脾臓摘出後重症感染症（OPSI）の予防

洛和会音羽病院 総合内科 野本英俊

監修 総合内科 神谷亨

分野：感染症テーマ：予防医学

Clinical Question 2015年10月26日JHospitalist Network

症例 25歳男性

現病歴

1日前から軽度の咽頭痛と39℃の発熱を認めた。翌日も解熱し

ないため近医を受診したところ、肝障害・腎障害を認め緊急入院した。その後収縮期血圧60mmHgとショックバイタルになり、精査加療目的で当院へ転院となった。

既往歴 10歳 脾梗塞（詳細不明）に対して脾臓摘出術

内服 なし アレルギー なし

生活歴 sick contactなし

ワクチン接種 14歳 ニューモバックス接種

Vital sign 意識清明 BP 60/40mmHg（DOA 6ml/h） HR 130回/分（整）呼吸数20回/分 SpO2:100%（室内気） BT 39.5℃

身体所見

球結膜充血あり 出血斑なし

項部硬直なし 頸部リンパ節腫大なし

呼吸音清 心雑音聴取せず

腹部平坦・軟圧痛なし 肝脾叩打痛なし

背部 CVA叩打痛なし 脊柱叩打痛なし

四肢末梢冷感あり 出血斑・紫斑なし

血液検査

Na 140mEq/L, K 3.5mEq/L, Cl 107mEq/L, BUN 30.2mg/dL ,

Cre 1.8mg/dL

WBC 23800/μL（Neu 85.9%,St47.0%）,Hb 14.6g/dL, Plt 40.0×103/μL

AST 101 IU/L, ALT 83 IU/L, γ-GTP 89 IU/L, ALP 349 IU/L,

CPK 1065 IU/L, CRP 23.6mg/dL

PT-INR 1.40sec, APTT 61.2sec , Fib 197mg/dL

尿検査

UA Protein（-）,Blood（3+）,RBC 30-49/HPF, WBC <1/HPF, bacteria（-）

尿中肺炎球菌抗原（-）

入院後経過

脾臓摘出後患者の敗血症であり、S. pneumoniaeやH. influenzaeの感染を念頭においてCTRX 2g q12h、VCM 1g q12hで抗菌薬加療を開始した。

Day2血圧が安定し、昇圧薬を中止。

Day4前医での血液培養からS. pneumoniae（PISP）が検出された。

Day8までには臓器障害も改善し、Day9に退院となった。

最終診断

PISPによる脾臓摘出後重症感染症（OPSI）

Clinical question

⒈ なぜ脾摘後にはOPSIが起こるのか

⒉ OPSIの効果的な予防法はあるのか

Clinical question

⒈ なぜ脾摘後にはOPSIが起こるのか

⒉ OPSIの効果的な予防法はあるのか

脾臓は人体で最大のリンパ組織である。

脾臓には白脾髄、赤脾髄、辺縁帯がありそれぞれ働きが異なる。

白脾髄・特異抗体の産生・オプソニン化

赤脾髄・マクロファージによる貪食の場

辺縁帯・IgMメモリーB細胞による自然免疫

脾臓の機能について

Lancet 2011; 378: 86–97を改変

細菌が体内に侵入すると抗体や補体が結合することでオプソニン化され、マクロファージによって貪食されやすくなる。

莢膜をもつ細菌（S. pneumoniae、H. influenzae、N. meningitidis等）は抗体や補体が結合にしくく、オプソニン化されにくい。

これらの排除には、脾臓の辺縁帯に存在するIgMメモリーB細胞が大きな役割を担う。

IgMメモリーB細胞は自然抗体を産生する。自然抗体とは、病原

体に遭遇する前から体内に用意されている免疫グロブリンであり、莢膜をもつ細菌が初回感染した際にも効果的に免疫応答する。

莢膜をもつ細菌に対する免疫応答

脾臓が正常に機能していれば、莢膜をもつ細菌への免疫応答が保たれる。

体内のB細胞の約半分は脾臓に存在する。脾摘により、オプソニン化に必要な免疫グロブリンの産生量が減少する。

さらに、脾臓の辺縁帯に存在するIgMメモリーB細胞を失うこと

で自然抗体が産生できなくなり、莢膜をもつ細菌に対する抵抗力が減弱する。

脾摘による免疫機能の変化

脾臓摘出後重症感染症（OPSI）のリスク

参考①脾摘と感染症の発症時期について

脾摘からOPSI発症までの時間は報告によって様々であるが、

少なくとも感染のリスクは終生存在する（下図)1,2)

1)J Clin Pathol 2001; 54: 214–18.2)Lancet 2011; 378: 86–97.

莢膜を有する細菌の感染頻度が高い

OPSIの原因菌のうちS. pneumoniaeが最も多い1)。

次に多いのはH. influenzae type b(Hib)であり、N. meningitidisがそれに続く。

動物咬傷後のCapnocytophaga canimorsusやC. cynodegmiによる感染のリスクも上昇。Bordetella holmesii感染の報告もある2)。

寄生虫の感染について

脾臓での感染赤血球の除去が行えないため、重症化する可能性がある。

バベシア症は重症例や再発する難治例の報告がある3)。

マラリアの感染リスクも上昇すると考えられている。

参考②無脾症における感染症の特徴

1)Br J Surg. 1991;78(9):1031.2)Clin Infect Dis. 2004;38(6):799.3)Clin Infect Dis. 2008;46(3):370.

Clinical question

⒈ なぜ脾摘後にはOPSIが起こるのか

⒉ OPSIの効果的な予防法はあるのか

OPSIの予防

⒈ 患者教育

⒉ ワクチン

⒊ 予防的抗菌薬

脾摘された患者のうち、OPSIの危険性を認識している患者は11−50%程度と多くはない1)。

OPSIのリスクと予防法（ワクチン、抗菌薬、発熱時の早期受診等）についての理解が正しいほど、発症のリスクは低下する。

エジプトで行われた318人の脾摘後患者（5〜16歳：平均14歳）を対象とした

質問シートを用いた研究では、脾摘による感染リスクを正しく認識している患者ほど、OPSIの頻度は低下した。

Knowledge 人数 OPSI(%)

Good 2/142 1.4

Fair 3/96 3.1

Poor 13/79 16.5

χ2=12.99 P<0.01

1)Hematol J 2004; 5: 77–80.を改変

各質問の理解度に応じて0−2点をつけ合計する Good：15−20点Fair：6−14点Poor：5点以下

OPSIの予防

⒈ 患者教育

⒉ ワクチン

⒊ 予防的抗菌薬

日本でOPSIの予防に使用できるワクチン

• 肺炎球菌ワクチン

PPSV23（ニューモバックス®NP）、PCV13（プレベナー13®）

• Hib（Haemophilus influenzae b）ワクチン

ActHIB®

• 髄膜炎菌ワクチン

Menactra®

それぞれのワクチンの特徴について説明します

肺炎球菌ワクチン

本邦で使用可能なワクチン

PPSV23（ニューモバックス®NP）、PCV13（プレベナー13®）

PPSV23

23種類の莢膜型の肺炎球菌から抽出された莢膜多糖体を混合したワクチン。5年間ごとの再接種が必要。2歳未満に対する免疫原性は低く有効でない。

PCV13

13種類の莢膜多糖体に無毒化したジフテリア蛋白（キャリア蛋白）を結合させたワクチン。キャリア蛋白に反応するT細胞がB細胞による抗莢膜抗体の産生を助けることができるため、T細胞免疫系の未熟な2歳未満の小児においても免疫記憶を誘導することができる。

※日本での脾摘患者への保険適用があるのはPPSV23のみ。

米国予防接種諮問委員会（ACIP）の推奨

以下の患者にはPCV13とPPSV23の併用を推奨している。

2−18歳でIPDの高リスク群（解剖学的または機能的無脾、先天性免疫不全、HIV感染など）

19歳以上でIPDの高リスク群（解剖学的または機能的無脾、HIV感染、担癌、髄液漏、人工内耳、進行した腎不全）1）

65歳以上の成人全例2)

併用が有効な根拠として、PCV13の投与後PPSV23を投与する方が免疫原性が高かったとする複数の研究がある3)。

2つのワクチンの投与間隔についても検討が不足している。

接種後の抗体価等を参考に次ページに示す投与間隔（8週間以上）が提案された。

1)MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61(40):8162)MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014;63(37):822.3)MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64(34);944-947.

✳︎IPD: invasive pneumococcal disease

脾摘前後での肺炎球菌ワクチン接種について

ACIPの推奨する投与スケジュール1）

脾摘のタイミング PCV13未接種 PCV13接種済み

予定での脾摘の場合 PCV13を接種↓PPSV23を8週以降かつ脾摘2週以前に接種↓5年毎にPPSV23を接種

PPSV23を脾摘2週以前に接種↓5年毎にPPSV23を接種

緊急での脾摘の場合 脾摘後にPCV13を接種する↓PPSV23をPSV13接種から8週以上空けて接種↓5年毎にPPSV23を接種

PPSV23を脾摘後2週以降に接種↓5年毎にPPSV23を接種

1）N Engl J Med 2014;371:349-56.を改変※PPSV23のみ、脾摘前後2週間の接種を避けることが推奨されている。

PCV13→PPSV23の順に接種、接種の間隔は8週以上空ける

侵襲性Haemophilus influenzae b（Hib）感染症

Haemophilus influenzaeは莢膜の有無によって有莢膜型と無莢膜型に区別され、有莢膜型にはa-fの6血清型が存在する。

中でもb型（Hib）は最も毒性が高く、小児の侵襲性感染症の95%はHibが原因である。

感染経路はヒト-ヒト感染であり、保菌者からの気道分泌物の飛沫または直接接触によって伝播する。

HibワクチンHibの莢膜多糖体を破傷風トキソイドと結合させたワクチン(ActHIB®)が日本で使用されている。

本邦では2008年12月19日から接種可能になり、2013年4月1日

からは予防接種法の改正に伴い小児に対する定期接種が開始された。日本では脾摘患者、脾機能不全患者への保険適用はない

脾摘患者でのHibワクチン

ACIPの推奨するHibワクチン接種の対象1）

無脾症、HIV感染、免疫グロブリン欠損症、補体欠損症、造血幹細胞移植後、悪性腫瘍に対する化学・放射線療法

一般的に5歳以降ではHibへの抗体保有率が高く、Hib感染のリスクは低いとされるが、Hibワクチン未接種の場合は、脾摘患者への接種が推奨されている。

脾摘患者ではHibへの抗体反応は正常より低く、健常者より抗

体保有期間も短い可能性がある2）が、特に再接種に対する推奨はない。

1)MMWR Recomm Rep. 2014;63(RR-01):1.2)Clin Infect Dis. 2014;58(3):e44-e100.

侵襲性髄膜炎菌感染症（IMD）

髄膜炎菌は莢膜多糖体の抗原により13種類の血清型に分類されるが、感染のほとんどは5種類の血清型（A,B,C,Y,W−135）によって生じる。

一般的に3〜4日の潜伏期の後に発症し、適切な治療が行われても死亡率は10〜15%である。

生存者にも11〜19%には難聴、神経学的後遺症、四肢切断といった後遺症が残る。

感染のリスクには、宿主の因子（解剖的または機能的無脾症、補体欠損、HIVなど免疫不全）と環境因子（喫煙、喫煙、寮での集団生活、流行地域への渡航など）がある。

MMWR Recomm Rep. 2013 Mar 22;62(RR-2):1-28.

髄膜炎流行地域

サハラ砂漠以南の髄膜炎ベルトと呼ばれる地域で乾季（6〜12月）に流行する。

Vaccine.2009 ;27(Suppl.2) :B51-63

髄膜炎菌ワクチン

多糖体ワクチンと結合型ワクチンが流通している

日本では2015年5月より4価の結合型ワクチン(Menactra®)のみ承認された。

Menactra®はPCV13に干渉し抗原性を弱めるという報告があり、ACIPはPCV13接種後に4週間空けるよう推奨している。

PCV13との同時接種はMenveo®またはMenHibrix®であれば可能だが、いずれも国内では未承認である。

MMWR Recomm Rep. 2013 Mar 22;62(RR-2):1-28.

髄膜炎菌ワクチンの接種法待機的脾摘と緊急脾摘で接種回数が変わる。

Menactra®を下記のスケジュールで接種する。

脾摘前に接種↓5年毎に再接種

脾摘後に8〜12週あけて2回接種（日本の添付文書に2回接種の記載はない）↓5年毎に再接種

N Engl J Med 2014;371:349-56.を改変

日本における髄膜炎菌感染症

発症頻度

1999年〜2013年3月までは毎年7〜21例の報告

2011年5月に宮崎の高校でB型株による集団発生例

国内発症例はB型株とY型株が圧倒的に多い

1974年〜2003年までに国内で単離された髄膜炎菌性髄膜炎182株の血清型の解析1）

→B型103株、Y型39株、W−135型1株、判別不能39株

2005年〜2013年までに国内で単離された髄膜炎菌性髄膜炎18

株の血清型の解析2）

→B型22株、Y型18株、C型2株、W−135型3株、不明5株

1)IASR Vol.26 p 35-362)IASR Vol. 34 p. 361-362

髄膜炎菌ワクチンの国内での使用について

問題点

国内での髄膜炎菌感染症の発症頻度は低いが、

Menactra®は国内で頻度の高いB型株をカバーしていない。

ACIPは解剖学的または機能的無脾症に対してワクチン接種を

推奨している。しかし日本でのメリット・デメリットや費用対効果については十分検討されていないため、個々の患者ごとの状況を考慮して接種するかどうかを決定する。

OPSIの予防

⒈ 患者教育

⒉ ワクチン

⒊ 予防的抗菌薬

予防的抗菌薬の適応について統一された見解はない。

小児では脾摘患者や鎌状赤血球症での感染症の発症率・死亡率低下を示した研究がある。

米国小児科学会では脾摘後5歳まで、かつ術後1年間の抗菌薬内服を推奨している。

成人ではルーチンの予防は推奨されないが、IPDの罹患歴があるヒトや高度の免疫不全者には予防内服を考慮してもよい。

UpToDate. Prevention of sepsis in the asplenic patient

投与例： アモキシシリン小児：10mg/kg 2回/日 成人：250−500mg 2回/日

✳︎IPD: invasive pneumococcal disease

本症例での対応

脾摘後で感染症のリスクが高いこと、発熱、悪寒戦慄などを生じたら早めに医療期間を受診すること、予防接種の必要性について説明した。

１１年前にニューモバックスの接種を受けているが、退院後外来でPCV13とHibワクチン、Menactraを接種、その２ヶ月後にPPSV23を接種した。

予防的抗菌薬は投与しなかった。

Take home message

解剖学的・機能的無脾症は、莢膜をもつ細菌による重症感染症のリスクを上げる。

OPSIの予防には、患者教育、ワクチン接種が有用であり、状況により予防的抗菌薬を考慮する。