie van dit nomogram in een prospectieve
studie vond ik een overwegend blanke populatie.
31,7% werd geboren via een sectio en 15,3% kreeg kunstvoeding.
Het betrof een retrospectieve studie in Italië, met hoge follow-up.
Exclusie van premature neonaten, congenitale anomalieën, zieke neonaten, neonaten met positieve directe
coombs.
B7
Bijlage 5: TcB nomogrammen:
* Nomogrammen van Maisels en Kring (5)
Dit nomogram werd opgesteld uit een studie van 3084 neonaten na een zwangerschap van >=35weken.
Raciale verdeling: 73,1% blanken, 11,3% Afro-Amerikanen, rest % afkomstig uit Oost-Azië, Midden Oosten en
India, Spanje
59,9% werd geboren via een vaginale bevalling en 67,1 % kreeg exclusief borstvoeding
De studie gebruikte de JM-103 als transcutane meter.
(Afbeelding afkomstig van Maisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubine Levels in the First 96 hours
in a Normal Newborn population of >= 35 Weeks’ gestation. Pediatrics 2006;117(4):1169-1173, met
toestemming)
B8
*TcB nomogrammen Maisels en Kring, opgedeeld volgens PML (5)
(Afbeelding afkomstig van Maisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubine Levels in the First 96 hours
in a Normal Newborn population of >= 35 Weeks’ gestation. Pediatrics 2006;117(4):1169-1173, met
toestemming)
* Nomogrammen van De Luca et al (24)
Dit nomogram werd opgesteld uit een studie van 2198 neonaten na een zwangerschap van >=35weken.
Raciale verdeling: allen blanke, Europese neonaten.
45,2% werd geboren via een sectio en 78 % kreeg exclusief borstvoeding
In deze studie werd de BiliCheck als transcutane meter gebruikt.
B9
(Afbeelding afkomstig uit De Luca D, Romagnoli C, Tiberi E, Zuppa AA, Zecca E. Skin bilirubin
nomogram for the first 96h of life in a European normal healthy newborn population, obtained with
multiwavelength transcutaneous bilirubinometry. Acta Paediatr 2008; 97: 146-150, met toestemming)
B10
Bijlage 6: Flowcharts aanpak hyperbilirubinemie
* NICE richtlijnen (artikel 14)
(Afbeelding overgenomen uit Atkinson M, Budge H. Review of the NICE guidance on neonatal jaundice Arch Dis Child Educ Pract Ed 2011; 96: 136-140, met toestemming.)
B11
(Afbeelding overgenomen uit Atkinson M, Budge H. Review of the NICE guidance on neonatal jaundice Arch
Dis Child Educ Pract Ed 2011; 96: 136-140, met toestemming.)
B12
* AAP richtlijnen (Artikel 30)
(Afbeelding afkomstig van Lease M, Whalen B. Assessing jaundice in infants of 35-week gestation and greater. Curr Opin Pediatr 2010; 22: 352-365, met toestemming)
B13
Bijlage 7: Risicofactoren op hyperbilirubinemie
NICE richtlijnen (14) vermelden volgende risicofactoren:
o PML < 38weken
o Broer/zus met neonatale icterus
o Intentie tot exclusieve borstvoeding
o Zichtbaar icterische baby
De AAP (1, 12) deelt zijn risicofactoren in in 3 categorieën
o Majeure risicofactoren:
TcB/TSB voor ontslag in hoog risicozone (> 95ste
p)
Icterus in eerste 24u
Bloedgroepincompatibiliteit met + DC, hemolytische aandoening, (gestegen ETCOc)
PML 35-36w
Sibling met nood aan fototherapie
Cefaalhematoom of ernstige blauwe plekken
Exclusieve BV vnml als veel gewichtsverlies
Oost-Aziatisch
o Mineure risicofactoren
TcB/TSB voor ontslag in hoog intermediaire risicozone (75-95ste
p)
PML 37-38w
Icterus voor ontslag
Sibling met icterus
Macrosome baby of maternale diabetes
Leeftijd moeder ≥ 25j
Mannelijk geslacht
o Verminderd risico
TcB/TSB voor ontslag in laag risicozone (< 40ste
p)
PML 41 weken
Exclusieve kunstvoeding
Negroid ras
Ontslag uit ziekenhuis na 72u
B14
Bijlage 8: Werkingsmechanisme fototherapie (artikel 8)
(Afbeelding afkomstig van emedicine.medscape.com)
Fototherapie werkt via lichtenergie die op de huid en de capillaire circulatie inwerkt. De vorm en de structuur
van de bilirubinemolecule (4Z,15Z bilirubine) wordt veranderd tot molecules die het lichaam kunnen verlaten
zonder conjugatie te ondergaan (8).
Werking:
Foto-oxidatie (minst belangrijk aspect, traagst): Bilirubine absorbeert licht en komt zo in een tijdelijke,
geëxciteerde staat terecht die kan reageren met zuurstof. Zo ontstaan kleurloze kleinere
bilirubinemolecules die men foto-oxidatie producten noemt en die het lichaam via urine verlaten.
Foto-isomerisatie is een tweede optie. Hier gebeurt een herschikking van de bilirubine molecule tot
isomeren. Deze zijn polair en kunnen de BBB moeilijk passeren. Deze reactie verloopt sneller dan
oxidatie, is belangrijker (8).
o Configurationele isomerisatie (minstens 1 van de 2 Z-dubbele bindingen is veranderd in een E-
configuratie): moleculen die hier ontstaan zijn minder toxisch en meer wateroplosbaar. Excretie
via gal. Dit proces is omkeerbaar en snel.
o Structurele isomerisatie: irreversibele en tragere verandering van bilirubine in lumirubine dat
wateroplosbaar is en in urine en gal wordt uitgescheiden.
B15
Bijlage 9: Waarden voor opstarten fototherapie en wisseltransfusie bij
atermen en pretermen.
* Atermen
WAARDEN VOOR OPSTARTEN FOTOTHERAPIE (AAP-RICHTLIJN, ARTIKEL 1)
Risicofactoren zijn: iso-immune hemolytische aandoening, G6PD- deficientie, asfyxie, lethargie, thermo-instabiliteit, sepsis, acidose, albumine < 3.0 g/dL.
(Afbeelding afkomstig van Lease M, Whalen B. Assessing jaundice in infants of 35-week gestation and greater.
Curr Opin Pediatr 2010; 22: 352-365, met toestemming)
WAARDEN VOOR OPSTARTEN WISSELTRANSFUSIE (AAP-RICHTLIJN, ARTIKEL 2)
B16
(Afbeelding afkomstig uit Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in
the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114 (1): 297-316, met toestemming)
WAARDEN VOOR OPSTARTEN FOTOTHERAPIE OF WISSELTRANSFUSIE (NICE RICHTLIJN (14))
Vanaf geboorte tot 96 uur oud: Zie uurspecifieke tabellen indien neonaat > 38 w PML
B17
(Afbeelding afkomstig uit Rennie J, Burman-Roy S, Murphy MS. Neonatal jaundice: summary of NICE guidance.
BMJ 2010; 340: 1190-1192, met toestemming)
Neonaat >38 w PML en > 96u oud:
o Fototherapie vanaf 20 mg/dl
o Wisseltransfusie vanaf 25 mg/dl
B18
* Pretermen
WAARDEN VOOR OPSTARTEN FOTOTHERAPIE EN WISSELTRANSFUSIE: (1, 36 )
Totaal bilirubine - TSB (mg/dL [μmol/L])a
Geboortegewicht (g) Fototherapieb Wisseltranfusie
≤1500 5–8 (85–140) 13–16 (220–275)
1500–1999 8–12 (140–200) 16–18 (275–300)
2000–2499 11–14 (190–240) 18–20 (300–340)
Lagere bilirubineconcentraties zouden moeten worden gebruikt bij zieke neonaten (sepsis, acidose, hypo-albuminemie) en bij neonaten met hemolytische
aandoeningen.
Totaal bilirubine - TSB (mg/dL [μmol/L])
Wisseltransfusie
PML (weken) Fototherapie Ziek* Niet-ziek
36 14.6 (250) 17.5 (300) 20.5 (350)
32 8.8 (150) 14.6 (250) 17.5 (300)
28 5.8 (100) 11.7 (200) 14.6 (250)
24 4.7 (80) 8.8 (150) 11.7 (200) * Ziek = rhesusziekte, peripartale asfyxie, hypoxie, acidose, hypercapnie
WAARDEN VOOR OPSTARTEN FOTOTHERAPIE EN WISSELTRANSFUSIE (19) Fototherapie (mg/dl) Wisseltransfusie (mg/dl) PML (weken) <28 0/7 5-6 11-14 28 0/7–29 6/7 6-8 12-14 30 0/7–31 6/7 8-10 13-16 32 0/7–33 6/7 10-12 15-18 34 0/7–34 6/7 12-14 17-19
OPSTARTEN FOTOTHERAPIE EN WISSELTRANSFUSIE (14)
Formule als ouder dan 72u
o start fototherapie: TSB (micromol/L) = (gestationele leeftijd x 10) -100
o start wisseltransfusie: TSB (micromol/L) = (gestationele leeftijd x 10)
Indien jonger dan 72u:
Start fototherapie als TSB 40 micromol/L (=2.3 mg/dl)
Start wisselransfusie als TSB 80 micromol/L (= 4.7 mg/dl)
Of zie grafieken per PML (startend vanaf 23w PML) via www.nice.org.UK/CG98
B19
Bijlage 10: Goedkeuring gebruik afbeeldingen WOLTERS KLUWER HEALTH, INC. LICENSE TERMS AND CONDITIONS
Jul 10, 2015
This Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and Wolters Kluwer Health, Inc. ("Wolters Kluwer Health, Inc.") consists of your license details and the terms and
conditions provided by Wolters Kluwer Health, Inc. and Copyright Clearance Center.
License Number 3645950222653
License date Jun 11, 2015
Licensed Content
Publisher
Wolters Kluwer Health, Inc.
Licensed Content
Publication
Current Opinion in Pediatrics
Licensed Content Title Assessing jaundice in infants of 35-week gestation and
greater.
Licensed Content
Author
Lease, Meredith; Whalen, Bonny
Licensed Content Date Jan 1, 2010
Licensed Content
Volume Number
22
Licensed Content Issue
Number
3
Type of Use Dissertation/Thesis
Requestor type Individual
Portion Figures/table/illustration
Number of figures/tables/illustratio
ns
3
Figures/tables/illustrati
ons used
Figure 1 Figure 2 Figure 4
Author of this Wolters
Kluwer article
No
Title of your thesis /
dissertation
Hyperbilirubinemie bij de neonaat
Expected completion
date
Jul 2015
Estimated size(pages) 28
Requestor Location Sophie Vanspeybroeck De Pintelaan 185 Gent, Belgium 9000 Attn: Sophie Vanspeybroeck
Billing Type Invoice
Billing Address Sophie Vanspeybroeck De Pintelaan 164 Gent,
Belgium 9000 Attn: Sophie Vanspeybroeck
B20
AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS LICENSE TERMS AND CONDITIONS
Jul 10, 2015
This is a License Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and American Academy of Pediatrics ("American Academy of Pediatrics") provided by Copyright
Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by American Academy of Pediatrics, and the payment terms and
conditions.
All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form.
License Number 3645960130640
License date Jun 11, 2015
Licensed content
publisher
American Academy of Pediatrics
Licensed content
publication
Pediatrics
Licensed content
title
Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant
35 or More Weeks of Gestation
Licensed content
author
Subcommittee on Hyperbilirubinemia
Licensed content
date
Jul 1, 2004
Volume number 114
Issue number 1
Start page 297
End page 316
Type of Use Dissertation/Thesis
Requestor type Individual
Format Print and Electronic
Portion Figures/tables/images
Number of
figures/tables/images
1
Use of a photo? No
Original AAP
figure/table/image number(s)
Figure 4
Order reference number
None
Billing Type Invoice
Billing Address Sophie Vanspeybroeck De Pintelaan 185 Gent,
Belgium 9000 Attn: Sophie Vanspeybroeck
B21
BMJ PUBLISHING GROUP LTD. LICENSE TERMS AND CONDITIONS
Jul 10, 2015
This Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and BMJ Publishing Group Ltd. ("BMJ Publishing Group Ltd.") consists of your license details and the terms and conditions
provided by BMJ Publishing Group Ltd. and Copyright Clearance Center
License Number 3645960268330
License date Jun 11, 2015
Licensed Content
Publisher
BMJ Publishing Group Ltd.
Licensed Content
Publication
The BMJ
Licensed Content Title Neonatal jaundice: summary of
NICE guidance
Licensed Content
Author
Janet Rennie, Shona Burman-
Roy, M Stephen Murphy
Licensed Content Date May 19, 2010
Licensed Content Volume Number
340
Volume number 340
Type of Use Dissertation/Thesis
Requestor type Individual
Format Print and electronic
Portion Figure/table/extract
Number of figure/table/extract
1
Description of
figure/table/extracts
Figure 1
Will you be translating? No
Circulation/distribution 1
Title of your thesis /
dissertation
Hyperbilirubinemie bij de neonaat
Expected completion
date
Jul 2015
Estimated size(pages) 28
BMJ VAT number 674738491
Billing Type Invoice
Billing Address Sophie Vanspeybroeck De Pintelaan 185 Gent, Belgium
9000 Attn: Sophie Vanspeybroeck
B22
AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS LICENSE TERMS AND CONDITIONS
Jul 10, 2015
This is a License Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and American Academy of Pediatrics ("American Academy of Pediatrics") provided by Copyright Clearance
Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by American Academy of Pediatrics, and the payment terms and conditions.
All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form.
License Number 3645960372232
License date Jun 11, 2015
Licensed content publisher
American Academy of Pediatrics
Licensed content publication
Pediatrics
Licensed content title Transcutaneous Bilirubin Levels in the First 96 Hours in a Normal Newborn Population of ≥35 Weeks' Gestation
Licensed content author
M. Jeffrey Maisels, Elizabeth Kring
Licensed content date Apr 1, 2006
Volume number 117
Issue number 4
Start page 1169
End page 1173
Type of Use Dissertation/Thesis
Requestor type Individual
Format Print and Electronic
Portion Figures/tables/images
Number of figures/tables/images
2
Use of a photo? No
Original AAP
figure/table/image number(s)
FIGURE 1 FIGURE 2
Order reference number
None
Billing Type Invoice
Billing Address Sophie Vanspeybroeck De Pintelaan 185 Gent,
Belgium 9000 Attn: Sophie Vanspeybroeck
B23
BMJ PUBLISHING GROUP LTD. LICENSE TERMS AND CONDITIONS
Jul 10, 2015
This Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and BMJ Publishing Group Ltd. ("BMJ Publishing Group Ltd.") consists of your license details and the terms and conditions
provided by BMJ Publishing Group Ltd. and Copyright Clearance Center.
License Number 3645960498149
License date Jun 11, 2015
Licensed Content
Publisher
BMJ Publishing Group Ltd.
Licensed Content
Publication
Archives of Disease in Childhood:
Education & Practice
Licensed Content Title Review of the NICE guidance on
neonatal jaundice
Licensed Content
Author
M Atkinson, H Budge
Licensed Content Date Aug 1, 2011
Licensed Content Volume Number
96
Licensed Content Issue Number
4
Volume number 96
Issue number 4
Type of Use Dissertation/Thesis
Requestor type Individual
Format Print and electronic
Portion Figure/table/extract
Number of
figure/table/extracts
2
Descriptionof
figure/table/extracts
Figure 1 Figure 2
Will you be translating? No
Circulation/distribution 1
Title of your thesis /
dissertation
Hyperbilirubinemie bij de neonaat
Expected completion
date
Juli 2015
Estimated size(pages) 28
BMJ VAT number 674738491
Billing Address Sophie Vanspeybroeck De
Pintelaan 185 Gent, Belgium 9000
B24
JOHN WILEY AND SONS LICENSE TERMS AND CONDITIONS
Jul 10, 2015
This Agreement between Sophie Vanspeybroeck ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") consists of your license
details and the terms and conditions provided by John Wiley and Sons and Copyright Clearance Center.
License Number 3660801263622
License date Jul 02, 2015
Licensed Content Publisher John Wiley and Sons
Licensed Content Publication Acta Paediatrica
Licensed Content Title Skin bilirubin nomogram for the
first 96 h of life in a European normal healthy newborn
population, obtained with multiwavelength transcutaneous
bilirubinometry
Licensed Content Author Daniele De Luca,Costantino
Romagnoli,Eloisa Tiberi,Antonio Alberto Zuppa,Enrico Zecca
Licensed Content Date Jan 30, 2008
Pages 5
Type of use Dissertation/Thesis
Requestor type University/Academic
Format Print and electronic
Portion Figure/table
Number of figures/tables 1
Original Wiley figure/table number(s)
Figure 1
Will you be translating? No
Title of your thesis / dissertation Hyperbilirubinemie bij de neonaat
Expected completion date Jul 2015
Expected size (number of pages) 28
Requestor Location Sophie Vanspeybroeck De Pintelaan 185 Gent,
Belgium 9000 Attn: Sophie Vanspeybroeck
Billing Type Invoice
Billing Address Sophie Vanspeybroeck De
Pintelaan 185 Gent, Belgium 9000 Attn: Sophie
Vanspeybroeck
Total 0.00 EUR
Terms and Conditions
B25